JPS6045582A - 新規カルバペネムエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中，Ｒは低級アルキル基，　アルカノイルオキシア
ルキル基，　又は低級アルコキシメチル基を表わす〕の
新規力ルバペネムエステル，　およびそれの製剤上許容
しうＺ＋＋４に関する。

近年、βーラクタマーゼ阻害活性を持つ化合物が多数見
出されている。なかでもカルバペネム。

ＳＦ　−　２＋０３　Ａ物質は放綜菌ＳＦ’　−　２’
＋０３株の培養液よシ単劇Ｃされきわめて強いβーラク
クマーゼ［ｑ」′ぶ活性を持つことが明らかにされてい
る、（本出願人の出願に係る特願昭５５　−　１５７６
３１号及びＪ．　Ａ−ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３５　ｆ
４１　５３３　−　５３５　（１９８２）　）。

本発明に係る一般式（１）のカルバペネムエステルｌｄ
　上にＳＦ　−　２１０３　Ａ物質のカルボン酸エステ
ル（カルボキシレート）又はそれのスルホン酸基ニおけ
る塩基との塩である。このエステル体の形の本発明化合
物は体内で容易に加水分解を受ける型のもの（例えは一
般式（１）の式中Ｒがアルカノイルオキシアルキル基又
は低級アルコキシメチル基を表わす化合物）だけでなく
、体内ではほとんど加水分解を受けないと考えられた型
のエステル（例えば一般式（Ｉｌの式中Ｒが低級アルキ
ル基を表わす化合物）自体も強いβ−ラクタマーゼ阻害
活性を有することが今般見出された。また一般式（Ｉ）
で表わされるエステルは血中蛋白との結合率が高いため
、血中濃度の半減期が延長される利点を示すことが見出
された。例えば、ラットに皮下投与した場合の血中飽度
の半減期（バイオアッセイ法で測定）は、ＳＦ　−２１
０３Ａ　ｑＪ！７Ｊ質では０．５時間であるのに対し、
これのメチルエステル体（すなわち一般式（ｊ３の式中
Ｒがメチル基を表わす化合物）では、１５時間である。

ここで「低級アルキル基」とは、多くとも炭素数４個の
アルキル基、好ましくけメチル基、エチル基を表ワシ、
［アルカノイルオキシアルキル糺トハ、例工ばヒバロイ
ルオキシメチル基、アセトキシメチル７１ｕ、Ｉ−アセ
トキシエテル基を表わし、「低級アルコキシメチル基」
どけ、例えばメトキシメチル基などを表わす。

「製剤上許容しうる塩」とは薬理学的に許容される塩で
あって、アルカリ金属塩、（例えばナト’Ｊウム塩、カ
リウム塩など）、アンモニウム塩。

塩基性アミノ酸塩（例えばＬ−リジン塩など）があけら
れる。

本発明の軛囲内で特に好せしい化合物の例には次のもの
である。

（１）　メチル・３−〔ナトリウム−スルホナート〕−
６−Ｃナトリウム−１−スルホナートオキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３１２，０〕−ヘプト
−２−エン−２−カル鱈ぐキシレート。

（２）　エチル・３−〔ナトリウムーヌルホナート〕−
６−Ｃナトリウム−１−スルホナートオキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３゜２．０）−ヘテト
〜２−エンー２−カルがキシレート。

（３）　アセトキシメチル・３−〔ナトリウム−スルホ
ナート）−６−［ナトリウム−１−スルホナートオキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシク。［３，２，０
’ｌ−ヘット−２−エン−２−カル日？キシレート。

（４）　アセトキシエチル・３−〔ナトリクムースルホ
ナート］−６−［ナトリウム−１−スルホナートオキシ
エチル’）　、、　７−　ｉキソ−１−アザビシクロＣ
３，２，０１−ヘプト−２−エン−２−カル−でキシレ
ート。

（５）　ピバロイルオキシメチル・３−〔ナトリウムー
スルポ＋−ト）−６−［ナトリウム−１−スルホナート
オキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，０）−ヘプト−２−エフ−２−カルボキシレート。

（６）　メトキシメチル・３−〔ナトリウム−スルホナ
ート’：１−６−［ナトリウム−！−スルホナートオキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−２−力ルｉ？キシレート。

本発明に係る一般式（１）の化合物、およびその塩基に
よる製剤上許容しうる塩のに造は°、１０　次式（ｍ で表わされるカルざン酸化合物、又はそのスルホン酸基
の１個または２個が金属塩又はアンモニウム塩となって
いる化合物をジアゾアルカンと反応させることによって
、対応のアル中ルエステル（すなわちＲがアルキル基の
場合）にすることから成る第１の方法によるか、若しく
は、 （２）式（ロ）で表わされる化合物の金鴇塩（カルｙＩ
？キシレート）または有機アンモニウム塩（カルボキシ
レート）を低級アルキルハライドまたはアルカノイルオ
キシアル午ルハライドーまたは低級アルコキシメチルハ
ライドとを反応させることによって、対応の低級アルキ
ルエステル（Ｒが低級アルキル基の場合）、アルカノイ
ルオキクアルキルエステル（Ｒ７５１アルカノイルオキ
シアル中ル基の場合）又は低級アルコキシメチルエステ
ル（Ｒ−Ａｉｇ級アルコキシメチル基の場合）にするこ
とから成る第２の方法によって行うことができる。

第１の方法に従えば、例えば式（［ｆｌの化合物又はこ
れの塩を水および水と混溶する有機溶媒との混合泪繰に
溶解してジアゾアルカンと反応させて実施できる。この
有機溶媒は有利にはメタノール。

エタノール、　アセトン、　テトラヒドロアラ／ｌジオ
キサン、　ジメチルホルムアミドなどが使用される。上
記第１の方法の変法として次の方法２５（あげられる。

すなわち弐（ｍの化合物の有機アンモニウム塩、例えば
テｉラーｎ−ブテルアンモ二。

ラム塩、テトラｎ−ペンチルアンモニウム塩。

ｎ−テトラゾフルジメチルアンそニクム塩、ｎ−ヘキサ
デシルジメチルアンモエクム塩、　セタルコニウム塩な
どを一ロゲン系溶媒例えば塩化メチレン、　クロロホル
ム、１．２−＆り、、工ｐンなどに溶解しシアシアルカ
ン類と反応させゐ。

この隙の反応温度は一３０ｏＣ〜３０°Ｃの温度範囲好
ましくは一１０″Ｃ〜５°Ｃに設定される。

アルキルエステル化剤としてのジアゾアルカン類は常法
により製造されるが、その反応浴液中への導入は気体状
態のままか、あるいは有機溶媒溶液、好ましくはジエチ
ルエーテル、石油エーテルなどの溶液として蒸留しなが
らあるいけ・シアシアルカン類の同溶媒溶液を滴下する
ことによって導入される。反応溶液の声は常に酸性側を
保つのが好ましい。ｐｉ（２，０〜６．０を保つように
鉱酸好−ましくは塩酸、硫酸の水溶液また社メタノール
溶液を加えるのが都合よい。反応後は反応溶液を中和し
、溶媒を留去後、通常の分離方法によって精製される。

例えばＬＴ（−２０などによるゲル濾過、アビセル、ダ
イヤイオンＴ（Ｐ　−２０などによるクロマトグラフィ
処理が有効である。

第２の方法に従えば、武器で表わされる化合物の塩　（
カルｙＪｒ午シレート）、打首しくけアルカリ金属塩、
　例えばリチウム、　ナトリウム、　カリウム、　セシ
ウム塩など、あるいは有様アンモニウム塩例えばテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム塩、　テトラ−ｎ−Ｊンチル
アンモニウム塩。

ｎ−テトラデシルツメチルアンモニウム塩、ｎ−ヘキサ
デシルジメチルアンモニウム塩、　七タルコニクム塩な
どを柾性溶謀中、例えばジメチルホルムアミド、　ジメ
チルスルホキシド、　ヘキサメチルリン隘トリアミド、
　スルホラン、液体亜硫酸、　あるいけこれらと他の有
機溶媒との混合溶ハ１に溶解し、または懸濁させ１低級
アルキルハライド、　好ましくけヨウ化メチル、　ヨウ
化エチル；又は低級アルカノイルオキシアルキル−ライ
ド、　好ｔ　Ｌ　＜はγセトキシメチルアイオダイド、
　アセトキシメチルプロミド、　１−アセトギシエチル
アイオダイド、　ピノマロイルオキシメチルアイオダイ
ド；あるいは低級アルコキシメチル−ライド、　好１し
くけメトキシメチルクロリド、　メトキシメチルゾロミ
ドを加え反応させて実ｂｆＭできる。

この場合の反応温度は一３０〜６０″ＩＧ、好ましくは
一１００Ｃ〜４０ＱＣに設定される。反応後はできるだ
け低温で、好塘しくけ室温以下で溶媒を留去するか瞥た
は反応溶液に不活性溶媒例えばｎ−ヘキサン、　ｎ−ペ
ンタ７、　ｎ−へブタン。

トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチル。

アセトン、　テトラヒドロフラン、　ジオキサン。

塩化メチレンなどを加えて稀釈し、生じた沈澱物をＦｉ
増する。さらにＮ！！するには、公知の種々の方法で可
能であるが第１の方法と同様のクロマトグラフィ処理が
好適である。

本発明で出発原料として用いるＳＦ”　−２＋０３　Ａ
　物質すなわち式（１１）で表わされる化合物せたｔよ
その塩は特開昭５７−３６９８９号、特開昭５７−８＋
４９８　＠公報に記載、の方法によって製造される。

次に本発明の実施例を示すが本発明はこれらによって何
ら限定されるものではない。

災施し１」１ ３−〔ナトリウム−スルホナート〕−ｂ−Ｃナトリウム
−１−スルホ−＋−−ｎｅｔキシエチル〕−７し５％塩
欣メタノールでｐＨ３，０とする。ついでこの溶液に、
発生させたシラアゾメタンを気体状態のま才吹き込んだ
。塩酸−メタノールを適宜加えｐｌ（を３．０〜４．０
に保つ。反応終了後、水およびメタノールを留去する。

エタノールを加え、不溶物を瀘取シ、アビセルカラムク
ロマトグラフィにかけ８０優アセトニド１１ルー水にて
溶離した。表題化合物の＋２０ｍ！を得た。セルロース
薄層クロマトグラフィ（アセトニトリル−水＝３１）：
Ｔｔｆ本化合物−下記の赤外吸収スペクトル（ｉｒ）値
と核磁気共鳴メイクトル（ｎｒｎｒ）値を示す。

１ｒ（１（Ｂｒ）　：　１７７６、１７２６　ｃｌｎ−
’ｎｍｒ　（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ）　＋　１．４９　（
ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　３ＴＩ）３．３４　（ｄｄ、
　Ｊ　＝　１９．　＋（’１．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　３
．４４　（ｄｄ、　Ｊ＝１９、　Ｌ５　Ｈｚ、　ｌ’Ｈ
）、　３．９１（８，３Ｈ） 実θ＆例２ ３−〔ナトリウムースルホナ−１−１−６−Ｃナトリウ
ム−１−スルホナートオキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０）−ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸ナトリウム２６０〜をジメチルホルムアミ
ド２０ｒｎｔＫ懸濁させ、重−１４２０ｒｒｖ、アセト
キシメチルプロミド１５０り會加え室温で２４時間（赴
拌した。エタノールを１００ｓＪ！加え、不治物を戸去
しテ液を乾固した。

このものにジエチルエーテルＩ　Ｏｍｌ　＋　ｎ−ヘキ
サン１ｏａｄを加え不溶分をＦ取した。ついでアビセル
・カラムクロマトグラフィにかけ７ｏ％アセトニトリル
ー水にて溶離して表題化合物を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ｎ−ブタノール−メ
タノール−水　４　：　ｌ　：　２　）　：　Ｒｆ　０
．４Ｂ本化合物は下記の赤外吸収スペクトル（Ｓｒ）値
と核磁気共鳴スペクトル（ｎｍｒ）値を示した０４ｒ（
ＫＢｒ）　：　ｌ’７８０．１７３０　ｃｍ−’ｎｍｒ
（Ｄ２０）δ（ｐｐｒｎ）　：　１．５５　（ｄ、　Ｊ
　＝　６Ｈｚ、　３Ｈ）２、ＩＱ　（ｓ、　３Ｈ）　３
．３０　（ｄｄ。

Ｊ　＝　１８＝０．１０．０　Ｈｚ、ＩＨ）３．５５　
（ｄｄ、　Ｊ　＝　ＩＬｏ、　９．０Ｈｚ、　ＩＨ）　
５．８２　（ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ、ＩＨ）　５．９５　
（ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ、Ｉｎ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式（Ｉ３ １［中、Ｒは低級アルキル基、　アルカノイルオキシア
   ルキル基又は低級７　ル＊　−？　’ｙ　ｌ　ｆ　ル％
   　ヲ表ワス〕ノカルバペネムエステルおよびこれの製剤
   上許容しうる塩。