JPS60500620A

JPS60500620A - 新規化合物

Info

Publication number: JPS60500620A
Application number: JP50071084A
Authority: JP
Inventors: ハーブリツジ，ジヨン・バリ; ブルツクス，ゲラルド
Original assignee: ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ−
Priority date: 1983-02-10
Filing date: 1984-01-31
Publication date: 1985-05-02
Also published as: EP0135521A1; BE900322A; GB8303649D0; WO1984003092A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物この発明は、新規なβ−ラクタム化合物、その製法及び用途に関し、特に新規な部類のフラバム化合物類に関する。これらの化合物は抗菌性及びβ−ラクタマーゼ阻害特性を有し、それ゛　ゆえ、単独で、又はペニシリン類及びセファロスポリン類のような他のβ−ラクタム抗菌剤との相乗組成物で、ヒト及び動物の細菌感染症の治療に用いられる。

英国特許公開第２００６７６９Ａ号は、式：（式中、Ｒはカルボエシル基又はニスチル化さｎたカルボキシル基及びＲＸと１はそれぞれ独立して水素原子、置換された又は置換されていないアルキル、アラルキル、アリール、シアノ、ホルミル、ニトロ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、エーテル化されたチオール又はそのスルホン誘導体、アシル、エーテル化されたヒドロキシル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、スルファモイル、置換されたスルファモイル、ヒドラジノカルボニルもしくは保護されたヒドラジノカルボニル基及びそのカルボキシル塩Ｓ）で表わされる抗菌活性を冑する化合物を開示している。

この発明によれば、式（Ｉ）：（式中、Ｘは任意に置換された１、２．４−トリアゾリル基であり、その窒素原子を介して結合されている）で表わされる化合物、その塩又はそのエステルが提供される。

基Ｘは基（ハ）又は（ト）：（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、任意に置換された炭化水素基又は官能基）である。

用語゛炭化水素”は、炭素原子を１８まで、適切には炭素原子を１０まで、好都合には炭素原子を６まで有する基を含む。

適切な炭化水素基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２，６アルキニル、Ｃ８，７シクロアルキル、Ｃ８％７シクロアルキル（Ｃｚ〜６）アルキル、アリール及びアリール（ＣＩ−ｅ　）アルキル基を含む。

Ｒ１及びＲが炭化水素基の場合、任意の置換基で適切なものは、Ｃ１〜６アルキル、複素環基、アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、モノ−、ジー及び＋ジー（Ｃｔ〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ、０１〜６アルコキシ、０１〜６アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、ヘテロシクリル−チオ、アリールチオ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ハロー（０１〜６）−アルキル、カルボキシ及びその１雇並びにそのエステル類、０１〜６アルカノイルオキシ、アリール、アリール−カルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、オキソ、０１〜６アルコキシカルボニルー（Ｃ１〜６）−アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ及びＣｔ〜６アルキルカルボニル基を含む。

適切な官能基は、ハロ、シアノ、ホルミル、ニトロ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、エーテル化されたチオール又はそのスルホン誘導体、アシル、アシルアミノ、エーテル化されたヒドロキシル、カルバモイル又は置換されたカルバモイルを含む。− Ｒ及び／又はＲがエステル化されたカルボキシル、アシル、アミド、エーテル化されたヒドロキシ、エーテル化されたチオール又はそのスルホン誘導体の場合、それらはそれぞれ式％式％ −３ｏ２Ｒによって表わしうる（式中のＲは置換された又は置換されていないアルキル、アラルキル、アリール又は複素環基である）。

Ｒ１及びＲ２がカルバモイル又は置換されたカルバモイルの場合、それらは式− ＣＯＮ１％　Ｒで表わすことができる。（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素１承子、＠喚されたもしくは置換されていないアルキル、アラルキルもしくはアリール基、又はＲ及びＲは、それらが結合している窒素玉子とともに、任意に置換された５〜７員の複素環を形成する）基Ｒ８、Ｒ４及びＲ５の任意の置換基の適切なものとしては、これらの３つの基が炭化水素の場合、基ＲとＲとして上記した基が挙げられる。

好ましいＲ及びＲは水素原子である。

この明細書で用語パアルキル”が使用される場合、たとえば炭素玉子数１２まで、適切には炭素原子数１〜６までの直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基を含む。特にその基は、置換されたメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、又はｎ　 −１ｓｅｃ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。

この明細書で用語”複素環基”が使用される場合、酸素、窒素及び硫黄の各玉子から選ばれた４つまでのへテロ原子をａｌ中に有する単環又は縮合環を含む。

この明細書で°１アリール”が用いられる場合、フェニル及びナフチルを含む。

この明細書で用語″９アラルキル”が使用される場合、アルキル部分において炭素玉子を６まで有する基を含み、望ましくは炭素環基を含み、更に好ましくはたとえばベンジルのような単環基を含む。

適切な化合物は、式（１）：（式中、Ｒは水素原子、又はＲ及びＲに関して先に定義したのと同様に任意奢こ置換された炭化水素基）で表わされる化合物、その塩又はそのエステルである。

適切なＲは、０１〜６アルキル又はアリールのような置換されていない炭化水素基である。

好ましいＲ６はメチルである。

式（１）又は（１）の化合物は医薬的に活性なので、その塩類及びエステル類は、医薬的に受容なものが適切である。

式（１）又は（１′）の化合物の適切な医薬的に受容な塩１７よ、たとえば、アルミニウム、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシフムのようなアルカリ土類金属の塩及びアンモニウム塩又は’ＨＡされたアンモニウム塩、たとえばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリー（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンの塩、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、もしくは、ピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジンタイプの塩基の塩を含む。

式（１）又は（１）の化合物の適切なエステル類には、酵素加水分解法、生体内加水分解法のような生物学的方法によって開裂しうるもの及び水素ぷ加分写法、加水分契法、マ気分解法又は光分解法のようなと学的方法によって開裂しうるちのを含む。

適切なカルボン酸は、ＪＵＩ式（ａ）、　山）、　Ｃｃ）、　（ｃＤ、　（ｅ）又は（０の基：（式中　ＡＩは水素原子、０１〜７アルコキシ又は０１〜７カルボキシアシロキシによって任意に置換されたＣ１．６アルカノイルニル基、フッ素、塩素又は臭素原子によって置換されたフェニル基、ニトロ、ｃｔ−ａアルキル又はＣ１，８アルコキシ基、　Ａ４は水素原子、フェニル基、フッ素、塩素又は臭素原子によって置換されたフェニル基、ニトロ、０１〜３アルキル又はＣ１〜８アルコキシ基；Ａは水素原子又はメチル基；Ａは０１〜４アルキル、フェニルもしくは０１〜４アルコキシ基又はＡはＡと結合してフタリジル、ジメチルフタリジルもしくはジメトキシツクリジル基を形成スる；！はＣ１，４アルキル、フェニル、クロロフェニル又はニトロフェニル基、　Ａ８は０１〜４アルキル又はフェニル基；Ａは０１〜４アルキル又はフェニル基；Ａ　は０１〜４アルキル基；及びＡｔ　ＩはＣ１〜４アルキル基：もしくはＣＨＡ１Ａ２はフェナシル又ハプロモフエナシル基）によってエステル化される。

適切なＡは水素原子、メチル、エチル又はエチニル基である。

適切なＡは水素原子である。適切なＡはフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−ニトロフェニル基である。適切なＡは水素原子である。

適切なＡはメチル、ｔ−ブチルもしくはエトキシ基又は！に結合する。適切なＡ７はメチル基である。

訓戒（ａ）の好ましい基はメチル、エチル及びアセトニル基を含む。

訓戒（′ｂ）の好ましい基はベンジル及びｐ−ニトロベンジ）Ｌ’基ヲ含む。

訓戒（Ｃ）の好ましい基はアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシメチル及びフタリジル基を含む。

訓戒（ｄ）の好ましい基はメトキシメチル基である。

訓戒（ｅ）の好ましい基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル及びトリーイソプロピルシリル基を含む。

訓戒（０の好ましい基はｐ−メトキシカルボニルベンジル基である。

特に好ましいエステル基ｒヨベンジル、ｐ−ニトロベンジル及びフタリジル基である。

医薬的に受容な生体内加水分解可能のエステル類１ま、ヒトの体内で加水分解し、これらエステル類の親の酸又はその塩を音生するものである。かようなエステル類は、ラット又はマウスのような試験動物に静脈内投与し、そのφ式（１）又は（ＩＩ）の化合物もしくはその塩の存在について、試験動物の体液を検査することによって同定することができる。

このタイプの適切なエステル類には、先に定義した訓戒（Ｃ）のものを含まれる。

さらに適切なエステル類には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミ・ツメチル及びジエチルアミノエチルのようなジ（Ｃｘ、ａ）アルキルアミノＣ１，６アルキルエステル項が含まれる。

この発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはそのエステルの製造方法をも提供するものであり、該製造方法は、式＠：（式中Ｒ８はカルボキシ保護基）で表わされる化合物と、１）式面：（式中Ｒａ又はＲｂの一つが基Ｒ１で表わされ、他方の基が基Ｒ２で表わされる。但しＲ１及びＲ２は式（１）に関する定義と同じ）で表わされる化合物、１１）式（Ｖ）：Ｒ９０ＣＯＮ　＝　ＮＣ００Ｒ１０（ｙ）（式中　Ｒ９及びＲＩＯはそれぞれ独立して０１〜６アルキル、アリール又はアリール（Ｃｌ−６）アルキル）で表わされる化合物、及び。

１１１）式（ＶＤ：（式中、ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１；Ｒ１２Ｒ及びＲはそれぞれ独立して０１〜６アルキル、アリール又はアリール（０１〜６）アルキル）で表わされる化合物とを反応させ、その後必要に応じて下記工程：１）カルボキシル保護基Ｒ８の除去１１）Ｒ又はＲの一つの基の異なったかような基への変換■）′塩の、式（１）の遊離カルボン酸又はエステルもしくは異なる塩への変換の一つ以上を行なうことからなる。

所望によりＸが訓戒（８）又は＠の式（１）の屓性体は、次いで常法により分離することができる。

式（７）の適切な化合物は、式中のＲ９及びＲＩ　Ｏがそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル又はベンジルのへのを含む。Ｒ９及びＲ１０が同じ基で表わされるものが一般に好都合である。式（７）の特に適切な化合物は、Ｒ及びＲがそれぞれエチル、ｔ−ブチル又はイソプロピルのものを含む。

式（至）の適切な化合物には、Ｒ、Ｒ、％びＲがそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニル又はメトキシフェニルの化合：匂が含まれる。Ｒ１１、Ｒ１２８Ｒはそれぞれ同じ基で表わされるものが一般に好都合である式（至）の好ましい化合物にはトリーアリールホスフィン類及び亜燐酸トリアルキル類が含まれる。

式（ｖｌ）の詩に遣切な化合物にはトリフェニルホスフィン及びトリーｐ−メトキシフェニルホスフィンが含まれるが、特に適切なのはトリフェニル−ホスフィンである。

式（２）における基−Ｃ０２Ｒ８のための適切なカルボキシ保護基には、カルボン酸のエステル誘導体が含まれる。その誘導体として好ましいものは、反応の後の方の工程で容易に開裂できるものである。

適切なエステル形成カルボキシ保護基は、通常の条件下で除去できるものである。Ｒ８としてのかような基には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４．６ −　）リメチルベンジル、３．５−ジ−ｔ−ブチルベンジル、４−ピリジルメチル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ペンジルオ専ジフェニル、４−メチルチオフェニル、メトキシメチル、シリルもしくはリン（７）含有基、メチル又はエチルが含まれるが、特にベンジルが適切である。

遊離カルボン酸又はその塩は、特定のＲ８基に適した通常の方法、たとえば塩基性触媒加水分解法、酵素触媒加水分解法又は水素添加法により、上記のエステル類のいずれかから再生できる。

式面の化合物中に存在する酸性又は塩基性の基はその反応に先立って保護されるのが好ましい。かような基には　、　Ｒ１及び／又はＲへびしたがってＲＰ及び／又はＲｂがカルボキシル基である場合、カルボキシ基が含まれ　Ｒ１及び／又はＲ２がしたがってＲａ及び／又はＲｂが置換基としてヒドロキシ、カルボキシル及びメルカプト基の１以上を含む場合はヒドロキシ、カルボキシル及びメルカプト基が含まれる。

適刀なカルボキシル保護」はＲ８として、上記した基である。　′これらの基は ♂）こついて述べたのと同様の方法により除去できる。

ヒドロキシ又はメルカプト冴漠基は、好ましくは、工程（１）において常法ですぐ後に簡単に除去できる基によって保護されてイル。かような基はエステル基を含み、好ましくは水素添加分解可能なエステル基、特にベンジルオキシカルボニル又はｐ−二トロペンジルオキシカルボニル基である。

式（２）〜（至）の化合物間の反応は、通常、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなその反応条件下で不活性な溶謀中で行なわれる。

その反１芯は一投〕こ、低めら几たか又ｊよ高められたのではない温ｙすとえば一８０°Ｃ〜＋３０°Ｃで貸なわ１ｔ１好ましくは低められた温度たとえば一４０°Ｃ〜０′Ｃ及ｙ好邪合には約−１０°Ｃで行なわれる。

求核性物質が存在しない場合、式（■及びＧＩ’の化合物は式（２）の化合物とともに混合しない方が好ましい。式（７）の化合物は、最彼の成分としてその反応混合ｉ勿に迅速に加えるのが更に好ましい。

更にこの発明によれば、式（ｌｌ）の化合物又はその塩もしくはそのエステルの製造法をも提供され、該方法は式■：（式中、Ｒ６は式（１）における定義と同じ；Ｒは式（２）における定義と同じ及びＹはハロゲン原子である）の化合物と、式繞：Ｈ２ＮＮＨＣＨＩＪ　６’ｌｌの化合物とを強い非求核性塩基の存在下で反応させ、その後必要に応じて以下の工程：１）カルボキシル保護基Ｒ８の除去１１）一方の基Ｒ６の異なるかような基へ変換及び／又は１ｉｉ）塩の式Ｃ′ｉ）の４離カルボン酸、エステルもしくは異なる塩への変換の１以上を行なうことからなる。

その反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムのような不活注有薗溶媒中で行うのが適切である。

その反応は、−２０″Ｃ〜＋４０゛Ｃのような極端でない温度、好ましくは一１０″Ｃ〜室温、最も好ましくは約０°Ｃで行うことができる。

その反応において用いられる適切な非求核性の強い塩基には、テトラメチルグアニジン、１．５−ジアザビシクロ（４，８，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）を及び１，５−ジアザビシクロ（５，４，０’）ウンデセ−５−エン（ＤＢＵ）を含む。

好ましいＹは塩素原子である。

式（至）の化合物は、塩基の存在下、式■：（式中　Ｒ６は式（ＩＤにおける定義と同じ及びＲ８は式（２）における定義と同じ）の化合物と、塩素化剤とを″反応さすことにより製造できる。

適切な塩素化剤には、五塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン及びオキシ塩化リンを含まれる。

適切な塩基にはピリジンが含まれる。

その反応は、適切にはジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムのような不活性塩緊化有用溶媒中で行われる。

その反応は、−２０′Ｃ〜＋４０°Ｃのような極端でない温度、好ましくは一１０°Ｃ〜室温、最も好ましくは約Ｏ′Ｃで行われる。

Ｒ６が、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノ基のような塩素化に対して不安定な基で置換された炭化水素基である場合、この基は塩素化反応に先だって深度されるのが好ましい。その保護基はその後で除去できる。適切な保護基はベンジルオキシカルボニルのような通常の基である。

式■の化合物が製造されそのままで式（ｉｔ）の化合物に変換されるのが好ましい。

式■の化合物は、ベルギー特許第８６０，０４２号及び英国特許第１，６０３，２０８号（ベルギー特許第８６６，４９６号及び米国特許第４，２５８，０５０号に対応）において述べた方法により製造できる。

この発明、式中の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくはその医薬的に受容なエステルと、医薬的に受容な担体とからなる医薬組成物を提供する。

この発明の組成物には、経口、局所又は非経口用途に適した形態のものが含まれ、ヒトを含む補乳動物の細菌感染症の治療に用いることができる。

投与用錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、また通常の賦形剤類を含有させてもよく、たとえばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリドンのような結合剤、たとえばラクトース、焦糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンのような填料、たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカのような錠剤用滑剤、たとえばじゃがいもでんぷんのような崩壊剤、又はラウリル硫酸ナトリウムのような受容な湿潤剤がある。錠剤は普通の医薬プラクティスにおける公知の方法に従ってコートできる。

経口用液剤は、たとえば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシル剤の形態であってもよく、水又は他の適切なビヒクルで使用前に再生させる乾燥製品の形態で提供してもよい。かような液剤は、通常の添加剤を含有させてもよく、たとえばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加された食用油脂のような懸濁剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビヤゴムのような乳化剤、たとえばアーモンド油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような非水性ビヒクル（食用油脂）を含めてもよい、たとえばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸のような保存剤及び所望により用いられる通常の香味剤又は着色剤がある。

非経口的投与用の液状単位投与形態のものが、この発明の化合物と滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて製造できる。この１発明の化合物はビヒクル及び用いられる濃度によってビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。溶液剤を製造する際、この発明の化合物は、注射用水に溶解され、一過し滅菌し次いでバイアル又はアンプル）こ注入し、封をすることができる。局所麻酔薬、保存剤皮び緩衝剤のような薬剤はそのビヒクルに有利に溶解できる。安定性を高めるために、この発明の組成物はバイアルに注入した後凍結し、減圧下水を除去することができる。次いでこの凍結乾燥粉末はバイアル中に密封され、添付された１バイアルビンの注射用水を使用前に注入して液剤に再生することがある。非経口投与用の懸濁剤は、化合物を溶解する代りにビヒクル中に懸濁させ、滅菌を一過）こよって行えないこと以外、実質的に同じ方法で製造される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前エチレンオキサイドに曝露することにより滅菌できる。この発明の組成物には、この発明の化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤又は湿；ｇａ剤を含有させるのが有利である。

式（１）の化合物は組成物において単一の治療剤であってもよく又ハペニシリンもしくはセファロスポリンとの相乗的に併用して用いることができる。

この発明の組成物に含有させる適切なペニシリン類としては、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エビシリン、チカルシリン、シクラシリン、アジドシリン、メズロシリン、スルペニシリン、ピペラジリン及びそれらの前駆薬を含む他の公知のペニシリンが挙げられる。このα−エトキシカルボニルオキシエチルもしくはフタリジルエステルのような生体内で加水分解しうるエステル類、及び６−α−アミノアセ侶ア又ド側鎖を有するペニシリン（たとえばヘタシリン、メタアンピシリン及びアモキシシリンの須似の誘導体）又はカルベニシリンやチカルシリンのフェニルもしくはインダニルα−エステルのようなα−エステル類のアルデヒドもしくはケトンアダクトがある。

この鬼門の組成物に含有させるセファロスポリンとして適切なものには、たとえばセファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフアセドリル、セファピリン、セファ７２ンドールナフエート、セフアラジン、４− ヒドロキシセファレキシン、セフアバロール、セファログリシン、セホペラゾン及び他の公知のセファロスポリン又はその前駆薬が含まれる。

この発明の組成物に用いるペニシリン又はセファロスポリンが経口投与に適切でない場合、その組成物は当然非経口投与組成物として弔いら九る。

セファロスポリン又１よペニシリンを共存させる場合、この発明の化合物とそのペニシリン又はセファロスポリンとの比率は、１０：１から１：１０のような広範囲の比率で変化させてもよく、たとえば約３：１．２：１．１：１．１：２．１：３．１：４．１：５又は１：６（純Ｍ覗抗生物質当量に基づく重量／重竜比）である。

この発明の化合物の単位投与形襲中の総量は、いずれの場合も通常２５〜１０００■で、普通は５０〜５００ダで、たとえば約６２．５．１００．１２５．１５０．２００又は２５０■である。

通常、成人Ｂｏｂ）の治療のためこの発明の化合物は１治療日当り５０〜３０００！投与される。こｎは１日当り０．７〜５０’ｌ’ｌ／に９の投与量に１当する。より通常には、この発明の化合物の１００〜１０００　ＨＩ９が１日当りに、たとえば１〜６回で、より普通には２．３又は４回で投与さ（Ｌる。しかしながら、更亭こ重症の全身的＠重症又は特に非妥協的な微生物の感染症の治療には、臨床プラクテイヌ（こ従ってより窩い投与量を用いてもよい。

この発明の相乗勺果紀成物中に、ペニシリン又はセファロスポリンは通常それが使用される（Ｒとほぼ同じ雀で存在し、通常１回投与当り約６２．５〜３０００＃、より普通には約１２５．２５０．５００又は１０００ｑであると考えられる。

この発明の特に好ましい組成物は、三水和物又はナトリウム塩としてのアモキシシリン１５０〜１０００■とこの発明の化合物２５〜５００ｗ１を含むものである。

この発明の更に特に好ましい組成物は、アンピシリン又はその前舵ｇ１１５０〜１０００ｑとこの発明の化合物２５〜５００ダを含有するものである。

したがってこの発明はまた、この発明の組成物を投与することからなるヒト又は動物の細菌感染症を治療する方法を提供するものである。

この発明の組成物は、とりわけヒトの呼吸器系統、泌尿器系統及び軟組織における感染症の治療に用いることができる。

以下の実施例で、この発明の化合物の製造を子証する。

蒸留したテトラヒドロフラン（２５０耐）に溶かしたベンジルクラパラネート（１０１、）リフェニルホスフィン＜　１０．９ｙ）及び１，２．４−　）リアゾール（６，９ｙ）の溶液を所しく攪拌し、−１０°Ｃまで冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（６，８２ｎｎ　）　を加え、その混合物を３０分間、外部冷却せずに攪拌した。その溶液を減圧上蒸発し、残渣をジクロロメタン（３０７ｆｆ６）に溶解した。この溶液シリカのカラムで処理し、混合物を最初に酢酸エチルで溶離した。３つの主要成分の混合物（混合物Ａ）を含有するフラクションを、皇めで合した。これらの３つの化合物は、トリフェニルホスフィンオキシト、及びシリカの薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３：１で溶離し、紫外線下で検査し、次いで希過マンガン酸カリウム溶液をスプレィする）でトリフェニルホスフィンオキシトより若ラクタム化合物とともに極性の大きいβ− ラク、タム化合物を含有するフラクションを合し、減圧下、蒸発して混合物Ｂを得た。

混合物Ａを酢酸エチル／ヘキサン（１：１．次いで２：１、最後に３：１）で溶離するシリカのクロマトグラフィーに再度付した。２つの主成分のβ−ラクタム化合物の極性の小さいもの（酢酸エチル／ヘキサン３：１で溶離するシリカの薄層クロマトグラフィー）を含有するフラクションを果めて合した。その溶液を減圧下、蒸発させ、ゴム状物のベンジル９−（１°、２°、４゜−トリアゾール− １°−イル）−９−デオキシクラパラネート（４００■）を得た。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲ：　νｍａｘＣＣＨＣ１８）１８００．１７５０，１６９．５　ＣＭ　３ＨＭＲ：８９９ｍ（ＣＤＣＪ？Ｂ　）　８．０６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　１７Ｈｚ　）、１５Ｑ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１７及び２．５Ｈｚ）、４．７−５．０（３Ｈ，ｍ）、５．０−５．４　（３Ｈ，ｍ）、５．７３　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ２．５Ｈｚ）、７．３１（５Ｈ，ｓ）、７．９０　（ｌｉ（、ｓ　）、７．９６　（ＩＨ，ｓ、）。

ＭＳ　（Ｃ１□Ｈ１６Ｎ４ｏ４）：十実測値　Ｍ　３４０．１１６９計算値　Ｍ　３４０．１１６９混合物Ｂを酢酸メチル溶離のシリカのクロマトグラフィーに再度付した。特定のフラクションを合し、減圧下、蒸発させ、ゴム状のペンジノＬ９−　＜　ｌ：２ ’、４’−トリアゾール−４゛−イル）−９−デオキシクラパラネート（１２５＃）を寿だ。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲニジｍａｘ（ＣＦＣｌ２）１８０５．１７５０．１６９５ｃｌｘ’ＮＭＲ二　δ（ＣＤＣＪ？Ｂ）　８．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７Ｈｚ　）　、　ａ、５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１７及び２．５Ｈｚ）、４．５−５．０　＜　３　Ｈ。

ｍ）、５．０−５．４　（３Ｈ，ｍ）、５．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　２，５Ｈｚ）、７．３２　（５Ｈ，ｓ　）、８．０５　（２Ｈ，ｓ　）。

ＭＳ（Ｃ１□Ｈ１６Ｎ４ｏ４）：＋実測値　Ｍ　３４０．１１８０計算値　Ｍ　３４０．１４６９蒸留したテトロヒドロフラン（１０７７７／）に溶かしたベンジル９−　＜　１ ’、２７４”−）リアゾール−１°−イル）−９−デオキシクラバラネート（１５５ｍｇ）の＠液を、１０％パラジウム−炭（１００ｑ）で処理し、水素雰囲気下、常圧で１時間半、櫃とうした。セライトヲ゛互してその混合物をｔ１ルし、そのＰ波に蒸発させておよそ２ｙｒｒｅにした。この溶液に水（５７７１／？）　を加え次いでｐＨが７．５に達するまで、０．５規定の水酸化リチウム水溶液を加えた。その溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ　）で洗浄し、凍結乾燥し、淡黄色の固形物としてリチウム９−（１−２−４−トリアゾール−１−イル）−９−デオキシクラバラネート（９４Ｍｇ）を得た。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７７５．１７０５．１６９５．１６２０［ＮＭＲ： δ（Ｄ２０　：　Ｍｅ　ＣＮ＝　２．０δ）８．０３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ１７Ｈｚ）、８．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７及び２．５Ｈｚ）、４．７−５．２　（４Ｈ，ｍ）、５．７１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　２．５Ｈｚ　）、７．９７（ＬＨ。

Ｓ）、８．３６（ＩＨ，ｓ）。

蒸留したテトラヒドロフラン（５ｍｌ　）に溶カ）シたベンジル９−　（１’、２’、４’　−トリアゾール−４′−イル）−９−デオキシクラパラネート（９０＃）の溶液を１０％パラジウム−炭（８０岬）で処理し、水素雰囲気下、常圧で２時間、振とうした。得られた懸濁液に水（１０Ｍｇ）　を加え、次いでｐＨが７．５になるまで０．５規定の水酸化リチウム水溶液を加えた。えられた懸濁液をセライトを通して濾過し、そのＰ液を酢酸エチルで洗浄した。

有機溶媒を減圧下、除去し残った水溶液を凍結乾燥して、淡黄色の固形物としてリチウム９−（１°、２′、４°−トリアゾール−４′−イル）−９−デオキシクラパラネート（４２■）を得た。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲニジｍａｘ（ＫＢｒ）ｌ’７８０１１７００，１６３０ｚＮＭＲ：δ（Ｄ２０　：　ＨＯＤ＝　４．６０．δ）８．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１７Ｈｚ）、８．５１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１７及び２．５Ｈｚ）、４．５−５．１　（ＨＯＤを含＆ｍ）、５．６９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ２．５Ｈｚ）、８゜３６（２Ｈ，ｓ）。

ベンジル９−アジド−９−デオキシクラバラネート（２ｆ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）／水Ｃ２０ｍ１’）に溶解し、その溶液を水冷却し、激しく攪拌した。亜鉛粉末（５ｆ）を少量づ一１時間半かけて加え、その間２規定塩酸を滴下してその溶液のｐＨを３〜４の間に保った。その溶液に、ベンジル９−アジド −９−デオキシクラバラネートがもはや検出されなくなった時（酢酸エテル／石油ニーチル１：２溶離のシリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィ、−）、１規定の炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６に調整し、その溶液をデ過した。そのＰ液を塩化ナトリウムで飽和し、酢薯エチル（３回Ｘ　３０　ｍｌ　）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、約５０ｍ１まで蒸発し、ベンジル９−アミノ−９−デオキシクラバラネート含有の溶液を得た。この溶液を無水酢酸（１，０７１１）及びピリジン（０，５２７７２４？）で処理し、室温で１時間攪拌し、０．１規定の塩酸（５０７７１１）、ｌ規定の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ　で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、蒸発した。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィーに付し、標題の化合物を得た。

実施例４ベンジル９−（３″−メチル−１：２：４゛−トリアゾール−４′−イジクロロメタン（１０７７１Ａ）にベンジル９−アセトアミド−９−デオキシクラバラネート（３３０７Ｂ）溶層し攪拌氷冷した溶液をピリジン（０，１６ｍ／）及び五塩化リン（２２０■）で処理し、３０分間放置した。得られた溶液を（０°Ｃ〜５°Ｃ）ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かしたギ酸ヒドラジド（１８０■）及びテトラメチルグアニジン（３７５πｇ）の溶液で処理した。その溶液を３０分間攪拌後、シリカカラム（酢酸エチルで満たされた）で処理した。その混合物は、最初、酢酸エチルで溶離され、次いで酢酸エチル／エタノール３：２で溶離された。特定のフラクションを合し、減圧上溶媒を除去し、ベンジル９−（３゛−メチル−１１，２１，４°−トリアゾール−４゛−イル）−９−デオキシクラバラネートを無色のゴム状％３　（１４０Ｑ　）として得た。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲニジ　（ＣＨＣｌ）１８０５．１７５０及び１６９５αｍａＸ　８ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１ｇ）２．３０（３Ｈ，ｓ）、１０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１７Ｈｚ）、３．５２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１７及び２．５Ｈ２）、４．４−４．９　（３Ｈ，ｍ）、５．０−５．４　（３Ｈ，ｍ）５．７３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　２．５Ｉ（Ｚ　）、７．３０　（５Ｈ，ｓ　）、７．９６イル）−９−デオキシクラバラネートベンジル９−（３−メチル−１°、２−’−）リアゾール−４′−イル）−９− デオキシクラバラネート（１２５■）を蒸留したテトラヒドロフラン（７７７Ｊ６）に溶解し、１０％パラジウム−炭（１００■）で処理した。その懸濁液を水素雰囲気下、常圧で２時間手振とうし、水（２０ｍｌ）処理し、次いでｐＨが７．５になるまで０．５規定の水酸化ナトリウム溶液を滴下した。その懸濁液を濾過し、そのＰ液を減圧下、蒸発した。残渣をｎ−ブタノール／エタノール／水４：１：１で溶層するシリカ（２ｃ！１１カラム長）のクロマトグラフィーに付した。特定フラクションを合し、減圧下、蒸発した。水（２０ｍ／）を加え、一部を蒸発させ、全有機溶媒を除去した。残った水溶液Ｃ５ｍ１）を凍結乾燥し、淡黄色の固形物としてナトリウム９−（３’−メチル−１°。

２：４’−トリアゾール−４°−イル）−９−デオキシクラバラネート（８５″ ｇ）を得た。

物性は次に示す通りであった。

ＩＲ：ｖ　（ＫＢｒ）１７７５．１６９０及び１６１５ｚ’ａｘＮＭＲ：δ（Ｄ２０：ＨＯＤ＝４．６０δ）２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１７Ｈｚ）、８．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１７及び２．５Ｈｚ）、４．８−５．０　（２Ｈ，ｍ）、５．６７（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ　２．５Ｈ２）、８．２７　（ＩＨ，ｓ　）。

表１１’、２’、４’−トリアゾール類の抗１性ＭＩＣ（μｆ／ｍｌ）〔アモキシシリンのＭ　Ｉ　Ｃ（μｆ／ＭＥ）で示した〕国際調査報告Ｉｎ＋ａｔｎｅ＋ｏｎａＩＡｐ０１喝ｅａｌｉａｒｉＮ６．ＰＣｒ／ＧＢ８４１０００２４第１頁の続き

Claims

【特許請求の範囲】１１式（Ｉ）：゛（式中、Ｘは任意に置換された１、２．４−　）リアゾリル基であり、その窒素、原子を介して結合されている）で表わされる化合物、その塩又はそのエステル。置換された炭化水素基又は官能基）である請求の範囲第１項の化合物。８、Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求の範囲第２項の化合物。４、式（１）：（式中　Ｒ６は水素原子又は任意に置換された炭化水素基）で表わされる化合物、その塩又はそのエステルである請求の範囲第１項の化合物。５、ベンジル９−　＜　１’、２：４’−）リアゾール−１′−イル）−９−デオキシクラバラネート；ベンジル９−　＜　ｘ”、２’、４”−トリアゾール−４゛−イル）−９−デオキシクラバラネート；リチウム９−　＜　１”、２’、４’　−トリアゾール−１′−イル）−９−デオキシクラバラネート；リチウム９−（１°、２°、４°−トリアゾール−４′−イル）−９−デオキシクラバラネート；ベンジル９−　（３’−メチル−１゛、２°、４°−トリアゾール−４９−イル）−９−’７’オキシクラバラネート；及びナトリウム９−（３−メチル−１° 、　２’、　４°−トリアゾール−４゜−−イル）−９−デオキシクラバラネートから選ばれる化合物。６、式＠：（式中、♂はカルボキシル保護基）で表わされる化合物と、１）弐〇Ｖ）：（Ｒａ又はＲｂの一つが基Ｒ１で、他方が基茫の通合、式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）に関する定義と同じである）で表わされる化合物、１１）式（Ｖ）：Ｒ９０ＣＯＮ　＝　ＮＣ００ＲＩＯ（Ｖ）（式中、Ｒ９及びＲＩＯはそれぞれ独立して０１〜６アルキル、アリール又はアリール（Ｃｘ−ａ）アルキル）で表わされる化合物、及び ■）弐Ｏ■：（式中、ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１、並びにＲ，Ｒ及びＲはそれぞれ独立してＣＩ〜６アルキル、アリール又はアリール（Ｃ１〜６）アルキル）で表わされる化合物とを反応させ、その後必要に応じて下記工程：１）カルボキシル保ｇａＲ８の除去１ｉ）Ｒ”又はＲ２の一つの基の異なるかような基への変換及び／又はｉｉり塩の式（１）の遊離カルボン酸又はエステルもしくは異なる塩への変換の１以上を行なうことからなる請求の範囲第１項に定義されｒ電資Ｉ）の化合物、その塀もしくはそのエステルの製造法。７６　式（ト）：３０　”′ （式中、Ｒ６は請求の範囲第６項で定義されたのと同じ、差はカルボキシル保護基及びＹはハロゲン原子）で表わされる化合物と、式（ト）：Ｈ２ＮＮＨＣＨＯ鴇で表わされる化合物とを強い非求核ヰ塩基の存在下で反応させ、その後必要に応じて以下の工程：１）カルボキシル保Ｎ０Ｒ８の除去１ｉ）Ｒ’又はｔの一方の基を異なるかような基への変換及び／又は１１１）塩の式ｌの遊離カルボン酸、エステル又ｊよ異なる塩への変換の１以上を行なうことからなる請求の範囲第４項に定義された式（１）の化合物、その塩又はそのエステルの製造法。８、請求の範囲第１項に定義された式（１）の化合物、その塩又はエステルと医薬的に受容な担体とからなる医薬組成物。９、ペニシリン又はセファロスポリンを特徴とする請求の範囲第８項の組成物。１０、ヒト又は動物の細菌感染症の治療に用いられる請求の範囲第１項に定義された式（１）の化合物、その塩又はそのエステル。