JPS61112054A - 新規放射性薬剤およびその製造に有用なキレ−ト化剤 - Google Patents

新規放射性薬剤およびその製造に有用なキレ−ト化剤

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JPS61112054A
JPS61112054A JP60160039A JP16003985A JPS61112054A JP S61112054 A JPS61112054 A JP S61112054A JP 60160039 A JP60160039 A JP 60160039A JP 16003985 A JP16003985 A JP 16003985A JP S61112054 A JPS61112054 A JP S61112054A
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JP60160039A
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ニコラス・エス・ボーダー
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FURORIDA, University of
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、脳およびその他の器官に放射性核種を部位特
異的および／または部位増強的に供給するためのジヒド
ロピリジンＣピリジニウム塩型レドックス、すなわち薬
剤供給系に関する。より詳しくは、本発明は、放射性核
種とキレート化することができ、かつ第一、第二もしく
は第三アミノ官能基を有しているキレート化剤を、この
アミノ官能基をジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩レド
ックス系と置換させた対応類似化合物に変換させ、次い
で放射性核種と錯体を形成させると、そのリポイド性の
ジヒドロピリジン形態では血液−脳関門（ＢＢＢ）を透
過し、しかも特にジヒドロピリジン部分−がイオン性の
ピリジニウム塩に生体内で酸化されると、脳からの排出
は抑制されるが、−ＩＱ循環系からの排出は促進される
ので、放射性核種の脳内濃度を高めることが可能な、新
規な放射性薬剤が得られるとの知見に関するものである
。 本発明の放射性核種供給系は、シンチグラフィー（ラン
チグラム遺影法）などの放射線１影技術に利用するのに
十分に通している。 （従来の技術） シンチグラフィーなどの放射４１？１ｔｉｔ影技術は、
診断用ならびに研究用の目的で生物学的および医学的操
作に利用されている。シンチグラフィーは、放射性ｔｊ
ＪＩ、すなわち放射性同位元素（すなわち、放射性核種
）を含有しくまたは、これでラヘルされ）、哺乳動物に
導入されると、造影しようとする特定の器官、Ｍｉ織、
または骨格物質に集中（偏在）してくる化合物を使用す
る方法である。放射性薬剤がこのように特定部位に集中
すると、放射性核種の存在分布の証跡、平板、またはン
ンチ写真（シンチフォト）を、当該技術分野で公知の各
種放射線検出装置により作成することができる。 得られた集中放射性核種の分布図を観察すると、病的状
態、異常などの存在を検知することができる。したがっ
て、放射性ｆ！荊はしばしば放射性診断薬とも呼ばれる
。 多くの場合、放射性薬剤は、テクネチウム−９９ｍなど
の放射性金属のような放射性核種と、造影しようとする
器官、組織、または骨格物質にｌ一時的に集中する物質
とを結合する結合手（ｌａ）を持った目標（ターゲット
）特異的キレート化剤を使用して！Ｉｌ製される。かか
る目的に使用される代表的なキレート化剤は、ｌ：ｌも
しくは２１型の配位子；放射性金属錯体を形成する多座
配位子、適当な環サイズ、好ましくは全配位原子が平面
形状にある大環状配位子、ならびに放射性金属をカプセ
ル化（包囲）することのできる二環式もしくは多環式配
位子である。 放射性薬剤を始めとする薬種の脳への供給は、輸送因子
および代謝因子によって、より具体的には血液−脳関門
またはＢＢＢと考えられている内皮脳毛管壁の機能的関
門によって著しい制限を受けることが多いということは
、良（知られた事実である。したがって、脳に対する薬
種の部位特異的供給および／または持続的供給はさらに
一層困難である。 ジヒドロピリジン＝ピリジニウムレドックス系を、多数
の薬種の脳への供給に通用したところ、好結果が得られ
た。一般に、この方式によれば、生物学的に活性な化合
物のジヒドロピリジン誘導体を合成する。この誘導体は
、その全身投与後に血液−脳関門を通ってＣＮＳに侵入
することができる。その後、このジヒドロピリジン型物
質が相当するピリジニウム塩に酸化されて、脳への薬種
の供給が行゛われる。 従来、このレドックス系を使用した脳への薬種の供給に
対しては、主に２種類の方法が採用されてきた。第一の
方法は、ピリジニウム核を一体的構直部分として含有す
る特定の薬゛種を誘導する方法である。この方法は、Ｎ
−メチルピリジニウム−２−カルブアルドキシム・クロ
リド（２−ＰＡＮ）を脳に供給するのに最初に応用され
た」この薬種の活性核は、そのジヒドロピリジン型の潜
在化プロドラ７グ（前駆薬種）形態を径由゛して、第四
ピリジニウム塩を構成する。すなわち、親木性化合物（
２−ＰＡＭ）を、これがリポイド性（すなわち、脂質親
和性）の関門を通過することができるように、そのジヒ
ドロピリジン形ＬＦｉ　（Ｐｒｏ−２−ＰＡＩりとする
ことによってリポイド性にした。この草純なプロドラッ
グによる方法は、この化合物を脳ならびに他の器官内に
導入することはできたが、この操作により脳特異性は実
際に全く得られず、また脳特異性を得ることも不可能で
あった。しかも、かかる方法は比較的小分子の第四ピリ
ジニウム環含有薬種に限定されており、一般循環系から
の急激な排出、薬効の増大および毒性の減少を伴った所
望薬種の脳特異的な持続した放出に関して総合的な理想
的結果を生ずることはなかった。脳内で生成した２−Ｐ
ＡＨの脳内での捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）は起こらず、
そのいかなる結果としても脳特異的な持続的供給は明ら
かに起こらなかうた。生成２−ＰＡ？＋は、一般循環系
およびその他の器官から排出されるのと同様な速さで脳
からも急速に排出された。これに関しては、米国特許第
３．９２９．８１３号および第３．９６２゜４４７号：
ボーダーら（Ｂｏｄｏｒ　ａｔ　ａｌ）、　　ジャーナ
ル二ヱグー」シ！ゴＬムと二±ユ差Ｊ二’ｔ４Ｘ乙ん■
・Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、　６７、　Ｍｌ　５．　
ｐｐ、　６８５−６８７　（１９７８）；Ｂｏｄｏｒ　
ａｔ　ａｌ＋　　サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　Ｖ
ｏｌ、　１９０゜ｐｐ、　１５５−１５６　（ｉ９７５
）；ならびに５ｈｅｋ、旧ｇｕｃｈ　ｉお一二！−（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　ｇ、）、　ｖ。１．１９．　ｐｐ、　１
１３−１１７（１９７６）を参照されたい、この方法の
より最近の進展は、ａｒｅｗｓｔｅｒｌ　　　ア論　　
録（口１ｓｓｅｒｔａｔｔｏｎＡｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａり、　Ｖｏｌ、　４３．　Ｎｏ
、　０９゜１９８３年３月、　ｐ、　２９１０Ｂに説明
されている。また、Ｂｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ、　　サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　Ｖｏｌ、　２１４゜ｐｐ
、　１３７０−１３７２　（１９８１年１２月１８日）
も参照できる。 上記レドックス系を使用して脳に薬種を（Ｋ給する第二
の方法は、生物学的に活性な化合物にピリジニウム手ヤ
リャーを化学的に結合させて使用する方法である。前出
のボーダーら（Ｂｏｄｏｒ　ａｔ　ａｌ）＋サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　Ｖｏｌ、　２１４．９ｐ、　１
３７０−１３７２（１９８１年１２月１８日）には、こ
の方式による薬種の脳への特異的かつ持続的供給につい
て、次の図式Ａに示すように概説している。 皿人人：　　ＢＢＢ−血液−脳関門。 サイエンス中のこの図式によれば、薬種（Ｄ）を第四級
キャリヤー（ＱＣ）’に結合させ、得られた（Ｄ−ＱＣ
）’を次いでリポイド性の（脂質観相性の）ジヒドロ形
り、ＣＤ−ＤＨＣ］に化学的に還元する。この（Ｄ−Ｄ
ＨＣ）を生体内に投与すると、これは全身に迅速に分配
される。ノヒドロ形態ＣＤ−ＤＨＣ）は、次いでその場
で酸化を受け（速度定数、　Ｌ）（ＮＡ３　、＝：ＮＡ
ＤＩＩ系による生体内酸化）、理論的に不活性なもとの
（Ｄ−ＱＣＩ　。 第四級塩になる。この第四級塩は、そのイオン性かつ親
水性のために、身体の一般循環系からは急速に排出され
るが、血液−脳関門はその脳からの排出を妨げる（Ｋｉ
ｄ＞Ｋｇ；　Ｋ３）＞Ｋｖ）　ｍこうして脳内に「閉塞
」または［閉じ込め」られている（Ｄ−ＱＣ）’の酵素
開裂により薬種（Ｄ］の持続した供給が行われ、その後
この薬種の通常の排出（に、）、代謝が起こる。適宜に
選択されたキャリヤー〔ＱＣ〕゛も脳から急速に排出さ
れよう（に、〉〉に１）　−ＣＤ−ＱＣ）’は一＠循環
系からは容易に排出されるので、身体にはごく微量の薬
種が放出されるにすぎず（Ｋ、＞＞に＃）、ＣＤ）は主
に脳内に放出される（Ｋ４　＞Ｋり−以上を総合すると
、目標薬種の脳特異的な持続した放出という結果が理想
的には得られよう、具体的に、ボーダーらはフェニルエ
チルアミンを薬剤モデルとして研究した。この化合物を
ニコチン酸と結合させ、次いで第四級化して、次式で示
される化合物を得た。 この化合物を次いで亜ジチオン酸ナトリウムにより還元
して、次式で示される対応化合物を得た。 大 上記のＮ−メチル誘導体の生体内での試験結果は、図式
Ａに示した概念を支持した。ボーダーらは、上述または
類似のキャリヤー系を使用して各種の薬剤を供給するこ
とができるかもしれないと考え、小ペプチド類を始めと
するアミノもしくはヒドロキシル含有薬剤の脳への供給
に関してＮ−メチルニコチン酸エステルおよびアミド類
ならびにこれらのピリジン環置換誘導体の使用について
研究していたことを指摘した。それ以外に可能性あるキ
ャリヤーの具体例は開示しなかった。上記レドックスキ
ャリヤー系を使用したこの研究に関しては、その他に、
ザ・フライデー・イフ゛ニング・ポスト（Ｔｈｅ　Ｆｒ
１ｄａｙ　Ｅｖｅｎｉｎｇ　Ｐｏ５ｔ）＋　　１９８１
　年８月１４日　（米国フロリダ州、ゲインズビル、フ
ロリダ大学、ヘルス・センター・コミュニケーシヨンズ
）；　ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ’　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　
Ｎｅｗｓ）、　　１９８１　年１２月２１日。 ｐρ、２４−２５；　ならびにサイエンス　ニューズ（
Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｎｅｗｓ）、　１９８２年１月２日、
　Ｖｏｌ、　１２１．　Ｎｌｌ、　ｐ、７にも報告があ
る。より最近、本発明者は、上記レドックスキャリヤー
系を、可能なキャリヤーおよび供給される薬種に関して
実質的に拡張した。たとえば、国際特許比＠隘ＰＣＴ／
ｕｓ８３１００７２５号（出願人　　ユニバーシティ・
オブ・フロリダ、　１９８３年５月１２日出願１国際公
開番号−０８３１０３９６８、国際公開日１９８３年１
１月２４日）を参照されたい。 （発明が解決しようとする問題点）　　　′それにもが
かわらず、脳に部位特異的かつ持続的に供給することが
でき、同時に前述した顕著かつ注目すべき不利および欠
点を持たない、中枢に作用する新規な薬剤に対する強い
要請もこの技術分野になお存在していた。かかる欠点は
、血液−脳関門の通過、および／またはピリジニウム塩
の活性核を含有するジヒドロピリジン潜在化プロドラッ
グ形態の薬種自体、および／または任意の特定の薬剤キ
ャリヤ一部分への厳密に調整および設計された放出速度
制御置換基の導入の必要性、および／または既知の薬剤
物質のみの供給制限に関連するものである。この要請か
ら、上記レドックス系を使用した脳への薬種の新規な供
給方法が見出された。この新規方法により、中枢に作用
するアミンの第一、第二もしくは第三アミノ官能基をジ
ヒドロピリジン／ピリジニウム塩レドックス系で置換し
て得た該アミンの新規な誘導体が提供される。この新規
なジヒドロピリジン系化合物は、上記式中、Ｄは中枢に
作用するｉ−１第二もしくは第三アミンの残基であり、
−Ｎつは次式で示される基である。 （ｐ）、ｔｅｌ、　　　　　　　　　　　ｉｌｌ、。 ｊｌｌ　　　　　　　　　　　ｍｌλ１　　　　　　　
　　　　　１ｉムエ１　　　　　　　　　　　＋１７１
〔式中、（１）式の点線は該ジヒドロピリジン環の４も
しくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し
１（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキノリン理系の２もし
くは３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；
ｍはＯもしくは１であり；ｎは０、ｌもしくは２であり
；ｐは０．１もしくは２であり（ただし、ｐが１もしく
は２の場合には、（ｉｉ　）式の各Ｒ基は２個の縮合環
のいずれにも位！することができる）；ｑはＯｌｌもし
くは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、
（ｉｉｉ　）式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも位
置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ
，−Ｃｆｆアルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
７アルコキシカルボニル、Ｃ！〜Ｃ，フルカッイルオキ
シ、Ｃｌ−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ
、Ｃ１〜Ｃｔアルキルスルフイニル、０１〜Ｃ，アルキ
ルスルホニル、−ＣＨ＝ＮＯＲ″’　（Ｒ”はＨもしく
はＣ，〜Ｃ，Ｃｌキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でもよく、そ
れぞれＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキルを意味する）より
なる群から別個に選ばれる。〕 上に述べた新規なジヒドロピリジン系化合物は、生体内
で対応する第四級化合物の供給系として作用する。上記
ジヒドロ化合物への化学的中間体でもあるこの第四級誘
導体は、薬理学的に活性（有効）であり、対応するジヒ
ドロピリジン形態により投与すると、脳に部位特異的か
つ持続的な供給を行うことを特徴とする。それにもかか
わらず、所望の放射性核種を脳に部位特異的および／ま
たは持続的に供給する有効な汎用の方法がなお強く求め
られている。したがって、放射性医薬の分野　　　　　
　　　　　　［に類似の概念を応用することが望ましい
であろう。 （問題点を解決するための手段） ジヒドロピリジンμピリノニウム塩型レドックス系に基
づく薬品供給系が脳などの器官への放射性核種の有効な
部位特異的および／または持続的および／または濃度増
加型供給に著しくよく通していることがここに見出され
た。この放射性核種の供給は、新規なレドックス系音響
放射性薬剤、ならびにこの放射性薬剤の１！造に有用な
新規なレドックス系含有キレート他剤および新規なレド
ックス系含有キレート他剤前駆物質を経て行われる。 したがって、本発明は、そのＩＢ様において、下記の構
造式で示される新規なレドックス系含有キレート他剤前
駆物質を提供する。 上記式中、（ピは、少なくとも１個の第一、第二もしく
は第三アミノ官能基を有し、かつ金属放射性核種とキレ
ート化可能なキレート化剤の残基を意味しくただし、該
アミノ官能基は該キレート化剤の錯体形成性に不可欠な
基ではなく、また該残基はこのキレート化剤からの少な
くともＩＩＩＩＪの該第一、第二もしくは第三アミノ官
能基の欠如を特徴とする）　；ｙは１もしくは２であり
ニーＮＤは一般式； 〔式中、ｎは０、ｌもしくは２であり；ｐはＯｌｌもし
くは２であり（ただし、ｐが１もしくは２の場合には、
ｆｂ１式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも位置する
ことができる）；ｑはＯ１■もしくは２であり（ただし
、ｑが１もしくは２の場合には、＋ｃ＋式の各Ｒ基は２
個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そし
て各Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ
，アルコキノ、Ｃ，〜Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ！
〜Ｃ，アルカ、ノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ，ハロアルキル
、Ｃ２〜Ｃ１アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフ
イニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、−ＣＨ＝ＮＯ
Ｒ”’　　（Ｒ”１はＨもしくはＣ１〜Ｃ，アルキルを
意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’および
Ｒ“は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくはＣ３
〜Ｃ１アルキルを意味する）よりなる群から別個に選ば
れる〕で示される基を意味し；Ｘ−は薬剤として許容さ
れうる有機もしくは無機酸のアニ！−一二；＋　４−− 五６□ ζ；＝＝−＝−＝−＝＝＝＝−＝−＝−＝−＝＝＝＝＝
＝−＝−＝−＝＝に一コ門＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
＝＝＝１′ １１−ｍ−■■−■■−■■−■■−■■■■■■−■
■−■■−■■−−−、−−−。 □−□□□□□二＝−□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□□□□□□□３！＝＝！；！
！＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝味し：Ｓは、これにｔ
を乗したときにｙに等しくなる数値である。 別のＢ様において、本発明は下記の構造式で示される新
規なレドックス系含有キレート化剤およびその薬剤とし
て許容されうる無毒塩を提供する。 上記式中、（ｒおよびｙは上記と同じ意味であり、そし
て−Ｈ○　は一般式： 〔式中、　（ｉ）式の点線は該ジヒドロピリジン環の４
もしくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味
し；（ｉｉ）式の点線は咳ジヒドロキノリン理系の２も
しくは３位のいずれかにおける二Ｉ↓−−ＪＩ＆―ロ　
− 一一一；＝−−−−−−−−−−−１−一一一一一一一
一一一一一一一一一一一一一一一１１−一一一一■■■
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■−
一一一一一。 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□□■■■■■■■■■■■■
■■ １１１園■■■■■−■■■■園■■■■■■■■■■
■■■■■■■■園■■■、、、。 ；ｎはＯｌｌもしくは２であり；ｐはＯｌｌもしくは２
であり（ただし、ｐが１もしくは２の場合には、（１）
式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも位置することが
できる）；ｑは０．１もしくは２であり（ただし、ｑが
１もしくは２の場合には、（ｔｉｉ　）式の各Ｒ４は２
個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そし
て各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ６〜Ｃ
，アルコキシ、Ｃｔ〜Ｃ，アルコキンカルボニル、Ｃｔ
〜Ｃ＠アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ，ハコアルキル、
Ｃ１〜Ｃヤアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルフィ
ニル、Ｃ＋〜Ｃ，アルキｔＬｌ＋出０１１！Ｌｖｌ ら別個に選ばれる〕で示される基を意味する６さらに別
のｃ、様において、本発明は、有効な這放射性核種供給
系として、下記の構造式で示される新規なレドックス系
含有放射性薬剤およびその薬剤として許容されうる無毒
塩を提供する。 上記式中、Ｍは金属放射性核種であり、それ以外の構造
記号の意味は前述の定義の通りである。換言すると、（
ＩＩＩ）式の化合物は、（ＩＩ）式の新規なレドックス
系含有キレート化剤を放射性核種と錯体化することによ
り形成された化合物（ＩＩ）のキレート化もしくは錯体
化生成物である。（ＩＩＩ）式の放射性薬剤を投与する
と、これはそのリポイルスルホニル、−ＣＨ，ＮＯＲ”
　（Ｒ”はＨもしくは０１〜Ｃ１アルキルを意味する）
、ならびに−ＣＯＮＲ’　Ｒ″（Ｒ’およびＲ″は同一
でも異別でもよく、それぞれＨも　　　　　　　　　　
　　　１しくはＣ１〜Ｃ，アルキルを意味する）よりな
る群か上記式中、各構造記号の意味は前述と同しである
。 （ＩＶ）式の物質は、親水性、イオン性であることから
、脳内に「閉じ込め」られ、したがってこの錯体（［Ｖ
）中に存在する放射性核種の放射線逼影法による遺影が
可能となる。（■）式の錯体のレドンクス部分とその放
射性ラヘルされたキレート部分との間には生体で容易に
開裂可能な結合が存在しない、したがって、「閉じ込め
」られた第四級形態の錯体が徐々に開裂して、この分子
のレドックス部分とキレート部分とを放出することは考
えられない、そうではなく、（ｒＶ）式の第四級形態の
錯体が持続したｌａ度水準で所望の部位に存在すること
になろう。 （作用） 患者および技師の安全性の見地から、投与後可錯体が放
射能がかなりの程度まで減衰した後までも脳内で代謝さ
れたり脳から出ることはＭ待されない、したがって、実
際、本発明は従来公知の放射性薬剤の供給および造影系
を実際に提供するものではない０本発明の供給系は、そ
の「閉し込め」られた第四級形態の状態ではなくなる時
までに、−ａには実用的な造影に十分な放射能を既に失
っていよう、したがって、ボーダーらの１掲の文献、た
とえばＢａｄＯｒ　ｅｔ　ａｌ　＋サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、　Ｖｏｌ、　２１４．　Ｐｐ、　１３７０
−１３７２　（１９８１年１２月１８日）に記載の、不
活性な第四級形態が脳内に閉じ込められるのが望ましい
ことを強調した知見とは異なり、本発明は、有効な放射
性核種の造影を可能にするために、脳内に閉じ込められ
た星１な第四級形態を提供し、かつ実際にこれが必要で
ある。 テクネチウム９９４が、放射線エネルギーが好ましく、
半減期が比較的短く、粒子放射線が存在しないことから
、診断用に好適な放射性核種であり、本発明に使用する
のに好適である。キレート化形態で本発明により診断用
に使用できるその他の放射性核種には、コバルト−５７
、ガリウム−６７、ガリウム−６８、インジウム−１１
１、インジウム−Ｉｌｌｓなどがある。 本明細書において使用した用語の意味を次に説明する。 「薬剤」または「薬種」とは、ヒトもしくは池の動物の
診断、治療、鎮静、処置もしくは病気予防に使用するた
めの全ての物質を意味する。 「薬剤として許容されうる無毒塩」とは、一般式ＨＸで
示される薬剤として許容されうる無毒な＋１１１１！４
＃ｌもしくは有機酸により生成させた上記（ｎ）式およ
び（Ｉｌｌ）式の構造の本発明の生成物の無毒な塩を一
般に包含する。たとえば、かかる塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸
から誘導したもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グＩＪＩ−ルａ、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マ
レイン酸、ヒドロキンマレイン酸、フェニル酢酸、グル
タミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フ
マル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルボン酸などの
を機酸から製造した塩を包含する。たとえば、上記の（
１）式および（ｒＶ）弐の構造に関して本明細書で使用
した「薬剤として許容されうる有機もしくは無機酸のア
ニオン」とは、このような式ＨＸの酸のアニオンを包含
する意味である。 「ハロゲン」または「ハロｊとは、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを包含する。 「Ｃ６〜Ｃ，アルキル」とは炭素数７までの直鎖および
分岐鎖低級アルキル基を意味する。　Ｒ，Ｒ’、Ｒ″お
よび／またはＲ’″がＣ１〜Ｃ，アルキルである場合、
このアルキルはメチルまたはエチルであるのが好ましい
。 ｒＣ，−Ｃ，アルコキシ」とは、炭素数７までの直鎖お
よび分岐鎖低級アルコキシ基を意味する。Ｒが０１〜Ｃ
，アルコキシである場合、これはメトキンまたはエトキ
ンであるのが好ましい。 「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル」トハ、弐：（ｃ＋
〜Ｃファルキル）−０，−Ｃ− （式中、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基は上記と同し意味）で示
される直談および分岐鎖の基を意味する。Ｒがアルコキ
シカルボニルである場合、これはニドキシカルボニルま
たはイソプロポキノカルボニルであるのが好ましい。 「Ｃ！〜Ｃ１アルカノイルオキン」とは、式：％式％ （式中、Ｃ７〜Ｃ７アルキル基は上記と同し意味）で示
される直鎖および分岐鎖の基を意味する。Ｒがアルカノ
イルオキシである場合、これはアセトキン、ピハリルオ
キシまたはイソブチリルオキンであるのが好ましい。 ｒＣ＋”−Ｃｔハロアルキル」とは、同一もしくは異別
のものでよい１もしくは２以上のハロゲン置換基（Ｆ、
Ｃ１，８ｒもしくは■）を含有する、炭素数７までの直
鎖および分岐鎖低級アルキル基を意味する。Ｒがハロア
ルキルである場合〜３個のハロゲン置換基を有する炭零
数１もしくは２の基、たとえばクロロメチルもしくはト
リフルオロメチルが好ましい。 ｒＣ，−Ｃ，アルキルチオ」とは、式・（Ｃ，〜Ｃ，ア
ルキル）　−３− （式中Ｃ１〜Ｃ７アルキルは前記と同し意味）で示され
るような直鎖および分岐鎖の基を包含する。Ｒがアルキ
ルチオである場合、これはメチルチオであるのが好まし
い。 「Ｃ１＾Ｃ７アルキルスルフイニル」および「Ｃ１〜Ｃ
，アルキルスルホニル」とは、それぞれ式：（Ｃ＋〜Ｃ
１アルキル）−ＳＯ−１および（Ｃ７〜Ｃ，アルキル）
−ＳＯ，− （式中Ｃ１〜Ｃ１アルキルは前記と同し意味）で示され
る基を意味する。Ｒがフルキルスルフィニルもしくはア
ルキルスルホニルである場合には、メチルスルフィニル
およびメチルスルホニルが好ましい。 Ｒが−ＣＨ，ＮＯＲ”　である場合、これは−ＣＨ＝Ｎ
ＯＨまたは−ＣＨ−Ｎ０ＣＩＩｓであるのが好ましい、
Ｒが−ＣＯＮＲ’Ｒ’？ある場合は、これは−ＣＯＮ）
１．または−ＣＯＮ（ＣＨｓ）ｔであるのが好ましい。 上記の（Ｉ）弐〜（ＩＶ）式において、ｙは好ましくは
ｌであり、ｎ＋ｍＳｐまたはｑも好ましくはｌであり、
Ｒは構造式（ａｌ、（ｂｌ、（ｉ）　もしくは（ｉｉ　
＋においては３位に位置するのが、また構造式ｔｅｌも
しくは（ｉｉｉ　）においては４位に位１するのが好ま
しい、Ｒは−ＣＩ１．ＮＯＲ″°または−（：ＯＮＲ’
Ｒ’　（式中、Ｒ’、Ｒ“およびＲ”　は前記に広く定
義した通り）であるのが好ましい、Ｒが−ＣＯＮＨｚま
たは−Ｃ１１，Ｎ０ＣＩ＋３であるのが特に好ましい。 「少なくとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能
基を有し、かつ金属放射性核種とキレート化可能なキレ
ート化剤の残基（ただし、咳アミノ官能基はこのキレー
ト化剤の錯体形成性に不可欠な基ではなく、また核残基
はこのキレート化剤からの少なくとも１個の該第一、第
ニもしくは第三アミノ官能基の欠如を特徴とする）」と
の記載については、改めて説明するまでもなく自明であ
　　　　　　　　　　　　１ろう、−例として、キレー
ト化能力に関して必須官能基ではない第一アミノ官能基
を有するキレート化剤を構造式：　　ζ　ンーＮ　Ｈｚ
で示すことにすると、対応する残基は、構造式（１）〜
（ｒＶ）にあるように　１、片　　として表示すること
ができよう、したがって、ｔａ＋〜ｔｅ１式および（−
）弐〜（ｉｖ）式の構造にある環窒素原子がキレート構
造の残余に対して占める位置は、最初にアミノ官能基の
窒素原子が位１していたのと同じ位１である。 具体例として、キレート化剤が次式の積置のものＩ ｏ＝ｃ　　　　　ｃ＝。 その対応する残基は次式で示され： Ｉ Ｈ また、構造式（１）の対応するレドックス系含有キレー
ト化剤前駆物賞は、次式の構造となる＝（は構造式（１
）における意味と同しである）。 同様に、キレート化剤が次の構造のものである場合には
； その対応する残基は次式で示され＝ また、購遣弐（１）の対応するレドックス系含有キレー
ト他剤前駆物質は、次式の構造となる：（式中、ｙ＝１
であり、その他の構造記号は構造式（１）における意味
と同じである）。 別の具体例として、キレート化剤が次の構造・民 または （式中、Ｒ１，Ｒ２４）Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨも
しくはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、ｎ゛はＯ〜３の整数
である）のものである場合には、その対応する残基はそ
れぞれ次式で示され： または また、構造式（Ｉ）の対応するレドックス系含有キレー
ト化剤前駆物賞は、それぞれ次式の構造となる： または （式中、ｙ＝ｉであり、−ＮＤ　、ｓ、×］よび
【は構
造式（１）における意味と同しであり、Ｒ１、Ｒ２およ
びｎ゛は上記と同し意味でる）。 以上の説明から、キレート化剤におけるアミノ官能基の
正確な構造が、上記の式（Ｉ）〜（ｒＶ）で示される本
発明の誘導体の構造に関する限り重要な要素でないこと
は明らかであろう。上記の式（１）〜（ＩＶ）において
、もともとのキレート化剤に存在していたアミノ官能基
は、全体がジヒドロピリジン／ピリジニウム塩しドフク
ス系により置換されてしまっているからである。したが
って、放射性核種と錯体を形成することができ、かつキ
レート化特性に関して不可欠ではない第一、第二もしく
は第三アミン官能基を少なくとも１（ＩＩ！持っている
実質的に全てのキレート化剤が、本発明の誘導体におけ
る式（−７−のキレート他側残基を与えることができる
。かかるアミン基については多くの例が当業者には明ら
かであろう、しかし、ごく普通には、レドックス系によ
り置換されうるキレート化剤の官能基は華に−ＮＨｚ’
！である。そして、かかるアミノ基は、これをもともと
含有していない既知のキレート化剤の構造中に容易に導
入することができ、その後、本発明によるレドックス系
によりこのアミノ基を置換して、目的とする誘導体を得
る。この方法の詳細については後述する。 （ＩＩ）および（Ｉ［［）式における一〇　で表される
基が、（ＩＩＩ）式の錯体の８８Ｂの通過を可能にする
ような基であって、かつ生体内での酸化により相当する
第四級構造の基になることができるものである必要があ
ることも理解されよう。かかる生体内酸化により生成し
たイオン性の第四級型物質は、一般循環系からの排出は
促進されるが、脳からの流出は阻止される。ただし、こ
れには、たとえばサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　Ｖ
ａｔ、　２１４．　Ｉｌｐ、　１３７０−１３７２　（
１９８１年１２月１８日）に開示の薬剤−キ島リヤー型
の物質とは対照的に、薬剤部分と第四級部分との間に代
謝により容易に開裂される結合は存在しない０本発明の
場合に供給される活性薬種は、構造式（ｒＶ）の第四級
物質それ自体である。 構造式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基として、または
その薬剤として許容されうる無毒塩、すなわち、次式で
示すことのできる塩の形態で投与できることも理解され
よう。 上記式中、Ｍ　、　’、：二’、−１−１１つ　、ｙお
よびＨＸは前記と同じ意味である。また、投与する化合
物の実際の形態がいずれであっても、これは生体内で（
ｒＶ）弐の第四級塩に変換されることも理解されよう。 アニオンＸ−は生体内に存在している。したがって、ア
ニオンを投与する化合物の一部として導入しておく必要
はない。実際、（ＩＩＩ＞式の化合物をその塩の形態で
使用した場合であっても、生体内酸化後の（ｒＶ）弐の
化合物のアニオンは、必ずしも（ＩＩＩ）式の化合物中
に存在していたものと同一ではない、また、（ｒＶ）式
の化合物のアニオン部分の厳密な種類は、化合物（ｍ）
から化合物（ｒＶ）への生体内変損にとって重要でない
。 「該アミノ官能基は該キレート化剤の錯体形成性に不可
欠な基ではなく」という記載に関して、この記載は、キ
レート化剤の持つ放射性核種との錯体形成能力を損なわ
ずに本発明で用いるレドックス系により置換されつるキ
レート化剤中の任意の第一、第二もしくは第三アミノ官
能基を、本明　　　　　　　　　　　　［細書における
「錯体形成性に不可欠ではない基」として考慮している
ことを意味するつもりであることは明らかであろう、一
方、放射性核種と錯体形成することができないレドック
ス系含有構造を生ずるようなアミノ官能基の１ｔＡは本
発明の範囲内には包含されない。 本発明によれば、末梢循環系およびその他の組織におけ
る１度を非常に低濃度に維持したまま、放射線造影に十
分な１度で脳に放射性核種の持続した供給を行うことが
できる。もちろん、本発明により、十分な放射能が蓄積
する脳以外の任意の器官または腺のかかる造影も可能で
ある。たとえば、脳に閉し込められる（ＩＶｌ弐の第四
級形態の化合物は、毫丸にも同様に閉し込められること
が予想される。 本発明の新規な放射性核種供給系は、（１）式の新規な
レドックス系含有キレート化剤前駆物質の製造から開始
される。この前駆吻買の製造は、結合させようとするキ
レート他剤部分およびレドックス部分の種類、ならびに
キレート他剤部分およびレドックス部分のそれぞれにお
ける他の反応性官能基（アミノ、メルカプト、カルボキ
ノ、ヒドロキノ）の存在もしくは不存在に適合するよう
に調整する。典型的には、かかる他の反応性官能基が存
在する場合、この官能基はキレート他剤部分の方に存在
する。いずれにしても、かかる基が存在し、これを保護
したい場合には、適当な保護基を導入する工程を合成経
路の適当な段階に岨み込むことができる。保護基は当該
技術分野において周知であり、例として、アミノ基には
ｔ−ブトキノカルボニル、メルカプタン類にはＮ−メチ
レンアセトアミド、およびカルホキノル基にはＮ−ヒド
ロキンスクノンイミノルが挙げられる。アルコール性ヒ
ドロキンル蟇の保護にはアノルまたはカーボネート５が
一般にｆｌ用される。カーボネート保護基が望ましい場
合、保護基を導入する工程は亥７Ｊｌ／Ｉ−）しを、ｌ
ｌ０ＣＯＣＩまたはＲＯＣＯＢｒ　（ＲＯＨとＣＯＣｌ
２またはＣ０Ｂｒｚとの反応により生成、Ｐは典型的に
は低級アルキル）型のハロカーボネートと反応させる方
法により行われよう、アノル保護基を導入するには、ア
ルコール性ヒドロキンルをハロゲン化アンル（Ｒ’ＣＩ
またはＲ’　Ｏｒ、Ｒ“は−ＣＯＣＩＩ、または−ＣＯ
Ｃ（ＣＩ＋３）３　）と反応させる。これ以外の反応図
式および反応物質も当業者に′は明らかあるいは自明で
あろう、また、かかる保護基がその機能を遂行し終わり
、もはや不要になった場合のその適当な脱離手段につい
ても同様に当業者には明らかであろう。 （Ｉ）式の前駆物質を形成する場合、キレート化剤中の
少なくとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能基
は、ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩レドックス系の
親木性イオン性ピリジニウる。 −Ｎ’）なる表示は、このピリジニウム核からなるか、
これを含有ないし包含する、上記の（ａｌ、（ｂ）また
はｔｅｌの構造のあらゆる無毒なレドックス部分を意味
し、このピリジニウム核がより大きな基本核の一部であ
るか否か、また非置換か置換かには関係なくすべての場
合を包含する。この部分に対する唯一の制限は、相当す
るジヒドロピリジン形態−Ｎつ　への化学的還元、−Ｎ
つ　のＢＢＢ透過、ならびに第四ピリジニウム塩レドッ
クス部分−Ｎ’）に戻る一部　の生体内酸化がそれぞれ
可能なことである。 前述したように、ジヒドロピリジン形！Ｌｉ（ｌ［ｌ）
の生体内酸化により生じた（ＩＶ）式のイオン性ピリジ
ニウム塩形態の放射性薬剤／レドックス結合物質は、一
般循環系からの排出は速いが、脳からの流出は阻害され
る。（■）式の「閉じ込め」られた第四級形態で存在す
る放射性擦種の放射線造影により、病的状態、異常など
の診断のために集中した放射性核種の分布の観察が可能
となる。 下記の合成図式は、（［）式のレドックス系含有キレー
ト化剤前駆物賞の製造から、（ｎ）式の相当するレドッ
クス系含有キレート化剤を経て、（１１１）式の相当す
るレドックス系含有放射性薬剤の！！造に至る各種の方
法を示す、また、（Ｉｌｌ）式のキレートの生体内酸化
により生成する（ＩＶ）弐の相当する「閉じ込め」られ
た第四級塩も図式中に示す、この（ｒＶ）式の第四級塩
が主な集中材料であり、その放射性核種含有量を放射能
検出手段により造影する。 、　　　　図式１ ％式％ Ｂ　７ｚ去　１　　　　　　　　　　図　式　１　（続
き）ｔｉＭＫ上−片呈） Ｂ・方法２ Ｉ」（ニー進主） お 脳内“閉じ込め”形態 Δ　　　　１基ユ 胆　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　叫悩内
゛閉じ込め１形態 図　式２　（続き） Ｂ：方法２ −　式３ ％式％ 図　式　３　（ｖｔき） 力原酊１１叢創 区」（ニー□□□主） 脳内“閉じ込め“形態 図式５ 図　式　５　（続き） 脳内“閉じ込め”形、咄 竺 脳内閉じ込め°形態 図式５（続き） Ｂ：方法　３ 噛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｔｔｈａ
図式６ ％式％ 図式６（続き）′ 脳内“閉じ込め”形態 図式７ 図　式　７（続き） の孜射牲楽剤、。 ■ 図式８ ％式％ （ジンヶ試薬） 図　式　８（１ｄｌき） Δ　　　　　　　ｌ」ＬＬ １□よエ　　　　　図久゛２（カン 脳内“閉じ込め″形態 図へ１（蹟υ 朋ＣＭ２ＣＨ２ＳＭ ｒ２戎７１０ １氏ユ屡ｎ 脳内”閉じ込め１形態 苫へヱ １多ｚ（ｆｉ’ｌ　ｊＳ−ＪνＣＬ） ｕ！１１１０９　　　　　　　　　　　　　１艮八刀工
ＰＬ 川 脳内“閉じ込め”形態 一星ム因。 ■」己残氏１ 脳内“閉じ込め″形態 星至シュ ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　硼１０２　　　　　　　ｒＭＥｔｏと、厄１才ｔｅａ
ｚスａｇ　　　　　　　　Ｚｏ。 すなわち、上記図式１　（方法１）、５（方法ｌおよび
２）ならびに９（方法ｌ）は、カルボン酸エステル基か
ら相当するアミド（−ＣＯＮＨｌ）への転化、このアミ
ド官能基から相当するアミン（−ＣＨＪＨｚ）への還元
、ジンヶ試薬を使用したこの−ＮＨ，基の所望第四級官
能基−Ｎ′Ｄ　　による置換、ならびに得られた（１）
式の第四級形態から（Ｉ［）式の相当するジヒドロ形態
への転化、もしくは（１）から（Ｉ［［）式の放射性薬
剤への直接転化の代表例を示す。 この種の反応経路の変更例は、図式１の方法２および３
、図式５の方法３、ならびに図式９の方法２に見られ、
この場合には、ジンヶ試薬との反応の前に保ｉ１基を導
入し、ついで第四級官能基の還元の前に保護基を離脱さ
せる。これらの図式に示したキレート化剤にあつては、
アセトンとの反応でチアゾリジン構造の形成により第ニ
アミノとチオールの両方の官能基を同時に保護するので
、これらの官能基はジンヶ試薬との反応を妨害しない。 その後、保護された中間体を好都合には室温において、
メタノールのような有機溶媒中で塩化第二水銀と反応さ
せ、次いで得られた錯体を硫化水素により分解させるこ
とにより、この第ニアミノ基とメルカプト基とを再生さ
せる。たとえば、かかる方法をペニシラミンのエステル
の！！遣に利用する英国特許第５８５，２５０号明細書
を参照されたい。 図式２（方法ｌ）、ならびに図式４およびＩＯは、アル
コール（−Ｃ１ｈＯＨ、これは対応するカルボン酸エス
テルから得ることができる）の相当するハロゲン化物（
−ｃＨｔｃ＋　もしくは−Ｃ）Ｉ！Ｂｒ）への転化、得
られたハロ誘導体と適当なピリジン誘導体Ｈ−Ｎツとの
反応による目的とする（Ｉ）式の第四級塩の形成、なら
びに相当する（Ｉｔ）弐のジヒドロ形態への還元もしく
は相当するＣＩＩ＋）式の放射性薬剤への直接転化の代
表例を示す０図式４および１０はまた第四級塩の生成直
後の保護基の脱離も示し、一方図式２の方法２は、上で
図式１の方法２および３などに関して説明したチアゾリ
ジン保護基の導入と脱離も示している。 上の図式３には、キレート構造の形成に関与する原子と
第四級構造により置換されることになる側鎖ＮＨ，基と
の間により長いアルキレン鎖を導入する代表的な方法が
示されている。この図式に示したように、第ニアミノ基
＞ＮＨをハロアルキルアミド（例、ＢｒＣＨｔＣＯＮＨ
ｚ）と反応させて、＞Ｎ）Ｉの水素を−ＧＨｚＣＯＮＨ
ｚで置換する。得られたアミドを還元すると、対応する
：）ＮＧＨｌＣＨよＮＨＲ化合物が得られる。このアミ
ンを次いでジンヶ試薬と反応させると、−Ｎｕｔ１５を
−ＮＥ）　で置換することができる。その後、他の反応
図式と同様に還元する。ただし、遊離チオール基はすべ
てジンヶ試薬との反応の前に保護しておくのが好ましい
。 図式６．１１および１２は、アルキレン鎖を長くするま
た別の方法を示している。この場合のアルキレン鎖には
１もしくは２以上の酸素原子が介在している。たとえば
、−ＣＨ＊０１１基を典型的には相当するリチウム塩に
転化させ、次いでヨードアルカノヨードアルカノールを
使用するか、上記の工程を２回繰り返せば、鎖長をさら
に長（することができることは明らかである（ただし、
後者の方法では介在酸素原子がさらに導入されることに
なる）。 ）−ＣＩＩｔＯＣ４１ｔＣＨｚＯＨ蟇を次いで対応する
一ＣＨｚＯＣＨｔＣ１１、Ｂｒもしくは−ＣＨｔＯＣＨ
ｚＣＬＣ１１＆に転化させ、この基を次いで使用するピ
リジン誘導体ト○　と反応させて、目的とする第四級塩
を形成する。上に示した図式では、第四級化により　（
１１式の第四級塩を形成した直後に保護基を脱離させ、
その後、この第四級塩を他の図式と同様に還元している
。 上の図式７．８および１３には、ジンヶ試薬を使用して
−ＮＨ，基を相当する第四級塩−〇　で置換する反応が
示されている。第四級塩の生成後に、図式７および１３
に示すように、保！ｌ蟇の脱離を適宜行う場合もある。 得られた（１）式の第四級形態は次いで他の図式に示し
たように還元する。 たとえば、図式２の■から耳への転化、図式４の川か頓
挫を経て皿への転化、図式５の、匝から並を経て紅への
転化、図式６の並から虹を経て皿への転化および靭から
牡への転化などを参照されたい。 同様の図式は、本発明のその他の誘導体の製造にも示す
ことができる。保ＩＩの導入および脱離工程は必要な場
合にのみ組み込まれる。また、工程の順序も変更するこ
とができる。特に、第四級化は、もちろん使用する化合
物の種類に応じて、反応図式のより早い段階で行うこと
もできる。その他の反応図式、反応物賀、溶媒、反応条
件などは、当業者には容易に明らかとなろう、また、第
四級誘導体に関する限り、得られた生成物と異なるアニ
オンにしたい場合には、第四級塩のアニオンをアニオン
交換樹脂により、またはより好都合にはにａｍｉｎｓｋ
ｉ　ｅｔ　ａｔ、テトーヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ）、　Ｖｏｌ、　３４．　ｐｐ、　２８５７−２８
５９　（１９７８）の方法を使用してアニオン交換処理
を行うこともできる。　Ｋａｍｉｎｓｋｉらの方法によ
れば、酸ＨＸのメタノール？８液を第四級アンモニウム
ハライドと反応させてハロゲン化メチルと相当する第四
級化合物・Ｘ塩を生成させる。 図式ｌ、３．５．７．８．９および１３に例示した方法
は、−Ｎｉｂ基を含有する化合物をジンヶ試薬と反応さ
せる工程を包含している。ジンヶ試薬は（−ンが第一ア
ミンの残基であるか、その保護された対応物である本発
明の誘導体を、相当する第一アミン／出発キレート化剤
から直接ｖＡ導するのに使用できる。ただし、（峯が第
二もしくは第三アミンの残基であるか、その保護された
対応物である本発明の誘導体をジンヶ試薬により製造し
たい場合には、該第二もしくは第三アミンキレート化剤
をそのまま出発物質として使用するのではなく、代わり
に相当する第一アミンを出発物質として使用することに
なろう、あるいは、式：（式中、Ｈａｌはクロロもしく
はブロモ、（トは前述したキレート化剤の残基もしくは
その対応保護物を意味する）で示される化合物を、式：
（式中、Ｒ，ｎＳｐ、およびｑは（［）式に対して述べ
たのと同じ意味）で示されるピリジン誘導体と反応させ
ることもできる。かかるとリジン誘導体の例としては、
ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド
、３−キノリンカルボキサミド、４−イソキノリンカル
ボキサミド、またはニコチンアミドなどの−ＣＯＮＨｚ
基に代えて−ＣトＮ０ＣＩ（３ａを存在させた対応する
オキシム類が挙げられる。たとえば、図式２．４．６．
１Ｏ１１１および１２を参照されたい、出発のピリジン
誘導体は容易に入手でき、また公知方法で調製すること
もできる。たとえば、３−キノリンカルボキサミドは、
相当する酸をアンモニアで処理することにより調製でき
る。 ジンヶ試薬を上述した逐次反応工程に使用する場合、か
かる試薬はｌ−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンを式
： （式中、Ｒ，ｎ、ｐ、およびｑは（Ｈ式に対して述べた
のと同じ意味）で示される化合物と反応させて、それぞ
れ式： で示される相当するジンヶ試薬を形成することによりｉ
ｌｌ製できる。すなわち、たとえば図式７に示したジン
ヶ試薬を例にとると、これはニコチンア：、　）’ヲ１
−クロロー２．４−ジニトロヘンゼンと反応させること
により調製できる。かかる反応に関しては、Ｚｉｎｃｋ
ｓ　ａｔ　ａｌ、ヱ±二ヱ（Ａｎｎａｌｅｎ）　　１９
０４＋　３３３、２９６；　Ｌｅｔｔｒｅ　Ｉｔ　ａｌ
、アナレン（Ａｎｎａｌｅ＋＋Ｌ　１９５３、５？９．
１２３；　Ｋｓｉｊｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、ヘテロサイク
ルズ旦ｉ＋　Ｖｏｌ、＋　ｔｓ、　Ｎｏ、　１０＋　１
９８１＋　１６８７も参照されたい、好ましいジンヶ試
薬は、ｎ−ｐもしくはｑが１であり、Ｒが−ＣＯＮＨｚ
または一部〇−ＮＯＣＨｓであって、このＲがピリジニ
ウムもしくはキノリニウム構造の３位またはイソキノリ
ニウム構造の４位に位置しているものである。−触に、
ジンヶ試薬は第一アミンと反応させ、該第−アミンはそ
の酸付加塩の形態で、適当な塩基（例、トリエチルアミ
ン）を存在させた適宜の有機溶媒（例、メタノール）中
において使用し、目的とする第四意味）の出発物質を使
用して第四級塩を製造する場合、該出発物質は相当する
アルコールから、たとえば図式２．４．６．１０．１１
または１２に示したような方法により製造することがで
きる。 （１）式の第四級塩から（ＩＩ）式の相当するジヒドロ
誘導体への還元は、約−１０℃〜室温の温度で、約１０
分間〜２時間にわたって、好都合には大気圧で行うこと
ができる０代表的には、大過剰、たとえば（１）式の出
発化合物に対する還元剤のモル比で１：５の割合、の還
元剤を使用する。この方法は、適当な溶媒中に適当な還
元剤、好ましくは亜ジチオン酸ナトリウムなどの亜ジチ
オン酸アルカリ金属塩、ナトリウムボロハイドライドな
どのアルカリ金属ホウ水素化物、またはホウ水素化リチ
ウムアルミニウムを存在させて実施する。亜ジチオン酸
ナトリウムでの還元は水溶液中で実施するのが好都合で
ある。　　（Ｉｔ）式のジヒドロ生成物は通常は水不溶
性であるので、反応媒質から容易に分離することができ
る。ナトリウムボロハイドライドによる還元の場合、有
機反応媒質、たとえばメタノールのような低級アルカノ
ール、アルコール水溶液、またはその他のプロトン溶媒
を使用する。しかし、より典型的には、（Ｉ）式の第四
級塩の還元は、放射性核種（好ましくはテクネチウム）
の適当な酸化状態への還元と同一反応混合物中で実施し
、（１）式の第四級塩から（Ｉ１１）式の放射性薬剤を
１工程で生成させる。この１工程還元法のさらに詳細に
ついては後述する。 （［）弐〜（ＩＶ）式の多様な誘導体を本発明により得
ることができることは明らかである。ただし、本発明の
特に好ましいＬｉ様においては、次式の新規なキレート
他剤前駆物質が提供される。 上記式中、Ｒ７は、各Ｒ１が別個にＨ８よびＣ１〜Ｃ，
アルキルよりなる群から選ばれるか、またはＲ６が隣接
ノ＞ｃ−Ｒ＋、Ｉａ＞Ｃ＜７．：　　カ）Ｃ＝＋０　’
ｆｒ：表ｔｅＪ−ウニ’４合していてもよ＜；Ｒ８は、
各Ｒ２が別個に）およびＣ，−Ｃ，アルキルよりなる群
から選ばれるか、またはＲ２が隣接の＞ｃ−ｈｚ基と＞
（：（Ｉ２２　　が〉Ｃ工０を表す（式中、各Ｒ３は別
個に１およびＣ１〜Ｃ，アルキルよりなる群から選ばれ
、ａｌｋは鎖内に１．２もしくは３個の非隣接酸素元素
をさらに含有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖低級ア
ルキレン基（Ｃ＋〜ＣＳ）であり、−Ｃ＋　は上記（１
）式に関して説明したのと同じ意味であり、Ｘ−および
ｔも上記（り式に関して説明したのと同じ意味であり、
Ｓ゛は、これにｔを乗じたときに１に等しくなる数値で
ある）、好ましくは、（Ｉａ）式の塩は次式の部分構造
を有するものであるか、または次の最初の２つの部分構
造の位置異性体および／もしくは同族体である。 各Ｒ３は）であるのが好ましく　、ａｌｋはＣ１〜Ｃ，
アルキレン基もしくは鎖内に酸素原子１個が介在してい
るＣ７〜Ｃ，アルキレン基であるのが好ましい、まａｌ
ｋはＣ７〜Ｃ，アルキレン基もしくは鎖内に酸素原子１
個が介在しているＣ１〜Ｃ，アルキレン基であるのが好
ましい、　（Ｉａ）式の−Ｎ’）に対する好ましい種類
は、上記（り弐に関して述べた通りである。 （Ｉａ）式の好ましい新規キレート他剤前駆物質に対応
して、新規キレート化剤としては次式のものが好ましい
。 開 上記式中、Ｒ２およびＲ２は（Ｉａ）式に関して説明し
く式中、Ｒ５およびａｌｋは（Ｉａ）式に関して説明し
たのと同し意味であり、−０は上記（Ｉｔ）式に関して
説明したのと同し意味である）で示される基である。　
　（［Ｉａ）式の好ましい化合物は、（Ｉａ）式の好ま
しい化合物に対応するジヒドロ誘導体である。 同様に好ましいのは、（ＩＩａ）式の化合物を放射性金
属、特にテクネチウムとキレート化した新規な放射性薬
剤である。特に好ましい放射性薬剤は、下記一般式で示
される化合物： （式中、Ｒ３およびａｌｋは（Ｉａ）式に関して説明し
たのと同し意味であり、−Ｎつ　は上記（１１１１式に
関して説明したのと同じ意味である）で示される基を意
味する〕；ならびに脳内に［閉し込め」られた相当する
第四級塩型錯体、詩に下記一般式で示されるテクネチウ
ムの第四級話体： 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、ｓ’、Ｘ−およびｔは（ｌａ）式
には一般式： （式中、Ｒ１およびａｌｋは（Ｉａ）式に関して説明し
たのと同じ意味であり、−＝Ｄ　は上記（１）弐に関し
て説明したのと同じ意味である）で示される基を意味す
る〕である、上記一般式（Ｉｌｌａ）および（ｒＶａ）
の好ましい錯体は、一般式（ｌ　ａ）および（ＩＩａ）
の好ましい誘導体に対応するものである。 本発明ならびにその利点をさらに説明するために、次に
具体例を挙げるが、それらは単に例示を目的とするもの
であって、制限を意図したものではないことは理解され
よう。 明細書の（；°１０；（白で７に′：２更なし）実施例 実施例１ １８４ｇの四塩化炭素中１１５．６ｇ　（１，６モル）
のイノブチルアルデヒドを含有する撹拌された溶液に、
４０〜５０℃で０８ｇ（０，８モル）の９７％−塩化硫
黄を加えた。この添加は２５時間Ｍ素下に時々冷却しな
がら行なった。この溶液を撹拌しながらさらに４８時間
窒素気流中で３０〜４５℃に維持して遊離した塩化水素
を除去した。この溶液を真空下蒸留して７２４）の所望
の３．４−ジチア−２，２，５，５−テトラメチルヘキ
サン−１，６−ジオン、すなわち図式ｌの化合物２を得
た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ９．Ｈｓ、２−Ｃ
旦０）　１．４　　（ｓ、　１２．−Ｃ（ＣＨｉ）ｔ　
−）　一実施例２ １０ｇ（０，０７モル）のエチルシアノグリオキンレー
ト−２−オキシム３に２５ａ　１の無水エタノール、１
５ｇの塩化水素ガスおよびＩｇの酸化白金を加えた。 この混合物をパル水素添加装置を使用して水素添加した
。水素消費は３時間で完了した。生成物を濾取し、７５
ｍ　ｊ！の熱９５％エタノールにとった。このエタノー
ル溶液を濾過した。濾液を冷却し、静置して分離した結
晶生成物を濾取した。このようにしてエチル２．３−（
ジアンモニウム）プロピオネートジクロリド、すなわち
図式１の化合物４が得られた。収１１５ｇ（３５％）、
融点＋６４−１６６℃（文献上１６４．５−１６５℃）
：　　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤｆＯ）　　δ４．５（ｍ。 ３、−ＮＣＨＣＯ−１−０ＣＨ２ＣＨｓ）、３．５（ｍ
、２゜−ＮＣ且＊　ＣＨ）　．３（ｔ、３．−ＯＣＨよ
ＣＨ，）。 実施例３ １保± １．０ｇ（５ミリモル）のビスアルデヒド２に、窒素雰
囲気下０°Ｃで３０ｍ　ｌ＋のメタノール中１．０ｇ（
５ミリモル）のエステル４と０．９ｍ６のピリノンの１
容７＆を滴下した。この添加は１０分間かけて行った０
次いでこの／８液を１時間静置し、その後ＩＱ＋ｍ１の
水を加えた。この７容、・夜は７％す、２６℃まで温め
た。この溶液をさらに２０分間攪拌し、形成した白色沈
殿が７８液から析出した。この沈殿を濾取ｌしてクロロ
ホルムにとった。こ゛のクロロホルムｌ容液を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除去し残虐を石油エーテルで
研和すると所望の生成物である５、８−ジアザ−１，２
−ジチアー６−ニトキンカルポニルー３．３．１０．１
０−テトラメチルノクロデカ−４，８−ジエン、すなわ
ち図式１の化合物５の白色プレート様結晶が収率５３％
（Ｉｇ）で得られた。融点９８−９９℃。 ＩＲ（ｆｌ膜）３４５０．１７４０．１６５０ｃｍ−’
Ｈ’ＨＮＭＲ＜ＣＩ］Ｃ１＋、）６６．９（ｓ、２．Ｃ
−Ｎ　−Ｃ旦−）　、３．０−４．６（Ｉｓ＋５＋〕。 二１ ｌＯｌｌｌのメタノール中１．０ｇ（５ミリモル）のビ
スアルデヒド２にメタノールと水の容量比５０：’５０
の混合物２０ｍｆ中１ｇ（１２ミリモル）の重炭酸ナト
リウム１．Ｏｇ（５ミリモル）のエステル４を滴下した
。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後１０＋ｎ
ｊ！の水を加えた。得られた混合物を撹拌しながら２時
間室温に維持した。形成した白色沈殿が溶Ｈｆｌから析
出するまで水を加えた。この沈殿を濾取し、クロロホル
ムにとった６溶媒を回転エハポレータ−で除去して、工
程■の生成物と同一の融点と’ＩＮＭＲスペクトルをを
する０、４ｇ（収率２１％）の化合物５を得た。 工ｆｔｍ ２００＋ａ　ｊ！のメタノール中８ｇのエステル４と７
ｍＮのピリジンの溶ｌ＆を２時間かけて２５…ａのメタ
ノール中８ｇのビスアルデヒド２の溶液にｉＮ下した。 この添加後この反応混合物を１時間水浴中で冷却し、次
いで１時間室温に維持した。次いでこの反応混合物を一
２０℃の冷凍庫に一装置いた。この溶液を３分の１容量
に４縮し、水を加えて水溶液をクロロホルムで抽出した
。このクロロホルム抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して
粘稠性物質の塊を得、これを２（ｌａｇのへキサンに溶
解した。 このヘキサン溶液を白色粉末が分離するまでアセトンと
ドライアイスの浴中で冷却した。生成物を濾取し、クロ
ロホルムにとった。このクロロホルム溶液を濃縮した。 これを静置すると化合物５の白色結晶が形成した。収量
７ｇ、融点９５−９６℃、ＮＭＲとＩＲは工程【のとお
り。 実施例４ 工里土 ２０Ｉ！＋１のテトラヒドロフランと２０ＩＩｌのアン
モニア水溶液中５ｇのエステル５の溶液を室温で２時間
撹拌し、その後室温で２４時間静置した。溶媒を除去し
て白色粉末を得、これを濾取した。この生成物、すなわ
ち６−カルバモイル−５，８−ジアザ−１，２−ジチア
−３，３，１０，１０−テトラメチルシクロデカ−４，
８−ジエン、すなわち図式ｌの化合物６をイソプロパツ
ールと水の混合物から結晶化した。収量４ｇ（８８％）
　、融点１８１−１８３℃、ＩＲ（ＸＢｒ）３３００　
　、３１０Ｇ、　１６５０ｃｍ−’；　　’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｊ！　３）　　δ７．Ｏ（鋼、２．−且Ｃ寓Ｎ−
）　、６．４　（巾広、２．−　ＣＯＮ旦、）、３．８
−４．６　　（謡、３．−　Ｎ　Ｃ旦□−Ｃ旦（Ｎ−）
Ｃｏ−）　．５．　Ｌ、４　（ｓ＋１２．＞　Ｃ（Ｃ旦
ｉＬ　）　−工里１ ２０１ｅのテトラヒドロフラン、２Ｑｍｆｆｉのエタノ
−ルおよび２０１１１の２８％アンモニア水溶液中５ｇ
のエステル５の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を
除去して化合物６を白色粉末として得、これをトルエン
から白色プレート様結晶として結晶化した。収１４ｇ、
融点１９３−１９４℃。ＩＲとＮ１１ｌｌは工程１と一
敗。 実施例５ ２５閘ｌの９５％エタノール中３．７ｇのアミトロに２
ｇの水素化はう素ナトリウムを加えた。この混合物を室
温で２時間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。この溶
液をその後、真空ｆＭ縮し水を加えて生成物を沈殿させ
た。白色結晶生成物を濾取した。 イノプロパツールと水の混合物から再結晶して６−カル
バモイル−５，８ノアザー１，２−ジチア−３゜３０．
１０−テトラメチルノクロデカン、すなわち図式１の化
合物７を融点１３８−１３９℃の微細な白色針状晶とし
て得た。収量３ｇ、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｖ）δ２．
３　４．０（Ｉｗ、？、−Ｎ旦Ｈ２旦Ｈ−Ｎ−１２−Ｎ
旦Ｈ１−Ｃ（ＣＨ３）　　−５−３，１，８（巾広、２
．−〇〇　Ｎ　Ｈｚ＞．３　　（Ｉｇ４．Ｃ（ＣＨｉ）
ｚ　、−ＣＮ且ＣＨＩ　　）。 実施例６ ５Ｑｍｆｆｉの乾燥テトラヒドロフラン中ｔ、ｇｇの了
ミド７の溶液を１００　　ｍｌｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中１ｇの水素化リチウムアルミニウムのスラリーに
滴下した。この添加は３０分かかった。この混合物を還
流温度で２０時間加熱した。この時間の終りに、反応混
合物をまず冷却し、飽和、四石酸Ｎａ−に溶液で反応停
止した。この水性相をクロロホルムで抽出した。有機相
をいっしょにしたものを硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を回転エバポレーターで除去して５−アミノメチル−
４，７−ジアザ−２，９−ジメチル−デカン−２，９−
ノチオール、すなわち図式ｌの化合′！！ｌ！Ｉ８を粘
稠な油状物として得た。 ’）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．８　　（ｍ、９．
−　Ｎ　Ｃ且、ＣＨ−Ｃ（ＣＨｚ）ＮＨ−１２−Ｎ　Ｃ
旦ｔ　　Ｃ（ＣＨｉ）ｚ　Ｓ−］　．５　　（ｍ４．＞
Ｃ（ＣＨり２４）−５ＨＩ　。 実施例７ メトキシアミン塩酸塩（５ｇ、　０．０６モル）を５０
＋。 ！のメタノールに？容解し、ｌ容；夜をＩＭ　ＫＯＨメ
タノールン容液でｐ）１６に中和した。得られた混合物
を濾過してｄ？夜に３．２ｇ（０，０３モル）の３−ヒ
°リジンカルポキンアルデヒドを加えた。この混合物を
４時間加熱還流した。メタノールを蒸発させ、固体をエ
タノールと水の混合物から結晶化した。このようにして
構造式 のＯ−メチル−３−ピリジンアルドキシムが得られた。 ２．７ｇ（２２ミリモル）のＯ−メチル−３−ピリジン
アルドキシムと７ｇ（３３ミリモル）の１−クロル−２
，４−ジニトロベンゼンの混合物を水浴上で１時間赤い
均一な混合物になるまで攪拌しながら維持した。得られ
た混合物を３５ｍｆｆ１のメタノールに溶解し、活性炭
で処理し、濾過した。この濾液を１００ｓ　Ｉｔずつの
エーテルで２回連続して処理した。 このエーテル混合物を攪拌し、生成物を濾取した。 このようにして３−〔（メトキシイミノ）メチル）　−
１−（２，４−’；ニトロフェニル）ピリジニウムクロ
リド、すなわち、図式１．３．５．８．９および１３の
化合物９として固定されたジンヶ（Ｚｉｎｃｋｅ）試薬
を得た。 実施例８ ２ａｌｌのメタノール中１．６Ｊｌ（５ミリモル）のジ
ンケ１式藁９のン容液を２ｔａｌのメタノール中２．６
５ｇ（１０ミリモル）のアミン８に滴下した。この反応
混合物を２時間加納Ｘｘ凍し、その後エーテルを加えて
生成物を沈殿せしめた。別法として、アミン８はその臭
化水素酸塩として使用して、トリエチルアミン（５−１
０ミリモル）の存在下に反応を行うこともできる。この
ようにして１−　＋　１２’、３°　−ビス−ｉＮ　−
（（２２−メルカプト−２″−メチル）プロピルコアミ
ノ）プロピル＋１−３−（（メトキシイミノ）−メチル
〕ピリジニウムクロリド、すなわち図式ｌの化合物１０
を得た。 実施例９ ３５ｇのジアルデヒド２に、４．０ｇのエチレンジアミ
ンを攪拌し冷却しながら１０分間にわたって添加した。 生した粘稠な塊をさらに１分間攪拌し、１時間室温で静
置し、冷凍庫（−２０℃）中で１６時間冷却した。固体
を濾取し、５００　　ｓｆの水で洗うた０次いで白色固
体をクロロホルムにとり、クロロホルム１容ｔｌＫを硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを除去して２，
５ｇの５．８−ジアザ−１，２−ジチア−３，３，１０
，１０−テトラメチルシクロデカ−４，８−ジエン、す
なわち図式３の化合物２４を白色結晶として得た。融点
１６８−１７０℃（文献上１６２−１６４℃６３−１６
６℃）　−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）６６゜９（ｓ、
２．−且Ｃ−Ｎ　−）　、４．２，３．０（二重線の二
重線、２．２−Ｃ旦ｔ−Ｃ且□）．４０　（ｓ、６．−
　Ｃ（ＣＨ３）２−〕０元素分析値：　Ｃ＋ｓＣ＋＊　
ＮｔＳｔとして計真価：　Ｃ，５２，１３ｉ　１１．７
．８８；　Ｎ、　１２．１６　：　Ｓ、　２７．８３．
実測値：　Ｃ，５２，２０；　１１．７．９０；　ＩＩ
、　１２．１４；　Ｓ＋　２７．７４　。 実施例１０ ２３−１のエタノール中０．５ｇの化合物２４と０．３
ｇの水素化はう素ナトリウムの溶液を室温で１時間撹拌
し、還流温度で２０分間加熱した６次いで、ｌｏ＋＋＋
ｌの水を加え、混合物をさらに１０分間加熱した。 溶媒を回転エバポレーターで部分的に除去し、残渣を１
０＋＊１ずつのクロロホルムで３回抽出した。 このクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を回転エバボレークーで除去した。得られた液体は冷
却すると固体となった。フレンンユクロマトグラフィ−
（２容出剤　イキサン：ジクロルメタン：イソプロパノ
ール５：ｌ：１の容量比の混合物）にかけて５，８−ジ
アザ−１，２−ノチ７−３３０．１０−テトラメチルシ
クロデカン、すなわち図式３の化合物２５を融点５２−
５３℃の固体として得た。 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ　ｉ）δ３−２．１（Ｉ＊、’
ｌｏｔ！！部分のプロトン）　　．１　．２（ｓ、６　
　Ｃ且３＋ＣＨｉ）ｓ実施例１１実施例１１ ビルＪ、（Ｂｙｒｎｅ）　　らの米国特許第４．４３４
．１５１号の実施例１と２に記載されたようにしてｊｌ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｎ−（２−メルカプト
エチル）グリンルホモンステインチオラクトン６７を製
造し、（、Ｏｇ（３ミリモル）を２５ｔｅｌのテトラヒ
ドロフラン（ＴＩＩＦ）に７容解した。得られた（８液
を次いで約０°Ｃに冷却し、エチレンジアミン（１，８
ｇ　：３０　ミリモル）を加えて新しいｉ８？＆を形成
した。得られた新しい溶液を約１時間静置した。その後
該溶液の連発性成分を回転エバポレーターで除去した。 ｉ−ブタノール（約１０ｍ７）を上記２乾燥した”溶液
成分に加え、得られた組成物の液体成分を再び回転エバ
ポレーターで除去した。この最後の段階はエバポレータ
ーの容器の中に残っている痕×が湿めらせたｐＨ試験祇
で塩基１生のｐＨ値を示すことがなく、エチレンジアミ
ンが実質的に除去され、Ｎ−（１−ブトキノカルボニル
）、Ｎ−（２−メルカプトエチル）−グリシルＮ−（２
−７ミノエチル）ホモシスティンアミド、すなわち図式
７の化合物６８が実質的に純粋であることを示すように
なるまで繰返した。 実施例１２ ８ｇ　（６６ミリモル）のニコチンアミドと２０ｇ（９
９ミリモル）の１−クロル−２，４−ジニトロベンゼン
の混合物を１時間撹拌しながら水浴上に維持した。 生した赤い均一な混合物を１００ＩＩｌのメタノールに
溶解し、活性炭で脱色した。濾液を１００ａ＆のエーテ
ルで処理し、分離した黄色生成物を濾取し、５００ｍ１
のエーテルで洗った。高度に吸湿性の生成物、すなわち
Ｉ−（２，４−ジニトロフェニル）−３−カルバモイル
ピリジニウムクロリドは、たとえば図式７及び図式ｌの
転化３において使用されるジンケ（Ｚｉｎｃｋｅ）試薬
６９であった−　’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　　６８．５−
１０．０（ｍ、７．　　Ａ　　ｒ旦、　ＰＹ−Ｈ）。 実施例１３ 実施例８の方法を繰返したが、アミン８の代りに同量の
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　、Ｎ−（２−メルカ
プトエチル）グリシルＮ’　−（２−アミノエチル）ホ
モシスティン（６８）を使し、ジンヶ（Ｚｉｎｃｋｅ）
試薬９の代りに同量の１−（２，４−ジニトロフェニル
）−３−カルバモイルピリジニウムクロリド（６９）を
使用した。この方法で図式７の化合物７０が得られた。 実施例１４ 化合物７０（０，００２モル）を無水エタノール（５０
ｇｓ　ｊ）中で撹拌しながら溶解し、氷水浴中で約θ℃
に冷却した。ＨＣｉガスをこの撹拌された溶液に１５分
間通気し、溶液をさらに１５分間Ｗｉ拝した。ジェチ　
　　　　　　　　　　　　１ルエーテル（２００ａ＆）
を該溶液に加えて塩を沈殿させた。この沈殿を濾取し、
ジエチルエーテルで洗い、固体を真空乾燥して相当する
脱保護四級化合物である図式７の化合物７１を得た。 実施例１５ ビル２　（Ｂｙｒｎｅ）らの米国特許第４．４３ＬＩ５
１号の実施例７と９に記載の如く製造したＮ−［２−（
Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロピオニル）グ
リノルホモシスティンチオラクトン（図式８の化合物７
７）を１．０ｇ（３ミリモル）とり２５ＩＩＩｌのＴｌ
１Ｆに懸濁した。得られた懸１ｆｉｔ＆を氷水の浴中で
約０℃に冷却し、エチレンジアミン（１，８ｇ；　３０
　ミリモル）を加えて新しいｉ８　’ｔ＆をつくった０
Ｍ似の化合物についての実施例１１に記載の方法と実質
的に同様の方法でＮ　−（２−（アセトアミドメチル）
メルカプトプロピオニル〕　−グリシルＮ’−（２−ア
ミノエチル）ホモシスティンアミド、すなわち図式８の
化合物７８が得られた。 実施例１６ アミン８の代りに等量のＮ−（２−（アセトアミドメチ
ル）メルカプトプロピオニルコグリシルＮ’−（２−ア
ミノエチル）ホモシスティンアミド（７８）を使用した
以外は実施例８の方法を実質的に繰返した。この方法で
図式８の化合物７９が得られた。 実施例１７ １−　＋　（２°１３゛　　−ビス−（Ｎ　−（（２’
　〜メルカプトー２“−メチル）プロピル〕−アミノ）
プロピルｌ　＋　−３−（（メトキシイミノ）メチル】
ピリジニウムクロリド、すなわち化合物１Ｇ（０，１７
ミリモル）を１．０ｍｇの無水エタノールと１．Ｑｍｌ
のＩＮＮａｏＩＩに溶解した。生理塩水中９９請Ｔｃ０
ａ　−（５〜５０ミリキエーリー）の１．０ｍｇ発生装
置溶出液を加えた。 次いで．ＯＮ　ＮａＯＨｍｌ当たり３３６ｍｇのＮａ１
５２０ｇを２容解させることにより製造したＱ、５　　
ｍｌのジチオナイト１容液を加え、テクネチうムとピリ
ジニウム塩の両方を還元しジヒドロピリジン含有リガン
ドとオキソチクネート−９９剛イオンとの間の錯体を形
成するのに充分な程上記混合物を加熱した。 このようにして製造された錯体、すなわち図式ｌの化合
物１２を、ＩＮ　Ｍａｃｌｌ、０　ｍｉ！および０．ｌ
Ｎ　ＮａＨｚＰＯａ　４　ｍｌ　（ｐｌ＋４．５の緩衝
液）を添加した。 実施例１８ 実施例１７の一触的方法゛を繰返して化合物２０を錯体
２２へ；化合物２８を錯体３０へ５化合物３６を錯体３
８へ：化合物４６を錯体４８へ；化合物５０を錯体５２
へ；化合物６１を錯体６３へ；化合物７１を錯体７３へ
；化合物７つを錯体８１へ；化合物８９を錯体９１へ、
化合物９９を錯体１０１へ：化合物１１Ｇを錯体１１２
へ；化合物１１８を錯体１２１へ等の転化をｊテうこと
ができた。 実施例１９ ３００ｓ　１の乾燥テトラヒドロフラン中１１ｇの水素
化リチウムアルミニウムのスラリーに、２時間かけてア
ルゴン雰囲気下に５０ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフラン
中１３ｇのアミド６を加えた０、！Ａ加が完了後、反応
混合物を３０時間加熱還流し、飽和酒石酸Ｎａ−に溶液
で反応停止させた。３Ｎ塩酸で、次いで飽和炭酸ナトリ
ウムで処理し、次いで濾過し、濾液をジクロメタンで抽
出することにより有機溶液を得、これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。？８媒を除去して所望のアミン、すなわ
ち図式１の化合物８を粘稠な油状物とｂて得た。 このようにして得たｍＫＭアミンの試料をジエチルエー
テル中に溶解し、塩化水素ガスを加えた。 分離した白色粉末を濾取し、エタノールと水からｔｌＩ
製して融点２２５−２２８℃の相当する塩酸塩を得た。 　’ＨＮＭＲ（０２０）　　　δ３．３　−４．２（ｍ
、りＨ，ＨＣ１！　、　Ｎ１１２ＧＨｚ、−１１ｃｌＮ
ＨＧＨｚ）．５　　〔閘２１＋、Ｃ（ＣＨｓ）ｚ　：、
元素分析Ｃ＋　＋ＬｏＣｌ　５Ｎ３ｓｘ　　・ＨｌＯと
して計算ｔａ：Ｃ１３３，６３；　ｌ（，８，２１；　
Ｎ　、　１０．６９：　Ｃ１，２７，０７；Ｓ　、　１
６．３２　、実測値：Ｃ１３３，９３：　１１．７．９
４：　Ｎ、１０．６０．　Ｃ１，２７，０５；　ｓ、　
１６．２５　。 実施例２０ １ｇのアミン８．７５ｍ＆のアセトン及び触媒量のｐ　
−トルエンスルホン酸の混合物を２４時間加熱還流した
。この溶媒を回転エバポレーターで除去し、残渣をクロ
ロホルムにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水酸化
ナトリウム水ｉＳ　液（１０％）、および飽和塩化ナト
リウム水溶液で連続的に処理した。この溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。ン容媒を除去して粘稠性の塊を辱
た。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｆｆｉ　、とメタ
ノール２：ｌの混合物）ばＲｆ　０．１３と０．７３の
２つの主成分を示した。低い方のＲｆ値を育する成分は
ニンヒドリン＃ＫＷｊ！陽性で、所望の第一アミン８ａ
であることが確認されたが、一方高い方のＲｆ値を有す
る成分は陰性であった。 Ｒｆ　Ｏ，７３の成分の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＬ、）　
；　　δ３．０．２．８．２．３．１．２−１．７　、
このようにして得られたのは所望のベンチアゾリジン第
一アミン、すなわち図式１の化合＠！Ｊ８ａであった。 実施例２１ 実施例８の方法によってビスチアゾリジン第一アミン８
ａとジンヶ（Ｚｉｎｃｋｅ）試薬９との反応により相当
するビスチアゾリジン第四級化合物、すなわち経Ｉｌｌ
の化合物Ｉｏｎを得、これを次いで塩化第二水銀との反
応、続いて硫化水素による処理などにより脱保護して未
保護第四級化合物、すなわち図式１の化合物１０を得る
ことができた。 実施例２２ ビスチアゾリジン第一アミン８ａを実施例８の方法によ
りジンヶ試藁６９と反応させて相当するビスチアゾリジ
ン四級化合物、すなわち図式１の化合物１０ｂを得、た
とえばＨｇＣｌ　ｔとＨｆＳで連続的に処理して保護基
を脱離して相当する脱保護第四級化合物、すなわち図式
１の化合物１０ｃを得た。 実施例２３ ５０＋＊ｊｌの乾燥テトラヒドロフラン中エステル５（
たとえば実施例３で述べた如く製造）７ｇ（３ミリモル
）の溶液を１時間かけて２００　　ｓｊ！の乾燥テトラ
ヒドロフラン中１．８ｇ（４７ミリモル）の水素化リチ
ウムアルミニウムに加えた。この混合物を１６時間加熱
還流し、その後反応を酒石酸に−Ｎａ溶液で反応停止し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を除去して黄色の粘稠性の塊を得た。収ｉｔ４ｇ（
６５％）の所望のアルコール、すなわち図式２の化合物
１８ａを得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　２＞６２．
２−２．８．３．５．２．３．１．５゜ 実施例２４ ２ｇのＰＢｒｚのＩ８液を０℃でＩｇのアルコール１８
ａに加えた。この混合物を３０分間加熱還流し、胞和重
ＩｊＺＨナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽
出した。このクロロホルム抽出物を硫酸ナトリラムで乾
燥した。この溶媒を真空濃縮して相当するブロム化合物
、すなわち図式２の化合物１９を透明な粘稠性の塊とし
て得た。 実施例２５ 実権例２０の一最的方法に従い、アミン８の代りに等量
のアルコール１８ａを使用してビスチアゾリノンアルコ
ール、すなわち図式２の化合物１８ｂを得た。 実施例２６ 実施例２４の方法によりとスチアプリジンアルコール１
８ｂをＰａｒｓと反応させて相当するブロム化合物、す
なわち図式２の化合物１９ａを得た。 実施例２７ テトラヒドロフラン中１７−１の２Ｎ水素化はう素リチ
ウムの溶液を３００ｓ　１の乾燥テトラヒドロフランに
アルゴン雰囲気下に加えた。この溶液に、ｌ。 ｇ（０，０３５モル）のエステル４０を１ｏｏｔｓ　Ｉ
ｔの乾燥テトラヒドロフランに溶かしたものに加えた。 得られた曇った溶液を１．５時間加熱還流した。この反
応を水で反応停止させ、有機相を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を除去して相当する第一級アルコール、すなわち図
式４の化合物３２を水に非常に８４性の白色粉末として
得た。収１２ｇ（２４％）；融点８５−９０’Ｃ；　’
ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ、）　　δ７−８　、４．＋５
．３．３−４．０　。 実施例２８ ４０ｔａｌの乾燥エタノール中１８のアルコール３２に
、１０＋＋＋ｊ！のエタノール中０．２ｇのナトリウム
と５１１１のエタノール中１．２６ｇのチオ安息香酸か
ら製造したチオ安息香酸ナトリウムの溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で１０分撹拌し４５℃でさらに１０
分間加熱した。この混合物は濃厚になり、Ｗｉ神が困難
となり黄色生成物が分離した。生成物、すなわち図式４
の化合物３３を濾取し、水で洗９た。収量２ｇ、融点１
５１−１５２℃、　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＤ−ｄａ／アセ
トン−ｄ、）　　６７．４−８．３．３゜８５．３．１
−３．６　。 実施例２９ ５０ｍｊのジクロルメタンに２ｇ（４，５ミリモル）の
アルコール３３と０．３５ｇ（４，５ミリモル）の乾燥
ピリジンを加えた。この溶液を冷却し、５Ｉｌｌのジク
ロルメタン中０．８ｇ（６，８ミリモル）の塩化チオニ
ルを１０分かけて滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌
した０次いで、さらに５９ｍ１のジクロルメタンを加え
、＋８液を２８ＨＣ１、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び水でｉ！！ａ的に洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を除去してＲｆ（Ｃｉｌ、ＣＩ！／Ｉｔトン）０
゜４７の黄色固体を得た。収量１．７ｇ（８１，６％）
、融点１２９−１３１　℃のクロル誘導体、すなわち図
式４の化合物３４ａを得た。 本発明の範囲内のキレート他剤前駆物貿、キレ−）他剤
および放射性薬剤は、米国特許第４　、２８７　。 ３６２号（ヨコヤマら）に記載の２官能性キレート化剤
からも製造できる。たとえば、−ｉ式；（式中、Ｑｌ、
Ｒ２４）ｅおよびＲ４はそれぞれＨもしくはＣ１−Ｃｍ
アルキルを意味する）で示されるヨコヤマらのキレート
化剤をまず相当するエステルに転化させ（例、−ｃｏｏ
Ｈを−ＣＯＯＣＪｓで置換）、次いでこれを相当するア
ルコールに還元しく−ＣＱＯＣ，Ｈ，を−ＣＨ＊ＯＨで
置換）、次いでこれを相当する一ＣＨ！Ｂｒもしくは−
ＣＨｌＣｌ誘導体に転化させ、この誘導体を今度は式；
トＯのＸ！ｉ訳したピリジン化合物と反応させて、ハロ
ゲン原子をこの化合物で置換すると、目的とする　（【
）式の第四級塩を得ることができる。上に示した多数の
反応図式からこの方法の他の変更例も明らかとなろう。 本発明のレドックス系音響キレート化則前駆物賀、キレ
ート化剤および放射性薬剤に容品に転化させることがで
きる別の２官能性キレート化剤は、下記慣遣式の化合物
である。 轡　、ＮＨ−１−ＮＨＣＨ３ Ｃ−Ｎ　　　　　Ｓ この化合物はアミノＤＴＳとも呼ばれ、たとえば”（Ｊ
ａ　、　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）、　１９．６１
０　（１９８２）などの文献に記載されている。アミノ
ＤＴＳから本発明の誘導体への転化は、これを式：（式
中、＝’）　は上記（Ｉ）式に関して説明したのと同じ
意味である）のジンヶ試薬と反応させて、相当する（１
）式のキレート他剤前ＷＩＬ物賃を生成させることによ
り容品に実施できる。その後、この生成物を使用して、
上に一般的に述べた方法により、（［）式の相当する化
合物ならびに（Ｉｌｌ）および（ＩＶ）式の放射性薬剤
を製造することができる。たとえば、後出の図式１４を
参照できる。 本発明のレドックス系音響キレート他剤前駆物質、キレ
ート化剤および放射性薬剤に転化させるのに特によく通
した既知のキレート化剤のさらに別の種類は、下記一般
式で示されるものである。 上記式中、Ｒ１，、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨ
もしくはＣ１〜Ｃ１アルキルであり、口゛はＯ〜３の整
数である。たとえば、ヨコヤマらの米国特許１１１Ｌ　
４，５１１゜５５０号およびオーストラリア国特許１％
５３３．７２２号を参照できる。この群に包含される特
に好ましいキレート化剤は、下記溝遣式を有するアミノ
ＰＴＳもしくはＡεＰＭと呼ばれる化合物である。 アミノＰＴＳは、アミノＤＴＳに関して上述したのと同
様の方法により、ジンヶ試薬との反応を経て本発明の誘
導体に転化させることができる。たとえば、下記の図式
１５を参照されたい、得られたテクネチウム錯体Ｕ虹の
正ｆ！な構造は決定しなかった。ただし、Ｃ，Ｎおよび
Ｃ，Ｓ結合もいずれかの還元工程で還元されることがあ
りうる。　１３６の考えられる構造の１つを次に示す。 （ｎ似の構造が図式１４の錯体１３１についても示され
よう、） アミノＰＴＳ、アミノＤＴＳなどのＨ体を装置する別の
反応経路が図式１６および１７に示しである。この経路
は、市販の既知ビリリウム塩（例、化合物１３８　）か
ら出発することができ、これを使用してアミノＰＴＳ、
アミノＤＴＳなどの第一アミノ基をピリジニウム中間体
に転化させる。得られたピリジニウム中間体（例、旦も
しくは皿は次いで相当するハロ化合物（例、皿もしくは
皿を生成するように親核置換を受ける。このハロ誘導体
を次いで弐：　Ｈ−Ｎツの選択したピリジン化合物と反
応させると、相当する上記（１）式の第四級塩を得るこ
とができる。これを既に上述したようにして（ｎ）、（
Ｉ［［）および（ＩＶ）式の本１１虹二 Δ　　　　　　　替　　　　　　　　　　　　　Δ〔ア
ミノ□ＴｊＪ　　　　　　　　　（ノンヶ賦］ｐＶノの
フ１Ｊｆｆｌ：ミＸプＣう ↓ エエこＬ ４を又酊ｔＥｊ＋ｊ内 １ば玄ユ フリ７ツバーグ（Ｆｒｔ　Ｌｚｂｅｒｇ）の米国特許第
４，４４４　、６９０号には、一般式； ％式％ （式中、ＸはＨもしくは−ＣＯＯＩＩであり、Ｒおよび
Ｒ″はＨもしくは低級アルキルである）で示される興味
ある種類の２．３−ビス（メルカプトアルカノアミド）
アルカン酸キレート化剤、ならびにその水溶性塩が記載
されている。これは、一般弐二（式中、ＸはＨもしくは
−Ｃ００）であり、ＲおよびＲ′はにもしくは低級アル
キルである）で示される相当する放射性薬剤の製造に使
用できる。このフリフッバーブのキレート化剤の製造は
、対応する２４）３−ノアミノアルカン酸から、これを
乾ｆｉＨｃｌ含育低級アルカノールでエステル化し、得
られたアルキルエステルをクロロアルカノイルクロリド
により処理してビス（クロロアルカノアミド）エスルメ
ル力プトアルカノ７ミド）アルカン酸エステルをアルカ
リ性加水分解して、２．３−ビス（メルカプトアルカノ
アミド）アルカン酸キレート化剤を生成させることによ
り行われる。３，４−ノアミノ安患香酸からの頓似物賞
の製造もフリフッバーブの上記米国特許に開示されてい
る。フリフッバーブの合成工程の多くは、本発明の（【
）式の誘導体を製造するのに応用できる。ただし、フリ
７ツバーグのキレート化剤における一ｃｏｏＨＩｓに代
えて、（式中、Ｎつ　８よびＸ−は上記（１）式に間し
て説明したのと同し意味）を存在させる。たとえば、前
出の図式４．５．６および１１を参照できる。 本発明のＣＩ［［）式の錯体に対して使用するのに適し
た、薬剤として許容されうる無毒な希釈剤もしくは賦形
剤は、当業者には明らかであろう　（例、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅ＠ｉｎｇ
Ｌｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ＋ａａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ）。 第４版、　（１９７０）参照）、当然ながら、過当な希
釈剤もしくは賦形剤は、選択した具体的な剤形の厳密な
性質に応して選択されよう。 本発明の錯体の投与量の範囲は、後述のように、被投与
個体の大きさおよび種類、諸本の投与目的、使用する網
形の種類などに応じて変動しよう、もちろん、一定の網
形について放射性薬剤の所望用量を供給するのに必要な
投与量は、その薬剤組成物／網形における錯体の濃度な
らびにその放射能により連つてくる。 たとえば例としてラットの尾部静脈もしくは頚静脈に注
射した５〜５０　ｍｇ／ｋｇの用量の（ＩＩｌ）式の放
射性薬剤は、「閉じ込め」機構のために、脳と末梢部と
では放射能の量に非常に顕著な差を生じよう、その結果
、脳の放射線造影を容易に行うことができる。この脳／
末梢の差異を利用するう。 本発明の放射性薬剤は一船に静脈内投与される。 持効型（持続放出型）投与、典型的には道慢な静脈内７
主入により、本発明のレドックス系の部位詩興性はさら
に高まる。かかる持続放出系からの（■）式の放射性薬
剤の放出速度は、特異性の最大の増強度を得ろために、
Ｃｌ１１）式のノヒドロ形態から（ｒＶ）式の第四級形
態への生体内酸化の速度と同等にすべきである。 さらに別のＢ様において、本発明はまた、脳などの器官
の透視用の診断剤のＭ遣方法をも提供する。この目的の
ために、放射線造影に有効な量の（Ｉ＋［）式の血液−
脳関門透過性形態の化合物を、約４〜８、好ましくは約
６．５〜７．５のｐＨ値の水性緩衝剤含有媒質と混和す
る。 本発明の放射性薬剤の潤製は、放射性金属の崩壊により
起こる放射能の減少を最少限にするために、患者がいる
病院などの場所で行うことができる。透視用の製剤が注
入用のものである場合、これは無国かつ発熱物質を含ま
ないものでなければならず、また等張であるのが好まし
い、そのために、注入すべき溶液の放射性金属、たとえ
ばチクぶチウム−９９ｍによる簡便、迅速かつ安全なラ
ヘリンクを可能にする、いわゆるラヘ゛Ｊング（標識）
キットを準備することができる。乃）刀するキットは、
テクネチウム−９９ｍのような寿命の短い放射性同位元
素を使用する場合に特に望ましい。 このキットは、錯体形成反応を行わせることができる水
性媒質を受けるか、および／まｋはこれが入っている捕
集バイアルを含んでいる。ほかに、このキットは、（Ｉ
Ｉ）式のキレート化剤もしくは（Ｉ）式のキレート他剤
前駆物質、ならびに放射性元素をキレート化剤との錯体
形成に通した酸化状態に還元するための（さらに、（１
）式のキレート他剤前駆物質を使用した場合には、ピリ
ジニウム部分を対応するジヒドロピリジン形態に還元す
るための〕薬理学的に許容されうる還元剤も含んでいる
。 チクふチウム−９９−の場合、当該技術分野で周知のよ
うに、この放射性元素は放射性檎種発生装置から過テク
ネチウム酸塩（ＴｃＱ＊−）の水？ｓｉ！（生理食塩水
中の１ｔｉｉｌ　ａなどの形Ｂ）として受は取る。 診断用途に十分な量の（［ｌＮ）式の放射性薬剤を生す
るのに要するＴｃ−９９ｍの量は、一般に９９ｍ−過テ
ク不チウム酸塩溶液１醜１につき０，０１〜杓５００　
ｍｃｉ（ミリキエリー）である、過テクネチウム酸塩の
１元剤は、還元反応を塩基性媒質中で行う場合には千オ
硫酸塩もしくは亜ジチオン酸塩でよく、還元反応を酸性
媒質中で行う場合には５ｎＣ１，のようなスズ（Ｉ１）
塩でよい。 たとえば、放射性金属でラヘルした器官特異剤を錯体化
するための注入用放射性薬剤の製造用キットは、別々の
容器に入れた次の＋１１〜（３）の成分を含んでいる。 （ＩＩ放射性金属との錯体形成に通した生体適合性のあ
る滅菌水性媒質、（２）これと適合性のある　（Ｉ）　
　もしくは（１１）式のジヒドロピリジン＝ピリジニウ
ム塩しドフクス系含−ｉｒ話化他剤ならびに（３１放射
性金属の薬剤として許容されうる運　　　　　　　　　
　　　１元剤。 ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩レドックス部分は、
上記キット内に、所望に応じてその酸化状態刀１還元状
態のいずれの状態でも存在させることができる。放射性
金属の還元剤は、放射性金属を還元して放射性薬剤の試
験動物もしくは愚者への注入の準備として錯体を形成す
る際に、酸化型のレドックス部分が存在する場合にはこ
れも還元するように選択することができる０本発明の好
適Ｆａ様においては、酸化型のレドックス部分と放射性
金属の両方を還元することのできる還元剤を選択し、（
Ｉ）弐のキレート他剤前駆物質をキットに存在させる。 特に好ましいａ様においては、キットは、別々の容器（
好ましくは、容量約５〜２５ｍ１の無菌的かつ密封的に
密閉したバイアル）に、（１）生体適合性のある滅菌水
性媒質、（２）（１＞式のキレート他剤前駆物質、およ
び＋３１（１）式のキレート他剤前駆物質を（ＩＩ）式
のキレート化剤に還元することができると同時に、使用
放射性金属をこれが（Ｉｔ）式のキレート化剤との錯体
化によりＣＩＩＩ）式の放射性薬剤を生成することがで
きる酸化状態に還元することもてきる、薬理学的に許容
される還元剤を含んでいる。１１も好ましくは元剤は亜
ジチオン酸ナトリウムであり、また放射性金属はテクネ
チウムであるのが最も好ましい。 亜ジチオン酸塩による還元は、塩基性媒質中でｉ〒うの
が好ましい、この条件は、上記の水性媒質（ＩＪを塩基
性ｐＨのものとするか、またはキットの成分と過テクネ
チウム酸塩？８液とを混合する際に適当な塩基（例、ｊ
ｌａＯＨ，Ｎａ＊Ｃ０１）を添加することにより達成で
きる。さらに別の変更例では、キットは次の＋１１　ｍ
よび（２）の別個の２成分のみからなる。（１）（１）
式のキレート他剤前駆物質を含有する＊質的に中性ｐＨ
の生体適合性のある滅菌水性媒質、ならびに（２）還元
剤Ｃｇ４、亜ジチオン酸ナトリウム）もしくは（２１還
元剤＋塩基（例、亜ジチオン酸ナトリウム＋炭酸ナトリ
ウム）。 放射性金属イオンは、普通に使用されている放射性核種
の半減期が比較的短いので、−最にはキットと一緒には
しない、そうではなく、放射性核種は既に述べたように
して別に用意し、他の放射性薬剖供給系について既知の
ように、使用直前にキットの各成分と混合する。テクネ
チウム−９９−の場合、過テクネチウム酸塩溶液と塩基
性水性媒質とをまず混合し、次いで還元剤の存在下に加
熱（例、４０〜９５℃で１０〜２０分間）し、その後は
ぼ室温以下の温度まで冷却した後、（］）式のキレート
他剤前Ｕ物賞を添加する。この例では、テクネチウムは
第四級部分の相当するジヒドロ形態への還元の前に還元
され、その場合、第四級塩（Ｉ）の実買的部分は恐らく
還元されたテクネチウムとキレート化して、反応混合物
中にはジヒドロ形態の錯体（ＩＩりへの中間体として第
四級形態の錯体（■）が生成していよう、すなわち、第
四級塩（１）がまずジヒドロキレート化剤（ＩＩ）に転
化され、次いでジヒドロ錯体（ＩＩＩ）になるという経
路を通らないであろう、あるいは、加熱を最小限しか行
わないか、または無加熱の場合には、キットから調製し
た最初の混合物中に前駆物賞口→を存在させてもよく、
この場合には、恐らく（Ｉ）式の第四級塩がまず（匡）
式のジヒドロ形態に還元され、次いでこれが還元された
テクネチウムとキレート化して、錯体（ＩＩ）が生成す
るのであろう。 混合物が弱塩基性（ＩＮ、ｐＨ８〜９）である場合には
、還元とキレート化により　（ｌ［［）式の放射性薬剤
を生成させた後、そのまま投与してもよく、またｐＨを
約７に澗整してもよい、′を昆合物の塩基ｉ生がより強
い場合（例、ｐＨ１３）　、ｐＨを弱塩基性ｔいし中性
の値に！Ｉｌ整するのが一般に望ましい。 キットの詳しい形態が何であっても、キットがキレート
他剤前駆吻ｉｉ（Ｉ）もしくはキレート化剤（ＩＩ）を
、これと錯化させる放射性核種に対して過剰に、たとえ
ばｌ：２のモル過剰で含有しているのが好ましい、還元
剤は、キレート他剤前駆物賀（Ｉ）に対して大過剰に、
たとえばｌ：５〜１：１０で存在させる。前駆物質（１
）ではなくキレート化剤（「）を使用する場合には、還
元剤は放射性核種に対してやや過剰に存在させるのが好
ましい。 通視を行うには、診断剤を患者に静脈内投与するのが一
般的であり、その際生理食塩水、リン酸緩衝剤含有食塩
水、血漿などの担体賦形剤でさらに希釈しても、また希
釈しなくてもよい、一般に、単位投与量の放射能は、約
０．ＯＬ”ｌＯＯｍｃｉ　、好ましくは約１〜２０　＠
（：ｉである。単位用量当たりの成人、患者へのン主人
？８液量は約０．０１＝Ｌｍｌである。 静脈内投与をした後、生体円器官の遺影は数分後には行
うことができる。所望により、造影は注入から数時間後
に行うこともでき、この時間は、患者に導入した放射性
物質の半減期およびこの物質の導入量に応して選択する
。好ましくは、造影は静脈内投与から６０〜９０分後に
行う。 本発明の実施にあっては、慣用の任意の診断用造影法を
利用することができる。 以上要約すると、本発明は最も広いＬｉ様では、（Ａ）
少なくとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官ｔａ
ａを育し、かつｔａｔ金属放射性核種とキレート化可能
であるか、もしくはＦｂｌ金属放射性核種に既にキレー
ト化しているキレート化剤の残基（ただし、咳アミノ官
能基は該キレート化剤の錯体形成性に不可欠な基ではな
く、また咳残基は少なくとも１個の該第一、第二もしく
は第三アミノ官能基の欠如を特徴とする）に、（Ｂ）ｆ
ｉ化形態においては一般式： （式中、ｎ、ｐ、ｑおよびＲは上記一般式（１）につい
て既に述べたのと同じ意味）で示される基からなり、還
元形態においては一般式：％式％ （式中・ｎ−ｐ、ｑ、ｍおよびＲは上記一般式（ＩＩ）
について既に述べたのと同じ意味）で示される蟇からな
るジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩しドフクス系が直
接結合してなる化合物（７’、：だし、前記（Ａ）と（
Ｂ）は、該レドックス系の環窒素原子が該キレート化剤
残基に対して、該キレート他剤において咳第一、第二も
しくは第三アミノ富能基が占めていたのと同じ位置を占
めるように結合する）を提供するものであることが理解
されよう。 以上に本発明を各種の好ｉ！！Ｂ様に関して説明したが
、本発明の範囲内でさまざまの改良、置換、省略、およ
び変更が可能であることは当業者には理解されよう。

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記（Ａ）のキレート化剤残基に下記（Ｂ）のジ
    ヒドロピリジン■ピリジニウム塩レドックス系が直接結
    合してなる化合物。 （Ａ）少なくとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ
    官能基を有し、かつ（ａ）金属放射性核種とキレート化
    可能であるか、もしくは（ｂ）金属放射性核種に既にキ
    レート化しているキレート化剤の残基（ただし該アミノ
    官能基は該キレート化剤の錯体形成性に不可欠な基では
    なく、また該残基は少なくとも１個の該第一、第二もし
    くは第三アミノ官能基の欠如を特徴とする）； （Ｂ）酸化形態においては一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｂ）又は▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｃ）（式中、ｎは０、１もしくは２で
    あり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１も
    しくは２の場合には、各Ｒ基は２個の縮合環のいずれに
    も位置することができる）；ｑは０、１もしくは２であ
    り（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、各Ｒ基は２
    個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そし
    て各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿７アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルコキシカル
    ボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿■アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿７ハロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルチオ、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ア
    ルキルスルホニル、−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（Ｒ”’はＨも
    しくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）、ならびに
    −ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でも
    よく、それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意
    味する）よりなる群から別個に選ばれる〕で示される基
    からなり、一方、還元形態においては一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｉｉ）　▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｉｉｉ）　▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ｉｖ）〔式中、（ｉ）式の点線は該ジヒドロ
    ピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重結
    合の存在を意味し；（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキノ
    リン環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結合
    の存在を意味し：ｍは０もしくは１であり；ｎ、ｐ、ｑ
    およびＲは上記と同じ意味である〕で示される基からな
    る、ジヒドロピリジン■ピリジニウム塩レドックス系（
    ただし、前記（Ａ）と（Ｂ）は、該レドックス系の環窒
    素原子が該キレート化剤残基に対して、該キレート化剤
    において該第一、第二もしくは第三アミノ官能基が占め
    ていたのと同じ位置を占めるように結合している）。
  2. （２）下記構造式で示される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、少な
    くとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能基を有
    し、かつ金属放射性核種とキレート化可能なキレート化
    剤の残基を意味し（ただし、該アミノ官能基は該キレー
    ト化剤の錯体形成性に不可欠な基ではなく、また該残基
    は少なくとも１個の該第一、第二もしくは第三アミノ官
    能基の欠如を特徴とする）；ｙは１もしくは２であり；
    ▲数式、化学式、表等があります▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｂ）又は▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｃ）〔式中、ｎは０、１もしくは２で
    あり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１も
    しくは２の場合には、（ｂ）式の各Ｒ基は２個の縮合環
    のいずれにも位置することができる）；ｑは０、１もし
    くは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、
    （ｃ）式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも位置する
    ことができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿■アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿■アルカノ
    イルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルホニル、−Ｃ＿Ｈ＝Ｎ
    ＯＲ”’（Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
    を意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’および
    Ｒ”は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくはＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルを意味する）よりなる群から別個に
    選ばれる〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬剤として
    許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを意味し；
    ｔはこの酸アニオンの原子価を意味し；ｓは、これｔを
    乗じたときにｙに等しくなる数値である。
  3. （３）下記構造式で示される化合物およびその薬剤とし
    て許容されうる無毒塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、少な
    くとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能基を有
    し、かつ金属放射性核種とキレート化可能なキレート化
    剤の残基を意味し（ただし、該アミノ官能基は該キレー
    ト化剤の錯体形成性に不可欠な基ではなく、また該残基
    は少なくとも１個の該第一、第二もしくは第三アミノ官
    能基の欠如を特徴とする）；ｙは１もしくは２であり；
    そして▲数式、化学式、表等があります▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｉｉ）　▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｉｉｉ）又は▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ｉｖ）〔式中、（ｉ）式の点線は該ジヒド
    ロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重
    結合の存在を意味し；（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキ
    ノリン環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結
    合の存在を意味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、
    １もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり（た
    だし、ｐが１もしくは２の場合には、（ｉｉ）式の各Ｒ
    基は２個の縮合環のいずれにも位置することができる）
    ；ｑは０、１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしく
    は２の場合には、（ｉｉｉ）式の各Ｒ基は２個の縮合環
    のいずれにも位置することができる）；そして各Ｒ基は
    、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
    アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿■アルコキシカルボニル、Ｃ
    ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロ
    アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ７アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスル
    ホニル、−ＣＨ＿２−ＮＯＲ”’（Ｒ”’はＨもしくは
    Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）、ならびに−ＣＯ
    ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でもよく、
    それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する
    ）よりなる群から別個に選ばれる〕で示される基を意味
    する。
  4. （４）下記構造式で示される放射性薬剤およびその薬剤
    として許容されうる無毒塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、少な
    くとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能基を有
    し、かつ金属放射性核種とキレート化可能なキレート化
    剤の残基を意味し（ただし、該アミノ官能基は該キレー
    ト化剤の錯体形成性に不可欠な基ではなく、また該残基
    は少なくとも１個の該第一、第二もしくは第三アミノ官
    能基の欠如を特徴とする）；ｙは１もしくは２であり；
    ▲数式、化学式、表等があります▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｉｉ）　▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｉｉｉ）又は▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ｉｖ）〔式中、（ｉ）式の点線は該ジヒド
    ロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重
    結合の存在を意味し；（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキ
    ノリン環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結
    合の存在を意味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、
    １もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり（た
    だし、ｐが１もしくは２の場合には、（ｉｉ）式の各Ｒ
    基は２個の縮合環のいずれにも位置することができる）
    ；ｑは０、１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしく
    は２の場合には、（ｉｉｉ）式の各Ｒ基は２個の縮合環
    のいずれにも位置することができる）；そして各Ｒ基は
    、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
    アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルコキシカルボニル、Ｃ
    ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロ
    アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ７アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスル
    ホニル、−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（Ｒ”’はＨもしくはＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ
    ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でもよく、それ
    ぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）よ
    りなる群から別個に選ばれる〕で示される基を意味し；
    そしてＭは金属放射性核種を意味する〔ただし、上記構
    造式（III）の放射性薬剤は、該金属放射性核種と、構
    造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼およびｙは上記と同じ意味）
    で示される化合物とのキレートである〕。
  5. （５）下記構造式で示される放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、少な
    くとも１個の第一、第二もしくは第三アミノ官能基を有
    し、かつ金属放射性核種とキレート化可能なキレート化
    剤の残基を意味し（ただし、該アミノ官能基は該キレー
    ト化剤の錯体形成性に不可欠な基ではなく、また該残基
    は少なくとも１個の該第一、第二もしくは第三アミノ官
    能基の欠如を特徴とする）；ｙは１もしくは２であり；
    ▲数式、化学式、表等があります▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）　▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｂ）及び▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｃ）〔式中、ｎは０、１もしくは２で
    あり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１も
    しくは２の場合には、（ｂ）式の各Ｒ基は２個の縮合環
    のいずれにも位置することができる）；ｑは０、１もし
    くは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、
    （ｃ）式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも位置する
    ことができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿８アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノ
    イルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルホニル、−ＣＨ＝ＮＯ
    Ｒ”’（Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを
    意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ
    ”は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくはＣ＿１
    〜Ｃ＿７アルキルを意味する）よりなる群から別個に選
    ばれる〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬剤として許
    容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを意味し；ｔ
    はこの酸アニオンの原子価を意味し；ｓは、これにｔを
    乗じたときにｙに等しくなる数値であり；そしてＭは金
    属放射性核種を意味する（ただし、上記構造式（IV）の
    放射性薬剤は、該金属放射性核種と、構造式； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼、ｙ、▲数
    式、化学式、表等があります▼、Ｘ＾−、ｔおよびｓは
    上記と同じ意味）で示される塩とのキレートである）。
  6. （６）ｙが１である、特許請求の範囲第２項〜第５項の
    いずれかに記載の化学物質。
  7. （７）ｎ、ｐ、ｑまたはｍが１である特許請求の範囲第
    ６項記載の化学物質。
  8. （８）Ｒがピリジニウムもしくはジヒドロピリジン環の
    ３位、キノリニウムもしくはジヒドロキノリン環系の３
    位、またはイソキノリニウムもしくはジヒドロイソキノ
    リン環系のいずれかの環の４位に位置している、特許請
    求の範囲第７項記載の化学物質。
  9. （９）Ｒが−ＣＨ＝ＮＯＲ”’であり、Ｒ”’がＨもし
    くはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルである、特許請求の範囲第
    ７項記載の化学物質。
  10. （１０）Ｒが−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”
    が同一もしくは異別であって、それぞれＨもしくはＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルである、特許請求の範囲第７項記載
    の化学物質。
  11. （１１）Ｒが−ＣＨ＝ＮＯＲ”’であり、Ｒ”’がＨも
    しくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルである、特許請求の範囲
    第８項記載の化学物質。
  12. （１２）Ｒが−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”
    が同一もしくは異別であって、それぞれＨもしくはＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルである、特許請求の範囲第８項記載
    の化学物質。
  13. （１３）下記構造式で示される特許請求の範囲第２項記
    載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿１は、各Ｒ＿１が別個にＨおよびＣ＿１
    〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
    か、またはＲ＿１が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿１基と▲数式、化
    学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
    ていてもよく；Ｒ＿２は、各Ｒ＿２が別個にＨおよびＣ
    ＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
    するか、またはＲ＿２が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿２基と▲数式
    、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
    合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
    は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿３は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
    キルよりなる群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１、２もし
    くは３個の非隣接酸素原子をさらに含有していてもよい
    直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり、▲数式、
    化学式、表等があります▼は特許請求の範囲第２項記載
    と同じ意味である〕で示される基を意味し；Ｘ＾−およ
    びｔは特許請求の範囲第２項記載と同じ意味であり；ｓ
    ’は、これにｔを乗じたときに１に等しくなる数値であ
    る。
  14. （１４）下記構造式で示される特許請求の範囲第１３項
    記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼、ｓ’、
    Ｘ＾−およびｔは特許請求の範囲第１３項記載と同じ意
    味である。
  15. （１５）下記構造式で示される特許請求の範囲第２項記
    載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｘ＾−
    およびｔは特許請求の範囲第２項記載と同じ意味であり
    ；ｓ’は、これにｔを乗じたときに１に等しくなる数値
    であり；ｎ’は０〜３の整数であり；Ｒ＾１およびＲ＾
    ２はそれぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味
    する。
  16. （１６）下記構造式で示される特許請求の範囲第１５項
    記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼、ｓ’、
    Ｘ＾−およびｔは特許請求の範囲第１５項記載と同じ意
    味である。
  17. （１７）下記構造式で示される特許請求の範囲第２項記
    載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；又は ▲数式、化学式、表等があります▼
  18. （１８）下記構造式で示される特許請求の範囲第３項記
    載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿１は、各Ｒ＿１が別個にＨおよびＣ＿１
    〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
    か、またはＲ＿１が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿１基と▲数式、化
    学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
    ていてもよく；Ｒ＿２は、各Ｒ＿２が別個にＨおよびＣ
    ＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
    するか、またはＲ＿２が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿２基と▲数式
    、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
    合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
    は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿３は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
    キルよりなる群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１、２もし
    くは３個の非隣接酸素原子をさらに含有していてもよい
    直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり、▲数式、
    化学式、表等があります▼は特許請求の範囲第３項記載
    と同じ意味である〕で示される基を意味する。
  19. （１９）下記構造式で示される特許請求の範囲第１８項
    記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請
    求の範囲第１８項記載と同じ意味である。
  20. （２０）下記構造式で示される特許請求の範囲第３項記
    載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請
    求の範囲第３項記載と同じ意味であり；ｎ’は０〜３の
    整数であり；Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしくは
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味する。
  21. （２１）下記構造式で示される特許請求の範囲第２０項
    記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請
    求の範囲第２０項記載と同じ意味である。
  22. （２２）下記構造式で示される特許請求の範囲第３項記
    載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；
  23. （２３）Ｍがテクネチウム−９９ｍである、特許請求の
    範囲第４項または第５項に記載の放射性薬剤。
  24. （２４）特許請求の範囲第４項記載の放射性薬剤であっ
    て、該放射性薬剤が、該金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔上記式中、Ｒ＿１は、各Ｒ＿１が別個にＨおよびＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味す
    るか、またはＲ＿１が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿１基と▲数式、
    化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合
    していてもよく；Ｒ＿２は、各Ｒ＿２が別個にＨおよび
    Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意
    味するか、またはＲ＿２が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿２基と▲数
    式、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように
    結合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります
    ▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、各Ｒ＿３は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
    キルよりなる群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１、２もし
    くは３個の非隣接酸素原子をさらに含有していてもよい
    直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり、▲数式、
    化学式、表等があります▼は特許請求の範囲第４項記載
    と同じ意味である）で示される基を意味する〕で示され
    る化合物とのキレートであるもの。
  25. （２５）式（IIａ）で示される該化合物が、構造式：▲
    数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼Ｈは特許請
    求の範囲第２４項記載と同じ意味である）を有するもの
    である、特許請求の範囲第２４項記載の放射性薬剤。
  26. （２６）特許請求の範囲第４項記載の放射性薬剤であっ
    て、該放射性薬剤が、該金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許
    請求の範囲第４項記載と同じ意味であり；ｎ’は０〜３
    の整数であり；Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしく
    はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味する〕で示される化合
    物とのキレートであるもの。
  27. （２７）式（IIｂ）で示される該化合物が、構造式：▲
    数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請求
    の範囲第２６項記載と同じ意味である〕を有するもので
    ある、特許請求の範囲第２６項記載の放射性薬剤。
  28. （２８）該金属放射性核種がオキソテクネテート−９９
    ｍイオンである、特許請求の範囲第２４項〜第２７項の
    いずれかに記載の放射性薬剤。
  29. （２９）該放射性薬剤が、オキソテクネテート−９９ｍ
    イオンと下記構造式の化合物との錯体である特許請求の
    範囲第４項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；又は▲数式、化学
    式、表等があります▼
  30. （３０）特許請求の範囲第５項記載の放射性薬剤であっ
    て、該放射性薬剤が、該金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上記式中、Ｒ＿１は、各Ｒ＿１が別個にＨおよびＣ＿
    １〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味す
    るか、またはＲ＿１が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿１基と▲数式、
    化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合
    していてもよく；Ｒ＿２は、各Ｒ＿２が別個にＨおよび
    Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意
    味するか、またはＲ＿２が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿２基と▲数
    式、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように
    結合していてもよく：▲数式、化学式、表等があります
    ▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、各Ｒ＿３は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
    キルよりなる群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１、２もし
    くは３個の非隣接酸素原子をさらに含有していてもよい
    直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり、▲数式、
    化学式、表等があります▼は特許請求の範囲第５項記載
    と同じ意味である）で示される基を意味し；Ｘ＾−およ
    びｔは特許請求の範囲第５項記載と同じ意味であり；ｓ
    ’は、これにｔを乗じたときに１に等しくなる数値であ
    る〕で示される塩とのキレートであるもの。
  31. （３１）該式（ I ａ）の塩が構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼、ｓ’、Ｘ
    ＾およびｔは特許請求の範囲第３０項記載と同じ意味で
    ある）を有するものである、特許請求の範囲第３０項記
    載の放射性薬剤。
  32. （３２）特許請求の範囲第５項記載の放射性薬剤であっ
    て、該放射性薬剤が、該金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） 〔上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｘ＾
    −およびｔは特許請求の範囲第５項記載と同じ意味であ
    り；ｓ’は、これにｔを乗じたときに１に等しくなる数
    値であり；ｎ’は０〜３の整数であり；Ｒ＾１およびＲ
    ＾２はそれぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意
    味する〕で示される塩とのキレートであるもの。
  33. （３３）式（ I ｂ）で示される該塩が、構造式：▲数
    式、化学式、表等があります▼ 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼、ｓ’、Ｘ
    ＾−およびｔは特許請求の範囲第３２項記載と同じ意味
    である）を有するものである、特許請求の範囲第３２項
    記載の放射性薬剤。
  34. （３４）該金属放射性核種がオキソテクネテート−９９
    ｍイオンである、特許請求の範囲第３０項〜第３３項の
    いずれかに記載の放射性薬剤。
  35. （３５）該放射性薬剤が、オキソテクネテート−９９ｍ
    イオンと下記構造式の塩との錯体である特許請求の範囲
    第５項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼
  36. （３６）特許請求の範囲第４項記載の放射性薬剤を、脳
    に放射線造影に有効な量の放射性核種を供給するのに十
    分な量で患者に投与した後、放射線造影手段により脳画
    像を作成することからなる、脳の放射線造影方法。
  37. （３７）下記（Ａ）〜（Ｃ）を別々の容器に入れてなる
    、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）特許請求の範囲第３項記載の構造式（II）で示さ
    れる化合物、 （Ｂ）放射性金属を、この金属が前記構造式（II）で示
    される化合物と錯体を形成できる酸化状態まで還元する
    ことができる、薬剤として許容されうる還元剤、および （Ｃ）生体適合性のある滅菌水性媒質。
  38. （３８）下記（Ａ）〜（Ｃ）を別々の容器に入れてなる
    、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）で示
    される塩、 （Ｂ）この塩を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼および
    ｙは特許請求の範囲第２項記載と同じ意味であり；そし
    て▲数式、化学式、表等があります▼は一般式；▲数式
    、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ｉｉ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（
    ｉｖ）（式中、（ｉ）式の点線は該ジヒドロピリジン環
    の４もしくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を
    意味し；（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキノリン環系の
    ２もしくは３位のいずれかにおける二重結合の存在を意
    味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、１もしくは２
    であり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１
    もしくは２の場合には、（ｉｉ）式の各Ｒ基は２個の縮
    合環のいずれにも位置することができる）；ｑは０、１
    もしくは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合に
    は、（ｉｉｉ）式の各Ｒ基は２個の縮合環のいずれにも
    位置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
    アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキル、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルス
    ルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルホニル、−Ｃ
    Ｈ＝ＮＯＲ”’（Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７ア
    ルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’
    およびＲ”は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしく
    はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）よりなる群から
    別個に選ばれる）で示される基を意味する〕で示される
    対応する化合物に還元することができると同時に、放射
    性金属をこの金属が式（II）で示される前記化合物と錯
    体を形成できる酸化状態まで還元することもできる、薬
    剤として許容されうる還元剤、および （ｃ）生体適合性のある滅菌水性媒質。
  39. （３９）該還元剤が還元することのできる放射性金属が
    テクネチウムである、特許請求の範囲第３８項記載のキ
    ット。
  40. （４０）該還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである特許
    請求の範囲第３８項記載のキット。
  41. （４１）該水性媒質が塩基性ｐＨのものである特許請求
    の範囲第３８項記載のキット。
  42. （４２）下記（Ａ）と（Ｂ）を別々の容器に入れてなる
    、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）生体適合性のある滅菌水性媒質中の特許請求の範
    囲第２項記載の構造式（ I ）で示される塩、および （Ｂ）この塩を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼および
    ｙは特許請求の範囲第２項記載と同じ意味であり；そし
    て▲数式、化学式、表等があります▼は一般式：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ｉ）　▲数式、化学式、
    表等があります▼（ｉｉ）　▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ｉｉｉ）又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ｉｖ）（式中、（ｉ）式の点線は該ジヒドロピリ
    ジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重結合の
    存在を意味し；（ｉｉ）式の点線は該ジヒドロキノリン
    環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結合の存
    在を意味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、１もし
    くは２であり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、
    ｐが１もしくは２の場合には、（ｉｉ）式の各Ｒ基は２
    個の縮合環のいずれにも位置することができる）；ｑは
    ０、１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の
    場合には、（ｉｉｉ）式の各Ｒ基は２個の縮合環のいず
    れにも位置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロ
    ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコ
    キシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜
    Ｃ＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アル
    キルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルスルホニル
    、−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ
    ＿７アルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ”
    （Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でもよく、それぞれＨ
    もしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）よりなる
    群から別個に選ばれる）で示される基を意味する〕で示
    される対応する化合物に還元することができると同時に
    、放射性金属をこの金属が式（II）で示される前記化合
    物と錯体を形成できる酸化状態まで還元することもでき
    る、薬剤として許容されうる還元剤。
  43. （４３）該還元剤が還元することのできる放射性金属が
    テクネチウムである、特許請求の範囲第４２項記載のキ
    ット。
  44. （４４）該還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである特許
    請求の範囲第４２項記載のキット。
  45. （４５）該水性媒質がほぼ中性ｐＨのものである特許請
    求の範囲第４２項記載のキット。
  46. （４６）該成分（Ｂ）が、該還元剤のほかに塩基を含有
    している特許請求の範囲第４２項記載のキット。
  47. （４７）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）で
    示される塩の製造方法であって、 （ａ）一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請求の範
    囲第２項記載と同じ意味）で示される第一アミンを、一
    般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は特許請求
    の範囲第２項記載と同じ意味）で示されるジンケ試薬と
    反応させるか、または （ｂ）一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中、Ｈａｌはクロロもしくはブロモであり、▲数式、化
    学式、表等があります▼は特許請求の範囲第２項記載と
    同じ意味）で示される化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
    ▼、 （式中、Ｒ、ｎ、ｐおよびｑは特許請求の範囲第２項記
    載と同じ意味）で示される化合物と反応させ、 （ｃ）その後、所望により、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼残基が保護基を含有している場合には、得られ
    た式（ I ）の塩からこの保護基を脱離させ、 （ｄ）さらに、所望により、得られた式（ I ）の塩の
    Ｃｌ＾−もしくはＢｒ＾−アニオンを別のＸ＾−アニオ
    ン（Ｘ＾−は特許請求の範囲第２項記載と同じ意味）に
    交換させることからなる方法。
  48. （４８）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）で
    示される塩を還元することからなる、特許請求の範囲第
    ３項記載の構造式（II）で示される化合物の製造方法。
  49. （４９）金属放射性核種と、特許請求の範囲第３項記載
    の構造式（II）で示される化合物との錯体を形成するこ
    とからなる、特許請求の範囲第４項記載の構造式（III
    ）で示される放射性薬剤の製造方法。
  50. （５０）特許請求の範囲第５項記載の構造式（IV）で示
    される放射性薬剤を還元することからなる、特許請求の
    範囲第４項記載の構造式（III）で示される放射性薬剤
    の製造方法。
  51. （５１）（ａ）金属放射性核種と特許請求の範囲第２項
    記載の構造式（ I ）で示される塩との錯体を形成する
    か、または （ｂ）特許請求の範囲第４項記載の構造式（III）で示
    される放射性薬剤を酸化する、 ことからなる、特許請求の範囲第５項記載の構造式（I
    V）で示される放射性薬剤の製造方法。
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