JPS6042382A - エンド−８，８−ジアルキル−８−アゾニアビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６，７−エキソ−エポキシ−３−アルキルカルボキシレ−ト塩、それ等の製造方法、およびそれ等を活性要素として含む治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中Ｒ１とＲ２は、同じか又は異なるものであること
ができ、線状又は有枝の、］−５Ｃ原子のアルキル基、
又は３−６Ｃ原子のシクロアルキル基であり； Ｒ３とＲ４は、同じか又は異なるものであることができ
、１−６Ｃ原子のアルキル基であり；Ｘ一ハハログンイ
オンである。） のエンド−８．８−ジアルキル−８−アゾニアビシクロ
〔３，２６１〕オクタン−６，７”−エキソ−エポキシ
−３−アルキルカルゼキシレー）　（ｅｎｄｏ　−８，
８−ｄｉａｌｋｙｌ　−８−ａｚｏｎｌａｂｉｃｙｃｌ
ｏ　［３，２，１：］　ｏＱａｎｅ　−６＋７−　ｅｘ
ａ　−ｅｐｏｘｙ　−３−ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘｙｌ
ａｔｅｌｌ）の新しいクラスに関する。

この新物質は強力な鎮痙作用を示し、そしてそｉＬは副
作用を伴わない。

オｊり造式（１）の化合物は、構造式：／ＣＪ“・ のエンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１
〕オクタン−６，７−エキノーエポキシ−３−アルキル
カルボキシレート（ｅｎｄｏ−８−ｍｅ　ｔｈｙｌ−８
−ａｚａｂｉｃｙｃｌ。

［３，２、１］　ｏｃ　ｔ　ａｎｅ−６，７−ｅｘｏ−
ｅ　ｐｏｘｙ−３−ａ　ｌｋｙ　ｉ　ｅａｒｂｏｘｙｌ
ａｔｅ＊）から出発して調整される。

出発物質（ｎ）は適切な塩化゛アシルをスコピン（＊ｃ
ｏｐｉｎｅ　）、市販の製品、と下記の式：（式中Ｒ３
とＲ４は上記に定義したとおりであるう）に従って縮合
させることによって容易に得られる。

構造式（１）の化合物は構造式（１１）の化合物から、
フォト−ルール（Ｆｏｄｏｒ　ｒｏｌｅ　）を利用して
、そｉｔぞれエンド−８−メチル−８−アンチ−アルキ
ル−８−アゾニアビシクロ誘導体およびエンド−８−ア
ルキル−８−シン−アルキル−８−アゾニアビシクロ誘
導体に導く２つの二者択一の方法に従って第４級アンモ
ニウム塩化（ｑｕａｔｅｒｎｉｓｉｔｌｏｎ）によって
調整さノＬる。

本発明に従ったグロセスの二つの二者択一の方法は）（
Ｘ式的に以下の通りである。

Ａ）ｔＭ　潰式（ＩＩ）のエンド−８−メチル−８−ア
ザピックロ［３，２，１］オクタン−６，７−エギソー
エバ？キシー３−アルキルカルゼキシレートヲ適切なハ
ロゲン化アルキルで処理してフォト−ルール（フォト−
その他、アククキム、アヵド、ザイ、ハング、５．３７
９−１９５５　：　Ｆｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｔ、Ａｃｔａ
Ｃｈｉｍ、　ＡｃＡｄ　、　Ｓｃｌ　、　Ｈｕｎｇ　５
　＋　３７９−１９５５）忙従って相応するエンド−８
−メチル−８−アンアーアルキル化合物を生ずる。

（式中％　Ｒ１＃　Ｒ３・Ｒ４は上記に定義された通り
である。） 該四級アンモニウム塩化反応は構造式（■）の化合物を
大過剰のハロゲン化アルキルで、アセトン、ニトリル（
ｎ１ｔｒｌｌｅ　）、クロロフォルムまたはメチレンク
ロリＰの如き適切な有機溶媒中、室温でまたは反応−ぐ
ンペ中高温で、不活性雰囲気外よび遮光下、処理するこ
とによって好まし〈実施される。

Ｂ）　構造式（ＩＩ）のエンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３，２゜■〕オクタン−６，７−ニキソーエ
？キシー３−アルキルカルビキシレートを脱メチル化剤
（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｌｎｇ　ａｇｅｎｔ　）でｈ処
理し、このようにして得られた化合物をハロゲン化アル
ギルでアルキル化して相応するエンド−８−アルキル−
８−６アザビシクロ［３，２，１’ｌオクタン−６，７
−、Ｔ−キン−エポキシ−３−アルギルカルゼキシ１／
−ト（ｅｎｄｏ−８−ａ　１ｋｙｌ−８−ａｚａｂ　１
ｃｙｃ　１　ｏ［３，２、１］ｒ＋ｃ　ｔａｎｅ−６＋
　７−ｅｘｏ−ｅｐｏｘｙ−３−ａｌｋｙｌｅａｒｂｏ
ｘｙｌａｔＩ！１１）を得、このようにして得られた化
合物を適切なハロダン化アルキルで第四アンモニウム塩
化してエンド−８，８−ジアルキル−８−アジオナビシ
クロ（：３．２．１’）オクタン−６，７−エギンーエ
パ？キシー３−アルキルカルポジシレー）　（ｅｎｄｏ
−８，８−ｄｉａｌ）ｃｙｌ−８−ａｚｌｏｎｉｂｉｃ
ｙｃｌ。

Ｃ３、２，１〕ｏ　ｃ　ｔａｎｅ−６＋　７−ｅｘｏ−
ｅ　ｐｏｘｙ−３−ａ　ｌ　ｋｙｌｅａｒｂｏｘｙｌａ
ｔｅｓ）をフォト−ルールに従って得る。

方法Ｂの・操作段階は以下の反応式で代表される。

段階す、はホスゲンまたは２，２．２−トリクロロ−ク
ロル蟻酸エチルの如き脱メチル化剤で達成できる。それ
はホスゲンによりトルエンの如き有機溶／＋ｊ古中、−
５０°と０℃の間の温度で好ましく達成される。

段階ｂ２はエンド−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタン−６，７−ニキソーエＨ？ギシー３−アルキルカ
ル？キグレート（ｅｎｄｏ−８−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ
［３，２，１］ｏｃｔａｎｅ−６１７−ｅｘｏ−ｓｐｏ
ｘｙ−３−ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を措造
式Ｒ２Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）のアルギル化剤
と、好ましくは有機または無機の酸性受容体（ａｃｉｄ
ｉｔｙ　ａｃｃｅｐｔｏｒ　）およびアセトニトリルの
如き不活性な有機溶媒の存在において５０°と１００℃
の間の温度で、反応させることにより達成される。

第四アンモニウム塩化段階ｂ３はポイン）　Ａ）におい
て述べられた如き同じ条件下で達成され得る。

この新しい化合物の製造の幾つかの実施例が、本発明に
従ったプロセスの幾つかの好ましい実施襲様を説明する
ために以下に述べちれる。

これ等の実施例は本発明の詳細な説明を表す。

与えられた記述を基礎として、全ての可能な変更は当該
技術の専門家に直ちに明らかになるであろう、そしてこ
れ等もまた本発明の範囲に含まれる。

実範例１ エンド−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］オクタン−６，７−エギソーエポキシー３−
（２−プロピル）−２ンタノエートブロマイド（ｅｎｄ
ｏ−８，８−旧ｍｅｔｈｙｌ−８−ａｚｏｎｉａｂｉｃ
ｙｃｌｏ［３，２，１〕ｏ　ｃ　ｔａｎｅ−６＋　７−
ｅｘａ−ｅ　ｐｏｘｙ−３−（２−ｐ　ｒｏｐｙ　１　
）　ｐｅ　ｎ　ｔ　ｏａｎｏａｔｅｂｒｏｍｉｄｅ　：
表１の化合物扁２一方法人）を調整する為のプロセス。

エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２゜１〕
オクタン−６，７−ニキソーエポキシー３−（２−プロ
ピル）−？ンタノエートう１０．２！１のスコピン（０
，６６モル）は無水の環境中で８０℃に加熱され、そし
て次いで４０ｍ１のジプロピルアセチルクロリドが攪拌
下加えられる。

この混合物は８時間８０℃に加熱されそして次いで水に
溶解され、エチルエーテルで洗われ、Ｋ２ＣＯ３で塩基
性化されそしてクロロホルムで抽出さり、る。この有（
幾層は蒸発されて油状粗生成物を牛じ、そり、（ｒＪア
セトン溶出液を用いてシリカ上クロマトグラフィーによ
ってＭ　ｊｉ（Ｊされ請求められる生成物が生じる。

９６．９のエンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１）オクタン−６，７−ニポキシー３−（２−１
７°ロビル）″′！ンタノエートが得られる。

収率：　５２　％　ｒｒ’？滴定（Ａｃｌｄｉｍ＊１ｒ
ｉｃ　Ｌｉｔｒｅ）　：　９９　％実験ｆ直４　（Ｆｏ
ｕｎｄ　％）　６　（１，８１８，９２４，３０エンド
−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ（３，２，
０オクタン−６，７−ニキソーエ、ｌ？キシ−３−（２
−プロピル）ペンタノエートブロマイド。

１５ｍＪのメチレンクロライドに溶解した２Ｉのエンド
−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１）オクタ
ン−６，７−ニキソーエＪ？キシ−３−（２−プロピル
）−８ンタノエート（０，００７モル）　カフ１１１７
）ＣＨ３Ｂｒと室温で５日間反応させられる。この過程
の終りに卦いて、それは無水エチルエーテルで希釈され
そして析出物は済過されめられる生成物が得られる。

１５Ｉ！のエンド−８，８−・ジメチル−８−アゾニア
ビシクロ（３，２，１）オクタン−６，７−エギソーエ
ポキシー３−（２−プロピル）−！！ンタノエートブロ
マイドが得られる。

収率：５６係；　融点：１７５−１７６℃Ｃ，，Ｈ３ｏ
ＢｒＮ０３の分析 ＣＴＴ　Ｎ 言ｔ　Ｍｉ　（直４　５４，２５　８，０３　３．７２
実験値係　５２，６１　８，０８　３．４０実施例２ エンド−８−メチル−８−−ｆンヂーエチルー８−アゾ
ニアビシクロＣ３，２゜１〕オクタン−６，７−ニキソ
ーエ月？ギシー３−（２−プロピル）−！ンタノエート
ブ０マイト（ｅｎｄｏ−８−ｍｅｔｈｙｌ　−８−ａｎ
ｔｉ−ｅｔｈｙｌ−８−ａｚ　ｉ　ｏｎａｂｉ　ｅｙｅ
　ｌ　ｏ［３，２、１］ｏｃ　ｔａｎｅ−６１７−ｅｘ
ｏ−ｅｐｏｘｙ−３−（２−ｐｒｏｐｙｌ）ｐｅｎｔａ
ｎｏａｔｅ　ｂｒｏｍｉｄｅ　：表１の化合物扁１２一
方法Ａ）を調整する為の７０ロセス。

エンド−８−メチル−８−アンチ−エチル−８−アゾニ
アビシクロ［３，２，１〕オクタン−６，７−エギソー
エ、ｌ？キシ−３−（２−プロピル）ペンタノエートブ
ロマイド。

’５′＜　Ｊ、−例１で述べらり、た操作に従って調製
された、５ｇのエンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３゜２．１〕オクタン−６，７−ニキソーエ月？キシ
−３−（２−プロピル）波ンクノエート（０，０１，８
モル）は２ｃ）ｍｅの無水アセトニトリルに溶解されそ
して１３．５　ｍｌの臭化エチルと還流下５時間反応さ
せられる。この過程の終りにおいて、それはエチルエー
テルで和訳され、形成する油は結晶化され、そして濾過
されめられる生成物が得られる。

５．９ｇのエンド−８−メチル−８−アンチ−エチル−
８−アゾニアビシクロ［３，２，０オクタン−６，７−
エギソーエポキシー３−（２−プロピル）ペンタノエー
トブロマイドが得られる。

収率：８５係；　融点：１５２−１５４℃Ｃｌ８Ｈ，Ｂ
ｒＮＯ３の分析 ＣＨＮ 計算値Ｌｌｊ５５．３８　８，２６　３．５９実験値係
　５３．９３　８．２９　３．４０実施渕３ エンド−８−メチル−８−シン−エチル−８−アジオナ
ピシクロ［３，２，１’ｌｌオクタン−６，７−エギソ
ーエポキシー３−（２−プロピル）−″２ンタノエート
ブロマイド（表１の化合物Ａ５一方法Ｂ）−をＥｌｍ　
Ｉ’する為のプロセス。

エンド−８−アザビシクロ［：３．２．１］オクタン−
６，７−ニキソーエポキシー３−（２−プロピル）ペン
タノエート。

実施例１で述べられた操作に従って調４Ｆ１７された、
２２ｇのエンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，
２，１］オクタン−６，７−ニキソーエポキシー３−（
２−プロピル）ペンタノエート（０，０７８モル）は５
０ｍ１の無水メチレンクロライドに溶解され、そしてト
ルエン中の２−０係ホスゲン１２０＋＋＋／が０℃で攪
拌下加えられる。室温で５日後、この溶媒は真空下蒸発
され、残留物は無水エーテル中に溶解されそして出発物
質の未反応塩酸は濾過により除かれる。溶媒は真空下除
去されそして残留物’ｌｄ　６００　ｍｌ！の１．５　
Ｎ塩酸に溶解されそして１，５時間の間７０℃に加熱さ
れる。この透明な溶液は冷却され、エチルエーテルで洗
われ、塩基性化されそしてメチレンクロライドで抽出さ
れる。溶媒は次いで乾燥され、そして蒸発されめられる
生成物が得られる。

１３ｇのエンド−８−アザビシクロ〔３，２゜１〕オク
タン−６，７−ニキソーエポキシー３−（２−プロピル
）ペンクツエートが得らｉＬる。

収率：６２循　酸滴定：９７．９ｑＩ）Ｃ１５■Ｔ２５
ＮＯ３・１■ｃｔの分析ＣＨ’　Ｎ 言１　算値　係　５９，２７　８，６３　４．６１実験
値係　５８，７２　８．９０　４．５３エンド−ｓ−メ
チル−８−シン−エチル−８−アゾニアビシクロ（３，
２，１〕オクタン−６，７−ニキソーエ７］？キシ−３
−（２−プロピル）−２ンタノエートブロマイド。

１．１ｇの一エンドー８−アザビシクロ（３，２，１）
オクタン−６，７−ニキソーエ１１？ギシー３−（２−
プロピル）ペンクツニー）　（０，００４モル）は１、
５　ｒｎｌの７′セトニトリルに溶角了さ１Ｌｓ０．９
ｍ／の臭化エチルが加えられ、そしてこの混合物は還流
下８時間加熱される。冷却後、そｙｔはエチルエーテル
で希釈され、アンモニアで塩基性化されそして溶媒は蒸
発され、粗生成物は次いでシリカ上クーロマドグラフィ
ー（溶出液アセトン）によりｉ’ｒｒ　製される。得ら
れた生成物は１ｌｒｎｅの缶水メチレンクロライドに溶
解され、２５ｇの臭化メチルが加えられそしてこの混合
物は室γ７Ｍで１０］］間反応させられる。実施例１で
述べられた如く続けた後、求められる生成物が得らｈる
。

１、１５　ｇのエンド−８−メチル−８−シンーエｔル
ー８−アゾニアビシクロ（３，２，１）オクタン−６，
７−ニキソーエＩキシ−３−（２−プロピル）ペンタノ
エートブロマイドが得られる。

収率ニア４係；　融点：１９０−ＩＱ２℃ｃ、８Ｈ，Ｒ
ｒＮＯ３の分４斤 Ｃ１１Ｎ も１算値係　５５，３８　８．２６　３．５９実験値５
１ｙ　５４．０２　８．１５　３．６５実施則４ エン１９−８−メチル−８−シン−ブチル−８−アゾニ
アビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６，７−エキソ−
エン１？キシ−３−（２−）０ロピル）−！′ンクノエ
ートブロマイド（表１の化合’＠Ｊ煮１〇一方法Ｂ）を
調製するためのプロセス。

実施例３で述べられた操作によって調製さｉした５Ｉの
エンド−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−６
，７−ニキソーエ、＋９キシ−３−（２−ゾロビル）ペ
ンタノエート（０，０１９モル）は６　ｍｇの臭化ブチ
ルと２５ｍ１！のアセトニトリル中１．２．６　Ｆの無
水に、、ＣＯ３の存在で、還流下６日間反応させらり。

る。冷却し不溶物をｖ′４別したＶ１実施例３に述べら
り、た操作が追跡されてめられる生成物が得られる。

６．１ｇのエンド−８−メチル−８−ンンーブアルー８
−アゾニアビシクロ［３，２゜ｌ］オクタン−６，７−
ニキソーエポキシー３−（２−７’口ぎル）ペンタノエ
ートブロマイドが得られた。

収率ニア７係：　融点：　１７６−１７８℃Ｃ２ｏ■■
３６ＢｒＮＯ５の分析 ＣＨＩｉ 計算値係　５７，４１　８．６７　３．３５実験値係　
５５，８９　８．６７　３．３１実施Ｆ！ｉｌｌ　５ エンド−８−メチル−８−シン−（１−メチル）エチル
−８−アゾニアビシクロ［３，２，１］オクタン−６，
７−ニキソーエポキシー３−（２−プロピル）ペンタノ
エートブロマイド（表１の化合物Ｘ；８一方法Ｂ）を調
製する為のプロセス。

実施例３で述べられた操作に４７１−っで稠興された、
４ｇのエンド−８−゛アザビシクロし３．２．１）オク
タン−６，７−ニキソーエポキシー３−（２−ゾロビル
）ペンタノニー）（０，０１５モル）　Ｂ　／”　−，
４？ンペ（Ｐａｒｒ　ｂｏｍｂ　）中８０℃で不活性算
出」組下５８間、１５ｍ１の臭化イソプロピルと反応さ
せられる。

千の後の工程は実施例４で述べられた操作に従い、求め
られる生成物が得もり、る。

０、６６　ｇのエンド−８−メチル−８−シン−（１−
メチル）エチル−８−アゾニアビシクロ［３，２，１１
メクタン−６，７−エギソーエポキシー３−（２−７０
ロビル）４ンタノエートフロマイ）’７５ｆイ；トられ
る。

収率：１１係；　融点：２１４−２１６℃Ｃ，，Ｈ３４
ＲｒＮＯ３の分析 ＣＨＮ 則算値係　５６，４３　８，４７　３．４６実験値係　
５６．２３　８．５３　３．５３（１ハのエンド−８，
８−シアルキル−８−アゾニアビシクロ〔３゜２．１〕
オクタン−６，７−ニキソーエ、ｌ？キシ−３−アルキ
ルカルボキシレートｑ（ｅｎｄｏ−８，８−旧ａｌｋｙ
ｌ−Ｆｌ−ａｚｏｎｌａｂｉｃｙｃ１ｏ［３，２，１］
ｏｃｔａｎｅ−６，７−ｅｘＯ−ｅｐｏｘｙ−３−ａｌ
ｋｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ　５ａｌｔｓ　）は先行
する実施例で述べられたプロセスによって合成された。

表１は述べられた方法によって調製された一般構造式（
１）の主たる化合物からなる。Ｒ，、Ｒ２゜Ｒｘ、　＋
　Ｒ４ｒ　Ｘは構造式（１）で明らかになっている記号
を表す。

某理学的スクリーニングの結果として、表１に示された
本発明に従った化合物は一般に抗痙中性の薬物に特徴的
なそれらの副作用なしに興味ある鎮痙活性を保持するこ
とが見出された。

この研シしは各回毎ブスコ／４’ン、アトロビンメチル
プロマイ￥（ａｔｒｏｐｉｎｅ　ｍｅｔｈｙｌ　ｂｒｏ
ｍｉｄｅ）、そしてシントロビウムブロマイド（ｓｙｎ
ｔｒｏｐｌｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）と比較して、以下のイ
ンヴイトロおよびインウ゛イビ試験を用いて実施された
。

１、　分離ラット回腸（ｌ５ｏｌａｔｅｄ　ｒａｔ　ｉ
ｌｅｕｍ　：拮抗体（ａｎ−ｔａｇｏｎｌｓｔ）塩化・
々リウム）・２、　分離モルモット回腸（ｌ５ｏｌａｔ
ｅｄ　ｇｕｉｎｅａ　ｐｌｇＩｌｅｕｍ　：　拮抗体ア
セチルコリン）。

３、マウスにおける腸管通過（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔ
ｒａｎｓｌｔ　Ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ　）。

４　マウスにおける散瞳活性（Ｍｙｄｒｌａｔｉｃａｃ
ｔｌｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｎａｅ　）。

５、　マウスにおける急性毒性。

Ａ−インヴイトロテスト １　分離ラット回腸 表１に報告された化合物の鎮痙活性は第１にブスコノ！
ン（スコ、＋？ラミンブチルブロマイド）ト比較して、
分離ラット回腸を用い、古餌的マグナスメソッド〔マグ
ナスアンドコル１．）１〆ガーズガス、フィシオル、、
１０２．１２３（１９０４）：Ｍａｇｎｕｉ　ａｎｄ　
ｃｏｌｌ、　、Ｐｆｌｎｇｅｒｓ　Ｇａｓ、　Ｐｈｙｎ
ｌｏｌ、　１１０２．１２３（１９０４）］、により調
べられ、それは平滑筋が塩化バリウムによる直接刺激を
受ける。

この活性の評価はｐＡ２デターミネーションＣｐ−Ａ２
ｄｅｔｅｒｍｌｎａｔｉｏｎ　：シルドエッチ。ジー、
Ｉブリト。

ノヱー、ファルマコル、、２，１８９（１９４７）：５
ｅｈｉｌｄ　ＩＬＧ、　＊　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、、　２　、１８９　ｒ（１９４７）］を
含む方法によってつくられた。

ｐＡ２値は拮抗体（塩化・ぐリウム）によって引き起さ
れた収縮を５０チで回復できる拮抗体のモ／Ｉ−７７ｉ
＋！度の負対数である。

表は例として、述べられたクラスの化合物の幾つかのｐ
Ａ２値を示しており、これ等の化合物は表１で与えられ
た番号で固定さｉしる。この表はまたゾスコ・ぐンに関
して活性比率を示しており、ｐＡ、。

のそれぞｉｔの値の間の違いの真数としてｉｔ　Ｗ、さ
れている。

見得るごとく、化合物扁２および５はこのテストで最も
活性であり、そしてそれぞれブスコ・ぞン（活（１＝１
）の１６．６および７．８倍である直接的筋変性活性（
Ｒｄｌｒｅｃｔ　ｍｙｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ
）を有し、そして化合物扁１２はデスコノ４ンのそれと
同様の活性（たった１、５倍低い活性）を持つことが明
らかである。化合物Ａ８はブスコノ？ンと同じレベルで
はないが、それでも良好な鎮痙活性を有する。

表　２ 分離ラット回腸において拮抗体として塩化・ぐリウムを
用いて評価され、モしてｐＡ２値として表現された鎮痙
活性。

ブスコノぞン　６　ｆｉ、８４　６．７５−６．９５　
１Ｊｆ６２　６　８．０６　７．８５−８．８４　１６
．６扁　５　．６　７，７３　７．５０−８．２４　７
．８Ａ　’８　６　５，７２　５．４９−６．２３　０
．０８瓜　１２．　６　６，６６　６．４２−７．０２
　０．７２、　分離モルモット回腸 すべての化合物はまた分離モルモット回腸を用いて、拮
抗体としてア七チルコリンで、抗ムスカリン活性（ｎｎ
ｔｉｍｕｉｃａｒｉｎｉｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）のた
めにテストされた。作用の強さは、分離ラット回腸で評
価された直接的筋変性活性の場合の如く、ｐＡ２値を計
算することによって評価された。

表３は、ブスコノ！ンおよびシントロビウム両方と比較
して、前の表に既に与えられている化合物のｐＡ２値を
示す。再びこの薬理学的テストにおいて、化合物扁２お
よび５はブスコパンのそれの４．２７および２．４５倍
の興味ある強い鎮痙活性を示した。事実、すべての生成
物は強い鎮痙活性を有する。更に、固化合物Ａ２および
化合物１６．５はアトロピンそれ自身のそれに近づく、
そしてシントロピウムブロマイドの・それに第１の、ｌ
問合はより高くそして第２の場合は同様の抗ムスカリン
活性を示す。

表　３ 分店ＩＦモルモット回腸において拮抗体としてアセチル
コリンを用いて評価され、ｐＡ２値として表現された坑
ノ・スカリン活性。

ブスコノ！ン　６　７，３３　７．２５−７．４３　１
ンントロビ゛ウム　６　７．７４　７．４９−８．４１
　２．５７Ａ２　６　７，９６　７．７５−８．３８　
４．２７篇　５　６　７．７’２　７．４９−１１．２
３　２．２５扁　８　６　６，５２　６．３８−６．７
３　（＋、１５Ａ　１２　６　７．０３　６．９］−７
，２１０，５０Ｂ−インゲイ１？テスト ３　マウスにおける腸管通過 １イ師しＬマウスへのぞＩシ等のＩＪ謎脇内投与１５分
後の不透明六（ｏｐａｑｕｅ　ｍｅａｌ　）の進行を阻
止する該被琺化合物の能力についてなされた。このテス
トは′スましくない副作用を暗示する。従った方法はジ
ャンセンとソヤジニー−の古典的方法〔ジャ；／七ンー
ー。ニー、、ｙヤシニューニー。エッチ、。

ジュー、ファルム、ファルマコル、、９．３８１（１９
５７）　：　Ｊａｎｓｅｎ　Ｉ’、　Ａ、’、　Ｊａｇ
ｅｎｅａｕ　Ａ６）１．　、　、Ｊ、　Ｐｌ＋ａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃａｌ、　９　、３８１　（１９５７）　
］であり、そｉ’Ｌによってコントロールに関して５０
係（ＥＤ５ｏ）で小腸を通る不透間食の進行を阻止する
投力早が語（１された。

表４ｔｄ、ブスコノクン、アトロビンメチルブロマイド
およびシントロビウムブロマイドと比較しで、本発明に
従う幾つかの化合物の為に得られた値を示す。

見イ■る如く、化合物扁２と５は共に、対応するブスコ
パンの活性より良い、直接的そして抗ムスカリン、鎮痙
活性を有するにかかわらず、それ等は腸管通過を決定的
によシ少い程度に減じる。

表　４ 不１秀明食を摂取する１５分前に腹腔内投与後のマウス
における腸管通過に影響する活性。

ブスコパン　５１．６９　３５．８３−７４．５７アト
ロピン　５２．０６　３２．７７−８２．６９ノントロ
ピウムＢ　ｒ　２９．８２　２５．４６−３４．９３爪
　２　７８．９６　６５．１３−９５．７２ＪｆＦＬ５
　７３．１７　４４．０８−１２１．４４、％　８　約
６９− ）１．ｓ、１０約８５−− ｌ愕　１２　４２．１９　３９．８２−４４．７０４　
マウスにおけるＩＶｋ瞳活性 化合物Ａ２と５は、これ等は抗痙剤として最も興味ある
ことが見出されたが、またそれ等の散瞳作用、それは望
ましくない副作用を示唆する、の項についても評価され
た。

マウスへの該化合物の腹腔内投与１５分、３０分、６０
分および１２０分後の瞳孔の基礎径（ｔｈｅｂａｓａｌ
　ｐｕｐｉｌｌａｒｙ）を１５０　’１　（ＦＥＤ、５
ｏ）増加し得る役力量が計算された。アトロビンメチル
ブロマイド、これはこのタイプのテストにおいて標準品
と見做されていると、比較して、該化合物はかなり低い
活性を示し、化合物篇２のそれはマグニチュードの１の
オーダー（１０倍以下）であり、化合物Ｉ６５のそれは
マグニチュードの２のオーダー以上（：＞１００倍以下
）である。

この散瞳活性が時間と共に急速に低下しすることを、ア
トロビンメチルブロマイドと、そして甲に特にその投力
１２０分後もまだ活性余有するブスコパンと比較して、
観察することもまた興味がある。

５　マウスに卦ける急性毒性 ガｒマウス（スイス株：　５ｗ１ｓＩｌｓｔｏｃｋ　）
　ヘの腹腔内股−り後の、本発明に従った化合物の急性
毒性がブスコ／Ｐン、アトロビンメグ−ルブロマイドお
よびシント【ＪビウムブロマイドのそｉＬと比較し″Ｃ
評価された。

Ｋ’＜　ＬＤｓｎｓ門係する信頼限界（Ｐ　＝　０．０
５　）と共にその１（々は表６にカえらカ、ている、ｄ
］ツチフィールド＆ウィルコクソン法〔リッチフィール
ドジヱー、アイ〜、、ウィルコクノンエフ。ニー、１）
−−−。ファルマコ、エクスプ、セオル、　、　ｇ６゜
（１！＋（１９４９）　：　Ｔ、１ｔｃｈｆｌｅｌｄ　
Ｊ、Ｔ、、〜Ｖｌｌｃｏｘｏｎ　Ｆ！Ａ、＋Ｊ、　Ｐｈ
ａｔｍａｃ、Ｍｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　＋　＜１６　、９
９　（１９４９）　、：ｌにょつ　で；７１　算　さ　
ノしノこ　。

見１′）る如く、該被験化合物の値は、化合物Ａ２卦よ
び１０、（それ等は決定的にょシ低い毒性を有している
、）を除いて、標準品のそれ等に類似している。

表　６ マウスにおける腹腔内投力後の急（′Ｕ　ｙ、ｉ　４／
ｌ：。

プスコパン　６５　５７．０−７０．２アトロビン　７
５　６５．８−Ｆ１５．５シントロピウム　Ｂｒ　６５
　４０．５−６２．３）Ｆｚ２９３．５７Ｇ、（＋−，
１］５．Ｑ１６　５　７４　６６．７−８２．Ｉ Ａ　８　７８　７３．６−８２．７ 浅　１０　１　Ｑ　５　７８．３−　Ｊ、４１）、７Ａ
　１２　７２　６７．９−’７ｆｉ、３結論として、本
発明に従ったｖｌｉ什合物の薬理学的分析から、それら
がすべて実１１′６にｒ：ｌｌ）作用のない鎮痙生成物
であることがこのように明らかである。

特に、届２と５で示された化合’ｉ？、：ｌ　ｉ、’！
：共にブスコ・Ｐンのそれ等より決定的に大きい、１１
″′ｆＰ′Ｌ的−イして」）１゜ムスカリン、笛痙活性
を有する（表２及び表り℃照）。この作用のより大きい
ジ！１力超３、表４．５丸・よび６に与えられたマウス
における腸管通過および散瞳効果に関して得られたデー
タから観察し得る如く、より低いレベルの副作用および
より低い毒性しか伴わない。

良く知られている如く、鎮痙剤の分野におけるリサーチ
は常に純粋な、つまり一般にそれ等の適用を構成し限界
づりるそれ等の副作用の無い、鎮痙効果を有する化合物
を見きわめる方向に向りられている。

第１頁の続き ０発　明　者　ファウスト・ボニファ　イタリア国、チ
オ ０発　明　者　ロベルト・マルグッチ　イタリア国、０
発　明　者　マウリチオ・ファージ　イタリア国、ミラ
ノ、つ′イア・ワシントン　９８ ミラノ、ヴイア・ラポリニ、９ ミラノ、ヴイア・アムンゼン、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）構造式 （式中、Ｒ，とＲ２は、同じか又は異なるものであるこ
   とができ、線状又は有枝の１−５炭素原子のアルキル基
   又は３−６炭素原子のシクロアルキル基であり； Ｒ５とＲ４は、同じか又は異なるものであることができ
   、■−６炭素原子の線状又は有核のアルキル基であり； ＸはＢｒ　＊　Ｃ１又はＩである。） のエンド−８，８−ジアルキル−８−アゾニアビシクロ
   ［３，２，１］オクタン−６，７−エキソ−エポキシ−
   ３−アルキルカルゼキシレート化合物。 （２）化合物エンド−８，８−ジメチル−８−アゾニア
   ビシクロ［３，２，１］オクタン−６，７−ニキンーエ
   ヂキシー３−（２−７’口ビル）Ｏンタノエートブロマ
   イド。 ＜３）　化合’ｔｈエンドー８−メチル−８−シン−エ
   チル−８−アゾニアビシクロ（３，４，１〕オクタン−
   ６，７−ニキソーエチキシー３−（２−７６０ピル）ペ
   ンタノエートブロマイド。 （４）スコピンをハロゲン化アシルと反応させることに
   より得られる構造式 の生成物がフォト−ルールに従ってハロダン化アルキル
   で四級アンモニウム塩化されることを特徴とする第１ｑ
   造式 （式中、Ｒ１とＲ２は、同じか又は具なるものであるこ
   とがで、き、線状又は有枝の１−５炭素原子のアルキル
   基又は３−６炭素原子のシクロアルキシし基であシ； Ｒ５とＲ４は、同じか又は異なるものであることができ
   、１−６炭素原子の線状又は有核のアルキル基であシ： Ｘ１ｄＣｔ、Ｒｒ−又は工である。） のエンド−８，８−ジアルキル−８−アゾニアはシクロ
   〔３゜２．ｒ）オクタン−６，７−ニキンーエポキシー
   ３−アルキルカルデキシレート化合物の製造方法。 （５）　構造式（Ｉｆ）の化合物が構造式ＲＸ（式中、
   シは前記に定義された通りでありそしてＸはＣ４，Ｂｒ
   又はＩである。）のハロゲン化アルギルと、該反応条件
   下で不活性な有機溶媒中、不活性雰囲気および遮光下、
   １５°と１５０℃の間の温度で反応させられることを特
   徴とする特許請求の範囲４項記載の製造方法。 （６）構造式（ＩＩ）の化合物が脱メチルイヒされ、次
   いで構造式Ｒ２Ｘ（式中、ＸはＢｒ　＊　ＣＬ又は工で
   あり、そしてＲ２は前記に定義さｈたとおりである。）
   のハロダン化アルキルでアルキル化され、そして得られ
   た生成物は更に構造式Ｒ１Ｋ　（式中、ＸとＲ１は前記
   に定輔された通りである。）のハロゲン化アルギルでア
   ルキル化される特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 （７）　脱メチル化がホスケ９ンにより有機溶媒中−５
   ０°と０℃の間の温度で行われる４？　ｉｉＴ請求の範
   囲第６項記載の製造方法。 （ｒ′）脱メチル化が２．２．２−　）リクロロークロ
   ル蟻酸エチルにより該反応条件下不活性の有ｐｐ溶媒中
   、５０°と１００℃の間の温度で行われる特、；Ｆ’ｌ
   ’　請求の範囲第６項記載の製造方法。 （０）　ハロゲン化アルギルによるアルキル化反応が該
   反応条件下不活性な有機溶媒中、不活性雰囲気外よび遮
   ）℃下、１５°と１５０℃の間の温度で実１ｉｉ１ｊさ
   ｊするノ１に許請求の範囲第６項記載の製造方法。 ｅｔ）　活（／Ｌ要名として適切な治療的なｒ「容でき
   る希釈剤および賦形剤との混合で少なくとも１つの構造
   式（１）の化合物からなることを特徴とする鎮痙活性の
   治療用糸■酸物。