JPS6048932A - ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤 - Google Patents

ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤

Info

Publication number
JPS6048932A
JPS6048932A JP58153189A JP15318983A JPS6048932A JP S6048932 A JPS6048932 A JP S6048932A JP 58153189 A JP58153189 A JP 58153189A JP 15318983 A JP15318983 A JP 15318983A JP S6048932 A JPS6048932 A JP S6048932A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
peg
polyethylene glycol
hig
preparation
modified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP58153189A
Other languages
English (en)
Inventor
Sukekazu Tomono
丞計 伴野
Toru Suzuki
亨 鈴木
Eiko Kanbara
神原 永子
Nobuyuki Hayashi
宣行 林
Isao Shinohara
功 篠原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NIPPON SEKIJIYUUJISHIYA
Original Assignee
NIPPON SEKIJIYUUJISHIYA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NIPPON SEKIJIYUUJISHIYA filed Critical NIPPON SEKIJIYUUJISHIYA
Priority to JP58153189A priority Critical patent/JPS6048932A/ja
Publication of JPS6048932A publication Critical patent/JPS6048932A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリエチレングリコール(PEG )で化学
修飾した人免疫グロブリン(HIG )を含有する静注
用HrG製剤に関するものである。
人血漿より分画したHTG製剤は、各種重症感染免疫不
全症候群の治療に有効である。一般に、コ、−ン法1.
こより得られたI−IIGは、静脈内に直接投与すると
、面圧低下、悪寒、発熱等のアナフィラキシ一様の重篤
な副作用を生じせしめることがあり、その使用は筋注の
みに制限されている。しかし、筋注では、筋注局所に痛
みがあること、投与量が制限されること、筋注局所で蛋
白分解作用を受けて失なわれること、投lj、部位から
面前系への移行に時間を要すること等の欠点がある。そ
こで、前述のような副作用を持たない静注用製剤が要望
され、これまでに、ペプシン、プラスミン等の酵素分解
処理、S−スルホ化処理、あるいは、PEG処理よる静
注用HTG製剤が開発・製造されてきた。
しかし、酵素で分解する方法では、得られる)TTGの
抗体スペクトルが、一部損失されてしまうこと、半減期
が短かいこと、HIG中のFc部分の大部分あるいは一
部分が切断除去されるために本来のエフェクター作用か
失なわれてしまうこと等の欠点が指摘されている。また
、S−=スルホ化による方法では、得られるHIGは、
生体内への投lj後、本来のエフェクター活性を回復す
るものの、その同夜速度は比較的緩慢であり、投与、直
後にはエフェクター作用の発現を期待することができな
い等の問題がある。
ところで、HTGを静注する際、アナフィシキン一様反
応が生ずるのは、この製剤中に分画精製過程で生じた凝
集111Gが含まれており、それが1110U中の補体
成分を結合し、活性化して、アナフイラトキシン様物質
や、面前透過性因子などの生物活性因子を遊離させるた
めと考えられている。TTrGの凝集体は、コーン法の
分画]−程中、有機溶媒との接触、気液界面・固液界面
への露出、加温、保存、および凍結乾燥等により生成さ
れる。前述のPEG処理製剤は、こイ1らの要因によっ
て生じた凝集体をPEG沈殿法に、1;り除去し、さら
にPEGをそのまま、I−IIG中に共存させておくこ
とによって、HTGを安定化させ、その再凝集を防止し
た製剤である。したがってこの製剤は、HrG分子が完
全にインタクトなエフェクタ・−活性を保持している点
で、静11−川製剤として、他の製剤群より優れている
。しかし、この製剤を生体内に投与すると、合成高分子
・であるPEGが、静脈内に直接輸注されることになり
、PEGの生体ni性は非常に小さいものの、最近の特
発性血小板減少性紫斑病患者への静注用ITTO製剤大
[1[投1j、療法(Imbach、P、& Jung
i、 T、 W、。
Blut、−%−1+17−124 (1983))に
みられるような、頻回の大fil°投1jでは、生体系
への少なからぬ影響が懸念される。そのような観点から
、より副作用の少ない静注用製剤として、安定剤である
PEGの含有量を」;り少なくした製剤の開発が望まれ
ていた。このように、THGを静注用製剤とする際の技
術的問題は、TTTGから凝集体を除去する手法よりも
、む(4) しろ、その後の再凝集を抑制し、安定化させる手法の開
発にあった。
本発明者らは、−に記背景に基づき、鋭意研究の結果、
安定剤としてのPEGを、+1tにI(I(3分子と共
存させるのでなく、HTG分子に直接、結合させること
により、実質的により少量のPEGでHIGを安定化で
きること、また、このPEGの安定化効果は、それを結
合したHTG分子のみでなく、共存する非修飾HIG分
子にも及び、PEG修飾)TIGを、非修飾HIGと共
存させることにより、実質的により少量Tv) PEG
でHIGを安定化できることを見い出し、本発明を完成
したのである。
そもそも、蛋白質にPEGを結合させる手法として、A
buchowskiらの方法(Abuchowski、
A、et al、、 J、 Biol。
Chem、 252.3578−3581 (1977
))は公知である。この方法は、Abuchowski
らが本発明者らの[1的とは全く異なった観点、すなわ
ち、蛋白質の抗原性、免疫原性を消失させるために考案
した化学修飾法である。
モノメトキシポリエチレングリコールの末端OT−T基
を塩化シアヌルで活性化し、アルブミン分子に結合させ
ることにより、そのアルブミン分子の抗原性、免疫原性
を減することができるのである。
類似研究も多くあり、Kingら(King、 T、 
P、 et al、、Arch。
Biochem、 Biophys、−178,,1I
42−450 (1977))は、同様の手法によって
PEG修飾したブタフサ花粉アレルゲン、アンチジエン
liを花粉症などの免疫疾患患者に投jj、 シ、過敏
症の治療・予防を行なう、いわゆる脱感作療法を試1ト
、成功している。また、稲田ら(Ash山ara、Y、
 et al、、 Biochem、 Biophys
、 Res、 Commun、 83.385−39]
 (H378))は、大腸菌L−アスパラギナーゼは、
比較的vり富に人T= 可能であることから、これを・
ヒト白面病治療に利用すべく、この酵素をPEG修飾し
、異種蛋白質としての抗原性を消失させた修飾アスパラ
ギナーゼを調製し、臨床的に応用する試みを行なってい
る。また、ヒトあるいは異種由来へモグロビンをPEG
修飾することにより、抗原性を消失させるとともに、生
体内半減期を延長させ、これを人11赤血球として利用
することも考えられている(1?開昭5fi−1230
8,および、Ajisaka、 K。
at al、、 Polymer Prcprints
、 Japan、 3]−1+741−1744 (1
982))。
このように、PEG修飾によって得られる蛋白質(酵素
、抗原等)は、酵素活性など本来の蛋白質機能を保持す
る一方、他の蛋白質との相互作用が低下する特徴をもつ
とされている。
本発明において用いるPEG修飾HIGは、上記の公知
の手法に準じた、後述する手法によって得ることができ
る。本発明者らは、こうして得られるPEG修飾HIG
が、他のPEG修飾蛋白質と同様の特徴をもつ一方、蛋
白質としての安定性を増す事実を見い出した。すなわち
、HIGをPEG修飾することにより、HIG独特の蛋
白質構造を保持しつつ、加熱、界面露出、凍結乾燥等に
伴なう変性凝集反応が低下した、静注用製剤として好ま
しい安定性を有するHTG分子を得ることができるので
ある。
しかも、PEGが、810分子に共有結合し、HrG分
子近傍に全てのPE0分子が存在するというトポロジカ
ルな効果ゆえに、単にPEGを共存させる場合に比較し
て、その安定化効果が大きいのである。
また、PEG修飾した蛋白質の特徴ともいうべき、他の
蛋白質との相互作用の低下は、本来の生物活(7) 性を保持し、臨床効果の高い静注用HIG製剤を得るた
めには好ましくない現象であるが、この傾向はPEGの
安定化効果が充分に認められる範囲内で、1(IGへ結
合させるPEGの量を減少させることにより、最小限に
抑制することができる。すなわち、実質的に巾計のPE
GをT(rGに結合させることによって、I(IGの生
物活性(抗原結合能、補体活性他作■1、免疫・喰細胞
活性化作用等)を高度に保持1しつつ、実用−1−1問
題がない程度の安定性を有す「 菅 Jる静注用製剤を得ることができるのである。
一方、多量のPEGを結合した)(TGは、その分子自
身の生物活性は、はとんど失われるものの、共存する他
の非修飾ITTO分子を効果的に安定化するという性質
を有する。したがって、非修飾HIGを主成分とし、P
EG修飾HIGを安定剤として用いることにより、生体
内において、完全に自然のままの生物活性を発現する静
注用製剤が実現する。この場合もまた、実質的に添加す
べき、PEGの量は、従来の市販静t1:用PEG処理
製剤の場合よりも少な(・て、よい。
すなわち、本発明は、第一に、凝集体を含まず、比較的
少量のPEGを結合したHTGを1:、成分とした静注
用製剤を、第二に、凝集体を含まない非修飾HIGを主
成分とし、比較的多量のPEGを結合したHrGを安定
剤として含有する静注用製剤を提供するものである。
PEGを結合したHrGを主成分とした静注用製剤を得
る場合、修飾に用いるモノメトキシPEGの分子量は、
200〜20,000の範囲内で任意であるが、反応に
伴なう810分子の変性を防出すること、および、反応
の効率的な進行を期待する意味で、500〜10.00
0が好ましい。また、化学修飾するモノメトキシPEG
の量は、本発明の主[1的である、従来の市販静注用製
剤よりも少ないPEG含量を実現する量、すなわち、H
IGの重量に対して10重量%未満であれば、任意であ
る。市販静注用製剤としての充分な安定性、および、H
rGのより完全な生物活性を期待する意味で、2〜8重
量%が好ましい。
また、浸透圧調整を目的として、塩化すI−IJウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウl、等
の無機塩類を添加することは任意である。さらにまた、
HIGの安定剤として、補助的に、人血清アルブミン、
各種アミノ酸類、各種糖類を添加することも任意である
PEGを結合したTITGを安定剤として、非修飾HI
G中に含有する静注用製剤を得る場合、修飾に用いるモ
ノメトキンPEGの分子旧は、200〜20.000の
範囲内で任意であるが、反応に伴なうHIG分子の変性
を防11ユすること、および、反応の効率的な進行を期
待する意味で、500〜10,000が好ましい。
化学11(飾するモノメトキシPEGの量は、当該する
PEG修飾HrGを安定剤として使用するために、その
生物活性は必要でないこと、また、安定剤としての有効
性を高める必要があることを考慮すると、I−JIGの
重晴に対して、15重量%以−1−であることが望まし
い。好ましくは、20〜50重計%である。上記条件を
満足するPEG修飾ITTOを、非修飾HIGに対して
モノメトギンPI’:Gの重量比が10重量%未満とな
るように添加することにより、非修飾HIGを静注用製
剤として実用上充分な程度に安定化することができる。
この場合、浸透圧調整を目的として、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の
無機塩類を添加することは任意である。また、T−TT
Gの安定剤として、補助的に、人血清アルブミン、各種
アミノ酸ツ工i、各種糖類を添加することも任意である
本発明で使用するPEG修飾HTGは、大略、すてに公
知の方法(Abucllowski、 A、 et a
l、、 J、 Biol。Chem、 、2!5;2−
13578−3581 (1977))に従がって、二
段階で合成することができるが、I−TTGが不安定で
反応途中におい1凝集しやすいこと、および、FTIQ
か他の蛋白質と反応性において若干相異することを考慮
し、効率的に反応を進行させるために、次に述べる丁法
に従うことが望ましい。また、本手法によれば、塩化シ
アヌル残基の活性第三塩素に起因する、PEG修飾HT
Gの二次的架橋反応を同市することができ、好ましい。
以下、し体向手法について1ホへる。
第1段階:塩化シアヌルによるPEGの活性化塩化シア
ヌル活性化PEGは、モノメトキンI)EGに過剰の塩
化シアヌルを反応させて合成する。本合成反応において
は、合成条件、すなわち、反応溶媒、試薬b1、反応温
度、反応時間は、とくに厳密な制限を必要としないが、
PEGへの塩化シアヌルの導入率が高くなるように、合
成に用いる試薬、溶媒類の脱水精製は充分に行なう必要
がある。次に、合成法のすIl型例を示す。
分子@ 20(1ないし20.flooのモノメトキシ
PEGを適当な溶媒、好ましくはベンゼンに溶解後、塩
化シアヌルを過剰用、好ましくはPEGの10倍モル添
加し、室温で24時間反応させる。この際、あらかじめ
、脱塩酸剤として、無水炭酸ナトリウム、および炭酸水
素す]・リウl、を、それぞれ、20倍モル、5倍モル
添加しておく。反応終了後、不溶物をメンプランフィル
トレージョンにより除去し、そのン戸液を、エーテル中
へ投入し、PEGを再沈殿させて、未反応の塩化シアヌ
ルを除去する。用いたPEGの分子Qlが低く、再沈殿
精製が不可能なときは、適当な分画用ゲルを用いたゲル
ミル過、あるいは、適当な分画分子111゛をもつメン
プランを用いた限外711過によって、未反応塩化シア
ヌルを分離・除去する。最終的に真空乾燥すれば塩化シ
アヌル化PEGを得ることができる。こうして得られた
試料は、片末端OH基の70%以上が、塩化シアヌル化
されていることを、任意の塩素含量試験によって確認す
ることができる。
第2段階:塩化シアヌル化PEGによるI−TTGの修
飾 任意の分画方法によって得たHTGを、炭酸すトリウム
−炭酸水素ナトリウム緩衝液中に溶解し、第1段の工程
で得られた塩化シアヌル化PEGを所定量添加して、所
定温度、所定時間、反応させる。
この工程において、修飾反応は、pT−T (’i、0
ないし90で進行させることができるが、HTG分子の
変性が惹起せず、また、PEGの結合反応がすみやかに
進行するpHを選択すべきであり、好ましくは、80な
いし8.5である。また、反応温度は、0ないし20°
Cであるが、塩化シアヌル中の活性第三塩素が反応に関
与することを最少限にするために、0ないし5℃で行な
うことが望ましい。反応時間は、任意であるが、副反応
を避ける意味から、充分な反応の進行を認めtllる範
囲内で、短時間が好ましく、pn 85の緩衝t1kを
用い、5℃で反応を行なった場合、1115間である。
TTIGの修飾度は、反応系への塩化シアヌル化PEG
の添力10j1によって調整する。
HIG分子中には、塩化シアヌルの主たる反応部位であ
る、Lys残ノ、(のε−アミン基は、90モル存在す
る( 1fabOeb、 A、 F、 S、 A、、 
Anal。Biochemistry、 」4,328
−336(19(’16))ので、PEGの理論的最大
結合量は、およそ、り0モル2゜1モルITIGである
。本合成反応において、添加した塩化ノアヌル化PEG
の全てがHTG分子に結合する訳でなく、 ・部、反応
溶液中に未反応物として残存する傾向をもつので、合成
の際、目的とする結合171″より過動の塩化シアヌル
化PEGを添加する必要がある。必要とされる添加量は
、当該反応に月1いた塩化シアヌル化PEGの分子−量
、I(TG濃度、反応l!ll’1度、反応1111間
に依存するが、0.5W/V9i )tll(−; ニ
、分、r l;i、2.(Xi(1]塩化ソアヌル化P
EGを、5°C,II+11間反応させるとき、5モル
1七ルIITO、あるいは、25モル1モルHIGのP
EG結合量を得るためには、添加するPEG liを、
それぞれ、10倍モル、100倍モル1モルT−(IC
とする必要かある。反応終了後、未反応の塩化シアヌル
化PEG、および、合成されたPEG修飾HTG中に存
在する塩化シアヌル基の第三活性塩素を不活化するため
に、大過剰のグリシンを系に添加して、5℃、27′1
時間静置する。この操作によりPEG修飾1−TTGの
活性塩素に起因する、二次的架橋反応を防止することか
できる。その後、反応混合物を分画分子は5万ないし1
0万の分画膜を用いた限外ン′濾過を行ない、未反応P
EGおよび、その他の不純物を除去する。もし、反応混
合物中にHTG凝集体が含まれている場合、適当な排除
限界分子量をもつ分画ゲルが過を行ないこれを除去ずれ
ば、[1的とするPEG修飾1−TIGを得ることがで
きる。以下、本発明の実施例を具体的に記す。
実施例1 コーン法によって得たHIGを出発物質どして、セファ
デックスG−200を用いたゲルン濾過を行ない、凝集
体を含まない[0を得た。このT(IGの抗補体価は1
7であった。このHIGに分’1’−1ii”3.OO
OのモノメトキシPl(Gを、その結合N1が010重
量の4重量%となるように、共有結合させ、PEG修飾
HIGを得た。これに、グリシンお、Lび塩化すトリウ
ムを次に示す組成となる。Lうに、必要量加え、凍結乾
燥した。
グリノア: 2.25重h[ 塩化すトリウl、: 09重早 開られた乾燥PEG修飾1−FIG製剤の抗補体価は1
6であり、凝集体の存在も認められなかった。修飾した
PEGに」;すfIICが安定化されたことが明らが゛
 である。最終的に得られた乾燥製剤の麻しん抗体価は
、8国際+1を位/Inomgであり、出発物質の抗体
価9国際+1を位/In0mgに比し、わずがな低下の
みを認めた。
実施例2゜ コーン法に、F、って得た抗T−IBs −HrGを出
発物質として、リン酸カルシウムによる吸着処理を行な
い、凝集体を含まない抗tlBs −HIGを得た。こ
の)TrG ノ抗LTBs抗体価は、20 国際単位/
mg、また、抗補体価は18であった。この川Gに分子
’ iil 1,7(10のモノメトキシPEGを、そ
の結合量が、010重量の2重量%となるように共有結
合させ、PEG修飾HIGを得た。これに、グリシンお
よび塩化すトリウムを次に示す組成となるように、必要
量加え、凍結乾燥した。
グリシン1225重量 塩化すトリウム:09 早計 得られた乾燥PEG 修飾I(TG製剤の抗補体価は1
6であり、凝集体の存在も認められなかった。また、抗
HBs抗体価は17国際fit位/mgであり高度に生
物活性を保持していた。
実施例3 実施例1と同様にして得た、凝集体を含まないHIGに
、分子量5.00(’lのモノメトギンPEGをその結
合量が、HIG重量の5重量%となるように共有結合さ
せ、PEG修飾HTGを得た。こねに、人面清アルブミ
ン、および塩化すトリウノ、を次に示す組成となるよう
に、必要fJ加え、液状製剤を得た。
人血清アルブミン: 0.2 w/v%塩化ナトリウム
 : 0.5 w/v%当該製剤を25℃で一週間静置
しても凝集体の生成、および抗補体価の上シー、は認め
られなかった。比較実験として、5.(1w/v%の非
修飾HTGに、」−記と同一、1^の人血清アルブミン
、および塩化ナトリウムを添加した製剤を調製し、同一
温度、同一期間静置した結果、1TrGの13重に%が
不溶性沈殿を形成し、抗補体価が5%上昇した。本実施
例において得られたPEG修飾HrG製剤が、長期間の
保存において安定であることが明らかであった。
実施例4゜ 実施例1と同炒にして得た、凝集体を含まない1−IT
Gに、分子1辻2.0(10のモノメトキシPEGを、
その結合litがIIIG 市Itの25重量%となる
ように、共有結合させ、PEG修飾ITTOを得た。こ
のPEG 修飾1−TTGを安定剤として、別に得た凝
集体を含まない非修飾1−FIGに添加し、さらに、浸
透圧調整のために、塩化ナトリウノ・を添加し、最終的
に次に示す(19) 組成の混合物を得て、凍結乾燥した。
非修飾HIG : 5.0重量 塩化ナトリウム:09重量 得られた凍結乾燥製剤には、凝集体の存在は認められな
かった。また、非修飾1−TIGの抗補体価、麻しん抗
体価は、凍結乾燥前後で全(変化は認められなかった。
したがって、本実施例で得られる乾燥製剤は、完全に本
来の生物活性を有し、同時に副作用の少ない静注用HI
G製剤として有効である。
実施例5゜ 実施例4と同様にして、分子量5.000のモノメトキ
シPEGを50重量%結合したPEG修飾HIGを得た
これを安定剤として含有する、次に示す組成の混合物を
調整し、凍結乾燥した。
非修飾HTG : 5.0重量 人血清アルブミン:02重量 塩化ナトリウl、:Q、3重量 本乾燥製剤についても、実施例4と同様の結果を(20
) 得た。
実施例6゜ 実施例4と同様にして、分子量6,000のモノメトキ
シPEGを40重]1t%結合したPEG修飾HrGを
得た。
こわを安定剤として含有する次の組成の液状製剤を調整
した。
非修飾ETIG : 5.Ow/v% グリシン : 2.25 w/v% 塩化ナトリウノ、: Q、9 w/v%当該製剤は、P
EG修飾1(TOを含まない他は、同一組成をもつ液状
製剤と比較し、長期間の保存において、より安定であっ
た。
特許出願人 日本赤十字社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)ポリエチレングリコールで化学修飾した人免席グ
    ロブリンを主成分とすることを特徴とする静注用人免疫
    グロブリン製剤。 (2)化学修飾に用いたポリエチレングリコールカその
    片末端水酸基に塩化シアヌルを結合したモノメトキシポ
    リエチレングリコールである1、〜゛許請求の範囲第1
    項記載の製剤。 (3)化学修飾に用いたモノメトキンポリエチレングリ
    コールの分子11[が500〜I f)、 000であ
    る特許請求の範囲第1項〜第2項記載の製剤。 (41化学修飾したモノメトキシポリエチレンクリコー
    ルの量が、人免疫クロプリン屯1蒼1の2〜8Φ:量%
    である特許請求の範囲第1項〜第;3項記載の製剤。 (5)ポリエチレングリコールで化学修飾した人免疫グ
    ロブリンを安定剤として含有することを特徴とする静t
    Iミ用人免疫グロブリン製剤。 (6)化学修飾に用いたポリエチレングリコールか、そ
    の片末端水酸基に塩化ノアヌルを結合さ11−だモノメ
    トキンポリエチレングリコールであるq゛、旨1′1″
    請求の範囲第5項記載の製剤。 (7)化学修飾に用いたポリエチレングリコールの分子
    量が、500〜10,000である特許請求の範囲第5
    項〜第6項記載の製剤。 (8)安定剤として用いるポリエチレングリコール修飾
    人免疫グロブリンにおいて、化学修飾したモノメトキシ
    ポリエチレングリコールの111′が人免疫グロブリン
    重量の20〜50重に%である特許請求の範囲第5項〜
    第7項記載の製剤。 (9)製剤中の非修飾人免疫グロブリンにχ・1して、
    ポリエチレングリコール修飾人免疫グロブリンに結合し
    たモノメトキンポリエチレングリコールの存在量カ月O
    重量%未満になるように、安定剤としてポリエチレング
    リコール修飾人免疫クロッll 7を含有する特許請求
    の範囲第5項〜第8項記載の製剤。
JP58153189A 1983-08-24 1983-08-24 ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤 Pending JPS6048932A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58153189A JPS6048932A (ja) 1983-08-24 1983-08-24 ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58153189A JPS6048932A (ja) 1983-08-24 1983-08-24 ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6048932A true JPS6048932A (ja) 1985-03-16

Family

ID=15556989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58153189A Pending JPS6048932A (ja) 1983-08-24 1983-08-24 ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS6048932A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3911023B2 (ja) ポリペプチドと生体適合性ポリマーとのコンジュゲート
US5650388A (en) Fractionated polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
JP5586669B2 (ja) N末端ポリシアリル化
JPH06172201A (ja) 生物学的活性タンパク質性組成物
JPH06256222A (ja) ポリエチレンオキシド改質プロテイン及びポリペプチドのシクロデキストリンとの凍結乾燥複合体
EP1725583B1 (en) Methods for increasing protein polyethylene glycol (peg) conjugation
JPH08502023A (ja) ポリアルキレンオキシド複合化ヘモグロビン溶液の分画
JPH09506087A (ja) 改良されたインターフェロン−ポリマー複合体
JPH10502401A (ja) 非抗原性アミン誘導ポリマーおよびポリマー複合体
CA1093965A (en) Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration
EP0325270A2 (en) Anticancer conjugates
EP3849519B1 (en) A composition comprising a protein and a polyalkoxy fatty acyl surfactant
JPS6048932A (ja) ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤
JPS6089433A (ja) 制癌作用物質複合体の製造法
JP2501543B2 (ja) ヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体凍結乾燥製剤
JPH06105909A (ja) 抗血小板抗体吸着材
US20040235719A1 (en) Soluble protein-polymer systems for drug delivery
JPH0218066B2 (ja)
JPH0680586A (ja) 静脈内投与に適したガンマ・グロブリン製剤
KR20040086521A (ko) 생물학적 활성물질과 생체적합성 고분자의 1:1 접합체,이의 제조방법과 이를 함유하는 약학 조성물