JPS6034987A - 放射性ステロイド、その製造法並びに糖性コルチコイド受容体の検出及び固定箇所数の定量に使用するための薬剤 - Google Patents
放射性ステロイド、その製造法並びに糖性コルチコイド受容体の検出及び固定箇所数の定量に使用するための薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、新規な放射性ステロイド、その製造法
、この製造法の中間体、このステロイドを糖性コルチコ
イド受容体の検出及び固定個所の数の決定に使用する方
法にある。
、この製造法の中間体、このステロイドを糖性コルチコ
イド受容体の検出及び固定個所の数の決定に使用する方
法にある。
詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）（ここで
３Ｈは（リチウムを表わし、Ｒ及びＲ。
３Ｈは（リチウムを表わし、Ｒ及びＲ。
は、同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜１０個の
炭素原子を有するアシル基を表わす）の放射性ステロイ
ドにある。
〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜１０個の
炭素原子を有するアシル基を表わす）の放射性ステロイ
ドにある。
Ｒ及びＲ１の意味のうちでも、特に、
−） メチル、エチル、プロピル、イソプ四ビル、ブチ
ル、Ｂｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、Ｂｅｅ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、Ｂｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘ
キシル基、 ｂ）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル＼イ
ソブチリル、バレリル、カプロイル、ベンゾイル、カプ
リロイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
基があげられる。
ル、Ｂｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、Ｂｅｅ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、Ｂｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘ
キシル基、 ｂ）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル＼イ
ソブチリル、バレリル、カプロイル、ベンゾイル、カプ
リロイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル
基があげられる。
一般式（１）の化合物のうちでは、特に、１１β。
１７β−ジヒドロキシ−６−ｆｉ＋ルー”Ｈｓ−１７α
−（１−プロピニル）アンドロスタ−ｔ ４．６−トリ
エン−３−オンがあげられる。
−（１−プロピニル）アンドロスタ−ｔ ４．６−トリ
エン−３−オンがあげられる。
また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）に相当する
化合物の製造法にある。この製造法は、次の一般式（Ｉ
） （ここでＲは既に述べた意味を有し、Ｒ２は１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ基若しくは２〜１２個の炭
素原子を有するアシルオキシ基を表わし、又はＲ２は環
状第二アミンの残基を表わす）の化合物にハロゲノメチ
ル化剤を反応させ、次の一般式（ＩＩＩ） （ここでＸはハロゲンを表わす） の化合物を得、この化合物を融媒の存在下にトリチウム
を作用させて還元し、得られた次の一般式の化合物の６
位のケトン官能基を式Ｈ−Ｃ（ＯＲｓ）ｓ「ととでＲ１
寸１〜６咽の嶽麦原子を有するアルキル基を表わす）の
Ｏ−アルキル化剤によってブロックし、次の一般式（７
） （ここでＲ及びＲ３は既に述べた意味を有する）の化合
物を得、この化合物にプロピニル化剤を作用させ、得ら
れた次の一般式（Ｖｌ） の化合物に脱水素剤を作用させて、Ｒ１が水素原子を表
わす一般式（１）の化合物を得、必要ならば、（ｉ）Ｒ
が水素原子を表わさないときは１７位のヒドロキシル基
をエーテル化又はエステル化し、或いは（！ｉ） Ｒが
水素原子を表わすときは１１β及び１７β位のヒドロキ
シル基の一方又は他方を選択的にエーテル化若しくはエ
ステル化し、又は１１β及び１７β位の２個のヒドロキ
シル基をエーテル化若しくはエステル化することを特徴
とする。
化合物の製造法にある。この製造法は、次の一般式（Ｉ
） （ここでＲは既に述べた意味を有し、Ｒ２は１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ基若しくは２〜１２個の炭
素原子を有するアシルオキシ基を表わし、又はＲ２は環
状第二アミンの残基を表わす）の化合物にハロゲノメチ
ル化剤を反応させ、次の一般式（ＩＩＩ） （ここでＸはハロゲンを表わす） の化合物を得、この化合物を融媒の存在下にトリチウム
を作用させて還元し、得られた次の一般式の化合物の６
位のケトン官能基を式Ｈ−Ｃ（ＯＲｓ）ｓ「ととでＲ１
寸１〜６咽の嶽麦原子を有するアルキル基を表わす）の
Ｏ−アルキル化剤によってブロックし、次の一般式（７
） （ここでＲ及びＲ３は既に述べた意味を有する）の化合
物を得、この化合物にプロピニル化剤を作用させ、得ら
れた次の一般式（Ｖｌ） の化合物に脱水素剤を作用させて、Ｒ１が水素原子を表
わす一般式（１）の化合物を得、必要ならば、（ｉ）Ｒ
が水素原子を表わさないときは１７位のヒドロキシル基
をエーテル化又はエステル化し、或いは（！ｉ） Ｒが
水素原子を表わすときは１１β及び１７β位のヒドロキ
シル基の一方又は他方を選択的にエーテル化若しくはエ
ステル化し、又は１１β及び１７β位の２個のヒドロキ
シル基をエーテル化若しくはエステル化することを特徴
とする。
上記の一般式（ＩＩ）におけるＲ２の意味のうちでも、
環状第二アミンの残基とは、例えばピロリジノ、モルホ
リノ又はピペリジノ基と理解されたい。
環状第二アミンの残基とは、例えばピロリジノ、モルホ
リノ又はピペリジノ基と理解されたい。
好ましい実施方法において、上記の製造法は、次の点に
より特徴づけられる。
より特徴づけられる。
ハロゲノメチル化剤は四臭化炭素であり、そしそ操作は
不活性雰囲気中でピリジンの存在下に周囲温度で、次い
で反応混合物の還流温度で行われる０ トリチウムを作用させる際の触媒は水酸化ノくラジウム
であり、そして操作はジオキサン中でトリエチルアミン
の存在下に行われる。
不活性雰囲気中でピリジンの存在下に周囲温度で、次い
で反応混合物の還流温度で行われる０ トリチウムを作用させる際の触媒は水酸化ノくラジウム
であり、そして操作はジオキサン中でトリエチルアミン
の存在下に行われる。
式（ＩＶ）の化合物の３位のケトン官能基に対する０−
アルキル化剤はオルトぎ酸エチルであり、そして操作は
不活性雰囲気下に酸性媒体中で行われる〇 一般式（至）の化合物に作用させるプロピニル化剤は臭
化１−プロピニルマグネシウムであり、そして操作は不
活性雰囲気下にテトラヒドロ７ラン中で行われる。
アルキル化剤はオルトぎ酸エチルであり、そして操作は
不活性雰囲気下に酸性媒体中で行われる〇 一般式（至）の化合物に作用させるプロピニル化剤は臭
化１−プロピニルマグネシウムであり、そして操作は不
活性雰囲気下にテトラヒドロ７ラン中で行われる。
一般式（Ｍ）の化合物に作用させる脱水素剤はジクロル
ジシアノキノンであり、そして操作は不活性雰囲気下に
ベンゼン又は塩化メチレンのような芳香族又は塩素化溶
媒中で行われる。
ジシアノキノンであり、そして操作は不活性雰囲気下に
ベンゼン又は塩化メチレンのような芳香族又は塩素化溶
媒中で行われる。
一般式（１）の化合物のエーテル化及び（又は）エステ
ル化は、通常の方法に従って行うことができる。
ル化は、通常の方法に従って行うことができる。
エーテル化は、例えば、ハロゲン化アルキル若しくはア
リール又は硫酸ジアルキルのようなエーテル化剤によっ
て行うことができる。
リール又は硫酸ジアルキルのようなエーテル化剤によっ
て行うことができる。
エステル化は、例えば、酸りｐリド又は無水物のような
酸の官能性誘導体の如きエステル化剤により行うことが
できる。
酸の官能性誘導体の如きエステル化剤により行うことが
できる。
本発明の方法の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物に対す
るハロゲノメチル化剤の作用中に周囲温度での該ハロゲ
ン−メチル化剤とステロイドとの縮合。
るハロゲノメチル化剤の作用中に周囲温度での該ハロゲ
ン−メチル化剤とステロイドとの縮合。
次いで加熱下にその場で生成した分子の脱ハロゲン化水
素が続けて生じるということによりさらに特徴づけるこ
とができる。
素が続けて生じるということによりさらに特徴づけるこ
とができる。
また、本発明の主題は、人及び動物の器官の組織中の糖
性コルチコイド受容器の検出及び該組織中の糖性コルチ
コイドの固定個所数の定量に一般式（Ｉ）の化合物、特
に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−ｙｌメチルＩｎ
２−１７ａ−（１−プロピニル）アンドルスター１．４
６−ドリエンー３−オンを使用する方法にある。
性コルチコイド受容器の検出及び該組織中の糖性コルチ
コイドの固定個所数の定量に一般式（Ｉ）の化合物、特
に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−ｙｌメチルＩｎ
２−１７ａ−（１−プロピニル）アンドルスター１．４
６−ドリエンー３−オンを使用する方法にある。
また、本発明の主題は、一般式（１）により規定される
ような化合物、特に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６
−メチル−５ｕ３−１７ａ−（１−プロピニル）アンド
ロスタ−１，４，６−）ジエン−３−オンからなる、糖
性コルチコイド受容器を検出し、糖性コルチコイドの固
定個所数を定量するための手段にある。
ような化合物、特に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６
−メチル−５ｕ３−１７ａ−（１−プロピニル）アンド
ロスタ−１，４，６−）ジエン−３−オンからなる、糖
性コルチコイド受容器を検出し、糖性コルチコイドの固
定個所数を定量するための手段にある。
また、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に本法
を実施するのに必要な中間体化合物としての、 １１β−ヒドロキシ−６−ジブｐムメチレンアンドロス
ター４−エン−４１７−ジオン、１１β−とドシキシー
６−メチルーａＨｓ−アンドレスター４−エン−３，１
７−ジオン、３−エトキシ−１１β−ヒトルキシー６−
メチに−”Ｈ３−７ン）’ａミスタ−１５−シ：ｒ−ン
−１７−オン、 ３−エトキシ−１１β、１７β−ジヒドロ午シー６−メ
チル〜”Ｈｓ −１７α−（１−プロビニル）アンドロ
スタ−４５−ジエン。
を実施するのに必要な中間体化合物としての、 １１β−ヒドロキシ−６−ジブｐムメチレンアンドロス
ター４−エン−４１７−ジオン、１１β−とドシキシー
６−メチルーａＨｓ−アンドレスター４−エン−３，１
７−ジオン、３−エトキシ−１１β−ヒトルキシー６−
メチに−”Ｈ３−７ン）’ａミスタ−１５−シ：ｒ−ン
−１７−オン、 ３−エトキシ−１１β、１７β−ジヒドロ午シー６−メ
チル〜”Ｈｓ −１７α−（１−プロビニル）アンドロ
スタ−４５−ジエン。
にある。
一般式（Ｉ）の化合物、特に１４１β、１７β−ジヒド
ロ午シー６−メチル−”Ｈ，−１７α−（１−プロビニ
／Ｌ／）アンド四スター１．４．６−ドリエンー３−オ
ンは、既に述べたように、糖性コルチコイド受容器を検
出し、糖性コルチコイドの固定個所数を定量するのを可
能にする。
ロ午シー６−メチル−”Ｈ，−１７α−（１−プロビニ
／Ｌ／）アンド四スター１．４．６−ドリエンー３−オ
ンは、既に述べたように、糖性コルチコイド受容器を検
出し、糖性コルチコイドの固定個所数を定量するのを可
能にする。
非放射性の１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メチＡ
／−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アンドロスタ−＄
４．６−）ジエン−３−オンが糖性コルチコイド受容器
上に固定することは既に知られている（ Ｇ、 Ｔｅｕ
ｔａｃｈ氏他、「５ｔｅｒｏｉｄｓ山Ｖｏ１．３Ｂ、屋
６、ｐ６５１−６６５（１９８１）を参照）０他方、こ
の種の実験に用いられる他の天然又は合成コルチコイド
も他のステロイド受容器、特にミネラロコルチコイド上
に固定する。
／−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アンドロスタ−＄
４．６−）ジエン−３−オンが糖性コルチコイド受容器
上に固定することは既に知られている（ Ｇ、 Ｔｅｕ
ｔａｃｈ氏他、「５ｔｅｒｏｉｄｓ山Ｖｏ１．３Ｂ、屋
６、ｐ６５１−６６５（１９８１）を参照）０他方、こ
の種の実験に用いられる他の天然又は合成コルチコイド
も他のステロイド受容器、特にミネラロコルチコイド上
に固定する。
しかしながら、１１β、１７β−ジヒドロ午シー６−メ
チル−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アンド四スター
１．４．６−）ジエン−３−オンを用いる上記のような
実験中においては、特に被験器官の組織が糖性コルチコ
イド及びミネラロコルチコイドを同時に含んでいるとき
は、一連の長く且つ複雑な方法を採用することが必要で
あった。
チル−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アンド四スター
１．４．６−）ジエン−３−オンを用いる上記のような
実験中においては、特に被験器官の組織が糖性コルチコ
イド及びミネラロコルチコイドを同時に含んでいるとき
は、一連の長く且つ複雑な方法を採用することが必要で
あった。
しかし、ここに、本発明の主題である一般式（１）の放
射性化合物、特に１１β、１７β−ジヒドロ午シー６−
メチル−５ｌｑ、 −１７α−（１−プロピニル）アン
ドシスター１．４．６− ）ジエン−３−オンが、糖性
コルチコイド受容器の点で、類似の非放射性化合物と同
一の選択的反応性を与えることが実証された。
射性化合物、特に１１β、１７β−ジヒドロ午シー６−
メチル−５ｌｑ、 −１７α−（１−プロピニル）アン
ドシスター１．４．６− ）ジエン−３−オンが、糖性
コルチコイド受容器の点で、類似の非放射性化合物と同
一の選択的反応性を与えることが実証された。
一般式（Ｉ）の化合物が放射能を有するがために、放射
性化合物を用いる通常の述結測定法を使用することによ
って、ミネラルコルチコイドが共存するときも器官の組
織中の粘性コルチコイドの存在を検出することがもっと
容易である。
性化合物を用いる通常の述結測定法を使用することによ
って、ミネラルコルチコイドが共存するときも器官の組
織中の粘性コルチコイドの存在を検出することがもっと
容易である。
さらに、例えば糖性コルチコイド受容器の固定個所数の
定量のような非放射性化合物でできなかったことが、一
般式（１）の化合物の使用によって実現可能となる。
定量のような非放射性化合物でできなかったことが、一
般式（１）の化合物の使用によって実現可能となる。
また、一般式（Ｉ）の化合物、特に１１β、１７β−ジ
ヒドロ午シー６−メチル−”Ｈｊ −ｊ ７α−（１−
プロピニル）アンドシスター１．４．６−）ジエン−３
−オンがインビボで用いられるときにはその放射能のた
めに糖性コルチコイドの固定個所の正確な位置を容易に
決定できることが予見できた。
ヒドロ午シー６−メチル−”Ｈｊ −ｊ ７α−（１−
プロピニル）アンドシスター１．４．６−）ジエン−３
−オンがインビボで用いられるときにはその放射能のた
めに糖性コルチコイドの固定個所の正確な位置を容易に
決定できることが予見できた。
したがって、一般式中の化合物は、例えば糖性コルチコ
イド受容器及びミネラ四コルチコイド受容器を含む器官
、例えば脳の海馬及び他の構造体、腎蔵、結腸、下垂体
及び他の末＃Ｉ組織のような組織中の糖性コルチコイド
受容器を検出し、固定個所数を定量するのに特に有益な
手ｍ）−１，ｒ田１．・スことができる。
イド受容器及びミネラ四コルチコイド受容器を含む器官
、例えば脳の海馬及び他の構造体、腎蔵、結腸、下垂体
及び他の末＃Ｉ組織のような組織中の糖性コルチコイド
受容器を検出し、固定個所数を定量するのに特に有益な
手ｍ）−１，ｒ田１．・スことができる。
インヒドロ及びある種の組織中で作用する条件下での一
般式（１）の化合物は、例えばコルチコステｐン又はコ
ルチゾールがある種の組織内で代謝されるようなインキ
ュベーション条件では代謝を受けない。
般式（１）の化合物は、例えばコルチコステｐン又はコ
ルチゾールがある種の組織内で代謝されるようなインキ
ュベーション条件では代謝を受けない。
ステロイド受容器を検出し、固定個所数を定量するのに
用いられる技術は、この領域で最も広く用いられている
もので、例えば下記の文献に記載のものがあげられる。
用いられる技術は、この領域で最も広く用いられている
もので、例えば下記の文献に記載のものがあげられる。
Ｊ、 Ｐ、 Ｒａｙｎａｕｄ氏他、「Ｊ、 ｏｆ ５ｔ
ｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｊ６（１９７５）、ｐ６
１５−６２２、 Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙ氏他、「Ｊ、 ｏｆ ５ｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｅｈｅｍ、 Ｊ１２（１９８０）、ｐ５
０９−３１４゜１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メ
チル−”）（ｓ−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アン
ド四スター１．４６−）ジエン−３−オン（化合物Ａ）
による実験中にそれが糖性コルチコイド受容器を検出し
且つ固定個所数を定量するのに必要な要件の全てを容易
に満足することが見出された。また、下記の事実も証明
された。
ｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｊ６（１９７５）、ｐ６
１５−６２２、 Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙ氏他、「Ｊ、 ｏｆ ５ｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｅｈｅｍ、 Ｊ１２（１９８０）、ｐ５
０９−３１４゜１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メ
チル−”）（ｓ−１７α−（１−プロビニ／Ｉ／）アン
ド四スター１．４６−）ジエン−３−オン（化合物Ａ）
による実験中にそれが糖性コルチコイド受容器を検出し
且つ固定個所数を定量するのに必要な要件の全てを容易
に満足することが見出された。また、下記の事実も証明
された。
ａ）化合物Ａは動物又は人の血漿たん白質上に特異的な
固定を行わない（これらのたん白質は一般に組織受容器
のいかなる調製も汚染させるものである）。
固定を行わない（これらのたん白質は一般に組織受容器
のいかなる調製も汚染させるものである）。
ｂ）０℃では、炭素−デキストランによる吸着の読み値
により得られるラットの胸腺のシトシルの糖性コルチコ
イド受容器と化合物Ａとの含金定数（Ｋ、’：１０９Ｍ
）は、デキサメタシンの定数よりも約２倍高い。
により得られるラットの胸腺のシトシルの糖性コルチコ
イド受容器と化合物Ａとの含金定数（Ｋ、’：１０９Ｍ
）は、デキサメタシンの定数よりも約２倍高い。
Ｃ）化合物Ａは、高い会合速度（Ｋ＋、’：１０’Ｍ−
”ｍ１ｎ−’）と、胸腺の糖性コルチコイド受容器に対
する低い解離速度（ｔ２ ”” １６ｈ ｒ ）及び海
馬の糖性コルチコイド受容器に対する遅い解離速度（ｔ
２ コ２４ ｈ ｒ ）とを付与されている。これら
の二つの組織においては、化合物Ａは一つのスロープを
持つ曲線に従って解離するが、海馬のシトシル中の３Ｈ
−デキサメタシン及び３Ｈ−コルチコステロンは二つの
スロープを持つ解離曲線を与える。これは糖性コルチコ
イド及びミネラロコルチコイドの少なくとも２個の連結
個所に対する固定化をよく表わしている。
”ｍ１ｎ−’）と、胸腺の糖性コルチコイド受容器に対
する低い解離速度（ｔ２ ”” １６ｈ ｒ ）及び海
馬の糖性コルチコイド受容器に対する遅い解離速度（ｔ
２ コ２４ ｈ ｒ ）とを付与されている。これら
の二つの組織においては、化合物Ａは一つのスロープを
持つ曲線に従って解離するが、海馬のシトシル中の３Ｈ
−デキサメタシン及び３Ｈ−コルチコステロンは二つの
スロープを持つ解離曲線を与える。これは糖性コルチコ
イド及びミネラロコルチコイドの少なくとも２個の連結
個所に対する固定化をよく表わしている。
ｄ）０℃及び１５℃では、化合物Ａは、少なくとも２４
時間安定である、胸腺糖性コルチコイド受容器と複合体
を形成する。
時間安定である、胸腺糖性コルチコイド受容器と複合体
を形成する。
これらの条件下では、化合物Ａはトリチウムの損失を何
ら示さない。また、化合物Ａは代謝を受けず、弱い非特
異的固定化を示すにすぎない。
ら示さない。また、化合物Ａは代謝を受けず、弱い非特
異的固定化を示すにすぎない。
ｅ）１５℃で２４時間インキュベーションを受けたとき
は、化合物Ａは糖性コルチコイド受容器上に固定された
非放射性フルチコステロン及び非放射性コルチゾールに
取って代る。このために、化合物Ａは糖性フルチコイド
固定個所の総数を各種の生理学的条件で定量するのを可
能にさせる。
は、化合物Ａは糖性コルチコイド受容器上に固定された
非放射性フルチコステロン及び非放射性コルチゾールに
取って代る。このために、化合物Ａは糖性フルチコイド
固定個所の総数を各種の生理学的条件で定量するのを可
能にさせる。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
約しない。
約しない。
例：１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メチル３Ｈ，
−１７α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，
’６− ）ジエン−３−オン工程Ａ：１１β−ヒトｐキ
シ−６−ジブロムメチレンアンド田スター４−エン−３
，１７−ジオン五７２の３−エトキシ−１１β−ヒト四
キシアンドｐスター４５−ジエン−１７−オン、２０ｄ
のジオキサン、１−のピリジン及び４２の四臭化炭素か
らなる反応混合物を調製し、不活性雰囲気中で周囲温度
で約２４時間攪拌させる。沈殿を分離し、ジオキサンで
数回洗う。有機ろ液を一緒にし、約４時間還流させる。
−１７α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，
’６− ）ジエン−３−オン工程Ａ：１１β−ヒトｐキ
シ−６−ジブロムメチレンアンド田スター４−エン−３
，１７−ジオン五７２の３−エトキシ−１１β−ヒト四
キシアンドｐスター４５−ジエン−１７−オン、２０ｄ
のジオキサン、１−のピリジン及び４２の四臭化炭素か
らなる反応混合物を調製し、不活性雰囲気中で周囲温度
で約２４時間攪拌させる。沈殿を分離し、ジオキサンで
数回洗う。有機ろ液を一緒にし、約４時間還流させる。
溶液を冷却した後、５０ｄの２Ｎ塩酸を加え、約１０分
間がきまぜる。
間がきまぜる。
酢酸エチルで抽出した後、有機相を水、塩化ナトリウム
飽和水で順次洗浄し、次いで乾燥し、乾固させる。残留
物を酢酸エチルで溶解し、所期生成物を一２０℃で結晶
化させる。生成物を酢酸エチルより再結晶し、Ｑ、６ｔ
の所期生成物を得た。
飽和水で順次洗浄し、次いで乾燥し、乾固させる。残留
物を酢酸エチルで溶解し、所期生成物を一２０℃で結晶
化させる。生成物を酢酸エチルより再結晶し、Ｑ、６ｔ
の所期生成物を得た。
ｍ ｐ ＝ ２ ５ ６℃。
ＵＶスペク）ル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ ° ２５２ｎｍ
１ｎｆｌ＊ｘ ２８４ｎｍ
純度は、シクロヘキサン−酢酸エチル１−１混合物を溶
離剤とするシリカでの薄層クロマトグラフィーにより向
上できた。Ｒｆ＝α２゜一般式（［［）の出発物質のう
ちでも、１１β−ヒドロキシ−６−二トキシアンドロス
ターへ５−ジエン−１７−オンは、特願昭４６−９５７
７号に記載されている。この式に相当する他の化合物は
、それ自体知られた方法によって製造することができる
。
離剤とするシリカでの薄層クロマトグラフィーにより向
上できた。Ｒｆ＝α２゜一般式（［［）の出発物質のう
ちでも、１１β−ヒドロキシ−６−二トキシアンドロス
ターへ５−ジエン−１７−オンは、特願昭４６−９５７
７号に記載されている。この式に相当する他の化合物は
、それ自体知られた方法によって製造することができる
。
８０■の上記工程で製造した二臭素化化合物、２づのジ
オキサン、２０ｔｎｖの２％タルク担持パラジウム炭及
び１２０μｔのトリエチルアミンよりなる反応混合物を
液体窒素により冷却する。真空下に５８Ｃｉ／ミリモル
の比放射能を持つ１５．５−のトリチウムを導入し、こ
の反応混合物を周囲温度に戻す。次いでこれを４０℃に
加熱し、吸収が止むまでトリチウム下でかきまぜる。過
剰のトリチウムを回収し、濾過し、１−の２ＮＨＣ１を
加え、周囲温度で約１時間放置し、酢酸エチルで抽出し
、水洗し、乾燥し、蒸発乾固した後、６ｏＩＩ９の粗生
成物を得、これは次の工程にそのまま使用する。
オキサン、２０ｔｎｖの２％タルク担持パラジウム炭及
び１２０μｔのトリエチルアミンよりなる反応混合物を
液体窒素により冷却する。真空下に５８Ｃｉ／ミリモル
の比放射能を持つ１５．５−のトリチウムを導入し、こ
の反応混合物を周囲温度に戻す。次いでこれを４０℃に
加熱し、吸収が止むまでトリチウム下でかきまぜる。過
剰のトリチウムを回収し、濾過し、１−の２ＮＨＣ１を
加え、周囲温度で約１時間放置し、酢酸エチルで抽出し
、水洗し、乾燥し、蒸発乾固した後、６ｏＩＩ９の粗生
成物を得、これは次の工程にそのまま使用する。
Ｕｖスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ ２４０ｎｍ
この生成物の純度は、シクロへキサンと酢酸エチルとの
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層り四マドグ
ラフィーにより向上させることができた。Ｒｆ＝α１７
゜ １７−オン １２０μｔのオルトぎ酸エチルと２０μｔのオルトぎ酸
エチルからなり、１％の塩化アセチルを含む食合物に不
活性雰囲気中でかきまぜながら上記工程で得たトリチウ
ム化生成物を導入し、次いで４００μｔのエタノールを
加える。周囲温度で約１０分間かきまぜ耽け、次いで１
００μｔのトリエチルアミンを加え、その後反応混合物
を減圧下に濃縮乾固し、５８ツの粗製の所期生成物を得
、これはそのまま次の工程に用いる。
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層り四マドグ
ラフィーにより向上させることができた。Ｒｆ＝α１７
゜ １７−オン １２０μｔのオルトぎ酸エチルと２０μｔのオルトぎ酸
エチルからなり、１％の塩化アセチルを含む食合物に不
活性雰囲気中でかきまぜながら上記工程で得たトリチウ
ム化生成物を導入し、次いで４００μｔのエタノールを
加える。周囲温度で約１０分間かきまぜ耽け、次いで１
００μｔのトリエチルアミンを加え、その後反応混合物
を減圧下に濃縮乾固し、５８ツの粗製の所期生成物を得
、これはそのまま次の工程に用いる。
この生成物の純度は、シクロへ午サンと酢酸エチルとの
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層クロマトグ
ラフィーにより向上させること力（できた。Ｒｆ＝０．
５゜ 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気中で力）きまぜな
がら１００μｔのテトラヒドロ７ランに導入し、２ｆｎ
ｔの１Ｍ臭化１−プロビニルマグネシウムテトラヒド四
フラン溶液を加え、反応混合物を周囲温度で約半時間か
きまぜ続ける。次いで５−の１０％塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行う。抽出物を水洗し
、乾燥し、濃縮乾固する。７Ｃ１の放射能を有する６０
りの生成物を得た。これはそのまま次の工程に用し）る
。
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層クロマトグ
ラフィーにより向上させること力（できた。Ｒｆ＝０．
５゜ 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気中で力）きまぜな
がら１００μｔのテトラヒドロ７ランに導入し、２ｆｎ
ｔの１Ｍ臭化１−プロビニルマグネシウムテトラヒド四
フラン溶液を加え、反応混合物を周囲温度で約半時間か
きまぜ続ける。次いで５−の１０％塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行う。抽出物を水洗し
、乾燥し、濃縮乾固する。７Ｃ１の放射能を有する６０
りの生成物を得た。これはそのまま次の工程に用し）る
。
この生成物の純度は、シクロヘキサンと酢酸エチルとの
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層クロマトグ
ラフィーにより向上させることができた。Ｒｆ＝＋１Ｌ
４０゜ チル−Ｉｎｓ−１７α−（１−プロピニル）アン上記工
程で得た生成物をα５−のベンゼンに溶解してなるもの
に９（１ｍｇのジクロルジシアノキノンの溶液を不活性
雰囲気下にかきまぜながら１５分間で加える。約半時間
かきまぜ続け、［１Ｌ５ｄのアセトン、１００μＬの重
亜硫酸ナトリウム（ｄ＝１３２の水溶液）及び１−の１
０％重炭酸ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽
出した後、抽出物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで５％の水を含む９９−１り四ロホルムーメ
タノール混合物を溶離剤とするシリカでの高圧液体り！
マドグラフィーにより精製した後、５α６岬の所期生成
物を得た。その比放射能は３７Ｃｉ／ミリモルであった
。
１−１混合物を溶離剤とするシリカでの薄層クロマトグ
ラフィーにより向上させることができた。Ｒｆ＝＋１Ｌ
４０゜ チル−Ｉｎｓ−１７α−（１−プロピニル）アン上記工
程で得た生成物をα５−のベンゼンに溶解してなるもの
に９（１ｍｇのジクロルジシアノキノンの溶液を不活性
雰囲気下にかきまぜながら１５分間で加える。約半時間
かきまぜ続け、［１Ｌ５ｄのアセトン、１００μＬの重
亜硫酸ナトリウム（ｄ＝１３２の水溶液）及び１−の１
０％重炭酸ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽
出した後、抽出物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで５％の水を含む９９−１り四ロホルムーメ
タノール混合物を溶離剤とするシリカでの高圧液体り！
マドグラフィーにより精製した後、５α６岬の所期生成
物を得た。その比放射能は３７Ｃｉ／ミリモルであった
。
シクロヘキサンと酢酸エチルとの１−１混合物を溶離剤
としてシリカで薄層り四マドグラフィーを行うとＲｆ＝
α１５の生成物が得られた。
としてシリカで薄層り四マドグラフィーを行うとＲｆ＝
α１５の生成物が得られた。
第１頁の続き
０発 明 者 ジャン・ノニル・ベル フランス国サン
・ドニ、リュΦド・ストラスプール、７５手続補正書 昭和５９年８月１日 特許庁長官 志 賀 学 殿 事件の表示 昭和５９年 特願第１２０８９９ 骨法 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 同 住所 同 −１− 補正の対象 ′＝４を書 １撫 倭任 一図一 の内容 別紙の通り 本願の明細書を次のように補正する。
・ドニ、リュΦド・ストラスプール、７５手続補正書 昭和５９年８月１日 特許庁長官 志 賀 学 殿 事件の表示 昭和５９年 特願第１２０８９９ 骨法 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 同 住所 同 −１− 補正の対象 ′＝４を書 １撫 倭任 一図一 の内容 別紙の通り 本願の明細書を次のように補正する。
ｔ 第２３頁第１１〜１５行の「１２０μノのオルトぎ
酸エチル・・・・・エタノールを加える。」を次のよう
に補正する。
酸エチル・・・・・エタノールを加える。」を次のよう
に補正する。
「１２０μｌのオルトぎ酸エチルに不活性雰囲気中でか
きまぜながら上記工程で得たトリチ′ウム化生成物を導
入し、１％の塩化アセチルを含む２０μノのオルトぎ酸
エチル、次いで４００μｌのエタノールを加える。」
きまぜながら上記工程で得たトリチ′ウム化生成物を導
入し、１％の塩化アセチルを含む２０μノのオルトぎ酸
エチル、次いで４００μｌのエタノールを加える。」
Claims (9)
- （１） 次の一般式（Ｉ） （ここで”Ｈはトリチウムを表わし、Ｒ及びＲ１は、同
−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基又は１〜１０個の炭素原
子を有するアシル基を表わす）の放射性ステロイド。 - （２）１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メチル−畠
ｙ−４フｔｖ ／ ４ −／ ％−１１／ −１１，）
−７＋−ｃ ＋ −ｐター１．４．６−）ジエン−３−
オンである特許請求の範囲第１項記載の放射性ステロイ
ド。 - （３）次の一般式（Ｉ） （ここで８■はトリチウムを表わし、Ｒ及びＲ８は、同
−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基又は１〜１０個の炭素原
子を有するアシル基を表わす）の放射性ステロイドを製
造するにあたり、次の一般式但） 拘 （ここでＲは前記の意味を有し、Ｒ３は１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ基若しくは２〜１２個の炭素原
子を有するアシルオキシ基を表わし、又はＲ，は環状第
二アミンの残基を表わす）の化合物にハロゲノメチル化
剤を反応させ、次の一般式（ｍ） Ｘｔ （ここでＸはハロゲンを表わす） の化合物を得、この化合物を触媒の存在下にトリチウム
を作用させて還元し、得られた次の一般式（） の化合物の３位のケトン官能基を弐ａ−ｃ（ｏｇｓ）ａ
（ここでＲ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす）のＯ−アルキル化剤によってブロックし、次
の一般式（Ｖ） Ｃ”Ｈ。 （ここでＲ及びＲ３は既に述べた意味を有する）の化合
物を得、この化合物にブシビニル北側を作用させ、得ら
れた次の一般式（Ｍ） の化合物に脱水素剤を作用させてｓｌ’ｌが水素原子を
表わす一般式（１）の化合物を得、必要ならば、０）Ｒ
が水素原子を表わさないときは１７位のヒドロキシル基
をエーテル化又はエステル化し、或いは（ｉｉ） Ｒが
水素原子を表わすときは１１β及び１７β位のヒドロキ
シル基の一方又は他方を選択的にエーテル化若しくはエ
ステル化し、又は１１β及び１７β位の２個のヒドロキ
シル基をエーテル化若しくはエステル化することを特徴
とする一般式（１）の放射性ステロイドの製造法。 - （４）ハロゲノメチル化剤が四臭化炭素であり、そして
操作が不活性雰囲気中でピリジンの存在下に周囲温度で
、次いで反応混合物の速流温度で行なわれることを特徴
とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 - （５） トリチウムを作用させる際の触媒が水酸化パラ
ジウムであり、そして操作がジオキサン中でトリエチル
アミンの存在下に行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第６又は４項記載の方法。 - （６）式（ＩＶ）の化合物の３位のケトン官能基に対す
る０−アルキル化剤がオルトぎ酸エチルであり、そして
操作が不活性雰囲気下に酸性媒体中で行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第６〜５項のいずれかに記載
の方法。 - （７）一般式（■）の化合物に作用させるプロピニル化
剤が臭化１−プロピニルマグネシウムであり、そして操
作が不活性雰囲気下にテトラヒト四７ラン中で行なわれ
ることを特徴とする特許請求の範囲第３〜６項のいずれ
かに記載の方法。 - （８）一般式（Ｍ）の化合物に作用させる脱水素剤がジ
クｐルジシアノキノンであり、そして操作が不活性雰囲
気下にベンゼン又は塩化メチレンのような芳香族又は塩
素化溶媒中で行なわれることを特徴とする特許請求の範
囲第６〜７項のいずれかに記載の方法。 - （９） 次の一般式（Ｉ） Ｃ”Ｈ。 （ここで８Ｈはトリチウムを表わし、Ｒ及びＲ１は、同
−又は異なっていてよく、それぞれ水素原子、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基又は１〜１０個の炭素原
子を有するアシル基を表わす）の放射性ステロイド、特
に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ，
−１７α−（１−プロピニル）アンドロＺター１．４．
６−ドリエンー６−オンを糖性コルチコステロイドの検
出及び糖性コルチコステロイドの固定個所数の定量に使
用する方法。 Ｑｌ 糖性コルチコイド受容器を検出し、糖性コルチコ
イドの固定個所数を定量するために人又は動物に使用す
るための特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の放
射性ステロイド。 ０υ 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の放射
性ステロイド、特に１１β、１７β−ジヒドロキシ−６
−メチル−’Ｈ３−１７α−（１−プロピニル）アンド
ロスタ−１４，６−ドリエンー３−オンからなる、糖性
コルチコイド受容器を検出し糖性コルチコイドの固定個
所数を定量するための薬剤。 ０の 新規な工業用化合物としての１１β−ヒドロキシ
−６−ジブロムメチレンアンドロスタ−４−ニンーへ１
７−ジオン、 １１β−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ８−アンドロス
タ−４−エン−３，１７−ジオン、３−エトキシ−１１
β−ヒト四キシ−６−メチル−８１１Ｎ、−アンド四ス
ターへ５−ジエン−１７−オン、 ３−エトキシ−１１β、１７β−ジヒドロキシ−６−メ
チル−３Ｈ９−１７α−（１−プロピニル）アンドロス
タ−３，５−ジエン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR83-09811 | 1983-06-14 | ||
| FR8309811A FR2547587B1 (fr) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Steroides radioactifs, leur procede de preparation, leur application a la mise en evidence des recepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6034987A true JPS6034987A (ja) | 1985-02-22 |
| JPH0460479B2 JPH0460479B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=9289758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59120899A Granted JPS6034987A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-14 | 放射性ステロイド、その製造法並びに糖性コルチコイド受容体の検出及び固定箇所数の定量に使用するための薬剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4664850A (ja) |
| EP (1) | EP0128839B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6034987A (ja) |
| AT (1) | ATE43132T1 (ja) |
| CA (2) | CA1222743A (ja) |
| DE (1) | DE3478225D1 (ja) |
| FI (1) | FI83784C (ja) |
| FR (1) | FR2547587B1 (ja) |
| NO (1) | NO162193C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2592047B1 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-03-04 | Roussel Uclaf | Complexes organometalliques de produits steroides ayant une affinite pour les recepteurs progestogene et gluco-corticoide et leur application au dosage des recepteurs hormonaux |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1465484A (fr) * | 1965-10-27 | 1967-01-13 | Composés stéroïdes du type cétonique | |
| JPS511712A (ja) * | 1974-06-27 | 1976-01-08 | Mitsubishi Rayon Co | Kosokushitsushikiboshihoho |
| FR2398076A1 (fr) * | 1977-07-19 | 1979-02-16 | Roussel Uclaf | Steroides marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour le dosage et la localisation des recepteurs tissulaires hormonaux des steroides |
| FR2398077A1 (fr) * | 1977-07-19 | 1979-02-16 | Roussel Uclaf | Steroides marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour le dosage et la localisation des recepteurs tissulaires hormonaux des steroides |
| FR2430952A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1983
- 1983-06-14 FR FR8309811A patent/FR2547587B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-05-04 NO NO841797A patent/NO162193C/no unknown
- 1984-06-13 DE DE8484401202T patent/DE3478225D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 EP EP84401202A patent/EP0128839B1/fr not_active Expired
- 1984-06-13 CA CA000456494A patent/CA1222743A/fr not_active Expired
- 1984-06-13 FI FI842397A patent/FI83784C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 AT AT84401202T patent/ATE43132T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1984-06-14 US US06/620,457 patent/US4664850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-19 US US06/797,140 patent/US4865767A/en not_active Expired - Fee Related
-
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- 1987-02-17 CA CA000529937A patent/CA1242696A/fr not_active Expired
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|---|
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