JPS60500844A - 直腸插入具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 直腸挿入具 発明の背景 痔疾は、直腸の内部またはすく外の粘膜の血管の膨潤静脈瘤である。

痔疾の代表的な原因の１つは、便秘と、硬い乾燥した便を排泄しようとする排便 時のいきみである。その過剰圧力によって膜様直腸内層のヒダが剥離し、静脈を 締め付け、これを刺激する。

妊娠中の女性は、下半身の静脈に圧力がかかるために痔疾に罹り易い。

痔疾の原因としてはこれ以外ムも、消化管疾患に起因する肛門感染および肝硬変 がある。血液を閉塞し、痔静脈に圧力を加える。

痔ができると、便秘ならびに排泄時のいきみによる付加圧によって、あるいは長 時間に及ぶ着座による外圧によって悪化、破裂する。

破裂出血性の痔は感染しゃすい；また炎症による腫脹は、静脈を圧して痔を悪化 させる。

痔疾は自己加速性の病気であり、進行性悪化を防止することが治療を成功させる ための必須条件である。

出血を抑え、静脈瘤をなくす痔の治療方法としては、温浴、軟膏、坐薬、手術、 注入化学療法などがあるが、症状に合わせて数種の治療方法を組み合わせる場合 も少なくない。

１つの治療法として、痔の組織を冷やして痛みをとり、腫れを抑える方法がある 。例えば、コライ−（Ｃｏｗｉｅ）は、米国特許第９６９，１３４号において、 氷その他の冷媒を使用毎に入れ替え充填するようにした中空挿入具を使用する方 法を開示している。

また最近ではハリス（Ｈａｒｒｉｓ）が、米国特許第３，９３９゜８４２号にお いて、凍結性液体（好ましくは水）を封入する、圧潰自在の球状端部を有するプ ラスチック製直腸挿入具を開示している。この２つの挿入具はいずれも次のよう ないくつかの共通した欠陥をもっている： （１）　挿入具の表面の温度が非常に低くなる恐れがあり、これによって鋭敏な 直腸組織が凍傷を起こす恐れがある。凍傷は、細胞内の液体が凍結して生じ、細 胞膜を破壊する。挿入具と直腸組織との接触が緊密であり、熱伝達率が高い場合 は、はぼ０°Ｃ以下の温度でも凍傷を生じる場合があり、この２つの挿入具の場 合がまさにそうである。

（２）２つの挿入具は共に本格的な意味での使い職で式でないために、再使用に よる感染の危険性が高い。ハリスの挿入具は使い捨て式ということになっている が、再使用を阻止する工夫は何も施されておらず、軟膏や坐薬に比べて高価であ るため再使用される可能性は極めて高い。

（３）２つの挿入具は共に、直腸管の組織を冷やすだけの単機能器具である。こ の挿入具による治療法には、ある薬剤、保護／潤滑層を膨潤組織に投与し、場合 によっては便を軟化させることによってこの治療を補完し、また不快感を緩和す るための軟膏、潤滑剤、坐薬などの別の治療法を併用しなければならない。

（４）２つの挿入具はいずれも必ず潤滑剤を使用しなければならない。

そのために、固体シェルに封入された凍結性液体の冷却効果が完全に発揮されず 、またある種の危険性を伴う恐れがある。

坐薬は、その形状の故に冷却効実用に使用することはできない；すなわち坐薬は 括約筋の圧力によって直ちに直腸管から結腸の底部へ圧入されてしまう。また、 ハーネ（Ｂｙｒｎｅ）とアイロント（Ａｙｌｏｔ）は米国特許第４．２９２，３ ０．０号において、水分を比較的多くし、熱容量を大きくしたヒドロゲル坐薬を 開示しているが、この坐薬の場合でも同様である。坐薬の役割は原則として薬剤 の投入であり、直腸管の冷却効果があると言われたこと、あるいは期待されたこ とはこれまで一度もない。したがって坐薬は一般に、先行特許ならびに本発明に 開示されている直腸挿入具とは本質的に異なっている。

発明の要旨 水を３５重量％以上含んでいるヒドロゲル中の遊離水は、その周囲の温度をほぼ ０℃以下、好ましくは一５°Ｃ以下に低下させることによって容易に凍結すると いうことが確認さている。また、さらにこの凍結硬直体が、その表面が皮膚に接 触して体温またはそれに近い温度になると、直ちに皮膚とゲルの凍結部分との間 に実質的に非凍結性のゲル膜を形成するという興味ある特性を備えているという ことも確認されている。

この有益なる特性は、薬理学的活性物質を直腸粘膜に投入し／またはすることな く、痔疾の治療に活用することができる。

本発明は、凍結ヒドロゲル製直腸挿入具、その製法ならびに使用方法に関する。

本発明の最も単純な実施態様における挿入具は、実質的に円錐形状をなす直腸内 挿入用先端部と、挿入具の後端に近接して挿入主部に比べ大きい直径を有するカ ラーとで構成されており、該カラーは、挿入具が括約筋内に完全に挿入されてし まうのを防止する働きをなし、これによって痔疾の影響を受けるほとんどすべて の部位に低温を与えることができる。

以下、挿入した挿入具を括約筋そのものによって所定の位置に保持し、括約筋な らびにその隣接筋肉系の本来の働きによる放出を防止するたとの手段をはじめ、 本発明の様々な実施態様について詳述する。

本発明の挿入具は、使い捨て“バブル型（ｂｕｂｂｌｅ　ｔｙｐｅ）　″パッケ ージであり、直腸挿入具の所望の形状のバブルにより与えられた空間内にゲル状 ヒドロゲルが注入される。

使用に先立うて、家庭用冷蔵庫の冷凍室に入れてパッケージ全体を冷却する。続 いてパフケージを開き、好ましい実施態様においては、バブルのバックの２つの 半割を引き離し、凍結挿入具を取り出して患者の直腸に挿入する。本発明の最も 単純な実施態様においては、患者が挿入具を挿入した後はぼ腹這いの姿勢で横に ならないと、直腸の筋肉系が挿入具を放出しようとする。ここでは、患者を男性 患者とする。驚くべきことに、男性被験者の場合は、例えば便器に座った場合に 挿入具を直腸内に保持することができないのに対して、女性被験者は難無くこれ を行えるということが確認されている。

男性患者を選んだのはこの事実を考慮してのことである。

実質的に戴頭円錐形状前部カラーを備えている本発明の好ましい実施態様の挿入 具は、患者が座っている状態で挿入することができ、該カラーの後部と括約筋の 内面との間の相互作用によって保持することができる。

挿入具は、１〜５分間所定の位置にとどめた後取り出してもよく、またそのまま 残しておく場合は、体温と括約筋の圧力との作用により挿入部分は溶け、括約筋 内部の未溶解部分は保持され結腸の中へ入っていく。

本発明の直腸挿入具の構成物として使用されるヒドロゲルそれ自体は生理的作用 は全くなく、上記のようにして生しるゲル、ゾルあるいは溶液は、次の排便が行 われるまで、生理的不快作用を起こすことなく結腸内に滞留する。

図面略解 第１図は、本発明に係る直腸挿入具の具体例を示す平面図である。

第２図は、本発明の他の具体例とそのパッケージを示す平面図である。

第３図は、第１図の直腸挿入具を包装したパッケージの横方向断面図である。

第４図は、第１図の４−４軸方向断面図であり、その改良さだ具体例を示す。

第５図は、本発明に係る。直腸挿入具の単純な形態を有する具体例を示す。

第６図は、薬剤投入用に特に適した本発明挿入具の具体例を示す。

第７図は、ハンドルと、ヒドロゲルを充填した圧潰自在挿入部とで構成される本 発明挿入具の具体例を示す透視図である。

第８図は、挿入部分が、ヒドロゲル部分と、ヒドロゲル部分用のほとんど硬質の 複合キャリヤとブロッキング部分とから成る本発明の他のパッケージの例を示す 平面図である。

好ましい実施態様の詳述 本発明の直腸挿入具は、好ましくは、単独でではなく、直腸挿入具の形状にあら かじめ合わせた形状のブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）を備えたブリスター型パフ ケージとして市場に供され、該ブリスターは、後述するごとき割合のヒドロゲル ポリマーと水とからなるゲルが充填される。

ブリスターバックのタイプの選択は、発売条件と使用されるゲルの性質に依存す る。水分が３５〜９０％のゲルは、形状維持力が強く、型成形効果のほとんどな いパッケージに包装することができる。水分が９０％を越えるゲルは室温で形状 を維持することができない。このようなゲルは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポ リスチレンなどを素材とするほぼ硬質の成形されたブリスターバック内に納める ことができる。また別法として、ポリエチレン製“軟質”ブリスターバックを使 用し、これに必要に応じて熱を加えて軟化し、穏やかな圧力をかけてゲルを注入 することもできる。

パッケージは使用に先立って水の凍結点以下の温度に冷却する。一般には一５℃ に冷却するのがよいが、−１５℃の冷却能力のある一般家庭用冷凍機を使用して もよい。

本発明の利点の１つは、このようにより強く冷却しても、使用中に凍傷その他の 悪い作用を起こさないことである。

この利点は、水膨潤性ポリマ（好ましくはヒドロゲル）の特性によるものである 。氷の場合は、皮膚などの暖かい面に触れるとそ最表面が溶けて水になり、直腸 内におけるように圧力が作用すれば、溶けた水が押し退けられて皮膚と氷が直接 接触して凍傷を起こす。これとは異なり、ゲルが凍結する場合は、氷とゲルの相 分離が生じる。氷の表層が溶けると、これによって生じた水はゲルの中に止まっ て層を形成し、その層は温度が０℃以下に下がることがなく内部の凍結面との接 触を防止する。直腸挿入具は、室温で液状、自己形状維持性のいずれであっても よいが、ここでは凍結状態の直腸挿入具について説明する。

痔疾の治療に直腸挿入具を使用する場合は（後述するごとく、その利用目的は痔 の治療だけに限られない）、冷却面と痔疾組織との接触を出来るだけ長く維持す ることが重要である。一般に治療時間は最低１分が必要とされているが、接触時 間を５分ないしはそれ以上にすることが望ましい。

この治療法において考慮すべき重要なことは、痔静脈が、括約筋の内部および周 囲ならびに外部の直腸自体に存在していることである。したがって、首尾よく器 具を使用するには、すべての部分において接触を維持できるものでなければなら ない。それ故、括約筋中を容易に通過して直腸内に進出する在来の生薬型器具は 、接触時間が短かすぎるために、痔の化学療法用には使用できるが、熱的治療用 には不向きである。

本発明器具の最も単純な具体例を第５図に示す。この直腸挿入具（５００）は、 はぼ円錐形先端部（５１２）を備えたほぼ円筒形中央胴部（５１０）と、前面（ ５３２）を有するストッパ一部（５３０）とで構成されている。器具の使用に当 たっては、先端部（５１２）を直腸の括約筋を通して、前面（５３２）が括約筋 の外部に接触するところまで貫入する。挿入具は、そのまま残して完全に溶かす か、または十分な時間の経過を待って取り出す。

使用者が座っている状態では、直腸の括約筋とその隣接筋肉とにより生じる圧力 が、挿入された物体を放出しようとする。したがって、第５図に示す器具を使用 する場合は、器具に対して常時内向き圧力をかけることが必要であろうが、これ は難儀であり、また外観的にも好ましくない。座る代わりに、患者がヘッドに腹 這いになっている状態では器具を容易に挿入し、保持することができる。ただし 、その場合でもタオルなどを用いて溶融挿入具によるベッドの汚染を防止しなけ ればならないから、外観的に好ましくない。しかしこのような難点はあるものの 、この単純な器具は有効に使用できる。

本発明の更に好ましい具体例として第１図の器具に第４図の改善を加えた器具が 挙げられる。

この器具は、凍結状態において、はぼ円錐形先端部（１１２）を存するほぼ円筒 形部（１１０）を備えた直腸挿入部（１００）から成る。はぼ円筒形部（１１０ ）の後部にはカラー（１１４）があり、このカラーは、括約筋中へのカラーの貫 入を容易化するためのほぼ戴頭円錐形断面の前面（１１４）と、−たび挿入され た器具が括約筋の外へ放出されるのを阻止するための後面（１１８）とを備えて いることが大変望ましい。カラー（１１６）の後にはほぼ円筒形中間部（１２０ ）がある。この中間部（１２０）の後部には、前緩衝面（１３２）と後面（１３ ４）を備えた後部カラー（１３０）が設けられている。カラー（１３０）は、器 具全体が括約筋の中へ入ってしまうのを防止するストッパーとしての働きをする だけであるから、器具を完全に囲む必要はない。しかしカラー（１３０）が器具 を完全に囲むような形状にすることは簡単でもあり、またそうすることによりカ ラー（１３０）が強化される。

ストッパー（１３０）の後には保持部（１４０）が設けられている。

この部分を付は加えることは単なる便宜上の目的であり、器具の機能そのものを 左右する重要な要素ではない。器具には必要に応じて種々の便宜手段を設けるこ とができ、所望により、例えば第４図に示すごとく、保持部（１４０）の両側面 を削ってほぼ平行（１４２）にすれば、器具の挿入／抜去時に２本の指で容易に 持つことができる。同様にして、布、プラスチック、木その他の適当な材料から なる保持手段を保持部（１４０）に設け、そこから突き出させて、器具の挿入／ 抜去時のハンドリング用乾燥面とすることができる。これらもやはり単なる便宜 上の手段であって、器具の本質的な機能自体を左右する事項ではない。挿入後、 凍結ヒドロゲルが溶けることにより、前部カラー（１１６）　（ただしこれだけ に限られない）を含む器具の外径が、使用者が座った時に括約筋の作用で器具が 自己放出する程度にまで、すなわち器具が括約筋の外へ容易に取り出される程度 にまで縮小するということが考慮されている。

しかし、中間部（Ｌ２０）の前方の挿入部分全体を直腸内に保持し、かつ冷却効 果がほぼ完了した後、従来の生薬のように結腸内へ進出させることが望ましい場 合がある。

直腸に投与できる医薬活性化合物を薬理学的に許容できる量だけ投与する必要が あるような治療に対してはこのような器具が特に好ましい。そような器具の例を 第６図に示す。この器具には、第１図に示す器具の特徴の一部と、第５図に示す 器具の特徴の一部が各々活かされている。ただし、第６図に示す器具（６００） において特に注目すべき点は、中間部　（６２０）が非常に細く、その直径が前 胴部（１１０）の２５〜７５％であるということである。括約筋がこの細い中間 部内に在って、これに過剰圧をかけ、これによってこの部分が溶けて、挿入具の 前部の溶解に先立って破断することにより、前述のように挿入部を結腸内を前進 させることは言うまでもない。このような器具を改良したものとして前部カラー （６１４）を省略したもの（図示せず）が挙げられる。

前述のごとく、器具は室温では自己の形状保持性を有しないか、はとんど有しな いゲル状であってよい。このように器具を包装するのが便利であり、また使用直 前までは器具を凍結状態に維持する必要がないから、使い捨て式ブリスターパッ ケージとして使用するのが便利である。ただし、熱可塑性材料の熱成形可能なシ ートを利用することが特に好ましい。

このパッケージの変形例を第２図および第３図に示す。このパッケージ（２５６ ）は、あらかじめ造形された一対のブリスターシート（２５４）と（２５２）で 構成される（２５２は図示しない）。

このシートの縁部は熱融着シール（２５６）で封止されている。

この器具を製するには、従来の手段によって穴（２５０）を通してゲル材料を空 間（２１０）内に注入し、その後シールを完成する。

パッケージを開けやすくするために、所望によりノツチ（２５８）　、ミシン線 （２６２）などを設けることができる。前述のごとく、パッケージ（２５６）の 平坦部の縁部を封止するだけであることは注目すべきである。その他の非封止接 触は本発明の重要事項ではな（、またこの平坦部は熱封止法などによって封止す ることができるが、この部分を封止せずに残しておけば、器具が著しく開けやす くなる。したがって、熱シール（２５６）は外周ビードシール（ｂｅａｄ　５ｅ ａｌ）　として示されているが、その位置は、ゲル物質の周りにある限りパッケ ージの他の位置に設定してもよいことは当業者にとって容易に理解されることで ある。前述のごとく、室温でほぼ液体状態のゲルに対して、“軟質”パッケージ ング法を適用する場合は、外周シールは実際に挿入具の輪部にそって形成すべき である。

第７図に例示する挿入具は、ハンドル部（７３０）と、多数のオリフィス（７１ １）を有する管状部（７１０）とから成る。ハンドル部（７３０）　、管状部（ ７１０）を備えているこの複合器具の素材としでは、水との平衡膨潤が７３％で あるアクリロニトリルとアクリルアミドのマルチブロックコポリマーヒドロゲル 等の軟質圧潰性材料を使用してよい。このようなヒドロゲルポリマーは安価であ るために好ましいが、その他のポリマーやゴムも使用できる。

器具のこの部分を第２図および第３図に示すそれと同じようなモールドの中に入 れ、好ましくは水分が９０重量％以上のヒドロゲルをモールドに注入し、管状部 （７１０）の全体にこのヒドロゲルを詰める。この器具は、通常の方法で凍結し た後、通常の方法で挿入する。

この例に示す器具は、臥位患者に使用できるし、患者が坐位の姿勢でも使用でき るが、そのハンドルの形状によって、第５図に示す器具におけるような外観上の 難点の多くが解決されている。器具の挿入部分が暖まると、溶解と直腸の筋肉に よる圧力の複合作用によってゲルがオリフィス（７１１）から押し出され、所定 時間経過後器具を抜去して捨てることができる。この器具は、直腸に投与できる 薬理的活性物質を同時投与する場合に特に適しており、またその構造の故に、１ 回使用した後残っているキャリヤ部分が再装填もしくは再使用される恐れは全く ない。

第８図は、本発明の他の具体例を示す。この器具は、ハンドル部（８４０）と後 部カラー（８３０）の素材はヒドロゲル以外の材料から成っている。この例にお けるパンケージは、外周熱シール（８５６）で封止した通常のブリスターパック （８５４）／　（８５２）から成る。バブル内には、ハンドル部（８４０）と後 部カラー　（８３０）とで構成される後部がある。使用時の安定性確保を目的と して、縦軸に対して垂直に小さなバーまたはプラグ（８３５）が取り付けられて いる長手方向突出部（８３６）があり、これによって、挿入具のゲル部分とハン ドル部との尚早分離が防止される。

ヒドロゲルを穴（８５０）からパンク（８５４）に注入した後、パック（８５４ ）を通常の方法で封止する。

第８図に示す例では、第１図に示すような前部カラー（１１４）が示されていな いが、この前部カラー（好ましくは凍結ヒドロゲル）は簡単につけることができ る。第８図の挿入具の使用方法は、第２図、第５図、第７図の器具のそれと同様 である。外観上の理由からは非ヒドロゲルのハンドル部および後部カラーを使用 することがより望ましいが、材料の費用ばかりでなく実際にハンドル部を作り、 これをヒドロゲルを注入する前にパッケージに挿入したりする等の幾つかの製造 工程が増えるために、挿入具の費用が高くなる。

本発明のヒドロゲル直腸挿入具は、 ａ）　胴部の直径が約５〜１５ｍ、長さが約３５〜１２５酊であり、平衡水分量 が約３５重量％以上、好ましくは９０重量％以上、最も好ましくは９５〜９９重 量％であり、膨潤水分の大半が一り℃〜÷１℃で凍結するヒドロゲルからなり、 胴部は凍結状態で直腸内に挿入されるほぼ円筒形を有する胴部；ｂ）　および、 望ましくは、少なくとも凍結状態において該胴部にしっかりと付着している非挿 入端部から成る。

この非挿入端部は、前述のごとくヒドロゲルのカラーからなるものであってよい が、この素材は、ヒドロゲルに限られることはなく、木、プラスチック、厚紙な どの硬質材料であってもよい。

前記のヒドロゲルは、一定の平衡水分に達するまで水中で膨潤するが、室温や体 温では水に溶けない架橋または非架橋ポリマーである。室温における平衡水分量 は、膨潤したヒドロゲルで３５重量％以上であり、膨潤水の大半は遊離状態であ り、水そのものと同じように結晶化する。本発明に使用されるヒドロゲルの重要 な特徴の１つは、その水分が、凍結しない水和水と、０℃近くで凍結する遊離水 の２つの状態にあることである。本発明に使用され得るヒドロゲルの水分の大半 はほぼ０°Ｃ以下の温度近くで結晶化し、残りの水分はポリマー分子を水和させ る働きをする（ヒドロゲル中の遊離水、移動水、結合水相の詳細については、例 えばｆｌｒ＋ｄｒｏｎｉｋａｓｈｖｉｌｉ等；　Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、　１ ９７６、１５．１９９１に記載されている）。

移動水相の主な働きは熱容量の大部分を賄い、溶けたヒドロゲル表面を０℃に近 い温度（ただし０℃より低くはない）に維持することにある。

結合水は、脆いポリマーを可塑化する（氷結晶と非可塑化ポリマーとの混合体は 、氷そのものと同しくらい、あるいはそれ以上に脆い）。

本発明には、膨潤水分がわずか３５％程度のヒドロゲルも使用し得るが、水分が ７０％以上のヒドロゲルを使用することが望ましい。水分が７０％以上の場合は 、ゲルが均質の場合でも移動水の方が結合水に比べてはるかにまさっている。移 動水は籠状の構造（ｃａｇｅ−１ｉｋｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ）になっており、 孔または水分量空間が４０〜５０オングストローム以下であると、十分に展開し ない。この微小分子間空間の割合は、膨潤容量に比例して減少し、水分が約７０ ％では、固有の結合容量の大きいヒドロゲルの場合でも大きな孔が支配的である 。

本発明者等は、膨潤容量が水分３５〜７０％の幾つかのヒドロゲルの凍結性は、 その調製、熱履歴などによっである程度左右されるということを確認した。これ に対し、水分が約７０％以上のヒドロゲルはこれらの影響をほとんど受けない。

さらに、熱容量と熱伝導率は共に水分の増大に伴って直線的よりもむしろ指数関 数的に上昇し、水分が約７０％をこえると、移動水の熱力学的特性に対する寄与 の方が結合水ならびにポリマーの寄与に比べて大きくなりはじめることは容易に 予想されるとおりである。

水７０％以上の膨潤容量を有するポリマーばすべで本発明に使用できるが、その 例を挙げれば次のとおりであるニアクリルアミド、メタアクリルアミドおよびそ れらのＮ置換誘導体のポリマーならびにコポリマー；アクリル酸、メタアクリル 酸、マレイン酸およびイタコン酸のポリマーならびにコポリマー；２−ヒドロキ シエチルメタアクリレート、グリセリルアクリレート、などのごときアクリル酸 オよびメタアクリル酸の親木エステルのポリマーならびにコポリマー；ビニルピ リジンやビニルピロリドンのポリマーならびにコポリマー；ポリ　（エチレン） グリコースやポリ　（プロピレン）グリコースなどのポリエーテル重縮合物なら びにそれらのグラフトあるいはブロックコポリマー；スターチなどの多糖類；セ ルロースおよびメチルセルロースなどの誘導体；コラーゲン、エラスチン、ゼラ チンなどのポリペプチド；前記のごとき親水ポリマーを実質的に含んでいる混合 物。

該ヒドロゲルは、ポリマーのタイプに応じた既知の方法、例えば二官能価コポリ マーとの共重合により、アルデヒドにより、または照射により共存結合架橋でき る。

非架橋ヒドロゲルは、非水溶性であっても、一般に処理特性が優れているために 好ましい。

特に好ましいヒドロゲルは、ポリ　（アクリロニトリル）から誘導され、アミド および／またはカルボキシル官能基を有するヒドロゲルである。このようなヒド ロゲルには幾つかの種類があるが、その中の１つとして、例えば米国特許第４゜ ３３７．３２７号に記載されているようなアクリロニトリルのブロックコポリマ ーを含んでいるものがある。

その他の種類としては、スターチなどのように、アクリロニトリルでグラフトし た後加水分解した多糖類がある。この種のヒドロゲルについては、数多くの文献 に記載されてイル（例えば、１４．Ｑ、１４ｅｒｖｅｒ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ、１５．ｐｐ、 ３０１５〜３０２４（１９７１））。

同じようなコポリマーは、例えばＧ、Ｆ、Ｆａｎｔａ等により、Ｊｏｕｒｎａｌ 　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｏ１ｙｌＩｌｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ、１ ６．２８３５−２８４５（１９７２）に記載されているように、アクリルアミド をスターチに直接グラフトすることによって得ることができる。上記のヒドロゲ ルは、固形分が非常に少なく、凍結し得る水分が非常に多いヒドロゲルを形成す ることができる。このヒドロゲルは、溶解状態で極めて柔らかく、また膨潤性を 備えている。

本発明者等は、挿入具の主要部を水分９０％以上、好ましくは９８％以上で、下 記の緒特性を備えたヒドロゲルで形成すれば有利であることを確認した： （１）０〜５０℃の温度範囲における溶解状態でプラスチック包装ホイルの中で その状態を維持できるだけの強度を備えており、しかもその反面括約筋の圧力を 受ければ形が崩れ、溶解すれば潤滑性ゼリーになる； （２）　水中での膨潤量が温度に比例して著しく上昇する；（３）　５０〜１０ ５°Ｃの温度で水の存在下に溶ける。

このようなヒドロゲルの例としては次のようなものが挙げられる：水分が約９５ 〜９９．７％のアクリロニトリル−アクリルアミドの多重ブロックコポリマー； 含水ゼラチン；スターチゲル；これらの混合体。

憂含水圧漬性ヒドロゲルを使用する場合には幾つかの利点がある。その第１は、 圧潰性ヒドロゲルは、凍結した挿入具の表面に潤滑性（溶解）層を形成するとい うことである。その第２は、ヒドロゲルが直腸内で溶けて圧潰することにより、 再使用が不可能となると同時に、直腸組織の表面に保護膨潤層が形成されるとい うことである。

その第３は、溶解層の圧潰によって、直腸組織と挿入具の凍結芯との間の熱伝達 が向上するということである。直腸組織と挿入具の芯はほぼ一定温度であり、ヒ ドロゲルの圧潰によって、熱伝導率ならびに厚みの一定なヒドロゲル層を介して 行われる熱伝達が保証される。

温度の上昇に伴って膨潤容量が増大すれば、一定量の遊離水が溶解過程に放出さ れる。水と、溶けて崩れたヒドロゲルの余剰分が直腸から結腸の底部へ押し込ま れ、これが便を軟化し、排便時に直腸組織を保護する働きをする。

圧潰性ヒドロゲルはこれ以外にも、挿入具そのものに比べてはるかに長い時間直 腸内に留まるという利点を備えている。

挿入具の冷却効果の持続時間は数分であるが、痔疾用生薬の潤滑／治療効果はそ れよりも長時間にわたって持続しなければならない。したがって、圧潰性ヒドロ ゲルを使用することによって、冷却用挿入具、生薬ならびに軟膏の機能を１つの 器具で賄うことが可能になる。

本発明の主目的は、痔周辺を冷やすことによって痔疾を縮退させることであるが 、痔疾治療の付加的手段として、あるいはまた所望の生理的効果を得る手段とし て、あらかじめ直腸投与可能薬理活性化合物の医薬として許容される量を本発明 に係る直腸挿入具に配合し、これを薬剤投与システムとして使用することもまた 本発明の技術的範囲に含まれる。

薬剤は、投与すればその水溶性に応じて水相中に溶解するかまたはヒドロゲル中 に分散する。薬剤としては、炎症と腫脹の症状を緩和する下記の薬剤がとくに有 効である。デキザメサゾン、ヒドロコーチシン、フェニルブタシン、またはプレ ドニゾロン；ツェナジピリジン、またはプロカインなどの局部麻酔剤；フェニル プロパツールアミンなどの組織収縮剤、構成物質；サメの肝油、イースト菌誘導 体などのごとき痔疾用軟膏、または生薬に使用される天然物質。

非水溶性物質は、油状物質（通常の直腸軟膏基剤など）に溶かし、ついでヒドロ ゲル中に分散させることができる。ヒドロゲルの大部分が水中油型分散として使 用されるかぎり、油状物質が凍結プロセスに干渉することはない。油状物質はま た、薬剤の潤滑性ならびに組織内への移動を促進する効果がある。これらの薬剤 の濃度ならびに投与量は、これらの薬剤を使用する従来の生薬の場合とほとんど 同じである（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｌ、ｓ 、　Ｐｂａｒｍａｃｏｐｏｅａなど参照）。

実施例 実施例１ エチレングリコールジメタアクリレート０．７％を含む２−ヒドロキシエチルメ タアクリレートモノマー４０重量部（Ｗ／Ｗ）と水６０重量部（Ｗ／Ｗ）および ３０％過酸化水素０．５重量部（Ｗ／Ｗ）とを混合し、その混合物をポリエチレ ン製モールド中で６５°Ｃで重合した。重合反応完了後モールドを開き、重合品 を十分に水洗いした。第５図に示すごとき、丸形先端（５１２）付き挿入胴部（ ５１０）　、および非挿入大径末端部（５３０）とを有するスポンジ状ヒドロゲ ルを熱収縮製プラス千ツクホイルに充填した。ヒドロゲル自体の水分は６０％で あり、その中の約２０％が凍結し得る水として顕微鏡的黴孔中に含まれていた。

実施例２ アクリロニトリルとアクリルアミドから成り、平衡膨潤水７３％を含む多重ブロ ックコポリマーヒドロゲルを射出成形し、第７図に示すごとき、複数のオリフィ ス（７１１）とハンドル状の末端部（７３２）を備えた中空管状体とした。

アクリロニトリルでグラフトした後水酸化ナトリウムで加水分解したスターチの 粉末のコポリマー１部（Ｗ／Ｗ）を洗浄し、乾燥した後、バレイショでん粉５部 （Ｗ／Ｗ）および水１００′部（Ｗ／Ｗ）と混ぜ、そのペーストを１００　’Ｃ に加熱して液化した。

ついで、ヒドロゲル中空管状体（７１０）の空洞部に上記の高温液化ペーストを 詰めた後冷却してゲル化する。

ヒドロゲル中空管状体（７１０）の外壁（７１５）は、水分が７３％で、水分の 多い内部に比べて熱伝導率が低く、冷却効果の持続時間を長くすると同時に、運 搬ならびにハンドリング時に弱い内部ゲルを保護する働きをする。器具の内部の ゲルは直腸圧によって崩れ、側面および末端の穴を通してジャケットから押し出 される。内部ゲルが溶け、潤滑剤としてまた場合によっては薬剤キャリアとして 体内に残った後、外部ヒドロゲルジャケットを肛門から抜出する。

大施■１ 分子量３５０．０００のポリアクリロニトリルを７１％硝酸と９８％硫酸の混合 物（９：　ＩＷ／Ｗ）中に溶かし、固形分５％（Ｗ／Ｗ）を有する粘稠溶液とし た。この溶液を２４０時間放置してニトリル基をほぼ完全に加水分解し、ついで 過剰の冷水中に注ぎ、ポリアクリロニトリル氷解物（ＰＡＮ）を凝固させた。平 衡膨潤水分が９５％以上のこの透明軟質ゲルを十分に水洗いし、乾燥した後微粉 化した。

ＰＡＮ水解物粉末７．５部（Ｗ／Ｗ）を水９９０部（Ｗ／Ｗ）に加えて沸点まで 加熱して粉末を溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却してゲル化し、適度の 圧力で圧潰する透明軟質ゲルを得た。

第３図に示すごとき、厚み０．００７５のＰＶＣホイル製２つ割り型モールドを 準備する。半割部（３５２）　、（３５４）を組付けて、内部の空洞に、注入口 （３５０）　（図示しないが、第２図の注入口（２５０）と同じ）を通して前記 の高温溶液を注入する。ついで溶液を水浴中で冷却し、注入口を封じる。ＰＶＣ ジャケット（２つの部分（３５２）　と（３５４）　とに分割することができる ）と内部軟質ヒドロゲルとで構成される完成品を使用前に一１５℃に冷やす。ヒ ドロゲルが凍結した後挿入具をしばらく温水中に浸し、ＰＶＣジャケットの下の 薄いゲル層を熔かしてもよい。２つの部分（３５２）と（３５４）を分離して、 挿入具を患者の直腸に挿入する。

尖範炭↓ サメの肝油３％、軟膏１オンス当たり２０００単位の皮膚呼吸因子（ｓｋｉｎ　 ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｆａｃｔｅｒ）を確保できる生イースト菌誘導体、硝 酸フェニル第二水銀製品Ｈ（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ　１ａｂｏｒａｔｏ−ｒｉｅｓ 　Ｉｎｃ、、Ｎ、Ｙｏｒｋ）　０．０１％を含有する直腸軟膏５部を、実施例３ で得た高温ポリマー水溶液９５部に微細分散させ、この高温分散液を実施例３の ２つ割り型モールド容器に充填し、ゲル化して固形分散体とした。

塩酸プロカイ２１部とフェニルブタシン１部を１％ポリマー水溶液９８部に溶解 した（ポリマーは実施例３で述べた粉末ポリマーである）。この高温溶液を注入 口（８５０）を通してモールド／容器（８５４）に注入し、カラー（８３０）と ｐｖｃホイル容器との間の空間（８１０）全体に薬剤入りヒドロゲルを充填する 。ついで、注入口（８５０）を融着して容器を封した。

浄書（内容に変更なし） 第１図 第２図 第３図 第４図 第７図 第６図 第８図 手続補正書動弐） 昭和６０年　３月２５日 特許庁長官殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０　Ｏ３００ ２、発明の名称　直腸挿入具 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５、補正命令の日付　昭和６０年　２月２６日（発送日）６、補正により増加す る発明の数　なし８、補正の内容 （１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面別紙のとおりｒぐ７二〕＼ （２）図面の翻訳文　別紙のとおり 国際調査報告 」 １１ＩＩ會ｔＩＩａ＋ｏｎｉｌＡＯＤｌ、ｅａ１１６１１Ｎｏ、ＰＣＴノ１ＵＳ ８３１００３０ＯＮｏＴＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈ−ＩＮＴＥＰＪＩＡＴ！０ＮＡＬ　５ ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　○＋ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬＡＰＰＬＸＣＡＴ ＩＯＮＮｏ、ＰＣＴ７’ＵＳ８３１００３００（ＳＡ４９７５）ＵＳ−Ａ−３９ ３９８４２２４１０２／７６　ＮｏｎｅＵＳ−Ａ−１９二５１７６　Ｎｏｎｅ ＤＥ−Ｃ−６４ａ６９０　Ｎｏｎ＝ ＣＢ−Ａ−２５０８２０Ｎｏｒｘｅ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）　少なくとも３５重量％の水を含むゲル状の水膨潤性ポリマーを内包し、 所定形状を保持する使い捨て式パンケージであって、該ゲルは、０℃以下に冷却 すれば、挿入部を直腸内に挿入するに十分な硬直性をもたらすものであり、該挿 入部は、凍結状態において、一方の側に実質的に円錐状の先端部を、および他方 の端部に近接して後部カラーをそれぞれ有する実質的に円筒形状の本体からなり 、該円錐状先端部は直腸内への挿入を容易化し、該カラーは挿入具全体が直腸括 約筋をこえて貫入するのを防ぐものであることを特徴とする直腸疾患治療用パッ ケージ。
2. （２）　円筒形状の本体の円錐状先端部の後方であって、後部カラーの前方に位 置してさらに前部カラーがあり、該前部カラーの前面が実質的に截頭円錐形の断 面を有し、該前部カラーの後面が挿入具の縦軸に対して実質的に垂直な面内に位 置しており、該前部カラーの後面と該後部カラーの前面との間に実質的に円筒形 状の中間部が設けられている上記第（１）項に記載の直腸疾患治療用パフケージ 。
3. （３）　後部カラーが挿入具の後端から前方に向かって十分な距離だけ離されて おり、残りの後部を指で保持することができるようにした上記第（１）項に記載 の直腸疾患治療用パッケージ。
4. （４）　該後部の湾曲面の少なくとも一部分が平坦で、挿入具の縦軸に対してほ ぼ平行な面内にある上記第（３）項に記載の直腸疾患治療用パッケージ。
5. （５）　該中間部の少なくとも一部分の直径が先端部の最大直径よりも小さい上 記第（２）項に記載の直腸疾患治療用パッケージ。
6. （６）　該中間部の直径が、先端部の最大直径の５０〜２５％である上記第（５ ）項に記載の直腸疾患治療用パンケージ。
7. （７）　前部カラーの直径が、先端部の最大直径の１５０〜２５０％である上記 第（２）項に記載の直腸疾患治療用パッケージ。
8. （８）　ゲルの水分が少な（とも９０％である上記第（１）項に記載の直腸疾患 治療用パッケージ。
9. （９）　ゲルの水分が少なくとも９８重量％である上記第（７）項に記載の直腸 疾患治療用パッケージ。
10. （１０）　器具が水分９５〜９９．７重量％を有するアクリロニトリルアクリル アミドの多重ブロックコポリマーから成る上記第（８）項に記載の直腸疾患治療 用パッケージ。
11. （１１）　直腸投与可能医薬活性化合物の薬理的許容量を含む上記第（１）に記 載の直腸疾患治療用パッケージ。
12. （１２）水分３５重量％以上を含む水膨潤性ポリマーから成り、直腸括約筋を通 って容易に挿入できる形状ならびに寸法を備えた挿入具をあらかじめ十分な時間 を要して０℃以下の温度で冷却することにより、その内部の遊離水を凍結して患 者の直腸に挿入し、該挿入具の少なくとも一部を括約筋の外に出した状態で少な （とも１分間保持することを特徴とする痔疾治療方法。
13. （１３）挿入用のほぼ円錐形状を有する先端部と、後端に近接して位置し、該先 端部の最大直径よりも大きい直径を有し、挿入具全体が括約筋中に貫入するのを 防止する働きをするカラーとを備えたほぼ円筒形状の挿入具を痔疾患者の直腸に 挿入することを特徴とする上記第（１２）項に記載の痔疾治療方法。
14. （１４）挿入具の水分が少なくとも９０重量％である上記第（１２）項に記載の 痔疾治療方法。
15. （１５）　挿入具の水分が少なくとも９８重量％である上記第（１４）項に記載 の痔疾治療方法。
16. （１６）　挿入具が、水分９５〜９９．７％を有するアクリロニトリルアクリル アミドの多重ブロックコポリマーから成る上記第（１２）項に記載の痔疾治療方 法。 代理人　弁理士　宮崎新へ部