JPS61109573A - 無菌水充填血漿分離器とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血液より血球成分と血＋１２成分とを分離する
血漿分離器およびその製法に関するものであり、更に詳
しくは疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を内蔵し、かつ
内部に無菌水が充填された新規な医療用血漿分離器およ
びそのｉｉ！造方法に関する。

（従来の技術） 近年、高分子化合物を材料とした多孔質膜が医療分野に
於て広く利用され、特に血液を膜分離法により各種成分
に分離する技術が実用化されてきている。中でも血液を
血球成分と血漿成分とに分離する血漿分層器は、血漿成
分に病因を持つ患者の血漿を分離、廃棄して健常人の血
漿を補充する梅漬交換療法、血漿を分離後浄化して、Ｉ
！！者に返却する血漿浄化療法あるいは健常人から血漿
のみを採血する血漿採増さらには保存血を血球成分と血
漿成分に分離する保存血血漿分離など多くの医療目的に
使用され始めている。この血漿分離器が広く普及するた
めには、分離の効率が良く短時間で処理ができること、
操作が筒便であること、安価に供給できることと並んで
医学的に安全性が高いことが非常に重要である。このよ
うな見地から各種の稟材からなる新しい多孔質膜を宥す
る血漿分層器が提案されており、中でも疎水性ポリマー
よりなる多孔質膜を内蔵する血漿分離器は、血液のよう
な水系液体処理時に水による膨潤が少なく、水による機
械的強度の低下が小さく、血液漏れという重大な事故の
可撤性が小さい。

さらに、疎水性ポリマーの一種であるポリエチレンの例
では、多孔質膜の製法として延伸開孔法を用いれば、有
機溶剤など比較的毒性の強い物質を使用しないで多孔質
膜を作ることができるという利点をもっている。

（発明が解決しようとする問題点） しかし、疎水性ポリマーよりなる多孔質膜の欠点として
、血液のような水系液体は疎水性ポリマーを濡らさない
ため、多孔質膜の細孔中への浸透が困難であり、このよ
うな疎水性ポリマーからなる多孔ＷＭを内蔵する血漿分
層器はそのままでは血漿分離器として使用できない、そ
のため疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を予め親水化処
理することが提案されており、かかる親木化処理の方法
としては界面活性剤で疎水性多孔質膜を処理する方法、
水と混合可能な低表面張力有機溶剤を細　　　　　　′
孔内に浸透させたのち水と置換する方法、膜表面に化学
修飾により親木基を導入する方法が公知である。しかし
ながら、界面活性剤で処理した血漿分離器では、血漿分
離中に血液中ならびに血漿中に界面活性剤が溶出し安全
上問題がある。また低表面張力有機溶剤を用いる方法と
しては比較的毒性の低いとされるエチルアルコールを用
いる方法が一般的であるが、エチルアルコールのような
有機溶剤は疎水性の膜材料に強い親和性を示すため大ル
の水で洗浄した後でも少量残留しゃすく、残留したエチ
ルアルコールは血栓形成の原因となるとされており安全
上問題である（高松ら、高分子論文集Ｖｏｌ　、　３Ｇ
　　Ｎｏ４　、２３１　、１９７９）　、また化学修飾
により親木基を導入する方法も、化学反応に使用した溶
剤が残留しやすい点では低表面張力有機溶剤を用いる方
法と同様であるばかりでなく多大なコストを必要とし実
用的ではない、このように従来の技術では、医療器具に
とって重大な問題点が残されている。

また血漿分離器は医療用途に用いられるわけであるから
ａ［されていることが必須要件であり。

またベッドサイド等で簡便に取り扱えることが望ましく
、プライミング、洗浄等の繁雑な前操作が不要なことが
望まれる。従来よりある疎水性ポリマーよりなる多孔質
膜を内蔵する血漿分離器においては、多孔質膜表面に親
木化剤として界面活性剤、ポリエチレングリコール、グ
リセリン等の物質を導入したのち、乾燥し、エチレンオ
キサイドガス（ＥＯＧ）で滅菌する方法がとられている
が、乾爆状懲で供給されるため使用前に生理食塩水でプ
ライミングし気泡を抜く操作が必要であり、生理食塩水
に溶出してくる親水化剤を除くためには多量の生理食塩
水で洗浄する必要もある。しかも多量に洗浄した後でも
、これらの親木化剤は完全に除けず残留溶剤の問題は残
されている。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはこれら疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を
内蔵する血漿分離器の欠点を解決すべく鋭意検討の結果
、本発明に到達した。即ち１本発明の要旨は、疎水性ポ
リマーよりなる多孔質膜を内蔵し、血液の導入および導
出口ならびに血漿の導出口を有する血漿分離器に於て、
該多孔質膜の細孔内および該多孔質膜で隔てられる各空
間が実質的に有機溶剤を含まない無菌水溶液で充填され
、かつ該分離器全体が無菌的に外界と隔離されているこ
とを特徴とする無菌水充填血漿分離器と、疎水性ポリマ
ーよりなる多孔′！Ｊ膜を内蔵し、血液の導入および導
出口ならびに血漿の導出口を有する血漿分離器を、真空
下で該血漿分離器内容空間の空気を排除したのち、前記
多孔質膜で隔てられる冬空１ｕｌｌに、前記血液の導入
口およびまたは血液の導出口および血漿の導出口を経て
、無菌水溶液を充填し、さらに少なくとも１つ以上の導
入または導出口を介して５Ｋｇ／　ｃｒｎ’以上の圧力
をかけることにより該無菌水溶液を前記多孔質膜の細孔
内に浸入させた後、鎖目を封鎖し無菌的に外界と隔離す
ることを特徴とする血漿分離器の製法にある。

本発明の疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を内蔵する血
漿分離＝は、！＋！水化剤としての有機溶剤、界面活性
剤を全く用いないで多孔質膜細孔内まで無菌水溶液が充
填されているので、親木化操作の過程で有機溶剤が入り
残留することがなく充填された無菌水＃液は実質的に有
機溶剤を含まず非常に安全性の高いものである。また１
本発明の血漿分離器は無菌水溶液が充填され、かつ外界
と無菌的に隔離されており、使用前の繁雑な操作なしに
、非常に簡単な前準備ですぐに血漿分離器として使用で
きるものである。、を発明の疎水性ポリマーよりなる多
孔質膜を内蔵する血漿分離器は。

該多孔質膜が疎水性ポリマーよりなるため、その細孔内
まで水が充填されていなければ、そのまますぐには血液
を口過できないが、本発明では疎水性ポリマーよりなる
多孔質膜を内蔵し、血液の導入および導出口ならびに血
漿の導出口を有する血漿分離器を、真空下で該血漿分離
塁内の各空間の空気を排除したのち、前記多孔質膜で隔
てられる、各空間に、前記血液の導入口およびまたは血
液の導出口および血漿の導出口を経て、無菌水溶液を充
填し、さらに少なくとも１つ以上の導入あるいは導出口
を介して５Ｋｇ／　ｃｒｎ’以上の圧力をかけることに
より該無菌水溶液を前記多孔質膜の細孔内に浸入させる
ことができ、そのまますぐに血液を口過できる状態とな
るものである。

（作用） 本発明において使用される疎水性ポリマーとは水に濡れ
ないポリマーであり、純水との接触角が７０度以上を示
すポリマーである。

代表的な例としてはポリエチレン、ポリプロピレン、栄
り弗化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ
スチレン、ポリスルホン、ポリジメチルシロキサン、ポ
リエチレンテレフタレート、ポリアセタールなどがあげ
られる。疎水性多孔質膜においては、膜素材と水との接
触角が９０度以上では細孔内への水の浸透が起らないと
されているが、実際には接触角が９０度に近いと３ｏ度
未満でも木の浸透は起らず、接触角７０度以上の多層質
膜では実質的な木の浸透は起らず何らかの親木化処理が
必要となる０本発明において使用される多孔質膜の形態
は特に問わず、例えば平膜状、中空糸状のものが用いら
れるが、小型で効率良く分離ができる中空糸状が好まし
い、また多孔質膜の製造法は特に問わず、湿式相転換法
、溶融相分離法、延伸開孔法など公知の方法が採用でき
るが。

中でも延伸開孔法は、結晶性ポリマーを中空糸またはフ
ィルム状に成型したのち、冷延伸により結晶ラメラ間を
開裂させ、さらに熱延伸により孔径を拡大させ多孔質膜
を作る方法であり、ポリマー要材に溶剤その他の添加物
を加えずに延伸という物理的手段によって多孔質膜を製
造するもので。

残ａ溶剤等の問題が全くないので好ましい方法である。

また多孔質膜の細孔の平均孔径は１通常血葉分＃膜とし
て用いられる範囲のものであれば本発明の対象となる。

本発明で言う多孔質膜を内蔵し、血液の導入および導出
口ならびに血漿の導出口を有する血漿分離器とは、少く
とも血液を血球と血漿に分離する多孔質膜、分離される
血液を導入するための血液導入口、血球がｅｖｄされた
血液を導出するための血液導出口、および分離された血
漿を導出するための血漿導出口を必須の構成要件とする
血漿分離器であり、その形態、大きさ等は特に問わない
。

また本発明でいう血漿分離器とは、主に血液より血球と
血漿を分離することを目的とする装置であり、血漿交換
、血漿浄化等の治療用のみならず、鰭常人よりの血漿採
取、保存崩の分離等の用途に用いられるものであり、さ
らに体液を有形成分と液体成分に分離する目的にも同様
に用いることができ、例えば癌性腹水から癌細胞を除去
する腹水処理審としても使用できる１本発明で用いる無
菌水溶液とは、細菌等の微生物、パイロジエン物質等の
医学的に有害な物質を含まない水または塩類の水溶液を
指し１例えば無菌蒸留水、生理食塩水などが使用される
。エチルアルコール等の有機溶剤は少量でも疎水性ポリ
マー表面に吸着され、その吸着された有機溶剤が血液に
対し血栓形成等の悪影響を与える恐れがあるので、本発
明の無菌水溶液は、これらの有機溶剤を実質的に含まな
い、なお、実質的に含まないとは、生物学的に悪影響を
与えない量以下であることを言う、本発明において有機
溶剤とは、通常に言われる低分子液状宥機化合物の他に
、界面活性剤、ポリエチレングリコール等の親木化剤等
も含まれる。

本発明の血漿分離器の製法の特徴は、疎水性ポリマーよ
りなる多孔質膜を内蔵し、血液の導入および導出口なら
びに血漿の導出口を有する血漿分離器を、真空下で該血
漿分離器内容空間の空気を排除したのち、前記多孔質膜
で隔てられる各空間に、無菌水溶液を充填し、さらに該
各日を介して５Ｋｇ／　ａｍ’以上の圧力をかけること
により無菌水溶液を前記多孔質膜の細孔内に浸入させる
ことにある。真空下で細孔内の空気を除くことにより、
無菌水溶液の細孔内への浸入を容易にし、また多孔質膜
で隔てられた各空間に充填された無菌水溶液に、血液の
導入口およびまたは血液の導出口および、または血漿の
導出口を介して加圧することにより、多孔質膜の両面よ
り圧力がかけられ無菌水溶液が細孔内に浸入する０本処
理に必要な圧力は　　　　　６５Ｋｇ／　ｃｒｎ’以上
である。　５Ｋｇ／　ｃｒｎ’未満では無菌水溶液は細
孔内に十分に浸入することができない、加圧時間は特に
重要ではなく瞬間でも良いが、好ましくは１分以上であ
る。

血漿分離器内容空間の空気を排除し１、多孔質膜で隔て
られる各空間に無菌水溶液を充填する方法としては、血
漿分離器の血液導入および導出の各日および血漿導出口
を予めシリコンゴム栓等の栓で密封した後、血液導入す
または導出口および血漿導出口に注射針を穿刺し、該注
射針を介して真空ポンプで各空間内の空気を排除し、さ
らに該注射針を介して無菌水溶液を充填する方法、或は
、前記各日を導管を介して真空ポンプを備えた無菌水充
填機と接続し、空気排除および無菌水溶液の充填を行っ
た後、各日を密栓する方法等がある。

導入あるいは導出口を介して加圧する方法としては、血
漿分離器の少なくとも１つ以上の導入あるいは導出口を
、導管または注射針を介して無菌水溶液充填機と接続し
、無菌水充填後、引続いて無菌水溶液充填機によって圧
力をかけてもよいし、或は、無菌水溶液充填機から血漿
分離器を外した後、少なくとも１つ以上の密栓した口に
、無菌水溶液の満たされた、注射針つき柔軟バッグの注
射針を穿刺し、ついで該血漿分離器全体を圧力容器中に
収容し大気等を媒介として加圧しても良い、この場合、
柔軟なバッグと注射針を介して血漿分ｌｓ器内に充填さ
れた無菌水溶液に圧力が伝達され無菌水溶液は多孔質膜
細孔内に浸入する。

ここで用いる注射針は、ゴム栓等に穿刺でき、水等の液
体を通すことのできる中空針であればよい、また、注射
針つき柔軟バッグは、軟質塩化ビニル等の柔軟な材質で
作られ、注射針を備えたバッグであり、その内容積は少
なくとも血漿分離器に用いられた多孔質膜の全細孔容積
以上の無菌水溶液が充填できるものである。

加圧に用いられた導入あるいは導出口は、加圧終了後封
鎖され外界と無菌的に隔離されねばならない、その方法
としては、プラスチック等の導管で鎖目と無菌水溶液充
填機を接続して加圧′操作を行った場合は、導管を溶封
する等の手段で封鎖できる。ゴム栓等で密栓した口を注
射針で穿刺し接続した場合は、単に注射針を抜くだけで
封鎖され、血漿分離器は無菌的に外界と隔離されるので
好ましい方法である。

このように注射針を介して加圧する方法は、血漿分離器
内部と外界の隔離が確実に保たれるため、無菌性の保障
という点から優れた方法である。

本発明の血漿分離器の滅菌は、上記の多孔質膜細孔内の
無菌水溶液充填処理が終了したのち水存在下で湿熱滅菌
またはγ線滅菌することも可能である。その場合血漿分
離器を構成するすべての部材が湿熱またはγ線に耐える
ものでなければならない０本発明の血漿分離器のより好
ましい滅菌法は、乾燥状態で滅菌する方法である。乾燥
状態での滅菌は水充填状態での滅菌に比べ操作が簡単で
ある。また乾燥状態での滅菌にエチレンオキサイド、ガ
ス（ＥＯＧ）を用いれば、通常医療用器具として用いら
れる殆んどすべての部材はＥＯＧｉにより影響を受けず
に使用できるので使用部材の限定を受けず、また湿熱や
γ線のような過酷な条件にさらされないので５分解生成
物の毒性なども問題にならず好ましい、乾燥状態で滅菌
した後は、引続いて、無菌状態で前記の無菌水溶液充填
処理を行えば、蚊終的に滅菌状態で本発明の血漿分離器
が得られる。

次に本発明の効果を明らかにするために、実施例を示す
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない
。

（実施例） 高密度ポリエチレン（密度０．９８８　、　ＸＩ値５．
５、商品名ハイゼックス２２０８Ｊ）を円形二重紡口を
用い、紡口温度１５０℃で紡糸し、得られた中空糸を１
２０℃で２時間アニール処理した後、室温で３０％　、
−′）いで１０５℃で３５０１．％延伸を施し多孔質ポ
リエチレン中空糸を得た。中空糸の内径は３２０牌、膜
厚は４５終、水銀ポロシメーターで測った細孔の平均孔
径は０．３５７ｔであった。このポリエチレン多孔質中
空糸１７００本を添付図面に示すように、内径２４−の
ポリカーボネート製円筒容塁（りに収容し、両端をウレ
タン接着剤（３）で固定し、ポリエチレン多孔質中空糸
束（２）のモジュールを作成した。中空糸束の有効長は
１３ｃ■、有効膜面積は０．２３ゴであった。この血漿
分離器は血液導入口（０血液導出口（５）血漿導出口（
８）を有する。この血漿分離器をエチレンオキサイドガ
スで滅菌したのち、シリコンゴム栓（７）で（４）　、
　（５）　、　（８）の各日を密封した。血液導入口（
４）及び血漿導出口（８）に無菌水充填機正接続されて
いる１８ゲージの注射針を穿刺した。該注射針を介して
予め無菌水充填機に接続しておいた真空ポンプにより血
漿分離器内の空気を排除したのち、無菌水充填機より、
パイロジエンフリーの無菌蒸留水を血漿分離器内の各空
間に導入した。ついで血漿分離器より無菌水充填機と接
続している注射針をはずし１代わりに無菌蒸留水１００
ｔ交を充填した。　１Ｂゲージの注射針付き軟質塩化ビ
ニル製バッグ（８）の注射針（８）を血液導入口（４）
及び血漿導出口（６）の栓（７）に穿刺した。さらに該
血漿分離器を加圧容器に収容し、加圧窒素で１０Ｋｇ／
　ｃｒｎ’の圧力をかけ３０分間放置した後、このバッ
グを取りはずした。このようにして有機溶剤を含まない
無菌水が充填されかつ無菌的に外界と隔離された血漿分
離器が得られた。この血漿分離器の血漿分離能力をヘパ
リン加生血液を用いて測定したところ、血液供給量毎分
ｅｏｍｉ、ｓに対する差圧５０ｍｍＨＨの吟の血漿口適
量は１５ｍｊＬ／分と十分な分離能力を示した。また厚
生省の透析用人工腎臓基準を準用して本血漿分離器の溶
出物試験、生物学試験、無菌試験を行ったところ、いず
れも合格であり高い安全性が確認された。さらに雑種成
犬を用い本血漿分離器の体外循環実験を行った。抗血液
凝固剤としＡＣＤ液（クエン酸−クエン酸ナトリウム−
ブドウ糖液）を用い、　８０■皇／分の血液を体外循環
し、定量ポンプで２０■Ｕ／分の血漿を採取する実験を
２０分間行った。実験後の血漿分離器の血液接触面は生
理食塩水で洗浄後グルタルアルデヒドで固定し、走査型
電子ｍ微鏡で観察した６本実験中血液の溶血現象は全く
認められず、犬の血球成分の数の変動も殆ど認められな
かった。また膜表面の電子＋１１１微ｍ１Ｓｌ察でも血
球の付着も殆ど見られず。

フィブリンの形成も全く見られず、血液に対する悪影響
がないことが確認された。

（比較例） 実施例と同じ中空糸膜を用いて血漿分離器を作製した。

この血漿分離器をエチレンオキサイドガスを用いて減菌
したのち、エタノール５０％水溶液を用いて該血漿分離
器の多孔質膜を親水化した。

ついで１０Ｍの無菌水を用いてこの親木化血葉分敲器を
洗浄した。洗浄法は＋００　−４１／分の割合で無菌水
を血清導入口側より供給し、最初の１０分は血液導出口
側より排液し、次の１０分は膜を通過させ血漿導出口よ
り排液するというように繰り返し洗浄した。洗浄後の血
漿分離器の残留エタノール量を調べるため、血漿分離器
内の水を排液したのちアセトンで８時間血漿分離器を抽
出し、ガスクロマトグラフィー法でエタノールを定量し
たところ、ポリエチレン多孔質膜の９５０ｐｐ腸に相当
するエタノールが検出された。またエタノールで親木化
した血漿分離器を用いて、実施例と同様の大体外循環実
験を行ったところ、電子顕微鏡観察では。

膜表面への血球の付着が多数認められ、特に血小板が変
形し、凝集塊を形成し、血栓を形成しているのが多数認
められた。

（発明の効果） 本発明の血漿分＃器は、親木化剤として有機溶剤や界面
活性剤を用いないので、残留溶剤等の心配が全くなく、
しかも無菌水溶液が充填されているので、気泡抜き等の
煩雑な前操作や大量の生理食塩水による洗浄を必要とせ
ず血漿分離器として直ちに使用できる。

【図面の簡単な説明】

添付図面は実施例に示した本発明装置の説明図である。 １円筒容器　　　　　　　　６血漿導出ロ２多孔質中空
糸＋８！７栓 ３接着剤　　　　　　　　　８注射針 ４血液導入口　　　　　　　３柔軟バッグ５血液導出口

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を内蔵し、血液
   の導入および導出口ならびに血漿の導出口を有する血漿
   分離器に於て、該多孔質膜の細孔内および該多孔質膜で
   隔てられる各空間が、実質的に有機溶剤を含まない無菌
   水溶液で充填され、かつ該分離器全体が無菌的に外界と
   隔離されていることを特徴とする無菌水充填血漿分離器
   。
2. （２）多孔質膜が、ポリエチレンの延伸開孔法により得
   られた中空糸膜である、特許請求の範囲第１項記載の血
   漿分離器。
3. （３）疎水性ポリマーよりなる多孔質膜を内蔵し、血液
   の導入および導出口ならびに血漿の導出口を有する血漿
   分離器を、真空下で該血漿分離器内各空間の空気を排除
   し、ついで前記多孔質膜で隔てられる各空間に無菌水溶
   液を充填し、さらに少なくとも１つ以上の導入あるいは
   導出口を介して５Ｋｇ／ｃｍ＾２以上の圧力をかけるこ
   とにより該無菌水溶液を前記多孔質膜の細孔内に浸入さ
   せた後、該口を封鎖し無菌的に外界と隔離することを特
   徴とする無菌水充填血漿分離器の製造方法。
4. （４）密栓された導入あるいは導出口に穿刺した注射針
   を介して、圧力をかける、特許請求の範囲第３項記載の
   製造方法。
5. （５）多孔質膜が、ポリエチレンの延伸開孔法により得
   られた中空糸膜である、特許請求の範囲第３〜第４項の
   いずれか１つに記載の製造方法。