JPS6038371A - シトシン誘導体 - Google Patents

シトシン誘導体

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JPS6038371A
JPS6038371A JP59141289A JP14128984A JPS6038371A JP S6038371 A JPS6038371 A JP S6038371A JP 59141289 A JP59141289 A JP 59141289A JP 14128984 A JP14128984 A JP 14128984A JP S6038371 A JPS6038371 A JP S6038371A
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carbon atoms
alkyl
compound
group
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JP59141289A
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トーマス・ヘンリイ・ブラウン
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Publication date
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ′発明の分野 本発明はシトシン誘導体、とくに、マンニッヒ基からな
るかかる誘導体に関する。さらに２本発明は該誘導体の
製法、該誘導体を含有する医薬組成物およびヒスタミン
■１゜−拮抗剤としての該誘導体の用途にも関する。
発明の背叶 哺乳類に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒスタ
ミンは受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
ってその活性を発揮する。１つのタイプの受容体は、ヒ
スタミンＩ−Ｉ□−受容体として知られ（Ａｓｈ　ａｎ
ｄ　５ｃｈｉｌｄ　、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｉ’ｈａｒｍａ
ｃ。
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　２７　、４２７　（１９６６
）　）、この受容体を介して伝達されるヒスタミンの活
性は、通常、抗ヒスタミン剤と呼ばれる薬剤（ヒスタミ
ンＨ１−拮抗剤）によって遮断され、該薬剤の通常の例
は、メピラミンである。第２のタイプのヒスタミン受容
体はＲ２−受容体として知られている（　Ｂｌａｃｋ　
ｅｔ　ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、　１９７２　、２３６　、
３８５）。こ　の受容体はメピラミンによっては遮断さ
れないが、プリムアミドによって遮断される。
このヒスタミンＩ−１２−受容体を遮断する化合物はヒ
スタミン■Ｉ２−　拮抗剤と呼ばれている。
ヒスタミンｆ■２−拮抗剤は、１Ｉ２−受容体を介して
１云達されるヒスタミンの生物学的作用によって生じる
失意状態の治療に有用で、例えば、胃酸分泌の抑制剤と
して、ヒスタミン■１２−受容体を介して伝達される炎
症の治療に、および心臓血管系に作用する薬剤として、
例えば、ヒスタミンＨ２−受容体を介して（伝達される
血圧に対するヒスタミンの影響の抑制剤として有用であ
る。
シメチジンがヒスタミンｆ−１２−拮抗剤の一例である
。シメチジンは、十二指腸潰瘍、胃ａ瘍５再発性ａ瘍お
よび辺縁ａ瘍の治療に、および上部胃腸管の出血により
非常に危険である患者の処置に有用であることが示され
ている。
ある種の生理学的状態においては、ヒスタミンの生物学
的作用は、ヒスタミントＩ□−およびＲ２−受容体の両
方を介して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用で
ある。これらの状態には５ヒスタミンによって伝達され
る炎症、例えば、皮膚炎、およびＩ］　−およびｆ−１
２−受容体におけるヒスタミンの作用による過感作反応
、例えば、アレルギーが包含される。
発明の説明 かくして、本発明は、式： 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭Ｍ数１〜
６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
６）、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜６
のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキ
ル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に
隣接する炭素原子には置換しない）あるいはＲ１および
に２が一緒になってｑが４〜７である−（ＣＦ■２）ｑ
−となり、それらが結合する窒素原子と共になって５〜
８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該Ｒ”１
ｔ２Ｎ（ＣＨ２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
リジルまたは１．３−もしくは１，４−フェニレン、ｍ
は１１またはＺがピリジルまたはフェニレンである場合
、ｍは、また、０であってもよい、パＹは酸素、硫黄ま
たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
る場合、■は、また、単結合であってもよい。
ｐは２，３または４、 Ｘは酸素または硫黄。
４ Ｒ，ＲおよびＲ５は、各々独立して、水素または炭素数
１〜６のアルキル、あるいはＲ３およびＲ４が、−緒に
なって、非置換または炭素数１〜６のアルキルで置換さ
れたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それらが結
合する２つの炭素原子と共になって非置換または炭素数
１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を形成する〕
で示される化合物およびその医薬」二許容される塩を提
供するものである。
本明細書において用いるアルキルなる語は直鎖または分
枝鎖の基を意味する。一般に、好ましいアルキル基はメ
チルおよびエチルである。
好マしくは　［１は、アリールアルキル（アルキルの炭
素数１〜６）、例えば、ベンジルまたはフェネチル、ヘ
テロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６）２例
えば、フラニルメチルまたハチェニルメチル、ハロアル
キル（アルキルノ炭素数２〜６）、例えば、２，２．２
−）リフルオロエチル、または炭素数３〜１０のシクロ
アルキル、例エバ、シクロヘキシルである。より適当な
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチル、エ
チルまたはプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
２ 好ましくは、Ｒ１およびに、は同じ基であって、例えば
、共にメチルまたはエチルである。他の適当な態様にお
いて、ｋｌおよびＲ？　は、それらが毫 結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノまたはピ
ペリジノ環を形成する。
好ましくは、ｎは１である。
好ましいＺは、２，５−フラニルまたは２．５−チェニ
ルである。かかるｆｌｓ合物において、好ましくは、Ｙ
は硫黄である。例えば、ｒｔ１ｇ２Ｎ（ｃｒ−ｒ２）ｎ
−Ｚ−（Ｃ［Ｉ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｐ　は、５−ジ
メチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオエチル
、５−ピペリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエ
チルまたは５−ピロリジノメチルフラン−２−イルメチ
ルチオエチルとなることができる。
好ましい態様において、Ｚは２，４−ピリジルである。
別の好ましい態様においては、Ｚは１，３−フェニレン
である。各タイプの化合物において。
適当な−（ＣＩ−１２）ｍ−Ｙ−（ＣＩ−Ｌ、）　、は
、−Ｃ［ｌ２ＳＣＩＩ２ＣＩ−１２−で、好ましくは、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＩ−（２）、−は、ｔｌＲ２
Ｎ −０−（ＣＨ２）３−である。例えば、　（ＣトＩ２）
。−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（Ｃ１］２）、−は、４−
ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
チル。
４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
チル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルオキシプ
ロピル、 ４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルオキシプロピ
ル、 ３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロピル、３−ピ
ペリジノメチルフェノキシプロピル、３−ジメチルアミ
ノメチルフェニルメチルチオエチルまたは ３−ピペリジノメチルフェニルメチルチオエチルとする
ことができる。
本発明の具体的な態様において、Ｒ３および技４は、各
々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキルである
。
適当なに３は水素または炭素数１〜６のアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
適当なに４は水素または炭素数１〜６のアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
適当な［３および艮４は、−緒になって、非置換または
炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチルで置換された
ブタジェン−１，４−ジイル基を意味する。好ましくは
、艮３およびＲ４は、非置換のブタジェン−１，４−ジ
イル基を意味する。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方が水素である。
好ましい態様においては、Ｒ３およびＲ４は共に水素で
ある。
な 適当に５は水素またはメチルである。好ましい△ 態様において、Ｒ５は水素である。
好ましい基の該化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、共
に水素で、Ｘが酸素である式［ＩＦの化合物である。
式（ＩＦの化合物は、Ｒ５が水素である場合、つぎの互
変異性形として平衡して存在できる。
ヒスタミン■Ｉ２−拮抗剤としての式ＣＩ’ｌの化合物
の活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流前
からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を抑制する該化
合物の能力および摘出したラット子宮収縮のヒスタミン
誘発による抑制を反転させる該化合物の能力によって示
すことができる。これらは、アッシュおよびシールド（
Ａｓｈ　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　２７　。
２４７（１９６６））　によれば、ヒスタミンＨ１−受
容体を介して口達されないヒスタミンの作用である。
該化合物のヒスタミン１１゜−拮抗剤活性は、また、ハ
イデンハイン小胃イヌにおけるヒスタミン刺激による胃
酸分泌の抑制、摘出したモルモットの右心房におけるヒ
スタミン誘発にょる頻脈の抑制および麻酔したネコにお
けるヒスタミン誘発による血管拡張の抑制によっても示
すことができる。
ウレタンで麻酔したラットのルーメン課流胃からのヒス
タミン刺激による胃酸分泌の抑制の測定、および摘出し
たモルモットの右心房におけるヒスタミン誘発による頻
脈の抑制の測定は、本発明者らのヨーロッパ特許出願公
告第００４９１７３号に詳細に記載されている。
本発明の化合物の活性レベルを示すために、本発明者　
は、後記実施例１〜３の生成物が、ルーメンｆｆ１ｆ流
ラツトテストにおいて１マイクロモル／Ｋｑ　（静注）
以下のＥ　Ｄ　５ｏ値を有し、モルモット右心房テスト
において７以上のｐＡ２　ｌを有することを測定した。
式〔１１の化合物またはその医薬」−許容される塩を医
薬目的に用いるためには、それらは、通常標準的な制剤
方法に従い、医薬組成物として処方される。
本発明は、さらに、前記式（ＩＦの化合物またはその医
薬上許容される塩を医薬上許容される担体と合してなる
医薬組成物を提供するものである。
式目〕の化合物およびその医薬」二許容される塩は、経
口的、非経口的、−経皮的または経直腸的に投与するこ
とができる。
経口投与した場合に活性である式［ＩＦの化合物および
その医薬」−許容される塩はシロップ、錠剤。
カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
シロップ処方は、一般に、例えば、エタノール、グリセ
リンまたは水のような適当な液体担体中の該化合物また
は塩の懸濁液または溶液にフレーバーもしくは着色剤を
添加してなる。該組成物が錠剤の場合には、固体処方の
製造に通常用いられるいずれもの適当な製剤用担体が用
いられる。
かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、殿粉
、乳糖、ショ糖およびセルロースが包含される。
代表的な非経口用組成物は、滅菌水性担体または非経口
的に許容される油中の式ＣＩ］の化合物またはその医薬
」二許容される塩の溶液または懸濁液からなる。
皮膚に投与するための代表的組成物には、式［ＩＦの化
合物またはその医薬」二許容される塩を液体担体中に含
有させたローションおよびクリームが色合される。
代表的な生薬組成物は、この方法で投与される場合に活
性である式〔■〕の化合物またはその医薬上許容される
塩と、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点の
植物性ワックスまたは脂肪のような結合および／または
潤滑剤を配合してなる。
好ましくは、該組成物は、患者が単一用量を自分で服用
できるような錠剤またはカプセルのような単位投与形と
する。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、式［ＩＦの化
合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩基として１
５〜２５０ｍｇ（非経口投与用には、好ましくは、０．
５〜２５ｍｇ）含有する。
本発明は、また、ヒスタミンＨ２−受容体を遮断するの
に有効量の式ＣＩ］　の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を動物に投与することからなる該受容体を遮断す
る方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、通常、消化性ａ瘍および胃酸に
より生じるかまたは悪化する他の病態の治療のために、
公知のヒスタミンＦＴ　２　＝拮抗剤において採用され
ると同様な一般的な方法で、本発明の化合物と公知のヒ
スタミンｌＩ２−拮抗剤との相対的能力に基いてその用
量レベルを考慮してヒトに投与される。１日の投与量は
、例えば、成人患者について１式［ＩＦの化合物または
その医薬上許容される塩を、遊離塩基として、経口投与
の場合、１５〜１５００ｍＱ、好ましくは、２０〜２５
合０．５〜１５（１１１ｉ＋、好ましくは、１〜２０ｍ
ｆｌであり、該組成物は１日当り、１〜６回投与する。
さらに、本発明に包含される態様において１式ＣＩ］の
化合物およびその医薬」二許容される塩はつぎのように
して製造される。
（ａ）ＩＪ、下の式Ｃｒ１ｌ　の化合物をり、下の式〔
■〕の化合物と反応させるか、 式〔旧　式（ＩＴＩＩ 〔式中、艮３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｐ、ＸおよびＹは前記
と同じ、Ｒ６は、前記Ｒ’Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−、
またはＲ６は、フラン−２−イルまたはチェノ−２−イ
ル基、Ｒ７はアミンで置換可能な脱離基を意味する〕、
または ０））ｍが１で、Ｙが硫黄である式［Ｉ］の化合物につ
いては、以下の式（ＩＶＩ　の化合物を、す、下の式〔
■〕の化合物またはその化学的均等物と反応させるか。
式［ＩＶＩ　式〔■〕 し式中、艮３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６，Ｘおよびｐは前記と
同じ、Ｌは、チオールで置換可能な基またはその化学的
均等物を意味する〕、または （Ｃ）　Ｚが２，４−ピリジル、ｍがＯおよびＹが酸素
である式［Ｔ］の化合物については、以下の式〔■〕の
化合物を、以下の式〔■〕　の化合物またはその反応性
誘導体と反応さ仕るか、 式〔■１ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｘ、ｎ　およ
びｐは前記と同じ、Ｑは、ヒドロキシで置換可能な基ま
たはその均等物を意味する〕、または（ｄｉ　Ｚがフェ
ニレン、ｌηがＯおよび′Ｙが酸素である式［Ｉ］の化
合物については、以下の式〔■〕　の化合物またはその
化学的均等物を以下の式〔■〕の式［ＩＶＩ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｘ、　ｎ　お
よびｐは前記と同じ、Ｌｌは、フェノールで置換可能な
基またはその化学的均等物を意味する〕、または（ｅｌ
　ｍが１およびＹが硫黄である式ＣＩ］の化合物につい
ては、式： 〔式中、［３，Ｒ４、ｉ５．ｘ、ｎ　およびｐは前記と
同じ、ｌ−２は、チオールで置換可能な基またはその化
学的均等物を意味する〕 で示される化合物を、式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ６は前記と同じ］ で示される化合物またはその化学的均等物と反応させる
か、または （ｆ）式： 〔式中、Ｚ、　（１１，Ｙ、　ｐ、　Ｘ、艮３．Ｒ４お
よびｋは前記と同じ、Ｒ８は、前記ＲＩＲ２Ｎ（Ｃｆ（
２）。−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換するか、または［ＸＩＩＴ］ 〔式中、Ｚ、　ｍ、Ｙ、　ｐ、　Ｘ、Ｒ３、Ｒ４および
ｋ　は前記と同じ、ｋｇは、前記Ｒ６またはに８基、［
１０は、−ＣＯＮＴ−（−または−ＣＪ−１＝Ｎ−基を
意味する〕で示される化合物を還元し、 ついで、要すれば、 （Ｉ　Ｒ５が水素である場合、Ｘが硫黄である式［Ｔ］
の化合物をＸが酸素である式［Ｉ］の化合物に変換する
か、 （１１）Ｒ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イ
ルである化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１で
ある弐ｍの化合物を形成させるか、（＋＋＋）Ｒ８基を
ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。−基に変換させるか、または （ｉｖ）所望により、医薬上許容される塩を形成させる
。
式〔旧の化合物と式〔制の化合物との反応は。
溶媒の不存在下で高温にて、または好ましくは。
実質的に不活性な極性溶媒の存在下で行なうことができ
る。適当なに７はメルカプトであって、この反応は炭素
数１〜６のアルカノールまたはピリジン中、還流温度に
て、またはジメチルホルムアミドのような中性溶媒中、
低温または室温にて行なうことができる。別の態様にお
いて　Ｒ７は、同様な条件下で置換できる炭素数１〜６
のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロま
たはブロモであって゛よい。−Ｒ７がクロロまたはブロ
モである場合には、高沸点第三級アミン、例えば、トリ
ーロープロピルアミンが有用である。
Ｌ基の例には、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、炭素数１
〜６のアルコキシ、例えば、メトキシ、炭素数１〜６の
アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、アリールス
ルホニルオキシ、例えば、４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシおよヒ炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキ
シ、例えば、メタンスルホニルオキシが包含される。
好ましくは、Ｌはヒドロキシで、この場合、式［］Ｖ］
と［Ｖ］の化合物の反応は酸性条件下で行なわれる。Ｉ
−がクロロまたはブロモである場合には、強塩基、例え
ば、エタノール中のナトリウムエトキシドの存在下で反
応を行なうことが好ましい。
Ｌがアリールスルホニルオキシまたはアルキルスルホニ
ルオキシ基である場合、反応は、好ましくは、穏やかな
塩基性条件下１例えば、ピリジン溶液中で行なう。
式［ＩＶ］と［Ｖ］の化合物の反応において、反応が塩
基性条件下で行なわれ、Ｒ５が水素である場合には、ｆ
（Ｓ　（ＣＨ２）　ｐＮｉ（−基土でチオレートアニオ
ンを選択的に形成させるために約１当量の塩基を用いる
。別法として、Ｘを反応の間保護し、その後、通常の方
法で脱保護する。Ｘは、例えば、水素添加分解できる基
、例えば、通常の方法で除去しうるベンジルで保護する
ことができる。
式［Ｖｌｌの化合物において、好ましいＱはクロロまた
はブロモである。式［Ｖｌｌの化合物と式〔■〕の化合
物との反応は、一般に、式〔■〕の化合物のアニオンが
発生しうるような塩基性条件下、例えば、適当な溶媒中
で水素化ナトリウムを用いて行なう。
かかる式［Ｖｌｌと〔■］の化合物の反応においては。
チオレートまたはアルコレートアニオンが置換基Ｘから
生成しないで、アルコレートアニオンが００　（ＣＨ２
）　ｐＮＩ（−基土で選択的に生成するように、Ｒ５を
炭素数１〜６のアルキルとするか、またはＸを保護する
。その後、Ｘを通常の方法で脱保護できる。Ｘは１例え
ば、水素添加分解できる基、例えば、通常の方法で除去
しうるベンジルとして保護することができる。
式ＣＶＩＩＩＩとＣＷＩの化合物の反応において、適当
すＬＪハクロロ、ブロモ、アリールスルホニルオキシ、
例えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシまたは炭
素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ、例えば、メチ
ルスルホニルオキシである。
かかる反応は、一般に、塩基の存在下で行なう。
Ｒ５およびＸの性質について、式（Ｖｌｌと〔■〕の化
合物の反応の場合と同様な考慮が適用される。反応は、
適当な中性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、過
酷でない温度、例えば、０〜１００℃、好ましくは、室
温〜７０℃で行なうことができる。
同様に、式〔Ｘ〕と［Ｍ］の化合物の反応において、ｒ
＋２は、クロへブロモ、アリールスルホニルオキシ、例
えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシまたは炭素
数１〜６のアルカンスルホニルオキシ、例工ば、メタン
スルホニルオキシである。
かかる反応は、一般に、塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、アルコキシドまたは水酸化物の存在下で行なう。Ｒ
５およびＸの性質について、式［ＶＩＦと〔■〕の化合
物の反応の場合と同様な考慮が適用される。
式〔■〕および［：ＸＩｒ１］　の化合物の１つの適当
な態様において、Ｒは、Ｒ１，Ｒ２Ｈ（ＣＩ−１２）Ｘ
ＣＯ（ＣＤ２）。
基（ｘ＋ｙ＝ｎ−１）である。好ましくは、ＲＩＲ２Ｎ
Ｃ０−基がＲＩＲ２ＮＣＨ２−基の前駆体となるように
、Ｘおよびｙは共に０である。かかるＲＩＲ２Ｎ（ＣＩ
−Ｉ２）ｘ−Ｃｏ（ＣＩ−１２）、−基の変換は、例え
ば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物を用
いる還元により行なうことができる。
他の態様において、Ｒ８は、還元アミノ化条件下で、弐
ＲＩＲ２ＮＩ（のアミンとの反応によりＲＩＲ２Ｎ　（
ＣＨ２）　。−基に変換しつるＣｌ−ｌｏ−（ＣＩ（２
）ｎｉ−基である。さらに別の適当な態様において、Ｒ
８はＩ］０（ＣＩ−Ｉ２）。基とすることができ、これ
は直接に１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−に変換でき、あるいは
、間接的に、例えば、Ｂｒ（ＣＩ（２）。−のような基
を介してＲ，ｉ、Ｒ２Ｈ（ＣＨ２）。−に変換できる。
かかる変換は、通常の方法で行なうことができる。
式［Ｘｒｒｌｌの化合物は、例えば、ＲＩＯが一ωＮｆ
−１−である場合には、エーテル溶媒中の水素化アルミ
ニウムリチウムを用い、また、ＲＩＯが−ＣｔＬＮ　で
ある場合には、アルコール中の水素化ホウ素、エーテル
溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは接触水素添
加により、還元することができる。
Ｘが硫黄である式［Ｉ］の化合物は、硫黄原子を活性化
し、置換するための通常の方法によりＸが酸素である式
〔■〕の化合物に変換することができる。例えば、Ｘを
、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基またはカルボ
キシメチルチオ基（−８ＣＩ■２α）ＯＨ）またはそれ
らのエステルに変換し、ついでこの基を酸で処理する。
■ｔ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルであ
る化合物の、ｎが１である式［Ｉ］の化合物への変換に
ついて、適当なマンニッヒ試薬には、ホルムアルデヒド
と、アミンＲＩＲ２ＮＩＩ　またはその塩が包含される
。かかる反応は、エタノールのような都合よい溶媒中で
、アミン塩を水性ホルムアルデヒドおよびＲ６がフラン
−２−イルまたはチェノ−２−イルである化合物で処理
するか、またはアミン塩をパラホルムアルデヒドおよび
Ｒ６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−イルである
化合物と共に還流することによって行なうことができる
。別法として、ｋ　およびＲ２が共に炭素数１〜４のア
ルキルである場合、マンニッヒ試薬にジー（炭素数１〜
４のアルキル）メチレンアンモラム塩、例えば、ジメチ
ルメチレンアンモニ△ ラムクロライドまたはアイオダイド、またはビスジー炭
素数１〜４のアルキルアミノメタン、例えば、ビス（ジ
メチルアミノ）メタンとすることができる。
マンニッヒ試薬と反応することができる該分子の残りの
いずれもの基は、要すれば、反応の間保護し、ついで、
通常の方法で脱保護することかできる。
Ｒ３が水素である式〔■〕の化合物では、マンニッヒ試
薬との反応をその位置で行なわせることができる。かか
る場合には、はぼ１当量のマンニッヒ塩基を適当な温和
な条件下で用いる。
該ＲＩＲ２Ｎ（ＣＩ−１２）。−基の導入咀本明細書に
開示した、または公知の合成法のいずれかの都合よい段
階で行なうことができる。かかる導入は、直接行なうこ
とができ、また、２つまたはそれ思」二の工程、例えば
、ヒドロキシメチル置換基をブロモメチルに、ついでＲ
１ｇ２ＮＣＨ２−に変換する工程を包含することもでき
る。
」二 式〔Ｉ１の化合物の医薬許容される塩は、対応す△ る式［Ｉ］の化合物の塩基から通常の方法で製造するこ
とかできる。例えば、該塩基を炭素数１〜４のアルカノ
ール中で酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用
いることもできる。式〔■〕の化合物の塩は、イオン交
換樹脂を用いて相互に変換することができる。したがっ
て、医薬上許容されない塩は該交換樹脂を用いて医薬上
許容される塩に変換することができる。
式［Ｉ］の化合物の適当な医薬上許容される酸付加塩に
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を用い
て形成される塩が包含される。
式〔旧および［ｒＶ］の化合物は、例えば、ヨーロッパ
特許出願公告第３６７７号、第４７９３号。
第１−３０７１号、第１５１３８号、第１７６７９号、
第１７６８０号および第４９１７３号および英国特許出
願第２０３０９７９Ａ号に記載されている方法によって
調製することができる。式〔■〕の化合物は、例えば、
ヨーロッパ特許出願公告第４９１７３号に記載の方法で
調製することができる。
Ｘが硫黄で、技７がメルカプトである式〔■１］の化合
物は、例えば、五硫化リンまたはローウエソン試薬（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ　）を式：〔式中
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ〕で示される化合
物と反応させて調製することができる。
Ｒ７がアルコキシで　Ｒ５がアルキルである式〔■〕　
の化合物は、例えば、ケンネルら（Ｊ、Ｃ，Ｓ。
、　１９５５．８５’５．　Ｋｅｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ
）ノ方法ニヨって調製することができる。
式［ＸＩＶ］のチオウラシルは、公知の方法によって１
例えば、チオウレアを式： ％式％（ 〔式中、Ｒ３およびに４　は前記と同じ、ｋは炭素数１
〜４のアルキル〕 で示されるβ−オキソエステルと反応させて調製するこ
とができる。
式［■］の化合物は、対応する式［］ＴＩ’ｌの化合物
と、チオール基が所望により保護されているアミ／アル
キルチオールとの反応により調製することができる。式
〔■■〕　の化合物は、対応する式〔■〕の化合物とア
ミノアルカノールとの反応によって調製することができ
る。式［ＩＭ］および〔Ｘ〕の化合物は、■−ＩＯ（Ｃ
Ｈ２）ｐＮＨ２と反応させ、ついで、ＨＯをＬｌ　また
はＲ２基のいずれかで置換することによって対応する式
〔■〕　の化合物から調製できる。
かかる反応においては、チオールまたはメルカプ１基、
Ｌ、またはＲ２基または反応性官能基Ｘを通常の方法で
保護し、ついで、脱保護することができる例えば、チオ
ール基の保護については、ヨーロッパ特許用１頭公告第
２４８７３号参照。
式〔■〕の化合物は、式ＣＩ）の化合物の製造について
前記したと同様な方法で、例えば、式［ｌＩｒ１の化合
物を、Ｒ６がＲ８で置換された式〔■〕の類似の化合物
（ただし、Ｒ８は要すれば適当に保護されている）と反
応させることによって調製することができる。
Ｒ１０カーＣｌ−１＝Ｎ　”’Ｑ　アル式［ＸＩＩＩ］
　の化合物は、式： ％式％［］ 〔式中、Ｒ９、ｚ、、ｍ、ｖおよびｐは前記と同じ〕で
示される化合物を、式： 〔式中、技３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ〕で示
される化合物と、所望により酸触媒の存在下で反応させ
て製造することができる。ＲＩＯが−ＣＯＮＨ−である
式ｒＸ［］の化合物は、式［ＸＶ旧の化合物を、 式： ％式％］ 〔式中、Ｒ９，２４ｍ、Ｙおよびｐは前記と同じ〕で示
される化合物の活性誘導体と反応させて調製することが
できる。適当な活性誘導体は、アシルハライド、無水物
または活性エステルである。式ＣＸＶＩＩのアルデヒド
は、通常の方法により、例えば５式： ％式％ 〔式中、艮９およびＺは前記と同じ〕 で示される化合物を保護プロモプ口ピオンアルデヒド（
例えば、環式アセタールとして保護）と反応させ、つい
で脱保護することによって調製することができる。式［
：　Ｘ　ＶＴＩＩ〕の酸およびその誘導体は、通常の方
法で、例えば、式：　Ｒ９−Ｚ−ＯＨの化合物を保護ブ
ロモプロピオン酸と反応させ、要すれば、脱保護および
／または所望の活性化された酸誘導体への変換を行なう
ことにより、調製することができる。
つぎに実施例を挙げて本発明をざらに詳しく説明する。
実施例１ ４−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミン〕ピリミジンー２−チオン３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン１１．０
ｐおよびジチオウラシル５．８２を、ピリジン（水酸化
カリウム上で乾燥）Ｊ。
Ｏｍｅ中で約７２時間還流する。溶液を冷却し、減圧下
で蒸発させて残渣を得る。この残渣を水で処理し、減圧
下で蒸発させ、ｎ−プロパツールと共によく共沸させて
ピリジンを除去する。得られた残渣に、ざらにｎ−プロ
パツールを加えて固体の表記化合物を得、これを戸数し
、乾燥する（１３゜８８ｙ）。
この固体をＩＮＮ塩酸３００ｍ区溶解し、活性炭で処理
し、沢過し、ｎ−プロパツールを用いてよく共沸させな
がら減圧下で蒸発して褐色油状の表記化合物の二塩酸塩
１６．６ｐを得る。
前記の塩基試料をアセトン／メタノールから結晶化させ
、ついでメタノールから再結晶させて４−［：３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミンコ
ピリフミジン−２−チオンを得る。
融点１８０〜１８１℃。
実施例２ ４−［３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロ
ピルアミノ〕ピリミジンー２−オン４、−　Ｃ３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミノコ
ピリミジン−２−チオン二塩酸塩１６．５ｙおよびモノ
クロロ酢酸３．３５４；’を水ｓｏｍｅに溶解し、蒸気
浴温度と還流温度の間で約４時間加熱する。濃塩酸１０
ｍｅを加え、得られた混合物にざらに濃塩酸１０ｍｅづ
つを、２時間後および４時間後に加えながら該混合物を
５時間還流する。
この混合物を酢酸エチルで洗浄し、固体炭酸ナトリウム
でｐＨ９，５にし、酢酸エチルで３回抽出する。この酢
酸エチル抽出液を、各々、水で洗浄し、乾燥し、減圧下
で濃縮する。酢酸エチルの第１ａ縮溶液を一夜放置する
と白色結晶の表記化合物３．９６ｐが生成し、これを酢
酸エチル／メタノールから再結晶させる（融点１５９〜
１６０℃）。
第２および第３酢酸抽出液を合し、減圧下で蒸発させ、
放置して黄味がかった結晶の表記化合物６゜３１ｐを得
る。
実施例３ ２−オキソ−４−〔３−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロキナゾ
リン ３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
アミン２．９８１７および２−オキソ−４−チオノ−１
，２，３，４，−テトラヒドロキナゾリン１．７８　ｙ
（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｄｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　１１
　（５）ｐ７４９（１９７４）　’）をジメチルホルム
アミドＳｍｅ中で５日間攪拌する。反応混合物を沢過し
、冷ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗
浄する。
Ｐ液をゆっくり蒸発させて白色結晶”、の表記生成物１
．３８ｙを得る。融点２１９〜２２１℃（インプロパツ
ールから再結晶）。
実施例４ ２−オキソ−４−［３１４−（ピペリジノメチル）ピリ
ジン−２−イルオキシ１プロピルアミノ］−１，２−ジ
ヒドロキナゾリン ３−［４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−イルオ
キシ１プロピルアミノ２．０３ｙおよび２−オキソ−４
−チオノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン１
．２４ｐをジメチルホルムアミド５ｍｅ中、室温で５日
間攪拌する。反応混合物を濾過して固体を得、これを冷
ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗浄し
て表記生成物１．２５ｙを得る。融点１８９〜１９２℃
（イソプロパツールから再結晶）。
実施例５ 経口投与用医薬組成物 思Ｆの処方に従い、経口投与用医薬組成物を製造する。
成　分　１％ ポリビニルピロリドン　４．０ ｉｏｏ、。
Ａ成分（所望により、アミ基性リン酸カルシウム三水化
物の代わりにショ糖または微結晶性セルロースを用いて
もよい）を−緒に混合し、ポリビニルピロリドンの濃縮
溶液を加え、顆粒化し、乾燥し、乾燥した顆粒を分級す
る。Ｂｌｉ分を乾燥した顆粒に加え、得られた混合物を
、該遊離塩基を］ＱＱｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍ
ｑ含有する錠剤に打錠する。
本発明の他の化合物、例えば、実施例１．３および４に
具体的に記載した化合物を、同様な方法によって医薬組
成物に処方することができる。
本発明の該化合物をテストしたところ、治療用量の相当
な倍量において毒性の徴候は全く示さなかつノこ。
特訂出願人　スミス・クライン・アンド・フｌ／ンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青山　葆ほか２名 ＝６６９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、炭素数３〜１０のシクロアルキル、１炭素数２〜
    ６のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアル
    キル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は窒素原子に
    隣接する炭素原子には置換しない）あるいは良１および
    Ｒ２は、−緒になってｑが４〜７である−（ＣＨ２）、
    −となり、それらが結合する窒素原子と一緒になって５
    〜８員の飽和環を形成する、 ｎは１〜６の整数、 Ｚは、２．５−フラニル、２，５−チェニル、該Ｒ１Ｒ
    ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ基がその４位に結合する２、４−ピリ
    ジニルまたは１．３−もしくは１，４−フェニレン、 ｍは１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場
    合、ｍは、０であってもよい、Ｙは酸素、硫黄またはメ
    チレン、またはＺがフラニルまたはチェニルである場合
    、■は、また、単結合であってもよい。 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、 ｐＬ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または
    炭素数１〜６のアルキル、あるいは艮３およびに４は、
    −緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキルで置
    換されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それら
    が結合する２つの炭素原子と一緒になって、非置換また
    は炭素数１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を形
    成する］で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 （２）ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。−がピペリジノメチルで
    ある前記第（１）項の化合物。 （３）ＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ）　Ｚ−（ＣＩ−１）　−Ｙ−
    （ＣＨ２）。 ２ｎ　２ｍ が、 ３−ジメチルアミノメチルフェノキシプロピル。 ５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ
    エチル。 ３−ピペリジノメチルフェノキシプロピル、４−ピペリ
    ジノメチルピリジン−２−イルオキシプロピル、 ４−ピペリジノメチルピリジン−２−イルメチルチオエ
    チル、 ５−ピロリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエチ
    ル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルメチルチ
    オエチル、 ３−ジメチルアミンメチルフェニルメチルチオエチル、 ４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルオキシプ
    ロピルまたは ５−ピペリジノメチルフラン−２−イルメチルチオエチ
    ルである前記第（１）項の化合物。 （４）１ζ５が水素である前記第（１）〜（３）項記載
    のいずれか１つの化合物。 （５１Ｒ”および＋ｔ’ｌ　が、各々、水素である前記
    第（１）〜（４）項記載のいずれか１つの化合物。 ＋６１Ｒ３およびＲ４が、−緒になって非置換のブタジ
    ェン−１，４−ジイル基を意味する前記第（１）〜（４
    ）項記載のいずれか１つの化合物。 （７）４−［３−（３−ピペリジノメチル）フェノキシ
    ）プロピルアミノコピリミジン−２−チオンまたはその
    医薬上許容される塩、 ４−［：３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）
    プロピルアミン］ピリミジンー２−オンまたはその医薬
    」−許容される塩、 ２−オキソ−４−［３−１：３−（ピペリンツメチル）
    フェノキシ〕プロピルアミ／］−１，，２−ジヒドロキ
    ナゾリンまたはその医薬上許容される塩または ２−オキソ−４−［３−［４−（ピペリジノメチル）ピ
    リド−２−イルオキシ〕プロピルアミノ］−１，２−ジ
    ヒドロキナゾリンまたはその医薬上許容される塩である
    前記第（１）項の化合物。 （８）有効量の、かつ非毒性量の式： 〔式中、 におよびに２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
    アルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６
    ）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜６
    ）。炭素数３〜１ｏのシクロアルキル、炭素数２〜６の
    ヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキル
    （ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に隣
    接する炭素原子には置換しない）あるいは に１およびに２は、−緒になってｑが４〜７である−（
    ＣＨ２）、−となり、それらが結合する窒素原子と一緒
    になって、５〜８昌の飽和環を形成する、ｎは１〜６の
    整数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該ＲＩＲ
    ２Ｎ（ＣＩ（２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
    リジル、または１，３−または１，４−フェニレン、 ｍは１、またはＺかピリジルまたはフェニレンである場
    合、ｍは、また、０であってもよい、Ｙは酸素、硫黄ま
    たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
    る場合、Ｙは、また、結合であってもよい、 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、および Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素または炭
    素数１〜６のアルキル、あるいはＲ３およびに４は、−
    緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキルで置換
    されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、それらが
    結合する２つの炭素原子と一緒になって、非置換または
    炭素数１〜６アルキルで置換されたベンゼン環を形成す
    る］で示された化合物またはその医薬−１−許容される
    塩および医薬」二許容される担体からなることを特徴と
    するヒスタミンＩ］２−拮抗剤糾成物。 ＋９１　ｆａｉ式； ％式％ 〔式中、ｍ、Ｙおよびｐは後記と同じ、Ｒ６は、後記Ｒ
    ＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ、−Ｚ−基、　またはフラン−２
    −イルまたはチェノ−２−イル基を意味する〕で示され
    る化合物を式： 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは後記と同じ、Ｒ７
    は水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する］で示
    される化合物と反応させるか。 （＋１）　ｍが１で、Ｙが硫黄である後記式〔Ｔ〕の化
    合物については、式： ％式％ 〔式中、１（６は前記と同じ、Ｌはチオールで置換可能
    な基またはその化学的均等物を意味する〕で示される化
    合物を式； 〔式中１．Ｒ３、Ｒ４，［５およびＸは後記と同じ〕で
    示される化合物またはその化学的均等物と反応させるか
    、 （ｃ）　Ｚが２，４−ピリジルで、ｍがＯで、Ｙが酸素
    である後記式ＣＩ］の化合物については、式：”Ｑ 〔式中、ｋｌ、Ｒ２およびｎは後記と同じ、Ｑはヒドロ
    キシで置換可能な基またはその均等物を意味３　４　５ 〔式中、ｐ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＸは後記と同じ〕で示さ
    れる化合物または反応を生じさせるようなその誘導体と
    反応させるか。 （ｄ）　Ｚがフェニレンで、ｍが０で、■が酸素である
    後記式〔■］の化合物については１式：１ ［Ｒ１、Ｒ２およびｎは後記と同じ〕 で示される化合物またはその化学的均等物を式：〔式中
    、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは後記と同じ、ｉ−１
    は、フェノールで置換可能な基またはその化学的均等物
    を意味する〕 で示される化合物と反応させるか、 （ｅｌ　ｍが１で、Ｙが硫黄である後記式〔Ｉ〕の化合
    物については、式： 〔式中　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｐは後記と同じ。 Ｒ２は、チオーノげ置換可能な基またはその化学的均等
    物を意味する］ で示される化合物を式： 〔式中　Ｒ６は前記と同じ〕 で示される化合物またはその化学的均等物と反応させる
    か、 （ｆ）式： 〔式中、Ｚ、ｍ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ｒ３，Ｒ４およ（Ｊ　Ｒ
    ’５は後記と同じ　Ｒ８は、後記のに１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２
    ）。−基の前駆体を意味する〕 で示される化合物を変換させるか、または（ｇ）式： 〔式中、Ｚ％□、Ｙ１９、Ｘ、、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    は後記と同じ、ｋｇは、前記Ｒ６またはＲ８基、Ｒ１，
    ０は、−ＣＯＮＩ（−または−ＣＨ＝Ｎ−を意味する〕
    で示される化合物を還元し、 ついで、要すれば、 （１）後記Ｒ５が水素である場合、Ｘが硫黄である後記
    式〔■１の化合物を、Ｘが酸素である後記式［Ｉ］の化
    合物に変換するか、 （ｉｉ）Ｒ−６がフラン−２−イルまたはチェノ−２−
    イルである化合物をマンニッヒ試薬と反応させてｎが１
    である後記式〔■〕の化合物を形成させるか、 （ｉｌｉ　）Ｒ８基をＲＩＲ２Ｎ（ＣＨ２）。〜　基に
    変換させるか、または （１■）所望により医薬上許容される塩を形成させるこ
    とを特徴とする１式： 〔式中。 ｋ　およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル、アリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、ヘテロアリールアルキル（アルキルの炭素数１〜
    ６）、炭素数３〜１ｏのシクロアルキル、炭素数２〜６
    のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のハロアルキ
    ル（ただし、該ヒドロキシおよびハロ基は、窒素原子に
    隣接する炭素原子には置換していない）あるいはＫ　お
    よびＲ２は、−緒になってｑが４〜７であるー（ＣＩ−
    １２）、−となり、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なって、５〜８員の飽和環を形成する、ｎは１〜６の整
    数、 Ｚは、２，５−フラニル、２，５−チェニル、該ＲＩＲ
    ２Ｎ（ＣＪ（２）。基がその４位に結合する２、４−ピ
    リジル、または１，３−または１，４−フェニレン、ｍ
    は１、またはＺがピリジルまたはフェニレンである場合
    、ｍは、また、０であってもよい、Ｙは、酸素、硫黄ま
    たはメチレン、またはＺがフラニルまたはチェニルであ
    る場合、■は、また、結合であってもよい、 ｐは２．３または４゜ Ｘは酸素または硫黄、および １＜３．　［４およびＲ５は、各々独立して、水素また
    は炭素数１〜６のアルキル、あるいはｐＬ３およびＲ４
    は、−緒になって非置換または炭素数１〜６のアルキル
    で置換されたブタジェン−１，４−ジイル基となり、そ
    れらが結合する２つの炭素原子と一緒になって非置換ま
    たは炭素数１〜６のアルキルで置換されたベンゼン環を
    形成する〕で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩の製法。
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