JPS60500485A - 吸収性神経修復装置およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は損傷を受けた神経の修復に役立つ医学装置、これら装置の製造法、およ びこれら装置を神経修復に使用する方法に関するＯ 背景となる技術 裂けた、あるいは切れた末梢神経の縫合を用いる修復は神経縫合術として知られ る普通の外科手順である。

近年この精巧な技術の使用は、切断された身体の部分の移植、複合組織移植の達 成、および神経移植を行なう外科医の能力を高め７逅。このような手順の成功が １ム然として限られているのは、切れた神様を縫合する現行の方法か種々な因子 のために困難かつ時間がかかりそしてしばしば良くない機能的ｆｘ帖来を生むか らである０ 外科的操作および縫合により生ずる外傷増加（１、創傷か神経内および神経外結 合組織の形成を刺激するので、神経修復に特に問題となる。次に結合組織による 修復まだは吻合部位への侵入は、近接切断端における再生中の神経細胞軸索突起 が末梢の切断端に含まれる顕微鏡的細管に入るのを妨げる０もし実・質的な数の 軸索突起が吻合部位との交差から妨けられると、しばしは神経腫（痛みの強い神 経細胞呻）の形成を起こす。

その上、意義のある神経移植手術の達成の見込みが減少する。最終的な結果は運 動性インパルスを伝えそして（または）感覚を伝達する機能の完全な回復に欠け る。

この問題の認識は、神経修復における縫合を支配する別法を調査するよう多くの 研究者達を喚起し、多くの異なる型の物質の使用を含む種々な研究方法が過去１ ００年にわたって実験されて来た。

縫合を支配するこれら別法のすべては、吻合部位を吸収性または非吸収性いずれ かの天然または外来の物質でそれを包む、細管包囲、あるいは他の仕方で包むこ とにより保護するようめているっ神経切断端が正確に一直線になることが重要な ので、これら処理法の殆どはなおいくらかの場合つ使用を必要とし、それ故に後 者はこれらの有効性を減少させている。

無縫合細管包囲技術は非猟に小さい単一神経束の場合にのみ成功を収めることか 知られている０ラツトの伏在神経（直径０．３〜０．５ｍ＋ｎ）を横に切開し、 あらかじめ形つくられたコラーケ８ノ膜の管または単−葉で修復させることが、 ソエイ、エム、ローゼン、イー、エフ。カブラン、ディー、エル、シュウエツト 、およびソエイ　アール、ダニエルス（、Ｌ　Ｍ、　ＲＯｓｅｎ＋　Ｅ、　Ｎ。

Ｋａｐｌａｎ＋Ｄ、Ｌ、、ｙｅｗｅｔｔｌａｎｄＪ、Ｒ−ＤａｎｌｅｌＳ）、” 無縫合解剖および末梢神経の縫合修復５実験動物の比較研究”　（「Ｆａｓｃｉ ｃｕｆｒ　５ｕｔｕｒ＝１＝ｓｓ　ａｎｄ　５ｕｔｕ、ｒａＲｅ　ｐ　ｔ３．　 Ｘ　ｒ　Ｏｆ　ｔｈ　ｅ　Ｐ　ｅ　ｒ　Ｉ　ｐ　ｈ　ｅ　ｒ　ａ　ｌ　Ｎ　ｅ　 ｒ　Ｖ　ｅ　５　、Ａ　ＣＯｉｎ　ｐ　ａ　ｒ　１ｓＪ　ｎ５ｔｕｄｙ　ｌｒｌ 　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ＡｎｉｍａｌＳ　Ｊ　）　、整形りｔ科しビュー　（ ０ｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ　Ｒｅｖｉｅｗ　）　８　（４）　、８５．　（１９７ ９）に発表されている。この修復法は縫合を避けているか、神経切断端の収縮を 避けるために完全に無張力の状態を必要とする。ジエイ、エム、ローゼンは、整 形外科処置（０ｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｔｉａｎｓａｃｔｉ○ｎｓ　）　６　（１ １）　＋　７５（１９８２）の中で、ラットの腓骨神経（直径０．５〜１．２ｍ ｍ）を横に切開し、それを一つの壁に沿って縦に切り開いたポリグリコール酸の 薄壁押出し管を用いて修復したと報じている。この方法もまた完全に張力の無い 状態を必要とし、より太さい神経の場合に（は推災されない。それ・）ま神経切 断端っ十分な接近を維持するために要求されるひつだりした適合が手術後の’１ １　謙（”−より主する圧力の展故に対して予防手段を論じていないからであり 。膀張を収各する（ツるい適合は縫合と組み合わせて使用しなければならない市 販ノラスティノクの神経カフの１贅な特徴である〔プレテン：１４−６９６、医 単製品部門１ダウ　コーニング　コーポレーション（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｔｎｇ　 Ｃｏｒｐ、　）　、ミツドランド、ミノガン州４８６４０．１９６９年４月り。

更に寸だ、下記の例乙に示されているように、直径１．５ｍｍのラット坐骨神経 （て灯する無縫合修復に用いた縦に裂いた押出し平滑管は神経の収縮のために不 十分であることか判った、っ 無１硼合紹ｉ管包囲へのもう一つの方法は神経切断端を多孔質金属管の中に真空 で働く複雑な装置を用いて吸い込ませるものであり、米国特許第３，９１６．９ ０５号および第３，９６０，１５１号に記載されている。この方法は寸だ外科医 が正しい回転整列を確かめるだめに吻合部位を観察することが妨げられるという 欠点に加えて、手術後＠張時に神経に対して圧扁の傷害を起こす危険ももつ。

神経修復の吻合部位における縫合を避ける更にもう一つの例は、金属板の溝の中 に置いたラットの横に切開した坐骨神経の分離した神経束に適用した［ヒトのフ ィブリン膠」の使用によシ与えられ、これはアールベンチュラ（Ｒ，Ｖｅｌ−ｉ ’ｅｕｒａ　）等、イタリー、、：、９ヤーナル　オブ　オルノペソノク、トラ ウマトール（イタジー　ン　（Ｉｔａｉ、　Ｊ、　０ｒｔｈｏｐ、　Ｔｒａｕ＝ ａｔｏＬ、　（工”　ｌｙ　）　６　。

（３）４０７−４１４（１９８１）にょシ発表されている。この場合、金属の保 護効果は神経の−っの０Ｉ１１にのみ存在する。更にまた、神経切断端は神経上 膜４合で金嘆板につながれているので、フィブリン搭巣独は神経切断端の収縮を 防止するのに十分であるとは示されていない。

縫合と組み合わせて使用されて来た細管封入法の材料の例には、アール、ディー 、ミツドグレイおよび工Ｗｏｃｌｈｏｕｓｅ　）　、　ｒ神経吻合に添えて甲い られるノリコーン　ゴム　さやＪ　（５ｘｉｉｃＯｎｅＲｕｂｂｅｒ　Ｓｈｅａ ｔｈｌｎｇａｓ　ａｎ　ＡＪ）ｕｎｃｔ　ｔＱＮｅｕｒａユＡｎａ、ＳｊＯｍＯ ＳＩＳ　）　＋サーソヤにより教示されたノリコーンゴム、およびディー。

ソー、クラインおよびジー、ソエイ、ヘイズ（Ｄ、　ａ。

Ｋ１１ｎｅ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊ、　Ｈａｙｅｓ　）　ｒ　ｒ末梢神経修復用の再 吸収可能ラッパー１チンパンジーについての実験研究」（Ｔｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ 　ａ　Ｒｅ５ｏｒｂａｂｌｅ　Ｗｒａｐｐｅｒ　ｆｏｒＰｅｒｉｐｈｅｒａｌ　 Ｎｅｒｖｅ　Ｒｅｐａｉｒ、　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　５ｔｕｄｉｅｓｉｎ 　Ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ）、ジャーナル　オブ　ニューロサージエ　リ　−　 （ｑニュー−ｌジー−已二［ゴ３二通と一二〕≧４巳２二ン、）、ぞ−−−ノー 　、７３７（１９６４，１により発表されたコラーケゞ）が含まれる。シリコー ンは不浸透性であり非吸収性であるという欠点をもち、これに対してコラーゲン の欠点はその若在的抗原惟にある。

アール、エル、レイド、ディー　イー、カットライト、およびジェイ、ニス、ガ リソン（Ｒ，Ｌ、　Ｒｅ１ｄ。

Ｄ、　Ｋ、　Ｏｕｔｒｉｇｈｔ、　ａｎｄ　Ｊ、　ｓ、　Ｇａｒｒｉｓｏｎ　） 　、　ｒ末梢神経修復に添えて用いられる生物分解性カフ：犬についての研ｇ（ Ｂｌｏｄｅｇｒａｄａｔ）ｌｅ　Ｃｕｆｆ　ａｎ　Ａｄｊｕｎｃｔ　ｔｏ　Ｐｅ ｒｌ−ｐｈｅｒａｌ　Ｎｅｒｖｅ　、Ｒｅｐａｉｒ　：　Ａ　５ｔｕｄｙ　ｉｎ 　Ｄｏｇｓ　）　ｌ　ユ、ニス、アーミー　インヌティテユ−１オブ　デノタル リサーチ、ワルター　リード　アーミー　メディカルセンター、ガパーンメント 　レボ−）　（Ｕ、　Ｓ、　Ａｒ陽・工ｎ５ｔｌｔｕｔ−３ｏｆ　ＤｅｎｔａＬ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｗａ−１ｔｅｒ　Ｒｅｅ’、　ＡｒｘｙＭｅｄｌｃａＬ 　Ｃ６ｎｔｅｒ、　Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ　ＲｓｐＯｒｔ　）　ＡＤＡ０４４４ ９１．８月２９日、１９７７年もす゛　ハンド（ＴｈｅＨａｎｄ、）１０．（３ ）２５９（１９７８）の中で神経カッとしての用途（て、生物分解性共重合体ポ リ（グリコリド−共−ラクチド）を平滑な固い管として使用することを発表して いるっこれらの著者達はこの装置の使用に関して同等改善を示すことができなか った。この装＃は無縫合修復を提供することができなかったので、対照群および 実験群の両方に縫合が使用された。ハカン　モランダ−（Ｈａｋａｎ　Ｍｏ１ａ ｎｄｅｒ　）等。

「ポリグラクチノ　チュブレごよる末梢神経り再生」（Ｒｓｇ−＝ｎｅｒａｔユ ｏｒＩ　ｏｆ　Ｐ：ｒｌｐｈｅｒａ上　Ｎｅｒｖｅ　ｔｎｒｐｕｇｈ　ａＰａｌ ｙｇｉａｃｔｉｎ　Ｔｕｂｅ　）　、筋肉ち・よひ神経（ＭＬＩ　ＥＣｘ　ｅ　 ａ　−Ｑ　ｄＮｅｒ−ｒｅ　、）５　、５４〜５７　（１９８２）’ｌｄ、細＠ 増殖の骨１岨みとして働く欠損部用りに管として形づくられた生物分解性ポリグ ラフテン縫合網の使用により了中経欠損（神経の一部分を欠くとと）の橋かけに おいて不満足な結果を報告した。

米国特許第ろ、９３７．２２３号明細書は、特別な繊維および密度の測定値を有 し、薄い順応性マントの形にある部分的に圧縮した。熱料ち出し、たわみ注、組 織吸収性、緻密１ヒ外科用止血フエルトを教示しているっ二つの関連した特許１ 　ａち米国特許第４．［Ｊ　３３．９３８号および第３．９６０，１５２号明＠ 書は非対称：・て置換された１、４−ジオキサン−２，５−ジオンの生物吸収台 重合体を発表しており、これらは神経および肺スデライノングといった外科的修 復に管または／−トとして有用であることが、コラム９，２９〜３１行に、そし てコラム９と１０（’９３８）の橋渡しになっているパラグラフに、およびコラ ム９１２０〜２６行および５１〜６５行（’　１５２）に広く述べられている。

米国特許第４，０７４，３６６号明細書、コラム６．１６〜１６行および４６〜 ５７行における同様な記述はボ１）　（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンハ即ち キチンに関するものである。しかし、これら特許明細書本文中にあるいはそれら の例の中（′ζ、このような管を如何（・′ζしてつくるか、要求さ奴る特許、 およびそねらの使用法に関して発表かなされていない。

これらの参考文献のうち、縫合を用いることなく神経の修復に利用することので きる縦に開くことのできる管の形にある身体に液収される多孔質、粗面をもつ装 置を教示しているものはひとつもないっ発明の要約 組織と融和することができ、神経腫形成を抑制し、縫合を使用しなくても十分な 固定を迅速に達成し、手術佐の＠張を収容し、正常な神経再生、のため（′こ最 適の環境を与える身体吸収性の保護神経鰺復装置Ｖｔ一対する８ 要望が残されているが、これは本発明により満足される。

本発明は下２の表■に記載されたような天然または合成の吸収性重合体の縦に開 くことのできる多孔質、粗面をもつ管からなる裂けたり切れたシした神経の無縫 合修復のだめの装置を提供するものである。合成吸収性重合体が特に適当である が、それは、これらが熱可塑性であり、これらの繊維捷たは粒子を加熱したとき 、半融し互に接着するからである。これらはまた有機溶媒に溶かすのが一層便利 でこれはもう一つの接着法を提供する。共重合体または適当な重合体の混合物も 適当な材料の混合物に含まれる。本発明に係る管状装置（ｄ粒子まだは繊維を互 に半融または他の仕方で接着するか、あるいは適当な重合体ン鎖む装置り形て融 解処理加工することによりつくられる。

ｌ）　ｈ発皺化したセルロース外科止血材（米国特許第３．３６４，２００号明 細書参照）１例えばオキシセル　〔繊維性、外科用止血材料、パーク−デビヌ（ Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ　）　：］　オ、Ｊ：　ヒサーシセ／ｌ／ＴＭ［織物に した止血材料、サージコス（ＳｕｒｇｉｋＯｓ　）　〕。

これら繊維は、短い長さに切断し、不織ウェブに形づくり、溶媒に溶かしたポリ 乳酸４だは池の適当な合成生物吸収性重合体の溶液での処理により９１積Ｅｌ訂 ０−５００４８５　（４）接着するか、寸たは硬化させることができる。

２）上言ｅのように処理（７た繊維状のキチンおよび（または）キチン誘導体（ 例えば、米国特許第４．ロア　４，３６６号明細書）。

３）コラーケゞン、再生コラーケゞン、寸たはがノド縫合材料、これもオだ繊維 状で上記のように処理力［１丁したもの。

４）天然重合体はなるべくは合改重合体との混合物として使用するのがよい。

Ｂ８合成重合体 ｌ）ポリアミノ酸、ポリアミノ酸共重合体および誘導体、例えば部分的にエステ ル化しだボｌ）　−Ｌ　−グルタミン酸（米国特許第６，３７１．０６ソ号明細 書つ、アミ７）酸−ヒ１０キ／酸共重合体（米国特許第５．７７３，７３７号明 細書）、およびナイロン２／ナイロン６共重合体〔ダデリュー、ジェイ。

ベイリイ（ｗ、　Ｊ、　Ｂａｎｅ■）等、「生物分解性ポリアミドＪ　（ＢｘＯ ｄ３ｇｒａｄａｂｌｅ　Ｐｏ１ｙａｒｎｉｄｅｓ　）、プロン−ディンゲス　オ ブ　サ−１δ　インクーナショナル　バイオデクラヂーノヨン　ンノボジウム（ ５ｈａｒｐｌｅｙ　）およびカフ０ラン（Ｋａｐｌａｎ　）編、アプライド　サ イエンス　パブリノンヤーズ社（ＡｐＤｌｉｅｄ　５ｃｉｅｐｃｅ　Ｐｕｂ１１ ｓｈ＋、！ｒｓ　Ｌｔｄ、　）、ロンドン、１９７６年、７６５〜７７３頁〕。

２）ジオールおよびコハク酸および（または）ノユウ酸から形成されたポリエス テル、例えば米国特許第４，０３２，９９３号および第３．８８３，９０１号明 細書、同形の共ポリオキサレート（米国特許第４．１４１，０８７号明細書）、 およびポリ（アルキレンオキザレート）（米国特許第４，１４　口、６７８号明 ｗＩ書）。

３）ボＩＪ　ＩＪンゴ酸（米国特許第４，２６５，２４７号明細書〕。

４）ポリジオキサノン（米国特許第４，０５２，９８８号明細書）。

５）ポリ−ベーターヒドロキシ酸５例えばポリヒドロキシブチレート（米国特許 第３，２２５，７６６号明細書）０ ６）ポリ−アルファーヒドロキシ酸１例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸 およびグリコール酸の共重合体、および他のポリエステルと共重合させた前記重 合体（米国特許第４，１１８，４７０号明細書）０ ７）非対称ンＣ＠換された１、４−ジオキサン−２゜５−ジオンからつくられた 重合体（米国特許第６，９６１１５２号明細書）。

８）ポリエステルアミド１例えは米山特許第４，２０９，６０７号および第４， ３４３，９３１号明細書っ 本発明方法におけるこれら装置の使用は、縦に開くことができそしてなるへくけ つなごうとする神経切断端に関して使用するのに適した寸法の分割管である装置 を選ひ、縦に開くことのできる管の一つの部分に神経切断端を置き、そして神経 切断端を共に保持する閉ざされた本質的に円筒形の管を形成するように管の第二 の部分の位置を定めることからなるっ形成される管の生地と多孔性は、神経切断 端を刺激することなく定位置に、高い百分率の修復が過剰の結合組織または神経 膠形成を伴なうことなく良好な神経移植手術を示す程十分な近さで保持するよう にする。

本発明装置は粗い内面を有する縦に開くことのできる多孔質管でうり、そしてこ の管（ζ１本の縦のスリンＩｆもつ単一管でもよいし、あるいはそｈを通って少 なくとも２本のスリットを有すること（７ｔ−より少なくとも二つの部分に分割 された管でもよい。いずれの管の部分も種々な長さと厚さを有しつることか本発 明の範囲内（て考えられているう 本出願において、 「無縫合修復」とは裂けたり、切れたり、あるいは移植したりした神経の切断端 を治癒が開始するまで、そして治癒の過程の間縫合を使用せずに近づけそして接 近状態（、こ維持できることを意味し；「身体に吸収されつる」るるいは「吸収 性の」とは重合体が身体により代謝され究極的に身体から除去されるか址だけ身 体の中で第１１用されることを意味し、「多孔質の」とは材料か内部の面と外部 の面との間を連絡する空洞または細孔を含むことを意味する。間質細孔の大きさ くは一般的には約１ミクロンから約１０ロロミクロン寸で広く変化しうるが、な るべくは約１００から５００ミクロンの範囲内の細孔寸法を用いるのがよい。多 孔性もまた広く変化し、一般的には約２５容ｉ％から多孔質面の集合限界（例え ば１９５容量係）まであり、通常は約３０から約９５容量ｑｌ）までの範囲内に あり。

「粗面」とは、その装置が少なくともその内面上でホワノトマンＴＭＩ６１濾紙 面に対し０．４０から０．９０、なるべくは０．５０から０．８０の範囲内の静 的摩擦係数μｓを示すことを意味する。ここで θは傾斜角であり、 θｍａｘは試験標品が面を滑り落ち始める角度（即ち、滑り角）である。

「管」とは横断面における中空部分が、およそ円形か、楕円形か、Ｕ字形か、７ 字形か、舟形か（平底か曲がった底をもつ）るるいはこのような形の変形である 中空の長い円筒または中空の溝をもつ構造を意味する。管の形は広く変化するこ とかでさ、管の粗面および多孔性は重要な特徴である。っ 「開くことのできる管」とは−続きの縦に裂けたたわみ性の管か、あるいは一つ の部分（たわみ性でも堅固でもよい）より多くからなる管のいずれかを意味する 。っ「縦に裂けた管」とは少なくとも１本のスリットをもつ管を意味し、なるべ くはそれが生きだ蝶番を形成するように完全体として付着したカバーを有する開 いた管および別個のカバーをもつ開いた管から選ばれる管であるのがよく、そし て別個のカバーをもつ開いた管であるのが最もよい。

「たわみ性の」とは、少なくとも４５°の弧による曲げで割れ目を生じないよう な自己支持性のドレープ性のないしかも柔軟であることを意味し、「堅固な」と に順応性かなく従って４５°の弧による曲げて割れを起こすことを意味し、 「１索突起」とは切ったとき再生（押び）が可能て、末端へそして末端から電気 インパルスを運ぶ神経細胞のフィラメント状伸張部を意味し、 「神経移植手術」とは神経の末端か１筋肉制仇および感覚機ＭＬが回復するより に再ひ確立された結合を有することを意味する。

図面の簡単な記述 本発明を説明する図面において、 第１図は神経の一部分を適尚に包囲した本発明を示すヒトの手であり、 第２図；は本発明分割管に位置した切断神経の分解側面図であり、 第６図は第２図分割管の断面で示したその陥れた部分の側面図であり、 第４図は、第３図に示した具体例の部分遠近図であり。

第５図は第４図の具体例の底の部分をつくるだめのダイス型の側面図であり。

第６図は本発明の第二の具体例である神経保持のための改良分割管の側面図であ り。

第７図は第６図の具体例のいずれかの部分をつくるだめのダイス型の側面図て′ あり、 第８図は第６区：（・で示した分割管をつくるための筺二の手段の分解遠近図で あり、 第９図（グ使用中の突き固める手段を示した第８図＜ｒ＞横断面図であり、 第１０図は本発明の第三の具体例である神経保持のためのイじ正分割管の側面図 であり。

第１１図は第１０図の具体例のいずれかの部分をつくるだめのダイス型の断面図 であり、 第１２図は本発明の第四の具体例である神経保持のだめの修正開放管の側面内で あり、 第１６図は本発明の五食目の具体例である神経保持のだめの修正分割管の側面図 で、底の部分はＵ字形をそして頂部は弧の形状をしている。

第１４図は第１６図の具体例の底の部分をつくるだめのダイス型の１ｌｌ１面図 である。

発明の詳細な記述 本発明に係る吸収性装置は、身体（・こ吸収されうる繊維の不織布または身体に 吸収されうる織布を、身体に吸収されうる熱可塑性結合剤重合体の溶液で含浸し 、溶媒を蒸発し、布を望む形状に熱成形しそして切断するか、あるいは１種以上 の吸収性重合体または共重合体の粒子または繊維を型あるいはダイス型の中で半 融させるか、他の仕方で互に接着させるかのいずれかにより製造された縦に開く ことのできる管である。縦に開ぐことのできる管または管類の一つの部分は切れ たかまたは裂けた神経の輸を収縮させることなく接点させて置くことのできるト レーとして働く。切れた神経の近位の切断端を開きうる管の下方部分（・こ置く 。次に遠位の切断端をそれが近位の切断端に対して突き肖るように、開きつる管 の下方部分に位置させる。この直線化は神経を扱う宝石細工入用のビンセントで 外膜あるいは外被をつかむことにより外傷を与えぬように成し遂げられる。回転 の配列は各切断端の繊維束の（束のような）表面血管の（血管を含む）模様に注 目することか手引きとなる。次に、開くことのでさる管の第二の部分全第一の部 分の上に置いて中空の中芯を有する閉管を形づくるが、該芯は本質的に円筒形で も、楕円形でも、Ｕ字形でも、あるいは前記の仙の形状をもってもよく、そして 神経切断端を包み、保持し、かつ保護するのである。神経との接触を最大にして 収縮をよりよく防止するためには神経の形状と密接に近似した形状を有する管を 使用するのがよい。

本発明に係る開くことのできる管は、七の粗面が神経の収縮を防止するので（さ もなければ吻合部位に隙間を生ずるかもしれない）固定トレーとして作用するっ 開きうる管の上方部分をその下方部分り上に置いて神経吻合を含む完全な管を形 づくる。神経が多孔質面に接着するようになるのでこれら二つの部分を縫合で互 にしばる必要はない。神経切断端からの滲出物は多孔質管の中）ζ浸み込んだ饅 凝固するのて゛、これにより神経は装置に堅固に付着するようになる。これは装 置が適用中完全に乾燥していると特に顕著である。

イ中経の切断は一般に神経切断端の収＃を起こし、再ひそｉｚを近づけるにはち る程度の張力を切断端に及はす必要がある○粕い面をもつ本発明装置は、僅かな 量の張力下に置かれた神経を修復させることによって従来の装置の問題の幾つか を克服しているっ図面ケ引用すると、第１図は本発明に係る吸収性神経修復装置 ２０がヒト患者の手の正中神経１９の手の平の指の分岐の部分付近に位置してい ることを示す。

第２図および第ろ図（はへりのついた凸状上方部分２２およびへりのついたＵ字 形下方部分２４を有する分割管装置２０を示す。第２図：ｆこおいては、切断端 が接する前の、そして分割管装！２０内で一直線：・′こ位置する前の切れた神 経切断端２６および２８が示しである。第５図は粗な面２３が、さもなけれ（ｄ 、吻合部位２５に隙間を生じたかもしれない神経収縮を防止するので、固定装置 として作用しつつある分割管２ｏを示す。第４図は神経２６を定位置（・で保持 するへりのついたＵ字形の下方部分２４とへりのついだ凸状上方部分２２とを有 する神経修復装置を示す。神経切断端の回転の配列は、各切断端の神経束３γお よび血管３８の模様に注目することにより導かれるっ第５図は第４図の装置のへ りのついたＵ字形下方音り分２４をつくるためのダ１ス型３９である。示されて いるの（−！：ダイヌヵ背３９の上方８１．分３０と下方音；ｂ分３２であるっ 第６図（ｄ、本発明の第二の具体例である同一の１方部分４２と上方部分４４と を有する修正分割管４ｏの１則面図を示す。第６図の装置のいずれがの部分４２ または４４のつくるだめのダイス型４５を第７図に示すか、これは下記の例４で 更に述へるっ 第６図の分割管装置をっごる第二の手段を第８図と第９図（Ｃ示しである。縦に 割れた型５０ｉｑ中心の円筒状の穴５３をもつ円筒状の半分５１および５２ケ有 する。使用中は、円筒状の半分５１および５２は孔５５を通して押入されたネソ ５４により互に保持されるがまたはこれらは結合帯のような他の固定手段（てよ り互に保持されるっ軸５６は円筒状の穴５３の中に置かれると１分割管装置の下 方部分４２まだは上方部分４４の形状をもつ空洞５７を生ずる。突き固めの装置 ５８を用いて空洞を満している重合体粒子５９を密（・で固める。充てんされ閉 じられた型を次に加熱して粒子５９を半融させ、本発明装置の部分にする。

第１０図は、下方部分６２と上方部分６４の両方が同一である本発明の三番目の 具体例６０の側面図を示す。この具体例は下記の例２に更に記述されている。

第１１図は、第１０図の分割管のいずれかの部分６２または６４をつくるための ダイス型６６を示しているＤ示されているのはダイス型６６の上方部分６７およ び下方部分６８で、この中番・こ形成された分割管６０の部分６２か含まれてい る。

第１２図（は、開いた管部分７２とカバ一部分７４とを有する本発明の四番目の 具体例７０勿示す。完全体として付いているカバ一部分７４は、開いた管部分子 ２の中に位置しつる損傷を受シすだ神経を包むよって覆って扶り曲げることかで きる。

本発明の三番目の具体例８０を第１３図に示す。Ｕ字形の下方部分８２が損傷を 受ｔ’７だ神経８４を保持する。円弧の形をしたカバ一部８６は神経８４を１実 （′Ｃ位置（ｉＱつけ、しかももし神経か治るにつれて膨張か起こったならば１ 隙間８７と８９０ところで神経組織の膨張を許している。Ｄ神経束の模様８８か 神経８４の切断端に見られるっ 前述した本発明に係る神経修復装置を使用する方法を、下記例１の手順に従って つくられた管状装置を使用することにより用いたところ、犬さいラットの坐骨神 経の分岐の修復において優秀な結果か１すられた。このラットを神経修復装置の 移植後５週間で再手術したっこの時点で、神経（は横に切開する前と同じ電圧の 電気的刺激に応答した。この管は内部に閉じ込められ、不才口な反応の徴候を示 さなかった。組織学的には、多数の神経細胞軸索突起が吻合部位を横切９、過剰 の結合組織は存在しなかった。周囲の組織ｉ’Ｊ：この移植片をきわめてよく受 け入れていた。

管部分：１．一つの特に適当な具体例（１０おいてに、一つのふるい全通過しよ り細かいふるいの上に集めることにより２１２から２５０ミクロンに大きさで分 ・頃さｎたポリ〔オキシスク／ノイルオキ／ドデカシー１゜１２−ジ（アミドカ ルボニルメチレン）−共−１０パーセント−オキ／スフ／ノイルオキシー４，９ −ジオキサドデカノー１，１２−ジ（アミドカルボニルメチレン）〕の粒子から つくられる。粒子をダイス型に詰め、次にこれを加熱して管部分を半融する。生 じた部分は自己支持性てあり、くずれることなくおたシかな取扱いに酊えるのに 十分な強度を有するっ二つのこのような部分か神経の切断端または損傷を・受け た神経を包むのに適した管を形成する。

不発明装置に使用するために適した重合体および共重合体は、（イ）結合剤重合 体で固めるがあるいは加熱により互に接着した織布または不織布の形にある重合 体または共重合体か、あるいは（ロ）半＠または他の仕方で互に結合させること により本発明装置における多孔質構造を得ることができる粒子の形にある重合体 またＱゴ共重合体で、この多孔度は内部に閉じ込める相識が吻合部位に付着する ことができないように十分低いが、それでいて治癒しつつある神経の栄養のため に重要な流体が管壁を通って自由に通過でさる程十分（で高い。装置の生地は一 直線になった神経切断端の収縮を防ｄ二する粗面を与えるのに十分むらがある。

吸収性−↑た１〆ｉ：　４．ｉ；吸収性いずれの重合体も使用できるが、非吸収 併装罹の使用であるいは起こるかもしれない佼遺の−複雑化が装置の吸収により 避−プられるので、吸収付重合体または共重合体、あるいは吸収性重合体重たは 共重合体の混合物を用いる方か好ましいっ分割管の設計は、標準の器械類で迅速 に成し遂げられる直線整列化の手順の間吻合部位を絶えず見ることかできるよう にしている。この設計はまた外科手術後の腫張および浮腫の間に他の方法では途 切れのない管の場合に起こるかもしれない神経の有害な圧縮を防止するが、それ は二つの半分Ｆ’ＡＳ分がこのような田力全解放するように幾分か分離できるか らである。

特に適当な重合体および共重合体はポリ乳酸（米国特許第３．６３６．９５６号 明細書）、ポリグリコール酸（米国特許第３，２９７，０３３号明細番）、ポリ ジオギサノン（米国特許第４１口５２．９８８号明細書−）ｌポリ（ラクチド− 共−ダリコリド）（米国特許Ｗ　４．１３７，９２１号明細書）、およびポリ（ エステルアミド）、例えばポリ（オキ／スフ／ノイルオキシドデカン−１，１２ −ジ（アミドカルボニルメチレノ）−共−１０パーセント−オキ／スフ／ノイル オキ／−４，９〜ジオキサドデカン−１，１２−ジ（アミドカルボニルメチレン ）およびポリ〔オキシスクンノイルオキシヘキサン−１，６−ジ（アミドカルボ ニルメチレノ）〕（米国特許第４，３４６，９３１号明細書９、およびそれらの 混合物−こ“あるっこわら重合体および共重合体が特によいのは、これらが吸収 されうることに卯えて、移植したとぎ身体がよく耐えることが知られているから である。重合体の混合物は、例４に記載されているように、管の性質に変化を可 能にするう本発明における織布または不織布重合体材料全円めるために使用され る身体；（吸収されうる熱可塑ｌ′１′：結合剤重合体にはポリ乳酸およびポリ エステルアミド、例えばポリ（オキ／スフツノイルオキ／ドデカノー１゜１２− ジ（アミドカルボニルメチレノ）−共−１０パーセント−オキ／スフ／ノイルオ キ７−４．９−ソオキサドヂカンー１，１２−ジ（アミドカルボニルメチレン） 、ポリ〔オキ／スク／ノイルオキシヘキサン−１，６−ジ（アミドカルボニルメ チレン）〕および米国特許第４，３４３，９３１号明細書記載の仙のポリエステ ルアミド類が含まれるっこれら結合剤重合体：・Ｃ対して役立つ溶媒には〆り乳 酸に対するアセトンおよびポリエステルアミドに対する２　、　２　、２−１− リフルオロエタノールが含まれるわ 装置の加工に使用する重合体“のステーブルファイバーの寸法および粒子の大き さならひに装置の壁厚は両方とも修復すべき神経の寸法にある程度依存する。本 装首はあらゆる末梢神経ンて対する使用を企図しているので、その内径は約１０ ６ロ朋から０．１ｍｍｔで変化しつる。別法として、大きい神経は単一の束また （ζ束の群とし、各々で適当な・」法をもった紬管飄囲装置て別１固に修復でさ るように裂き離すこともてきる０７１２ミクロン（Ｕ、００８６インチ）と２５ ０ミクロン（０，００９８インチ）との間にわたる重合体粒子は内径１．０から ２．０ｍｍそして壁厚０．６から０．６ｍｍを有する管の製造に役立つ。ステー プルファイバーは直径１０から１５０ミクロンまでそして長さ１から１０ｍｍま で全変化しつる。この寸７去範囲の粒子および繊維は半融したとき十分な強さと 多孔性をもつ装置１’ｌすることか判った。この装置なくずれることなく取り扱 いに吋えるのに十分な強度をもだね（１ならない。直径かンＯｍｍより大きい管 （即ち、直径１０ｍｍまで）は一般に内径の２５パーセントまでの壁厚を必要と する。１．０ｍｍ未満の内径をもつ’ｔ　（０，１ｍｍの内径をもつ管も有田で あると考えており、本発明の範囲内Ｖこある）も依然として最小壁厚０３　ｍｍ を必要とするかもしれないが、これら！ｄ２１２ミクロン（０，００８３インチ ）よりずっと細かい粒子からつくることができるａステーブルファイバーの使用 は、０．３ｍｍまだはそれ以下の壁厚を達成できるので、小さい神経に対して使 用するだめの装置の製造に特に有第１ｊである。粒度または繊維の大きさを変化 させそして半融あるいは結合条件を利用することにより達成される表面の粗さは 、神経の大きさを減するにつれて減少させることかできるが、それは神経の切断 端の収縮を防止するために要する力もまた比例して減少するからである。低温で か一つより大きい寸法の粒子または繊維を用いることによって接着あるいは半融 を行なりときより太さい表面粗さを土する。管の長さ（は−散に５から１５ｍｍ であり、大きい神経の場合にはより長い管を使用し、寸だ小さい神経り、ｔつい てはそして特殊な状況（ておいてはより短い管を使用する。

不発明装置に有用な重合体丑たは共重合体を手帖ｌさせるためには、第８図およ び第９図に壓したように、型あるい（はダイス型の中に粒子をおだやかに突き固 めることによって詰め込み、粒子かしつかり接着されるが塊↓Ｃならないよう丁 度十分熱くかつ十分長く加熱する。このような成功する半融法の正確な時間と温 度は１重合体の軟化点および型の寸法と構成により左右される。別法として、低 卵点重合体のような結合剤を粉末形または＠解した形で粒子−＼添加することも できる。

これは、ポリグリコール酸のような高紗点、難半融性の重合体の場合に特に有戸 であるっポリ乳酸はポリグリコール酸に対する勝れた結合剤重合体として役立２ 他の熱可塑性結合剤重合体にはポリエステルアミドゝが含まれる。混合物を加熱 するが、または溶媒を蒸発させると、本発明に役立つ接着した粒子の多孔質網状 組織が得られる。

重合体または共重合体を本発明に係る不織または織られた装置に加工するために は、溶解した熱可塑性結合剤重合体を望む重合体のファイバーステープルまたは 織布の湿式積みまたは乾式損みウェブに適用する。

次に溶媒をウェブまたは織物から蒸発させ、次にこれを熱形成し、望みの形状に 切ｉｉする。

特に適当な方法（′ｃおいては、溶媒または溶媒混合物。

例えばハロヶゝン化溶媒、例えばポリグリコール酸に対する１、１，１，３，３ ．３−ヘキサフルオロ−２−７’　Ｃ１ハ／−ル、ポリ乳酸に対するクロロホル ム、またはポリエステルアミドに対する２、２．２−トリフルオロエタノールを 、生体吸収併重合体の粒子また１−１：繊維へ重合体表面を粘着性にするのに十 分な量と温度で適用する。１．１．１　、Ｓ、３．ろ−へキサフルオロ−２−プ ロパツールおよびポリグリコール酸の場合には、有用な温度範囲１臂２０がら２ ５°Ｃである。溶媒処理をした重合体を望む形状に形づくり、または成形し。

温度を上げることなく残存溶媒を蒸発させる。得られた管は、もし繊維重合体か ら形づくられたのであればたわみ性であり、捷だ粒状重合体から形成されたので あれば堅いかもしれない。これら管は本発明刃尖による神経修復装置として使用 するのに適している。

例えば、下記の例１．２１　ろおよび４においては。

対称的半管を与える型を使用することによって記載のように管をつくったが、例 えば例５，６および７に記載のように、分割管の壁が上方にのびてＵ字形の横断 面を形成する他の代替物も有効である。この後者の設計は吻合の安全さにおいて よシ大きい確実性を与えるが、円の１８０度未満の周囲を囲むカバーの加工を必 要とする。別法として、例５．６および７に記載の管は、第４図に示した装置２ ０のヘクの付いた凸形上方部分２２のような、凸形の側を下にして吻合の上に置 かれるふたで閉ざすこともできる。

本発明装置の神経の切断端の収縮を防止する能力は驚く程良く、そしてこれは表 面の粗さと多孔性の組合わせＶ（よるようでるる。この管は神経表面から流体を はじきとばすことによシ神経と管表面との間の完全な相互作用を高めると考えら れる。更にまた。上記のように、神経切断端からの滲出物は多孔質な管の中に浸 透後凝固するので、この念め神経が装置に固く付着するようになる。適用中装置 が完全に乾いている場合これが特に顕著であるっ他方、神経は本装置内でそれ程 堅固には捕捉されていないので、例えば、神経の節の除去による大きい隙間をふ さぐためにかなりの張力を生ずることかある〕事実、神経移植によってより好結 果が得られるので、張力を生じさせることによって隙間に橋かけしようとする試 みは、劣った外科技術である０神経移植の方法は細管包囲装置の使用により著し く単純化され、そしてこれは移植手順のよシ一層の利用を促進するに違いない。

粒子または繊維を使用せずに固い、または柔軟な多孔質分割管を製造する方法も 本発明に包含される。例えば、重合体を浸出できる充てん材（例えば、ＮａＣｆ のよりな高融点水浴往塩、あるいｉｚグリ／ンのような高融点水溶性有機化合物 ）の存在下に溶媒に溶かし、その後該充てん材を浸出することにより多孔質構造 をつくカ出すことができ、そしてこの方法は米国特許第４，６５５，４２６号明 細書の例１に記載されている。

別法として、重合体を浸出できる充てん材存在庫に゛融解処理することによって も同様な結果を得ることかできる。

本発明の目的および第１」点を下記の例により更に説明量、ならびに他の条件お よび詳細は本発明を不当に制限するとみなすべきではない。

例１ Ａ、装置の加工 米国特許第４，３４３．９３１号明細書Ｂｅ載の方法により、ポリ〔オキシヌク シノイルオギンドヂヵンー１゜１２−ジ（アミドカルボニルメチレン）　−共− １０パーセント〜オキシスクンノイルオキ／−４、９−ジオキソドデカン−１， １２−ジ（アミドカルボニルメチレン）〕を合成し、粒塵において直径６から５ 　ｍｍから微粉までにわたる多孔質粒子として碍だ。この粒子を扁６０ふる１ハ 〔ふるい目２５０ミクロン（０，００９８インチ）、ダブリュー、ニス、ティラ ー社（Ｗ、　ｓ。

Ｔａ　ｙｌｏ　ｒ　＋工ｎｃ、　）メンタ−、オハイオ州４４０６０〕を通過さ せそしてＡ７０ふるい〔ふるい目２１２ミクロン（Ｌｌ、００８３インチ）〕上 に集めることにより大きさで分類する。゛この粒子を第８図および第９図（・′ こ示した特別に機械加工された型の中に注意深く詰める。

この型は縦半分に切断した金、選からつくられていて、穴の一方○倶］１３１は 直径１．８ｍｍぞして穴５３の他の側３３は直径Ｌ２ｍｍとなるようにネジ５４ で互に元通り固定される。次に直径１．２ｍｍの軸５６を穴５３の内側に置いて 望む寸法をもつ空洞５７をつくり出す。突き固める装置５８として、内径Ｌ２ｍ ｍ、外径１．８ｍｍの割れた管を使用して空洞５７を重合体粒子５９で湛す。

次に、詰めた型を１８０°Ｃに６０分加熱して粒子を半融させる。冷却してから 、先ずむくの１１−２ｒｎ軸５６を引き抜き次に半融した重合体粒子５９を突き 固め装置５８で押すことにより重合体部分を截り出す。次にこの者程を繰り返す こと（てより細管包囲装置の二番目の半分を得るっ Ｂ　評価 雄のスプラツクーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａＶＪｉｅｙ　）株ラットをケ タミン塩酸塩およびアセプロマシンマレエートで麻酔する。坐骨神経の上を切開 し、神経を鈍く切断することにより単離する。この神経を横に切開し、一つの試 みとして例１の管状装置を用いて神経切断端を一緒に分割管の一つに位置させ、 細管包囲を完成させるように第二の分割管を上に置くことにより修復する。これ は数秒で成し遂げられ、神経鞘が装置の乾いプｃ多孔質面にびったシ付いていた ので神経切断端の収縮は問題でなかった。もつ一つの試みとして、同じ重合体か らつくられた押出しフィルムの厚さ０，５ミル（１２，７ミクＯ−ン）小片で神 経切断端を包むことにより神経イじ復を企画した。この方法（はフィルムか濡れ ると滑りやすくなりそして神経切Ｆ！ｆＴ端が収縮したので不満足であった。対 照として、縫合による二つの追加の神経修復を実行したつ切開部を皮膚クリツク ０で閉じ１ラツトをケージに戻した。

５週間後、ラットを再手術し、グラス（Ｇｒａｓｓ　）化デル　Ｓ８スチミユレ ータ＝（グラス　メディカル　インヌトルメンノ社）　（Ｇｒａｓｓ　Ｍｅｄｉ ｃａｌ工ｒｌｓ　ｔｒｕ：ｒ、ｑｎｔｓ　。

Ｉｎｃ、　）を用いて電気的刺激により神経機能を評＋１ｆｆｉ　Ｌ。

たっ１サイクル／秒に七ットシた周波数と１ミリ秒の持続時ｔ１を用いて吻合に 灼し遠位の筋肉収縮が起こる寸で電圧をゆっくり高めた。縫合神経と細管包囲神 経とは電気的刺激に応答したが、修復の悪いフィルム包囲神経は応答がなかった 。

例２ Ａ、装置の加工 ポリ乳酸をｃｉｄ−ラクチドから次のように合成する：１　ｋｇのラクチド〔ク リントン　コーン　プロセシング社（Ｃ１１ｎｔｏｎ　Ｃｏｒｎ　Ｐｒｏｃｅｓ ｓｉｎｇ　Ｃｏ、）　＋クリントン。

アイオア州５２７３２　：］を４１の酢酸エチルから再結晶し、真空下に６０℃ で乾燥して５６５ｇの純粋なラクチドを得るっこの純粋なラクチド（４８５ｇ） を１４のフラスコに１０滴のオクタン淑第−スズ所媒と小に入れ、窒素下にかき まぜなから油浴中で１８００Ｇに加熱するっ間もなく粘性が増してそれ以上かき まぜかできなくなる。フラスコを１８０°Ｃで１時間加熱してから放冷する。フ ラスコを壊して生成物を集め、硬いガラス状の重合体を割って小片とする。イン ヘレント粘度は１．２１であることが判った（３０℃でＣＨ４３中０．５パーセ ント）０ 薄い融解プレスしたソートをワーリング（ＷａｒｉｎｇＴＭ）ブレノダー〔ワー リング　プロダクツ　ディビジョン。

ダイナミツク　コーポレーシヨン　オブ　アメリカ（Ｗａｒｉａｇ　ＰｒＣａｕ Ｃｔ、３　ＤＩＶｉＳｌｏｎ、Ｄｙｎａｍｌｃｓ　０ＯｒｐＯｒａｔ’−Ｃ？１ ｏｆ　Ａ＋：＋ｅｒ＋、ｃａ　）　、　ニュー　ノ１−）　７　オード、　コネ クｆカット州０６０６５〕に供給することにより重合体を小粒子に処理加工する 。これら粒子を例１と同じふるいを用いて大きさで分類し、テフロンＴＭ６の中 で１６０°Ｃで約５分間半融させる。この場合の第１１図に示した型は１テフロ ン　ブロックの表面に溝を切り、断面力Ｓ半球状をした中心の隆起部６９をもつ ダイス型６６のふね形をした下方部分６８をつくる。第１０図に示したように、 二つの成形された部分が互に適合して円筒状の穴６１および平らな頂部６３と底 部７１を有する管を形づくる。管寸法を選択できるようｌＬ型を製造して内径１ ．２０，１．ろ５．１．５０．１．６５および１．８０問：もつ部品を得るわ Ｂ　評価 目方が４５０グラムと５４２ダラムの間の１６匹の雄うノｌ−をペントパルビタ ールナトリウムの庄射により麻酔する。右坐骨神経の上を切開し、鈍く切断する ことにより神経を単離するっ２匹のラットは坐骨神経を切り、如１ｉｉ」なる種 類の修復もしなかった。これらは消極的な対照として役立つ。６匹のラットは横 に切開した坐骨神経をソーＯサイズナイロン縫合〔デルマロン”　（Ｄｅｒｍａ ｌｏｎ　ＴＭ）、’ｊ”イヒス−９ｘツク、　７）　’）カン　ンアナミド社（ Ｄａｖｌｓ−Ｇａｃｋ　）　、　ＡｐｔＸｒ１ｃａ＊Ｃｙａｑａｍｌｄ　Ｃｏ、 　）　、バールリバー、ニューヨーク州１０９６５：］で標準ミクロ外科手術を 用いて修復したこれらラットは積極的対照として役立つ０１１匹のラットは上記 ポリ乳酸の管を用いてこれらの横に切開された神経を修復した。管は直径１．３ ５または１．５０ｍｍのいずれかであり、移植の時点で余分の長さをおだやかに 切り取ることにより１０ｍｍに短縮するっ例１記載の技術を用いると、この細管 包囲修復法は迅速かつ十分に安全であるう切開部を皮膚ステーブルで閉じ、ラッ トをケージに戻す。

６週間後、神経修復部位を横歪するだめこれらラットについて外科手術を行なう 。未修復神経をもつ最初の２匹のラットは右足に潰瘍をもち、つま先をすべらせ ることが認められた。両方の場合とも、手術用顕微鏡下で神経の接続または生長 が観察されなかった。これら神経の遠位末端を組織学的評価のため生検に付した 。

縫合した神経をもつラットのすべでの６匹は右足に潰瘍をもちつま先をすべらせ た。これらラットの１匹は吻合部位にはつきりした神経腫をもち、神経を切った とき筋肉応答を与えなかった。他の２匹のラットはこの機械的刺激に対して応答 を示しだ。

細管包囲法で治療した神経をもつ１１匹のラットのうち６匹は右足の潰瘍をもち つ１先をすべらせ、そして５匹（ζつま先をすべらすことも右足上の皮膚変化も りで合わさっており、この移植片は周囲の組織によってよく受け入れられていた っ管および吻合に対し近位および遠位の神経の小節を、最初管に対して近位を次 に管に対して遠位を切ることにより組織学検査のだめに取り除く。これらの切断 を行なうとき、神経の機械的刺激によって起こる筋肉収縮の徴候について脚を観 察した。すべての場合に両方の切断は足の運動および脚の引込みを刺激したつ 組織学上は、二つの非修復神経標品は完全なワレル氏変性を示したのに対し、す べての修復した神経断面は有意量の神経髄鞘と修復部位に対して遠位にある多数 の軸索突起の存在を示した。細管包囲により修復した神経のうち二つを透過型電 子顕微鏡により検査したところ神経髄鞘形成された軸索突起および未形成突起両 方の実質的再生か示された。

例ろ Ａ、薬剤解放外装置の加工 薬剤のｃ　ｉ　、Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（ＣＨＰ）は全身的に投与した ときコラーケ″′７の合成抑制により神経腫の形成を戯らすことが以前に示され た。〔ジエイ。

エム、レーン、エフ、ダブり二一、ポーラ、およびディー、）０レジユア（Ｊ、 　Ｍ、　Ｌａｎｅ、　Ｆ、　Ｗ、　Ｂｏｒａ、　ａｎｄＤ、　Ｐｌｅａｓｕｒｅ 　）　、　”末梢神経横切開に就くラットにおける神経膠傷痕の生成”　（Ｎｅ ｕｒｏｍａ　５ｃａｒ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎ　Ｒａｔｓ　Ｆｏｌｌｏｗｉｎ ｇ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｎｅｒｖｅ　Ｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎ）。

ず　ジャーナル　オブ　ボーン　アンド　ジヨイントポリ乳酸は薬剤を調、剤す るのに有用であることが知られているので（米国特許第６．８８７．６９９号明 細書参囮）　、　ＣＨＰ−含有ポリ乳酸から更に細管包囲装置をつくり神経再生 に及ぼす効果を決定した。

例２の重合体からこの重合体をアセトンに溶がし、迅速に混合しつつ少量（体積 ）のＣＨＰ水溶液を加えることによりＣＨＰ　１パーセント丑たけ５パーセント いずれかを含むポリ乳酸を調製する。これによりＣＨＰが微細粉末として沈殿を 起こす。次に溶媒を減圧下で迅速に蒸発させ、生じた固体を６０°Ｃで真空乾燥 する。１パーセントおよび５パーセントＣＨＰ−ポリ乳般咎合物を次に例２に記 載の方法に従って分割管に加工する。

Ｂ、評価 体重５１６から５３８グラムの１６匹の雄ラットをベントパルビタールナトリウ ムで注射することにより麻酔する。右坐骨神経の上を切開し、鈍い切断により神 経を単離する。２匹のラットは対照として完全な１１のイ甲経に内径１．５＋＋ ＋ｍの１バーセンｈ　ＣＨＰ管を適用する。８匹のラットは１パーセントｃＨＰ 管で修復した横に切開された神経をもち、そして６匹（４５パーセントＣＨＰ管 で修復した神経をもつ。切開部を、皮膚ステーブルで閉じ、ラットをケージに戻 す。

６週間後、神経の修復部位を検査するためこれらラットについて外科手術を行な った。完全□′なままの神経をもつ２匹のラットは正常な足をもち麻痺の徴候を 示さなかった。管を取出し、残留ＣＨＰ含量を分析した。

この値を移植前の対照から得た値と比較することにより、１パ一セントＣＨＰ管 １本につき２６０マイクログラムが移植期間中に解放されたと見積もられた。管 内からのこれら対照神経の断面を組織学的に検査したところ１完全に正常である ことが判明し、従って、管およびＯＨＰが不利な反応を起こさないことを確証し た。

修復神経をもつ残りの１１匹のラットのうち、６匹は正常な足をもち、つま先を 滑らすことはなかった。

２匹を除いてすべてが吻合に対して近位および遠位の神経を切ったとき足の運動 および脚の引込みを示したつこれら標品の組織学的検賢は修復部位を越えた神経 の再生の存在を示した。

重合体中へのＣＨＰの添加は結果に影響を及ぼすようには見えなかった。これ・ ハ、縫合修復法に関して普通の問題である神経腫形成が、本発明に係る細管包囲 修復法の場合には問題とならないという事実によるようギルジンクおよびリード （Ｇｉｌｄｉｐｇ　ａｎｄ　Ｒｅｅｄ　）（ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒ　）２０ ．１４５９　、１９７９年１２月）により記述された方法と同様の手順を用いて グリコール酸からポリグリコール酸を合成したつ温度計、蒸留装置、モーター駈 動ミキサー、および窒素の入口と出口を備えた１１丸底フラスコに５８１ｇの高 純度グリコール酸〔イースＩ・マン　コグツク社（ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋ　 Ｃｏ、　）　、ロチニスター、ニューヨーク州１４６５０１を仕込み、電熱マン トルを用いて１４０℃に加熱するっ水の留出が鎮まったとき、かきまぜながらか つ乾燥窒素で掃気しつつ融解物の温度を徐々に最高の２２　口’Ｃまで高める。

次に蒸留装置を真空ポンプにつなき、高真空下で加熱を続ける。グリコリドの留 出は温度が２２５°から２７０　’Ｃに達したとき起こるっしがし、これらの条 件下で残留物の大部分は炭素質固体に転換された。留出物を凝固してから粉砕し て粉末とし、クロロホルムて二回抽１出して黄色の色を除く。次に生成物を酢酸 エチルから二面再結晶し、真空で乾燥することにより白色の光沢ある結晶９６． ３ｇを得る。次にこの結晶性ダリコリドを、モーター駆動ミキサーおよび窒素の 入口と出口を備えた５０口ｍｅ丸底フラスコに入れるっ約０．０４ｇのオクタン 酸第−ヌズ触媒〔ケイ　アンド　ケイ　ラボラトリイーズ社（Ｋ　＆：　Ｋ　Ｌ ａｂｏｒａｔｏｚｘｅｓ、　■＝ｑｃ、　）　、プレンビｚ　−、＝ニーヨーク 〕を加え、フラスコヶ予熱した油浴中に浸けることにより窒素下でか１１せなが ら迅速に２０口℃に加熱する。約１０分後も（はやがき才せが不可能になる点捷 で粘度が増加したつフラスコを２２００ｃて合計２０分間加熱してから室温まで 放冷し、それからガラスフラスコを破壊する。褐色がラス状重合体を小片に割り 、ガラス粒子を除去する。次にこのポリグリコール酸を、薄い融解ブレスした７ −トをワーリングＴＭプレンダーに供給することにより小粒子に処理加工するつ 壁の薄い分割管をつくるように三部分テフロンＴＭ型を設計する。第７図に示し たように、型４５の底半分４８は中央に位置した溝４γを有し、そこに型４５の −に半分４６の中央に位置した隆起部４９がこれら二つの半型を一緒に合わせた とき０９６ｍｍの半円形の隙間４３が存在するように適合する。この隙間が型の 空洞を形成し、そしてこれか一つの分割管部品をつくるのに使用される０ 例２におけるようにしてつくったポリ乳酸をクロロホルムに溶かして１７．８パ ーセント（Ｗ／ｖ）溶液を得るっこの溶液を必要に応じポリグリコール酸粉末（ ＩＧ７０ふるい粒度より小さい粒子）と混合して固いぺ一ヌト様コンンヌテンフ イーをつくり出す。上記型の下半分をこの混合物で満し、この混合物中に型の上 半分を押しイ」け、そして数回前後に動かし、二つの半型の間から過剰の材料を 追い出す。上半分を取除き、型の下半分の面にの過剰の材料を削り去る。このよ うにして満された型を１６０°Ｃのオーブン中（（約１５分置くつ冷却すると、 内径１．！５０ｍｍそして外径２．１＋＋＋ｍ、にもちかつすべての側（て鈍い 多孔質表面を有する縦に割れた管の底の部分かテフロンＴＭ型から容易に取り出 せる。

成形された部品は十分な強度をもち１長さ５ｃｍの型を用いることにより後に細 管包囲神経邊合術に使用するだめの四つか五つの小節に割ることができるつはる かに高融点のポリグリコール酸粒子に対する接着剤としてのポリ乳酸の使用は、 半融の過程に要求される正確な加熱条件に対する要求を未然に防ぐので特に有利 であるっ 例５ 例４で用いたものと同様の三部分テフロン　型を設計する。第１４図に示したよ うに、この型９０は、型９０の上方部分９２上の隆起部９１が、０．３ｍｍの間 隙９５を維持しつつ型９０の下方部分９４におけるより深い溝９３の中に突き出 しているという点で例４の型とは異なる。型の空洞としての隙間を用いて第１６ 図に示したように深い溝つきの開いた管をつくる。この成形された部品は０７５ 韮の内側半径と１．２５ｎｍの内側の深さをもつつ 例４から得たポリグリコール酸粒子を、届７０ふるい（２１２ミクロン、０．０ ０８３インチ）に通過させ扁１００ふるい（１５０ミクロン、０．０口５９イン チ）上に集めることにより粒度で分類し、例２のようにしてつくったポリ乳酸の アセトン中１５パーセン）−（Ｗ／■）溶液と混合する。この混合物を上記型の 下半分の空洞に置き、上半分を定位置で固く圧するわこのようにして詰められ組 立てられた型を１８０’Ｃのオーブン中に１５分間置き１次に室温まで放冷する っ次に部品を型から放出し、部分線のところで過剰の材料を周りで切り取るっこ れら部分のカバーは例４の装置を使用しこれらをおよそ縦半分に切ることにより つくる。第１ろ図は神経８４およびカバー８６を定位置に有するこの装置８０の 横断面図を示す。

神経周囲の半分より多くを収容する分割管を用いる利点は、それが細管包囲手順 の最初の神経切断端整列工程の間により良い保持力を与えることである０例６ Ａ　装置の加工 編んだポリグリコール酸縫合糸（デキソン　、米国薬局方サイズＡ　Ｉ　、デビ ス　アンド　ジエノク、アメリカン　ソアナミド社、パールリバー、ニューヨー ク州１０９６５）を江意深くほぐし、約５から１０ｍｍの長さに切る。得られた ミクロ繊維ステープルをアセト７９１例２のようにしてつくったポリ乳酸の１５ パーセント（Ｗ／■）溶液で十分よくかきまぜるっ次にこの混合物をブフナーロ ートに入れ、過剰の溶液を吸引により除いてゆるい繊維マットをつくる。残留ア セトンの蒸発後、この繊維マントの中心から切り取った材料の細片を例５の型の 中に置き、１８０℃のオーブン中で１０分間加熱し５次に型の半分をおだやかな 田力で一緒に保持しながら放冷するっ型から取り出し過剰の材料を切り落すと、 第１６図に示したものと同様り装置部品のＵ字形をした下方部分が得られるっ装 置の下方部分；廿十分に堅固かつ多孔質であり、例５の装置と比較してより薄い 壁のそしてより強い一層弾力のある構造という利点を有する。

Ｂ、評価 なめらかな表面をもつ押出し管（本発明の範囲外）を本例でつくった本発明に係 る粗面をもつ管と比較する０ ２匹の雄のスプラッグーダウレイ株ラットをケタミン塩酸塩およびアセプロマシ ンマレエートで麻酔する。

坐骨神経−ヒを切開し、神経を鈍い切断により単離するうこの神経を横に切開し 、一つの場合は上記の装置を用いて神経切断端を一緒を・てふねに位置せしめそ して第１３図に示したように横断面か半円より小さい同じ材料から切った一片で 覆うことにより修復するっこれ・は径１．５７ｍｍ１外径２．０８ｍｍのポリエ チレン管〔イントラメジツク　（工ｎｔｒａｍｅｄよ。ＴＭ）、ベクトンーデイ ノＭ キンノン社（ＢｅｃｔＯｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　Ｃａ、　）　、ルーチル　フ ォード、ニューシャーシー州〕の１ｃｍｍ片の内側に神経切断端を置くことによ り修復を試み゛た。先ず管を縦に切り開き助手により広げてもらう一方外科医は 神経切断端を管の中に処理した。切った管のへりが一緒にはね戻る傾向が神経の 正確な近接の仕事を妨げたつ更にまた、なめらかな管は収縮に対し抵抗を与えず 、神経の切断端はいったんは接近しても何回もすべって離れた。この状況は神経 とポリエチレンとの間の流体の蓄積により更に悪化した。

結果はなめらかな表面をもつ管を用いる神経修復は成し遂げられなかったが、本 発明に係る粗面装置を用いての神経修復は申し分ない結果を与えることを示した 。

例７ Ａ、装置の加工 １３７０（５４インチつの米国薬局方、％２　デセ〕ノ・ＴＭ°゛　″′、緑色 の鳩んだポリグリコール酸縫合糸ノ　Ｓ （デビス　＆　ジエツク社、マナナ、ＰＲ００７０１。

ＵＳＡ）を６から６　ｍｍの長さに切る。編まれた小片を３００　ｍｌの蒸留水 と一緒にし、ワーリング　プレンダーで高せん断混合にかける。これにより容易 に１１ぐれて個々のミクロ繊維に分離するＯ懸濁した繊維を金網上に集め乾かす 。得られたウェブを注意深く１片の濾紙上に沈着させ、医薬品用滴下器から適用 した１゜１．１’、３，３．３−へキサフルオロ−２−プロノぐノール［９９＋ ％、アルドリッチ　ケミカフ１社（ＡＬｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 ）　、ミルウオーキー、ウイスコンンノ州５３２０１：］でおだやかに浸す。溶 媒を通気のよい区域で室温で蒸発させ接着したウェブをつくる。このものはたわ み姓で、しかもとわく、そして自己支持性である０ウ工ブ重量はおよそ１５１１ に？／σ２であり、厚さくは約０．５ｍｍである。このウェブから長方形の小片 を切り取り、例５に記載のタイプの型を用いてＵ字形の横断面をもつ開いた管に 成形する。成形法は、ウェブを１．１，１，３．３．３−ヘキサフルオロ−２− プロパツールで再び濡らし、それを２個の半型の間で圧し、十分よく乾かすこと により達成される。溶媒の痕跡の残留物は装置からそれを高真空に数日間さらす ことにより除去する。

Ｂ、評価 直径４　ｍ＝の神経を収容する寸法をもつ上記装置をエチレンオキシドで滅菌す る。カバーとして使用するためのウェブの平らな一片も滅菌する。１６オの雄ピ グテールデル（Ｍａｃａａａｒ１ａｍ＝ｓｔｒｉｎａ　）をこの評価に用いる。

普通麻酔］のサルについて、無菌技術を用いて遠位の前腕における正中神経北を 切開する。この正中神経を無菌木片により支え、鋭利な刃で横に切開する。

神経の切断端は装置のＵ字形部分の中で容易に近づけられ、次にこれをウェブか ら切った平らな小片でおおう。皮膚を縫合で閉じ、手をやや曲げて置き、ギプス で４週間固定する。

手術後６ケ月で神経の修復部位を再手術した。神経は完全に冶癒しており、同時 に異常あるいは過度の癲痕形成の著しいきざしはなかった。神経修復装置はすっ かり吸収され異物反応の視覚によるきざしを残さなかった。神経の電気的刺激は 正常の約１０係である覆合作用電気的ポテンシャルを与え、そしてこれはこの経 過した治癒期間後に期待される修復部位にまたがる初期の神経再生を示す。

例８ 米国特許第４，３４３，９３１号明細書記載の方法に従いポリ〔オキシスクノノ イルオキシヘキサン−１，６〜ジ（アミドカルボニルメチレン）〕を合成する。

粒状重合体を扁１０口ふるい（ふるい巨１４９ミクロン〕上に置き、このふるい を通過した粒子を直匝３．８　ｃｍ（１，５インチつの鋼ダイス型（、で入れる 。次ＩＣ重合体に５９２　ｋｇ　／ｃｍ２（８，４２０ポンド／平方インチ）の 力を数分かけ、ダイス型から取り出すとｕ、ｓ　７６　ｇ／ｒｙｃ’の密度を有 する不透明な白い堅固なウェーファーが得られた密度１．２８　ｙ／ｃ−ｍ３に 基づき６１６バーセント多孔質である。次にこの材料を１７０℃で約１５分間熱 処理し水分との接触が崩壊を起こさないように粒子を半融させる。この材料の相 互に連絡している多孔性は、試相上に１滴のインキを載せ、それが吸収され、そ して反対の表面に透過して出ることｔｈａすることによって実証される。

例９ 例１０でつくった重合体粒子を茄２５ふるい（目が７１０ミクロン）にコ勇過さ せ、扁８０ふるい（目が１７５ミクロン）上に集めることにより大きさで分類す る。これら粒子を２．２．２１リフルオロエタノールに溶かした同じ重合体の１ ０重量パーセント溶液と混合する。次にこの湿った混合物をおだやかにデレヌし て厚さ２　ｒｎｍのソートとし、溶媒を蒸発させる。生じた材料はちらい表面の きめと０．３２２　ｊＪ／ｃｍ３の密度（７４，８パーセント多孔性）を有する 。

例１０ Ａ、装置の加工 １３７ｃｍ（５４インチ）の米国薬局方扁２デキソ・ＴＭ□’　ｓ　”　、緑色 の編んだポリグリコール酸噸合糸（デビス　＆　ジエソク社、マナチ　ＰＲロ０ ７０１゜ｕｓＡ）ｉ３から６　ｍｍの長さくで切る。この編み片を３０口ｍｅの ジクロロメタンと合わせ、ワーリングＴｌ１１ブレンダーで高ぜん断混合にかけ る。これにより容易にほぐれて個々の微小繊維Ｖで分離する。懸濁した繊維ケ集 め乾かす。次に、得られた綿状沈殿物を空気積みしてウェブを形づくる。でき上 がったウェブを１片のａ紙上に注意深く沈着させ、ガラス噴霧器から適用した１ 、１．１．３．ろ、３−へキサフルオロ−２−プロパツール（９９，＋％、アル ドリッチ　ケミカル社。

ミルウオーキー、ウィスコンノン州５３２０１　）に溶解した２重量パーセント ポリグリコール酸の結合剤溶液でおだやかに浸す。溶媒を通気のよい場所で室温 ：ておいて萎発させ円形の接着したウェブをつくる。このものはたわみ件で、し かもこわく、自己支持性がある。

ウェブの重量は約０．２８４５　ｇであり、厚さ約００４３ｃｍ（０，０１フイ ンチ）そして直径約７．６　＞　（３，０インチ）をもつ。このウェブから長方 形の小片を切り取り、例５記載のタイプの型を用いてＵ字形の横断面をもつ開い た管に成形する。成形の過程は、１　、１　、１　、３゜ろ、３−へキサフルオ ロ−２−７０ロバノールに溶かした２重量パーセントポリグリコール酸でウェブ を再び濡らし、これを二つの半型の間で圧し、十分よく乾かすことにより達成さ れる。溶媒の痕跡の残留物は装置からそれを高真空に数日間さらすことにより除 去する。

例１１−表面のあらさ、密度、および多孔性例２．６．７．８．９、および１０ および５種類の対照〔ポリエチレン、黄銅、ホワノトマンＴＭＪ１６１　濾紙、 ６００グリッド　ウニタードライ　（Ｗｅｔｏｒｄｒｙ　）サンドペーパー（３ Ｍ）、および２８０グリツドウニタ一ドライＴＭサンドペーパー（６Ｍ、セント ボール、ミネノタ州）〕を静的摩擦係数μｓ（これは「粗面」の定義のところで 前に定義されている）全測定することにより評価する。

試験材料を１１．ログラム黄銅円柱（直！１．２７ＣｍＸ高さ１．０３ｃ１ｎ） の底に透明な両面接着チー７０〔スコッチＴＭ　（ｓｃＯｔｃｈＴＭ）ダブル　 スチノク　テープ　３　Ｍｌで取付ける。傾斜面は標準材料、即ちホワノトマ７ 扁１濾厭で、この紙のへりを傾斜面にテープで留めることにより表をつける○傾 斜面を滑り角に達する１で約５°／秒の速度で上昇させる。各試１験材料に対し て１０回の測定を行なう。結果を下の表Ｈに示す。

表■ ホワノトマンＴＭＡ１濾紙表面上の滑り測定の角度か黄銅　１６．２　上２゜６ 　０．２９ 例番号２　２７．１　上２゜３　０５１ホワソトマン湾１濾紙　２８．７　上２ ゜９　０．り５例番号８　６１７　上１゜５　０．６２例番号６　６２２　士０ ．９　０．６３例番号７　６５４　上２゜５　０．７１例番号９　３８．４　上 １゜７　０．７９例番号　１０　４２．口　上２゜５　０．８１６００グリツド ウニタードライＴＭ サンドペーパー　４２．６　上１゜６　０．９２サンドペーパー　５２４　上２ ゜９　１．２９表Ｈのぞ一夕は本発明装置がポリエチレンフィルムのような滑ら かな材料よりも大きいが細かいサンドに−パー程大きくはない表面粗さをもつこ とを示している。０．４０から０．９０の範囲内の摩擦係数を有する装置は有用 であるが０．５０から０．８０の範囲内の摩擦係数を有するものの方が特によい 。

例２．６．７．８．９および１０の試料に対する観察された密度および計算され た多孔度を下記表■１で表観察された　多孔性 例　７　０　３　０　０　７　６　４ 例１０　０．１５０　８８．０ 例　６　０　１　口　５　９１．７ 表■のデータ（ｄ］本発明内の装置か示す多孔度の範囲を示す〇 本発明の種々な変法および変更が本発明の範囲と主旨から離れることなく尚業者 にとって明らかとなるであろう。本発明をここに述べら八た例示としての具体例 ；て不当に制限すべきでないことは理解されるに違いないＯ 国際謂苓守フク。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　身体に吸収されうる少なくとも１種の重合体の縦に開くことのできる多孔 質、粗面をもつ管からなり、前記管は２５から９５容量パーセントの範囲内の多 孔度、０．４０から０．９０の範囲内の静的摩擦係数μｓを有し、切断されたり あるいは裂かれたりした神経の端を包み、接近して保持し、そして保護すること ができることを特徴とする神経の修復に使用するための医学装置。 ２、Ｍ合体がポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリ（ラクチド −共−グリコリド）、ポリエステルアミドおよびその共重合体およびその混合物 からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の装置。 ろ　重合体が（イ）不織繊維のウェブおよび仲）織物がら選ばれる形態にあり、 前記重合体が溶媒での処理により接着される請求の範囲第１項および第２項のい ずれか１項に記載の装置。 ４　装置が重合体の接着した粒子からなる請求の範囲第１項から第６項までのい ずれか１項に記載の装置。 ５　重合体がポリ（オキシヌクジノイルオキシドデカン−１，１２−ジ（アミド カルボニルメチレン）〜共−１０パーセントーオキシスクシノイルオキシ−４゜ ９−ジオキサドデカン−１，１２−ジ（アミドカルボニルメチノン）〕およびポ リ〔オキ／ヌクジノイルオキシヘキサン−１，６−ソ（アミドカルボニルメチレ ン）〕から選ばれる請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の装 置。 ６　裂けたり、切れたり、あるいは移植したりした神経の無縫合修復の方法にお いて、下記工程：イ、請求の範囲第１項から第５項寸でのいずれか１項に記載の 縦に開くことのできる多孔質の粗面をもつ管を用意し、 口、前記管の一部分に前記神経を置きそして神経の端を支え、 ・・、前記神経を包む管を形成するように前記管の第二の部分を最初の部分とぴ ったり合わせて位置を定め、そして 二、前記神経を治癒させる からなることを特徴とする上記方法。 Ｚ　裂けたり、切れたり、あるいは移植したりした神経の修復のだめの請求の範 囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の縦に開くことのできる粗面をも つ多孔質管状装置の製造法において、前記方法が下記の工程： イ、前記管状装置を製造できるダイス型を用意し、ロ、前記ダイス型を少なくと も１種の身体に吸収されうる重合体で満し、 ハ　前記重合体を自己支持性の縦に開くことのできる管状装置に加工し、 二　前記装置を前記ダイス型から取出すからなる上記方法。 ８、重合体が粒子の形にあり、そしてこれをダイス型の中に固く詰め、そして半 融させて前記粒子を互に接着させる請求の範囲第７項記載の方法。 ９　重合体が不織繊維ステーブルのウェブまたは織物からなり、接着を溶媒また は重合体溶液での処理により達成する請求の範囲第７項記載の方法。 １０、重合体を浸出可能な充てん材存在下に融解処理１その後前記光てん材を浸 出し去る請求の範囲第７項および第８項記載の方法。