JPS615094A - 数個の三重水素を有するステロイド−２０，１７−スピロラクトン及びこれよりなるトレ−サ−物質 - Google Patents
数個の三重水素を有するステロイド−２０，１７−スピロラクトン及びこれよりなるトレ−サ−物質Info
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- JPS615094A JPS615094A JP60076857A JP7685785A JPS615094A JP S615094 A JPS615094 A JP S615094A JP 60076857 A JP60076857 A JP 60076857A JP 7685785 A JP7685785 A JP 7685785A JP S615094 A JPS615094 A JP S615094A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、数個の三重水素を有するステロイド−２１、
１７−スピロラクトン及びこれよりなる、鉱質コルチコ
イドーレセゾター検出用のトレーサー物質に関する。
１７−スピロラクトン及びこれよりなる、鉱質コルチコ
イドーレセゾター検出用のトレーサー物質に関する。
従来の技術
ヒトにおいて、腎臓排泄の制御には、特に鉱質コルチコ
イド−アルドステロンが関与している。アルドステロン
分泌の増加は、第１にナトリウムイオン排泄及び第２に
同時のカリウムイオン排泄の際の水保留をもたらす。増
大されたアルドステロンに帰因する水−及び食塩−保留
は、特に肝硬変症、失調性心不全及び腎臓疾患の際の＃
腫形成の原因である。アルドステロンの対象細胞の面へ
の分子作用における第１段階は、特異的サイトゾルーレ
セゾター（Ｚｙｚｏｓｏｌ−Ｒｅｚｅｐｚｏｒ ）
への結合であり、このコンプレックスが細胞核内に移行
し、遺伝子系統の場所にかつ細胞核内で特異的なアクセ
プター領域を介してクロマチンに結合されると仮定され
ている。
イド−アルドステロンが関与している。アルドステロン
分泌の増加は、第１にナトリウムイオン排泄及び第２に
同時のカリウムイオン排泄の際の水保留をもたらす。増
大されたアルドステロンに帰因する水−及び食塩−保留
は、特に肝硬変症、失調性心不全及び腎臓疾患の際の＃
腫形成の原因である。アルドステロンの対象細胞の面へ
の分子作用における第１段階は、特異的サイトゾルーレ
セゾター（Ｚｙｚｏｓｏｌ−Ｒｅｚｅｐｚｏｒ ）
への結合であり、このコンプレックスが細胞核内に移行
し、遺伝子系統の場所にかつ細胞核内で特異的なアクセ
プター領域を介してクロマチンに結合されると仮定され
ている。
このクロマチンへの結合は、いわゆる、対象細胞の生長
及び機能人に笈化を起こさせる遺伝子活性をもたらす。
及び機能人に笈化を起こさせる遺伝子活性をもたらす。
組織に、細胞領域内でのこの挙動を抑制するアルドステ
ロン拮抗体を供給すると、このアルドステロンの作用は
、抑制され前記の病気において水腫排除が達成できる。
ロン拮抗体を供給すると、このアルドステロンの作用は
、抑制され前記の病気において水腫排除が達成できる。
三重水素で標識されたアルドステロンをトレーサーとし
て鉱質コルチコイドーレセノターの検出のため並びにア
ルドステロン−拮抗体の鉱質コルチコイド−レセプター
への親和性の測定のために使用することは、従来からの
公知技術である。
て鉱質コルチコイドーレセノターの検出のため並びにア
ルドステロン−拮抗体の鉱質コルチコイド−レセプター
への親和性の測定のために使用することは、従来からの
公知技術である。
プロレノン（Ｐｒｏｒｅｎｏｎ ） もこの目的に使
用される（Ｍ、フレイア−（Ｃ１ａｉｒｅ ） 等に
よるゾロク・オプ・ザ・セアール・シンポジウム。
用される（Ｍ、フレイア−（Ｃ１ａｉｒｅ ） 等に
よるゾロク・オプ・ザ・セアール・シンポジウム。
ニーズ（Ｐｒｏｃ、ｏｆ ｔｈｓ ８ｅａｒｌｅ Ｓｙ
ｍｏｓｉｕｍ、Ｎ１ｃｅ）１９７３年、６７〜６９頁参
照）。
ｍｏｓｉｕｍ、Ｎ１ｃｅ）１９７３年、６７〜６９頁参
照）。
しかしながら、鉱負コルチコイドーレセプタ−試験に対
する特異的リガンドとしてのアルドステロンの欠点は次
のとおりである：アルドステロンは天然りがンドとして
、レセプター試験の条件下に細胞特有の酵素系により代
謝され、この際、代謝産物がレセプター試験系を敏感に
害することがありうる。
する特異的リガンドとしてのアルドステロンの欠点は次
のとおりである：アルドステロンは天然りがンドとして
、レセプター試験の条件下に細胞特有の酵素系により代
謝され、この際、代謝産物がレセプター試験系を敏感に
害することがありうる。
アルドステロンは、コルチゾールに比べて６チの相対的
結合親和性（いわゆるＲＢＡ−値）でヒトの血清蛋白＊
ＣＢＧに結合し、サイドシル性しセゾター製剤の分野
で血清汚染がさけられないので、試験結果の誤差をもた
らす。
結合親和性（いわゆるＲＢＡ−値）でヒトの血清蛋白＊
ＣＢＧに結合し、サイドシル性しセゾター製剤の分野
で血清汚染がさけられないので、試験結果の誤差をもた
らす。
アルドステロ／は、デキサメサゾン即ち糖質コルチコイ
ド−レセプター分析用の合成リガンドに比べて、６０％
のラッテ肝臓サイドシル中での相対的結合親和性を示し
、これは、鉱質コルチコイド−レセプターと糖質コルチ
コイド−レセプターとの間の区別を非常に困難にし、特
にアルドステロンの対象組織としての腎臓は、鉱質コル
チコイｒ−レセプターよりも１０倍も多い糖’！コルチ
コイドーレセゾターを有する。
ド−レセプター分析用の合成リガンドに比べて、６０％
のラッテ肝臓サイドシル中での相対的結合親和性を示し
、これは、鉱質コルチコイド−レセプターと糖質コルチ
コイド−レセプターとの間の区別を非常に困難にし、特
にアルドステロンの対象組織としての腎臓は、鉱質コル
チコイｒ−レセプターよりも１０倍も多い糖’！コルチ
コイドーレセゾターを有する。
発明の解決しようとする問題点
本発明の課題は、鉱質コルチコイド−レセプターへの結
合能力が高特異性であり、他のレセプター試験系（例え
ばプロゲステロン−及び糖質コルチコイドレセゾター）
並びにＣＢＧへの結合は無視しうる程度である、鉱質コ
ルチコイドレセゾターの分析用の放射能標識リガンドを
製造することであった。更に、このレセプター試験用の
放射能標識リガンドは代謝的に安定であるべきである。
合能力が高特異性であり、他のレセプター試験系（例え
ばプロゲステロン−及び糖質コルチコイドレセゾター）
並びにＣＢＧへの結合は無視しうる程度である、鉱質コ
ルチコイドレセゾターの分析用の放射能標識リガンドを
製造することであった。更に、このレセプター試験用の
放射能標識リガンドは代謝的に安定であるべきである。
ところで、一般式Ｉの化合物は、この欠点を克服し、レ
セプター試験の条件下で代謝的に安定であることが判明
した。
セプター試験の条件下で代謝的に安定であることが判明
した。
作用
次表中に、アルドステロ／、プロレノン並びに本発明の
化合物に関する、鉱質コルチコイドーレセゾター、糖質
コルチコイド−レセプター及びゾロデステロンーレセプ
ター並びにＣＢＧに対する相対的結合親和性が示されて
いる。
化合物に関する、鉱質コルチコイドーレセゾター、糖質
コルチコイド−レセプター及びゾロデステロンーレセプ
ター並びにＣＢＧに対する相対的結合親和性が示されて
いる。
本発明の化合物は、糖質コルチコイド−もしくはプロｒ
ステロンーレセゾターもしくはＣＢＧに対する著るしく
低減された、部分的には同じか又は部分的には欠けてい
る親和性に比べて、何倍モ高い、鉱質コルチコイド−レ
セプターに対する結合親和性を示している。
ステロンーレセゾターもしくはＣＢＧに対する著るしく
低減された、部分的には同じか又は部分的には欠けてい
る親和性に比べて、何倍モ高い、鉱質コルチコイド−レ
セプターに対する結合親和性を示している。
この光中の値は次のことを説明している；アルドステロ
ン、ゾロレノン並びに本発明の化合物のヒトー子宮サイ
ドシル中のプログステロン−レセプター、摘出ラッテの
肝臓サイドシル中の糖質コルチコイド−レセプター、腎
臓サイドシル中の鉱質コルチコイド−レセプターに対す
る相対的結合親和性（ＲＢＡ−値）を測定した。
ン、ゾロレノン並びに本発明の化合物のヒトー子宮サイ
ドシル中のプログステロン−レセプター、摘出ラッテの
肝臓サイドシル中の糖質コルチコイド−レセプター、腎
臓サイドシル中の鉱質コルチコイド−レセプターに対す
る相対的結合親和性（ＲＢＡ−値）を測定した。
ＣＢＧに対する相対的結合親和性は、１：６に稀釈され
た婚婦血清中で測定した。
た婚婦血清中で測定した。
レセプター分析のために次の方法を実施した：ヒト子宮
、ラッテ腎臓、同肝臓からのサイドシルは次のようにし
て、即ち、組織を冷時に、レセプター安定化性緩衝液（
ＫＨ２ＰＯ４１０ｍモル／１ＳＫ２ＨＰ○４１０ｍモル
／ｌ）、 ＥＤＴＡ １．５ｍモル／１１ＮａＮ３６
ｍモル／ｌ、モノチオグリセリン５ｍモル／１１グリセ
リン１０％、ＰＨ７，５）の添加下にホモｒナイズした
。引続き、この均質物を’ｌ ０５０００Ｘ、９で６０
分間遠心分離した。この際に生じる遠心分離上澄みが紀
織サイドシルに相当し、これをレセプター試験に用いた
。
、ラッテ腎臓、同肝臓からのサイドシルは次のようにし
て、即ち、組織を冷時に、レセプター安定化性緩衝液（
ＫＨ２ＰＯ４１０ｍモル／１ＳＫ２ＨＰ○４１０ｍモル
／ｌ）、 ＥＤＴＡ １．５ｍモル／１１ＮａＮ３６
ｍモル／ｌ、モノチオグリセリン５ｍモル／１１グリセ
リン１０％、ＰＨ７，５）の添加下にホモｒナイズした
。引続き、この均質物を’ｌ ０５０００Ｘ、９で６０
分間遠心分離した。この際に生じる遠心分離上澄みが紀
織サイドシルに相当し、これをレセプター試験に用いた
。
次いで、それぞれ緩衝液中に溶かされた３Ｈ，−ステロ
イド（プロプステロ／−レセプター試験のためには３Ｈ
−Ｒ５０２０、ｍａｊコルチコイド−レセプター試験の
ためには３Ｈ−デキサメサゾン、鉱質コルチコイド−レ
セプター試験のためには３Ｈ−アルドステロン）５０μ
ｌを試験管内にピペット装入した（最終濃度８ｎモル／
ｌ）。
イド（プロプステロ／−レセプター試験のためには３Ｈ
−Ｒ５０２０、ｍａｊコルチコイド−レセプター試験の
ためには３Ｈ−デキサメサゾン、鉱質コルチコイド−レ
セプター試験のためには３Ｈ−アルドステロン）５０μ
ｌを試験管内にピペット装入した（最終濃度８ｎモル／
ｌ）。
次いで、これら緩衝液各５０μｌ中で種々異なる試験す
べきステロイド（各々７種の異なる濃度：１ｏ−１０〜
１０−５モル／ｌを、＠温保持試欺管に添加した。最後
に、６各試験管内にサイドシル１００μｌをピペット装
入し、恒温保持内容物を充分に混合し、０〜４°Ｇで１
夜恒温保持した。この恒温保持は、緩衝液中のデキスト
ラン被覆された活性炭（ＤＣＣ）各［］、５ｍｌの添７
１０により終了させた。冷所での１０分間の保持の後に
、引続きＤＣＣＱ遠心分離し、これにより遊離の、レセ
プターに結合しなかったステロイドがレセノター結合ス
テロイドから分離された。次いで遠心分離上澄み液中で
、シンチレーションカウンターで放射能を測定した。す
べての測定値は五目測定からの結果である。測定された
ｄｐｍ −値を相対的結合親和性（％）で弄胡し５、こ
の際、ＲＢＡ−値は、標識されていない真のステロイド
（＝ Ｐ、ＢＡ １ （３０％）による５０％排除に関
連する。
べきステロイド（各々７種の異なる濃度：１ｏ−１０〜
１０−５モル／ｌを、＠温保持試欺管に添加した。最後
に、６各試験管内にサイドシル１００μｌをピペット装
入し、恒温保持内容物を充分に混合し、０〜４°Ｇで１
夜恒温保持した。この恒温保持は、緩衝液中のデキスト
ラン被覆された活性炭（ＤＣＣ）各［］、５ｍｌの添７
１０により終了させた。冷所での１０分間の保持の後に
、引続きＤＣＣＱ遠心分離し、これにより遊離の、レセ
プターに結合しなかったステロイドがレセノター結合ス
テロイドから分離された。次いで遠心分離上澄み液中で
、シンチレーションカウンターで放射能を測定した。す
べての測定値は五目測定からの結果である。測定された
ｄｐｍ −値を相対的結合親和性（％）で弄胡し５、こ
の際、ＲＢＡ−値は、標識されていない真のステロイド
（＝ Ｐ、ＢＡ １ （３０％）による５０％排除に関
連する。
ＣＢＧに対するＲＢＡ−値に関しては、ＣＢＧ源として
の３Ｈ−コルチゾール及び１：６権釈姐婦血清を使用し
て同様に実施した。
の３Ｈ−コルチゾール及び１：６権釈姐婦血清を使用し
て同様に実施した。
本発明の化合物は、少なくとも６個の三重水素原子によ
り標識されている。この標識は、７α−位の置換分及び
／又はラクトン環中の１８．１９−位で行なう。
り標識されている。この標識は、７α−位の置換分及び
／又はラクトン環中の１８．１９−位で行なう。
７位の置換分に三重水素でａ識することは、相応スる７
α−ヒドロキシカルボニル化合物の公知方法（西ドイツ
特出願公開第３１１１９５１号及び同第３３４００８４
号明細省）で、ジメチルホルムアミド中の三重水素標識
ハロビン化アルキル及び酸化銀との反応により行なう。
α−ヒドロキシカルボニル化合物の公知方法（西ドイツ
特出願公開第３１１１９５１号及び同第３３４００８４
号明細省）で、ジメチルホルムアミド中の三重水素標識
ハロビン化アルキル及び酸化銀との反応により行なう。
ラクトン環における１８．１９位での三重水素での標識
は喀プロトン性溶剤例えば２−７’ロバノール中の相応
する１７α−ヒドロキシノロビニル化合物を、パラジウ
ムの存在において、三重水素ガスで三重水素化し、引続
きクロム酸／ピリジン−コンプレックスを用いて、ラク
トン化のもとにおける酸化により行なう。
は喀プロトン性溶剤例えば２−７’ロバノール中の相応
する１７α−ヒドロキシノロビニル化合物を、パラジウ
ムの存在において、三重水素ガスで三重水素化し、引続
きクロム酸／ピリジン−コンプレックスを用いて、ラク
トン化のもとにおける酸化により行なう。
作用
本発明の化合物は、特異活性が＜ １０００ｉ／ｍモル
で比較的高く、この際、この化合物は化学的にも生物学
的に安定である利点を有する。
で比較的高く、この際、この化合物は化学的にも生物学
的に安定である利点を有する。
実施例
次の実施例につき本発明の化合物の製法を示す。
例１
ジメチルホルムアミド１００μ！中の７α−ヒドロキシ
−カルボニル−１５β、１６β−メチレン−６−オキソ
−１７α−プレグオー４−工／−２１、１７−カプロラ
クトン５■の溶液に、酸化水銀５９を加え、引続き高度
真空中で〔３Ｈ３〕−沃化メチル８μｇ （約８０〜９
０ Ｃｉ／ｍモル）を導入する。室温で２時間振動装置
上で振動させ、飽和食塩溶液を添加し、ジクロルメタン
で抽出する。ジクロルメタン溶液を濃縮の後に分析用Ｈ
ＰＴＬＣ−プレート上に施与し、流動系クロロホルム／
アセトン９：１中で展開させる。所望の帯域なジオキサ
ンで流離させた後、再度、半分取ＨＰＬＣテＨＨスル。
−カルボニル−１５β、１６β−メチレン−６−オキソ
−１７α−プレグオー４−工／−２１、１７−カプロラ
クトン５■の溶液に、酸化水銀５９を加え、引続き高度
真空中で〔３Ｈ３〕−沃化メチル８μｇ （約８０〜９
０ Ｃｉ／ｍモル）を導入する。室温で２時間振動装置
上で振動させ、飽和食塩溶液を添加し、ジクロルメタン
で抽出する。ジクロルメタン溶液を濃縮の後に分析用Ｈ
ＰＴＬＣ−プレート上に施与し、流動系クロロホルム／
アセトン９：１中で展開させる。所望の帯域なジオキサ
ンで流離させた後、再度、半分取ＨＰＬＣテＨＨスル。
７ ｃｌ −（”Ｈ３）−メトキシーカルボニル−１５
β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ
ー４−エン−２１、１７α−カルボラクトンが得られる
。純粋物質の特異活性は、（３Ｈ３）−沃化メチルのそ
れ（７６，４Ｃ１／ｍモル）に相当する。
β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ
ー４−エン−２１、１７α−カルボラクトンが得られる
。純粋物質の特異活性は、（３Ｈ３）−沃化メチルのそ
れ（７６，４Ｃ１／ｍモル）に相当する。
例２
ａ）１ｄフラスコ中で１７α−（６−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−６β、７β；１５β。
プロピニル）−６β、７β；１５β。
１６β−シメチレ／−５β−アントロスタン−６β、５
．１７β−トリオール１．００１ｎｇをテトラヒドロフ
ラン１００μノ及び２−プロパノ−ｋ ６５０ ｐｉ
中に溶かし、Ｐｄ／ＣａＣＯ３５■を加える。三重水素
ガスで１時間水素添加し、メタノールで稀釈し、触媒を
濾去し、濃縮する。粗製１７α−（６−ヒドロキシ−Ｃ
２’、 ３’−３Ｈ４）−プロピル）−６β、７β；１
５β、１６β−ジメチレン−５β−アントロスタン−６
β、５．１７β−トリオール（ｎ）をＤｃ−系クロロホ
ルム／アセトン８：２中で純度を検査し、ＨＰＬＣを経
て、ＵＶ−及び放射能測定によりン１００ Ｃｉ／ｍモ
ルの特異活性が測定される。
．１７β−トリオール１．００１ｎｇをテトラヒドロフ
ラン１００μノ及び２−プロパノ−ｋ ６５０ ｐｉ
中に溶かし、Ｐｄ／ＣａＣＯ３５■を加える。三重水素
ガスで１時間水素添加し、メタノールで稀釈し、触媒を
濾去し、濃縮する。粗製１７α−（６−ヒドロキシ−Ｃ
２’、 ３’−３Ｈ４）−プロピル）−６β、７β；１
５β、１６β−ジメチレン−５β−アントロスタン−６
β、５．１７β−トリオール（ｎ）をＤｃ−系クロロホ
ルム／アセトン８：２中で純度を検査し、ＨＰＬＣを経
て、ＵＶ−及び放射能測定によりン１００ Ｃｉ／ｍモ
ルの特異活性が測定される。
ｂ）粗製の化合物（ＩＩ）をジメチルホルムアミド５０
０μ！中に浴かし、攪拌及び水冷下に、ピリジニウムゾ
クロメー）’３．００■を２分して加える。６０分間後
攪拌し、引続き、７００Ｇで２４時間攪拌する。冷却さ
れた反応溶液を酢酸エステル約６ｍｌ中に攪拌導入し、
沈殿するクロム塩を硫酸ナトリウムを通して吸引除去し
９．酢酸エステルで徹底的に後洗浄する。
０μ！中に浴かし、攪拌及び水冷下に、ピリジニウムゾ
クロメー）’３．００■を２分して加える。６０分間後
攪拌し、引続き、７００Ｇで２４時間攪拌する。冷却さ
れた反応溶液を酢酸エステル約６ｍｌ中に攪拌導入し、
沈殿するクロム塩を硫酸ナトリウムを通して吸引除去し
９．酢酸エステルで徹底的に後洗浄する。
酢酸エステル相を水で６回洗浄し、洗浄水を酢酸エステ
ルで後抽出し、集め、飽和塩化すトリウム溶液で１回洗
浄する。硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、蒸発濃縮の後
に、粗製６β。
ルで後抽出し、集め、飽和塩化すトリウム溶液で１回洗
浄する。硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、蒸発濃縮の後
に、粗製６β。
７β；１５β、１６β−ジメチレン−３−オキンー１７
α−（１８、１９−３Ｈ，）−プレグネー４−エン−２
１、１７−カルボラクトン約１■が得られる。半分取Ｈ
ＰＬＣを用いて鞘製すると、＜ １００ Ｃ１／ｍモル
の特異活性が測定される（４２０μ＆）。
α−（１８、１９−３Ｈ，）−プレグネー４−エン−２
１、１７−カルボラクトン約１■が得られる。半分取Ｈ
ＰＬＣを用いて鞘製すると、＜ １００ Ｃ１／ｍモル
の特異活性が測定される（４２０μ＆）。
例６
６β、７β；１５β、１６β−ジメチレン−６−オキソ
−１７α−（１８、１９−”Ｈ４） −ゾレグネー４−
エンー２１．１７−カルボラクトン４１１μｇなジオキ
サン１’ ＯＯμｌ・中で８０〜９０℃に加温し、ジク
ロルジシアノベンゾキノン４００μｇを加える。次いで
、反応溶液を９０分間１００°Ｃの浴温で振動させ、引
続き水浴中で冷却し、析出するヒドロキノンを吸引濾過
し、ジオキサンで充分に後洗浄し、濾液を真空中で充分
に濃縮する。残分な酢酸エステル中に入れ、半分取ＨＰ
ＬＣを用いて分離する。
−１７α−（１８、１９−”Ｈ４） −ゾレグネー４−
エンー２１．１７−カルボラクトン４１１μｇなジオキ
サン１’ ＯＯμｌ・中で８０〜９０℃に加温し、ジク
ロルジシアノベンゾキノン４００μｇを加える。次いで
、反応溶液を９０分間１００°Ｃの浴温で振動させ、引
続き水浴中で冷却し、析出するヒドロキノンを吸引濾過
し、ジオキサンで充分に後洗浄し、濾液を真空中で充分
に濃縮する。残分な酢酸エステル中に入れ、半分取ＨＰ
ＬＣを用いて分離する。
１０４ Ｃ１／ｍモルの特異活性を有する６β。
７β；１５β１１６β−ジメチレン−６−オキソ−１７
α−［１８，１９−３Ｈ３：ｌ−プレグナ−１，４−ジ
エン−２１，１７−カルボラクトン（ＩＶ） ２２５μ
ｇが得られる。
α−［１８，１９−３Ｈ３：ｌ−プレグナ−１，４−ジ
エン−２１，１７−カルボラクトン（ＩＶ） ２２５μ
ｇが得られる。
例４
例１と同様に、７α−ヒドロキシ−カルボニル−１５β
、１６β−メチレン−６−オキンー１７α−（１８，１
９−３Ｈ，）プレグネー４−エンー２１．１７−カルボ
ラクトンを［３Ｈ３］ −沃化メチレンと反応させる。
、１６β−メチレン−６−オキンー１７α−（１８，１
９−３Ｈ，）プレグネー４−エンー２１．１７−カルボ
ラクトンを［３Ｈ３］ −沃化メチレンと反応させる。
特異活性１８１．４Ｃｉ／ｍモルを有する７α−（”Ｈ
３）−メトキシ−カルボニル−１５β、１６β−メチレ
ン−３−オキソ−１７α−［１８，１９−３Ｈａ〕−プ
レグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトンが得ら
れる。
３）−メトキシ−カルボニル−１５β、１６β−メチレ
ン−３−オキソ−１７α−［１８，１９−３Ｈａ〕−プ
レグネー４−エンー２１．１７−カルボラクトンが得ら
れる。
例５
例１と同様に、７α−ヒドロキシ−カルボニル−１５β
１１６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグナ−
１，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトンを［３Ｈ
３３−沃化メチレンと反応させる。使用した［３Ｈ３〕
−沃化メチレンの特異活性に相応する特異活性を有する
７α−〔３Ｈ３〕−メトキシ−カルボニル−１５β、１
６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグナ−１，
４−ジエン−２１，１７−カルボラクトンが得られる。
１１６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグナ−
１，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトンを［３Ｈ
３３−沃化メチレンと反応させる。使用した［３Ｈ３〕
−沃化メチレンの特異活性に相応する特異活性を有する
７α−〔３Ｈ３〕−メトキシ−カルボニル−１５β、１
６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグナ−１，
４−ジエン−２１，１７−カルボラクトンが得られる。
例６
例１と同様に、７α−ヒドロキシ−カルボニル−１５β
、１６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグオー
１，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトンと［３Ｈ
３］−沃化エチルとを反応させる。使用した１−〔３Ｈ
３〕−沃化エチレンの特異活性に相応する特異活性を有
する７α−［１’ −（”Ｈ３）−エトキシ〕−カルボ
ニル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１フα
−プレグナ−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラク
トンが得られる。
、１６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレグオー
１，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトンと［３Ｈ
３］−沃化エチルとを反応させる。使用した１−〔３Ｈ
３〕−沃化エチレンの特異活性に相応する特異活性を有
する７α−［１’ −（”Ｈ３）−エトキシ〕−カルボ
ニル−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１フα
−プレグナ−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラク
トンが得られる。
例７
例２と同様にして、１７α−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピニル）−１α、２α；１５β。
ロピニル）−１α、２α；１５β。
１６β−ジメチレン−７α−メトキシカルボニル−６−
オキソ−４−アンドロステン−１フβ−オールから、１
７α−（６−ヒドロキシ−Ｃｌ ＊ ３’ −”Ｈ４）
−ｆ ロヒ” ） −１αｒ ２ αｓ１５β、１６
β−ジメチレン−７α−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−４−アンドロステン−１７β−オールの中間段階を
経て、１０４Ｃｉ／ｍモルの特異活性を有する１α、２
α；１５β、１６β−ジメチレン−７α−メトキシ−カ
ルボニル−６−オキンー１７α−〔１８゜１９−３Ｈ４
］−］ルグネー４−エンー２１１７−カルボラクトンが
製造される。
オキソ−４−アンドロステン−１フβ−オールから、１
７α−（６−ヒドロキシ−Ｃｌ ＊ ３’ −”Ｈ４）
−ｆ ロヒ” ） −１αｒ ２ αｓ１５β、１６
β−ジメチレン−７α−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−４−アンドロステン−１７β−オールの中間段階を
経て、１０４Ｃｉ／ｍモルの特異活性を有する１α、２
α；１５β、１６β−ジメチレン−７α−メトキシ−カ
ルボニル−６−オキンー１７α−〔１８゜１９−３Ｈ４
］−］ルグネー４−エンー２１１７−カルボラクトンが
製造される。
例８
例１と同様に、７α−ヒドロキシ−カルボニル−１５β
、１６β−メチレ／−６−オキソ−１７α−プレグネー
４−エン−２１、１７−カルざラクトンを１− （”Ｈ
３］−沃化メチルと反応させる。使用した１−［”Ｈ３
）−沃化メチレンの特異活性に相応する特異活性を有す
る７α−〔丁−（３Ｈｊ ）−エトキシ〕−カルボニル
−１５β。
、１６β−メチレ／−６−オキソ−１７α−プレグネー
４−エン−２１、１７−カルざラクトンを１− （”Ｈ
３］−沃化メチルと反応させる。使用した１−［”Ｈ３
）−沃化メチレンの特異活性に相応する特異活性を有す
る７α−〔丁−（３Ｈｊ ）−エトキシ〕−カルボニル
−１５β。
１６β−メチレン−３−オキソ−１フα−プレグネー４
−エン−２１，１７−カルボ２クトンが得られる。
−エン−２１，１７−カルボ２クトンが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝
ＣＨ−又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
、−Ｃ−Ｄ−は▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒは水
素 又は三重水素を表わし、ｎは０又は１である〕の数個の
三重水素を有するステロイド−２０，１７−スピロラク
トン。 ２、７α−（＾３Ｈ＿３）−メトキシ−カルボニル−１
５β，１６β−メチレン−３−オキソ− １７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラク
トンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オ
キソ−１７α−（１８，１９−＾３Ｈ＿４）プレグネ−
４−エン−２１，１７−カルボラクトンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ４、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オ
キソ−１７α−（１８，１９−＾３Ｈ＿４）−プレグナ
−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラクトンである
、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、７α−（＾３Ｈ＿３）−メトキシカルボニル−１５
β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α− 〔１８，１９−＾３Ｈ＿４〕−プレグネ−４−エン−２
１，１７−カルボラクトンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６、７α−（＾３Ｈ＿３）−メトキシカルボニル−１５
β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ
−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラクトンである
、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、７α−〔１′（＾３Ｈ＿３）−エトキシ〕−カルボ
ニル−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α
−プレグナ−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラク
トンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１α，２α；１５β，１６β−ジメチレン−７α−
メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−〔１８，１
９−＾３Ｈ＿４〕−プレグネ−４−エン−２１，１７−
カルボラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９、７α−〔１′−（＾３Ｈ＿３）−エトキシ〕−カル
ボニル−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７
α−プレグネ−４−エン−２１， １７−カルボラクトンである、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝
ＣＨ−又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
、−Ｃ−Ｄ−は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒは
水素 又は三重水素を表わし、ｎは０又は１である〕のステロ
イド−２０，１７−スピロラクトンよりなることを特徴
とする、鉱質コルチコイド−レセプタ−検出用のトレー
サー物質。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843414508 DE3414508A1 (de) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3414508.7 | 1984-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615094A true JPS615094A (ja) | 1986-01-10 |
Family
ID=6233829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60076857A Pending JPS615094A (ja) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | 数個の三重水素を有するステロイド−２０，１７−スピロラクトン及びこれよりなるトレ−サ−物質 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904462A (ja) |
| EP (1) | EP0158365B1 (ja) |
| JP (1) | JPS615094A (ja) |
| AT (1) | ATE46312T1 (ja) |
| AU (1) | AU589120B2 (ja) |
| DE (2) | DE3414508A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016520193A (ja) * | 2013-05-14 | 2016-07-11 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッドＳｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 受容体含有安定化液剤 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615376A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Schering Ag | 2,2;6,6-diethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| EP2057182A2 (en) * | 2007-05-01 | 2009-05-13 | Sicor, Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
Citations (3)
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| JPS595200A (ja) * | 1982-06-09 | 1984-01-12 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855208A (en) * | 1971-05-24 | 1974-12-17 | Becton Dickinson Co | Derivatives of digoxigenin |
| CH609357A5 (ja) * | 1973-05-25 | 1979-02-28 | Schering Ag | |
| DE2630419A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Schering Ag | Tritium-markierte steroide |
| DE3213962A1 (de) * | 1982-04-13 | 1983-10-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).2(alpha);6(beta).7(beta).15(beta).16(beta)-trimethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolacton, dessen herstellung und verwendung als arzneimittel |
| EP0134529B1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1984
- 1984-04-13 DE DE19843414508 patent/DE3414508A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-12 DE DE8585104470T patent/DE3572964D1/de not_active Expired
- 1985-04-12 EP EP85104470A patent/EP0158365B1/en not_active Expired
- 1985-04-12 JP JP60076857A patent/JPS615094A/ja active Pending
- 1985-04-12 AU AU41098/85A patent/AU589120B2/en not_active Ceased
- 1985-04-12 US US06/722,255 patent/US4904462A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-12 AT AT85104470T patent/ATE46312T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
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| US10203338B2 (en) | 2013-05-14 | 2019-02-12 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Stabilized liquid formulations containing receptors |
| US11119108B2 (en) | 2013-05-14 | 2021-09-14 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Stabilized liquid formulations containing receptors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4109885A (en) | 1985-10-17 |
| AU589120B2 (en) | 1989-10-05 |
| DE3414508A1 (de) | 1985-10-24 |
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| US4904462A (en) | 1990-02-27 |
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