JPS6036482A - ７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソキノリン‐３‐カルボン酸及び７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸誘導体、これらの製法及び医薬 - Google Patents

７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソキノリン‐３‐カルボン酸及び７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸誘導体、これらの製法及び医薬

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JPS6036482A
JPS6036482A JP59138851A JP13885184A JPS6036482A JP S6036482 A JPS6036482 A JP S6036482A JP 59138851 A JP59138851 A JP 59138851A JP 13885184 A JP13885184 A JP 13885184A JP S6036482 A JPS6036482 A JP S6036482A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技　術　分　野 本発明は、新規な７−（１−ピロリル）−１−エチル−
１，４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン
酸及び７−（１−ピロリル）−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロー４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する医薬に関す
る。
本発明誘導体は下記一般式（Ｉ）で表わされる。
〔式中Ｘは炭素原子又Ｇま窒素原子及びＲ（ま水素原子又は弗素原子を示す。〕
本発明はまた上記一般式（Ｉ）で表わされる４ヒ合物の
生理学的に許容されるアルノＪ１ノ金ＲｊＢ又ｌよりル
カリ土類金馬塩を提供するものである。
上記一般式（Ｉ）で表わされる）ヒ合物及びその塩は、
有用な抗微生物活性、殊に顕著な抗菌活性及び抗カビ活
性を有してｌ、）る。
本発明化合物は、グラム陽性冑及びグラム−性菌のいず
れに対しても強力な坑内活性を有して０る。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるイし金物Ｇ末、以下
の反応工程式に示す方法により製造することができる。
〔各式中Ｘ及びＲは上記に同じ。〕　５工程Ａにおいて
は、適当なジアミンをジエチルエトキシメチレンマロネ
ートと直接縮合反応させることにより、脱アルコールに
よるエチル　七ノアミノメチレンマロネートが得られる
。■程Ｂにおいては上記化合物を、溶媒の不存在下又は
熱媒体として働く適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラリン、ニトロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン、ジフェニルエーテル、ビフェニル、之等の混
合溶媒等の存在下に、加熱して環化させる。
反応温度は１５０℃〜２５０℃、好ましくは１８０〜２
３０℃の範囲とされる。触媒の利用により上記環化反応
をより低温で行なうことができる。適当な触媒としては
例えばポリリン酸エステル、ポリリン酸、リン酸無水物
等を例示できる。
２等触媒の利用によれば、反応温度は一般に６０〜１７
０℃、より好ましくは７５〜１５０℃とされる。
■程Ｃを通じて、次にＮ−アルキル化された化合物が収
得される。該アルキル化は通常のアルキル化剤、例えば
アルキルハライド類、ジアルキルスルホネ−１・類、ア
ルキルスルホネート類等を用いて行われる。
上記反応は一般にアルカリの存在下、反応に不活性な溶
媒中で実施される。該溶媒としては特に水、メタノール
、エタノール、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等及び之等の
混合物を用い得る。
用いられる好ましいアルカりとしては、アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等や
アルカリ金属カーボネート、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム等を例示できる。
上記工程Ｃの間、アルキル化反応はカルボン酸エステル
の加水分解を伴って行なわれるので、反応媒体を直接ア
ルカリ性として対応するカルボン酸を得ることができる
。
ｉｆ？■程Ｄｋ、おいては、クラウソンーカース（Ｑ　
１ａｕｓｏｎ　−Ｋ　ａａｓ　）の方法（Ａｃｔａ　Ｃ
ｈｅａ＋　。
３ｃａｎｄ、６，６６７及び８６７　（１９５２））に
従って、ビロール環に、そのアミンとジメトキシテトラ
ヒドロフランを、酢酸中、半時間遠流させることにより
反応させて結合させる。
、殊に、１−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ−
６−フルオロ−７−（ｌ−ピロリル）−１゜８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の製造の場合、上記工程りでの
ビロール環への結合反応に必要な合成中間体は新規であ
り、本発明はこの点をも包含するものである。
上記化合物における工程りでの反応は、以下の反応式で
示される。
１ ｃｎ　ｃｉｔ 　３ （ＩＩａ　） （Ｉａ　） 上記合成中間体（ＩＩａ　）は、例えば１−エチル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フルオロ−ツークロ
ロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸〔欧州特許
第００２７７５２丹参照〕から以下の反応式に示す方法
により製造される。
Ｃ１１２Ｃ１！３ Ｃ１ｌ　Ｃ１１ ３ （ＩＩａ　） 以下、本発明の新規化合物並びに対応する出発原料及び
中間体の製造法を実施例として挙げる。
また本発明化合物のいくつかの異なる適用分野における
代表的使用例をも挙げるが、之等の各側は本発明を何ら
限定するものではない。
実施例１ ジエチル　３−アミノアニリノーメチレンマロネ−１・
の製造（工程Ａ） ｍ−フェニレンジアミン１０．８（＋をエチルアルコー
ル８０ｍＱに溶かし、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート２１．６！Ｊを加え、混合物を４０分間還流する。
熱時濾過後、水５０脱を加え、混合物を室温で２４〜３
６時間攬拝する。生成する沈澱を？去し、エタノール−
水（１：１）で洗浄し、６０℃で乾燥する。目的物をベ
ンゼン／ヘキサン（２：１）で再結晶して、固体１０．
５ｇを１りる。融点７１〜７４℃。
エチル　７−アセトアミド−４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボキシレートのＩＪ造（工程Ｂ）ジエチル　３
−アミノアニリノーメチレンマロネート１０．５（Ｊを
、ジフェニルオキサイド８０戒に溶解し、無水酢酸８＋
ｌＩＱを加え、混合物を徐々に２５０℃に屏渇し、１０
分間還流する。混合物を冷却し、エタノール２（ＩＪを
加え、固体を枦別し、エタノールで洗浄する。生成物を
ジメチルホルムアミドで再結晶して固体４．６ｇを１７
る。融点２９５〜３００℃。
７−アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の製造（工程Ｃ） エチル　７−アセトアミド−４−ヒトＯキシー３−キノ
リンカルボキシレート４．６ｇを１０１０９６ＮａＯ８
１５、水６０　ｍＱ及びエタノール１００ｍＱに溶解し
、臭化エチル５１１１Ｑを加える。混合物を４時間還流
し、過剰の臭化エチル及びエタノールを留去し、次いで
１０％ＮａＮａＯＨ１Ｏを加える。
混合物を２時間加熱還流し、冷却し、塩酸で酸性とし、
濾過後、７０℃でエタノール処理する。生成物を枦別し
、ジメチルホルムアミド／水（１：１）で再結晶して、
固体１．０ｇを得る。融点３０４〜３０７℃。
７−（１−ピロリル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
ー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造（工程Ｄ
） ７−アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸０．３ｇを酢浪１Ｏｎ＋Ｇ
に懸濁させ、ジメトキシテトラヒドロフラン０．１７１
１を加え、混合物を固体が完全に溶解するまで加熱する
。混合物を濾過し、炉液が混濁するまで水を加える。こ
のろ液を冷却し、（ｑられる沈澱を炉別し、エタノール
で洗浄する。固体０．１２！；Ｉが得られる。融点２３
５〜２３８℃。
分析データー ’Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ＤＭＳＯ（ｄ　ｅ　）　）１．４
６’（ｔ　、３Ｈ）、 ４．５７　（Ｑ　、２Ｈ）、 ６．２３　（ｍ　、２Ｈ）、 ７．４３　（ｎ＋　、２Ｈ）、 ７、５９　（ｄ　、　Ｊ＝−８Ｈｚ　、　１１−１）、
７．６８　（ｓ　、１）（）、 ８．１８　（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、ＩＨ）、８、７６　
（ｓ　、　１ｌ−１）、 １４．８０（ｓ、１ｊ−１）。
ＩＲ（ｔ＜Ｂｒ　）　−１６２０，１７２０ｃｒ’実施
例２ ４−フルオロ−ｍ−フェニレンジアミンの製造３ｎ　０
９２　”　２Ｈ２０の９ｇを濃塩酸１２ｍ１２に溶かし
た液に、撹拌下、４−フルオロ−３−ニトロアニリン１
．６ｇを一度に加える。活発な溶解反応により、温度は
９５〜１００℃に達する。反応混合物を室温まで放冷し
、氷中温度を２０℃以下に保持しつつ５０％ＮａＮａＯ
Ｈ７Ｏを注入する。
得られる強アルカリ溶液をエチルニーデル５０階で３回
抽出する。エチルエーテル抽出液を合せ、蒸留水３０四
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。エチルエ
ーテル溶液を蒸発乾固して暗色油状物１−．２１１１を
得る。
ジエチル　４−フルオロ−３−アミノアニリノメチレン
マロネートの製造（Ａ工程） ジエチル　エトキシメチレンマロネ−１〜２．１６＋Ｉ
！及び４−フルオロ−ｍ−フエニレンジアミン１．２６
＋＋をエタノール４０式に溶かした液を、３０分間加熱
還流し、熱時に水１５ｍＧを加える。混合物を放冷し、
生成する沈澱を６０℃で乾燥し、ベンゼン／ヘキサン（
２：１）で再結晶して結晶１．６ｇを得る。融点１００
〜１０２℃。
エチル　７−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−フル
オロ−３−キノリンカルボキシレートの製造（工程Ｂ） ジエチル　４−フルオロ−３−アミノアニリノメチレン
マロネート１．６ｇをジフェニルオキサイド８戒及び無
水酢ｒａ　１　ｖｆＪ混液に溶解し、混合物を徐々に２
５０℃に昇温させる。同湯度で沈澱が生ずる。混合物を
１０分間還流し、放冷する。エタノール５　ｍＱを加え
、固体を炉別し、エタノールで洗浄する。生成物をジメ
チルホルムアミドで再結晶して、固体１ａｔ得る。融点
３２０’Ｃ０６−フルオロ−ツーアミノ−１−エチル−
１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の製造（工程Ｃ） 臭化エチル１．５ｍ（ｌを、エチル　７−アセトアミド
−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−３−キノリンカルボ
キシレート１ｇを水２５四、エタノール６０　ａＱ及び
１０％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍ２に溶かした液
中に加え、混合物を４時間還流する。混合物を次いでそ
の半量まで濃縮し、１０９６水酸化ナトリウム水溶液５
鵬を加え、１時間３！流する。混合物を放冷し、塩酸で
酸性とし、生成する沈澱を炉別する。沈澱を水洗し、乾
燥し、ジメチルホルムアミド／水（１０：１）で再結晶
する。
固体０．６５ｇを得る。これは２９８〜３００℃で分解
を伴って融解する。
６−フルオロ−７−（ｌ−ピロリル）−１−エチル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の製造（工程Ｄ） ６−フルオロ−ツーアミノ−１−エチル−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．５ｇを
酢酸１５＋ＩＩＱに懸濁させ、ジメトキシテトラヒドロ
フラン１．３２！ＩＩを加える。混合物を固体が溶解さ
れるまで徐々に加熱し、次いで放冷する。生成する沈澱
をｊ濾過し、エタノールで洗浄する。生成物をアセトニ
トリルで再結晶し、針状晶１．４ｇを得る。融点２５１
〜２５２℃。
分析データー Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ＤＭＳＯ（ｄ　ｅ　）　）１．
４８　（ｔ　、３）−１）、 ４．６２　（ｑ　、２Ｈ）、 ６．３８　（ｔ　、２Ｈ）　、 ７．３４（ｑ、２　ト１　）　、 ７、　９９　（ｃｌ　、Ｊ＝６．　１　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）
　、８、　１０　（ｄ　、Ｊ＝１１．　４Ｈｚ、Ｉ　Ｈ
）８．９２　（ｓ　、ＩＨ）　、 １４．６５　（Ｓ　、ＩＨ）　。
ＩＲ（ＫＢｒ　）　＝１　６２０　１　１　７２０ｃｍ
−’実態例３ １−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ−７−（ｌ
−ピロリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボンｎ
７の製造（工程Ｄ） １−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ−７−アミ
ノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸〔米国特許
第３１４９１０４丹参照〕４．６ｇ及び２，５−ジメト
キシテトラヒドロフラン２６７ｇを氷酢酸７０噌中３０
分間遠流する。混合物を放冷し、次いで５℃で８時間保
持して、沈澱を得る。該沈澱を濾過後アセトニトリルで
再結晶させることにより針状晶４．３ｇを１′する。融
点２３０〜２３２℃。
分析データー ＩＨ−ＮＭＲ：δ値（ＤＭＳＯ　（ｄ　ｓ　）　）１、
４７　（ｔ　、３Ｈ）、 ４、　５　７　（（１　、　２１−１）、６、　３０　
（ｍ　、　２Ｈ）　、 ７、７０（ｍ．２　ト１　）　、 ７、８０　（ｄ　、Ｊ＝８．４）−１ｚ，Ｉ　Ｈ）、８
、　５３　（ｄ　、　Ｊ＝８．　４ｆ−１ｚ，１　ト１
　）　、８、９５　（ｓ　、ＩＨ）、 １４、６２　（Ｓ，ＩＨ）。
ＩＲ　（ＫＢｒ　）＝１６２５、１７２０ｃｍ’実施例
　４ １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フル
オロ−７−（１−ピロリルミ１．８ーナフチリジン−３
−カルボン酸の製造（工程Ｄ） １−エチル−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フル
オロ−ツーアミノ−１．８ーナフチリジン−３−カルボ
ン酸１．４ｏ（融点２９９〜３０３℃（分解）、以下の
分析データーを示す：’ＨーＮ〜１Ｒ：δ値（ＣＦ３　
ＣＯＯＨ）１、７０　（ｔ　、３Ｈ）　、 ４、８３　（Ｑ　、２Ｈ）　、 ８、１　０　（ｄ　、Ｊ＝９．４Ｈｚ．Ｉ　Ｈ）、９、
１　１　（ｓ　、Ｉｔ−１＞　。
ＩＲ（ＫＢｒ）＝１６５０，　１７２０，３３２０。
３　４　２　５ｃｍ−’　） を酢酸／ジメヂルホルムアミド（１：１）混液２　０　
ｍＱ　１．：ｍかし、これに２．５−ジメトキシテトラ
ヒドロフラン０．８ａを加え、混合物を１０分間加熱還
流する。放冷後、混合物を５℃で８時間放置して沈澱を
１りる。これを濾過後、アセトンで再結晶させて針状結
晶０．９５（Ｉを得る．融点２５７〜２５９℃。
分析データー ＩＨ−ＮＭＲ：δ値（ＣＦ３　ＣＯＯＨ）１、６７　（
ｔ　、３Ｈ）、 ４、８８　（０　、２Ｈ）、 ６、３６　（１１　、２８）、 ７、６８　（ｉ　、２Ｈ）、 ８、４０　（ｄ　、Ｊ＝１　１　Ｈｚ，Ｉ　Ｈ）　、９
、２３　（ｓ　、１　ｆ−１）　。
ＩＲ　（ＫＢｒ　）−１　６２５、１７２５ｃｍ−’上
記における出発原料は以下の通り製造される。
１−エチル−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フル
オロ−ツークロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸〔欧州特許第００２７７５２号参照）１（Ｊを、エ
タノール２０％を含有する溌アンモニア水溶液２　５　
ｍＱと混合し、混合物を封管中１２０〜１２５℃で４時
間保持する。混合物を放冷し、Ｉ）Ｈが弱酸となるまで
酢酸を加え、生成する沈澱を濾過し、水洗する。生成物
を乾燥して、１−エチル−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−フルオロ−ツーアミノ−１．８ーナフヂリジン
−３−カルボン２０．８ａを轡る。融合２９９〜３０３
℃。
抗微生物薬理活性 この試験は以下の文献記載の方法によった（Ｇ。
１、　Ｑａｑｕｅｔ　ａｎｄ　Ｙ．　Ａ．　Ｃｂａｂｂ
ｅｃｔ　。
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｅｎ　ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇ
ｉｅ（Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｅｃｌ＋ｎ
１ｑｕｅｓ　）　、Ｖｏｌ、３゜Ｆｌａｍｍａｒｉｏｎ
　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ−８ｃｉｅｎｃｅｓ、ｐａｒｉｓ。
１９７２及びＷ、　Ｂ、　Ｈｕｏｏ　ａｎｄ’　Ａ、　
Ｄ。
Ｒｕ５ｅｌｌ　、Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ　Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌｏａｙ　。
［３１ａｃｋｗｅｌｌ　３ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ。
Ｌｏｎｄｏｎ　、（１９７７）　）。
−培養基及び溶ｔｓ＝ 抗生物質　培地Ｎ０．１（シード　アガー）（Ｏｘｏｉ
ｄ　０Ｍ３２７　） トリプトン（Ｔ　ｒｙｐｔｏｎｅ　）−大豆肉汁（ＯＸ
ＯｉｄＣＭ１２９） リンゲル１（生理的溶Ｙ１＞　１／４　（ＯｘｏｉｄＢ
Ｒ５２） ブドウ糖寒天（ＢＢＬ−１１１６５） ０、ｌＮ−Ｎａ０ｌ−１ 一徹　生　物 供試菌として以下の各画を用いた。
（１）バチルス　ズブチリス（［３ａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ）　ＡＴＣＣ６６３３（２）シトロバクタ
−７０インデイ （Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｃｌｉｉ＞Ａ　
Ｔ　ＣＣ；１　１　６０６ （３）エンスロバクター　アエロゲネス（Ｅ　ｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）　Ａ　Ｔ　Ｃ
Ｇ５０３８ （４）エンスロバクター　クロアカニ （Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）　
ＣトＩ　Ｓ　Ｐ　２　０（５）エシェリヒア　］！Ｊ−
（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｌａｃｏｌｉ）　ＡＴＣＣ１０５３
６ （６）エシェリヒア　コリー（Ｅ　５ｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）　Ｒ−１５１３ （７）クレブシーラ　ニューモニアエ （Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　
Ａ　Ｔ　ＣＣ００３１ （８）　ミ’Ｚ口Ｊ’）カスフラパス（Ｍ　１ｃｒＯｃ
ＯＯｃｔｌｓｆｌａｖｕｓ）ＡＴＣＣ１０２４０ （９）プロテウス　ミラビリス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓｍｉ
ｒａｂｉｌｉｓ　）　ＡＴＣＣ４６７５（１０）プロテ
ウス　モルガニイ（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓｍｏｒａａｎｉｉ
）　ＣＨＳ　Ｐ　１６（１１）シュードモナス　アエル
ギノサ（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ５１１５ （１２）シュードモナス　アエルギノサ（Ｐ　ｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ａ　Ｄ　ＳΔ
　４７（１３）サルモネラ　タイフィムリウム（３ａ１
ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｌ＋ｉｍｕｒｉｕｍ　）　ΔＭ
　Ｅ　Ｓ８ （１４）サルモネラ　タイフィムリウム（３ａ１ｍｏｎ
ｅｌｌａ　ｔｙｐｂｉｍｕｒｉｕｍ　）八ＭＥＳ００ （１５）サルシナ　ルテア（３ａｒｃｉｎａ　１ｕｔｅ
ａ　）ＡＴＣＣ９３４１ （１Ｇ）セルラティア　マルセッセンス（Ｓ　ｅｒｒａ
ｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ３８８
０ （１７）シーグラ　フレクレリー（Ｓ　ｈｉｏｅｌ　Ｉ
ａｆｌｅｘｎｅｒｉｉ　） （１８）スタフィロコッカス　オーレウス（Ｓ　ｔａｐ
ｂｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ
５４８８／２３ （１９）スタフィロコッカス　オーレウス（Ｓ　ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ
５１７８ （２０）ストシブ１−コツカス　フエー力リス（Ｓ　ｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）　Ａ王Ｃ
Ｃ０５４１ 一接種菌の調整 各微生物を抗生物質培地Ｎｏ、１（シード　アガー）を
入れたチューブにずじ状に播種し、３７℃で２０時間イ
ンキュベートする。培養ループ（ｃｕｌｔｕｒｅ　１ｏ
ｏｐ）を用い、培養物を次いで］ヘリブトンー大豆肉汁
に播種し、３７℃で２０時間インキュベートする。得ら
れる培養物をリンゲル液で１ｌ４倍希釈して、各微生物
当り１０７〜１０９ｃｆｕ　／ｍＱの標準懸濁液を得る
。
−一般式■の誘導体を含有する培地の調整０、ｌＮ−Ｎ
ａ　ＯＨに溶かした１０００μｇ／ｍＱ溶液から、各化
合物をブドウ糖寒天（予め融解し５０℃に保持）で希釈
していき、下記各濃度とする：６４−３２−１６−８−
４−２−１−０．５−０．２５−０．１２５μｇ化合物
／謂培地。
各希釈液の夫々を、培地１０ｍ（ｌを入れた直径１０Ｃ
１ｌ！のペトリ皿（供試微生物と同数）に分配する。
培地を冷却後、直ちに６皿当り０．４ｒａＱの接種を行
なう。トリグラスキー　ループ（Ｄ　ｒ＋ｇ＋ａｓｋｙ
ｌｏｏｐ）を用いて拡散させ、上清を除去する。播種さ
れた６皿を３７℃で２０時間インキュベー１〜する。
結　果 １ワられた結果を第１表に示す。尚表中供試閑は先の微
生物Ｎｏ、にて表示する。
実施例１．２及び４で得た化合物は、インビトロの活性
が、高内細菌科（シュードモナス　アエルギノサ）及び
グラム陽性桿菌の両者において、ピペミドｌａ　（ｐｉ
ｐｅｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）より大であった。
また実ｍ例３で１９だ化合物は、グラム陰性菌について
、ピペミド酸と同等の活性を有しており、グラム陽性桿
菌については、より大きい活性を示した。
第　１　表 急性毒性 急性毒性を調べるために、体重１９〜２５ＱのＣ，Ｆ、
Ｌ、Ｐ、ｆｉアルピノマウス（ａｌｂｉｎ。
ｍ１ｃｅ）　１１雄両性を実験動物として用いる。水を
自由に与える以外は絶食させた期間の１８時間後に、本
発明化合物を５％アラビアゴムＦ！１濁液として腹腔内
投与する。投与懸濁液用量は、すべての場合で０．４ｍ
Ａ／２０Ｑ　＜２０ｍＱ／ｋｔＪ＞とし、懸濁液の濃度
を種々変化させる。
本発明化合物の投与１Ｂ￥間後に、供試動物にパンラボ
社製（Ｐ　ａｎＬ　ａｂ）標準ラット−マウス躬料を与
える。死亡の観察期間は７日間とする。全供試化合物は
いずれも雌雄間において死亡の有無に変化は認められな
い。
得られた結果を下記第２表に示す。
第　２　表 本発明の一般式１で表わされる誘導体は、その優れた薬
理作用の点より、ヒト及び／又は伯の動物用の医薬とし
て、本発明化合物に感受性を示す各種のグラム陰性菌及
びグラム陰性菌による、胃腸もしくは生殖管−尿管、呼
吸器官、皮膚及び軟組織の急性、慢性及び再発性の全身
性又は局所性感染症の処置に有用であり、また神経及び
歯−口腔の感染症の処置にも利用できる。
ヒトの治療における、本発明化合物の投与量は成人１人
当り約４００〜１２００ｒａＱ１日とされ、これは例え
ば錠剤又はカプセル剤として投与され得る。この投与単
位は勿論病症により変化させることができる。
次に本発明化合物を用いた医薬の代表的製剤形態例を挙
げる。
錠剤形態例 ６−フルオロ−７−（ｌ−ピ ロリル）−１−エチル−１゜ ４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸　０．４００ａカルボキシメチ
ル ポリビニルピロリドン に２９−３２　０．　０３０　ｇ 微晶質セルロース　０．１４６１１１ コロイダル　シリカ　０．００３ａ ステアリン酸マグネシウム　０．００３ｇ０、６０００ カプセル剤形態例 ６−フルオロ−７−（１−と ロリル）−１−エチル−１。
４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸　０．４００！Ｉ＋徴品質セル
ロース　０．０３５６＋７ コロイダル　シリカ　０．００２２９ ステアリン酸マグネシウム　０．００２２００、４４０
ｇ （以　上） 第１頁の続き （％Ｉｎｔ．，ＣＩ，’　識別記号　庁内整理番優先権
主張　［相］１９８４年２月１３日学υランス（ＦＲ）
０８４０２４５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式　■ エ ン 〔式中Ｘは炭素原子又は窒素原子及びＲは水素　項原子
    又は弗素原子を示す。〕　■ で表わされる７−（１−ピロリル）−１−エチ　ニーカ
    ルボン酸及び７−（１−ピロリル）−１１チル−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−１゜−ナフチリジン−３−カ
    ルボン酸誘導体並びこれらの生理的に許容されるアルカ
    リ金属もくはアルカリ土類金属の塩。 ７−（１−ピロリル）−１−エチル−１，４ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン−３−カルボ表である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合７−（１−ピロリル）−６−フル
    オロ−１−升ルー１，４−ジヒドロー４−オキソキノリ
    −３−カルボン酸である特許請求の範囲第１に記載の化
    合物。 ７−（１−ピロリル）−１−エチル−１，４ジヒドロー
    ４−オキソ−１，８−ナノチリジ−３−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第１記載の化合物。 ７−（１−ピロリル）−６−フルオロ−１−チル−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ■　一般式 〔式中×は炭素原子又は窒素原子及びＲ（ま水素原子又
    は弗素原子を示す。〕 で表わされる化合物と２．５−ジメ【・キシテトラとド
    ロフランとを酢酸中で反応させることを特徴とする一般
    式 〔式中Ｘ及びＲは上記に同じ。〕 で表わされる７−（１−ピロ１ノル）−１−エチル−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソキノ薯ノンー３−カルボン
    酸及び７−（１−ピロ１ノル）−１、−エチル−１，４
    −ジヒドロ−４−Ｊ′キソ−１゜８−ナフチリジン−３
    −ｊｙ　／し月１ン酸誘導（氷の製造方法。 ■　一般式 〔式中Ｘは炭素原子又は窒素原子及びＲＧよ水素原子又
    は弗素原子を示す。〕 で表わされる７−（１−ピロ１ノル）−１−エチル−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソキノ１ノン−３−カルボン
    酸及び７−（１−ピロ１ノル）−１−エチル−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カ
    ルシボン酸誘導イ水並びにこれらの生理的に許容される
    アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩を含有する
    抗菌及び抗カビ剤。
JP59138851A 1983-07-06 1984-07-04 ７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソキノリン‐３‐カルボン酸及び７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸誘導体、これらの製法及び医薬 Granted JPS6036482A (ja)

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FR8311250A FR2548664B1 (fr) 1983-07-06 1983-07-06 Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR8311250 1983-07-06
FR8402145 1984-02-13

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JPS6036482A true JPS6036482A (ja) 1985-02-25
JPH026756B2 JPH026756B2 (ja) 1990-02-13

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JP59138851A Granted JPS6036482A (ja) 1983-07-06 1984-07-04 ７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソキノリン‐３‐カルボン酸及び７‐（１‐ピロリル）‐１‐エチル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸誘導体、これらの製法及び医薬

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FR (1) FR2548664B1 (ja)
IN (1) IN161611B (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions

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IT1221492B (it) * 1984-03-13 1990-07-06 Biochem Design Srl Acidi 7-(1-pirril)-e 7-(1-pirroli-dinil)-6-fluoro-1-etil-1,4-diidro-4-chetochinolin-3-carbossilici ad attivita' antimicrobiche,loro procedimento di preparazione e composti farmaceutici che li contengono

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2362553A1 (de) * 1972-12-18 1974-06-20 Dainippon Pharmaceutical Co Neue piperazinderivate
JPS5233694A (en) * 1975-09-09 1977-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Process for preparation of 6_nitro-1,8-naphthyridine derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions

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RO88915B (ro) 1987-07-01
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JPH026756B2 (ja) 1990-02-13
FR2548664A1 (fr) 1985-01-11
SU1322980A3 (ru) 1987-07-07
ZA844693B (en) 1985-02-27
RO88915A (ro) 1987-06-30

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