JPS6028504B2 - 安定化されたヘパリン表面コ−テイングを有する物品およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘパリン含有コーティングによって表面を非
血栓形成性ならしめた物品、特に医療材料に関する。

またこのようなへパリン処理表面はまず第一級アミン型
陽イオン性表面活性剤に接触させそして次いでジアルデ
ヒドに接触させることによって安定化される。医学分野
において過去１０玉間血液に接触する人工材料の使用に
関する問題にかなりの関○が払われたきた。

異物表面に接触すると、血液は血管の損傷の場合と同様
に反応する。すなわち、蛋白吸着および血小板付着につ
づいて血小板の凝集および凝固が起る。従って異物表面
は血栓形成を生ぜしめそしてこれは臨床的二次反応の危
険性を構成する。人工物質の血液との接触に関する二次
反応の危険を低下させる目的で、血液と共存しうるいわ
ゆる血栓抵抗性ないし非血栓形成性表面を生成させる努
力がなされている。

その研究の一つはへパリンをその表面に結合させるとい
う考えに基づいている。このへパリンは周知且つ広く利
用されている抗凝固剤であり、そしてほとんどの場合そ
のナトリウム塩の形で存在している。種類の基質へのへ
パリンの安定な共有結合形成が試みられている。しかし
ながら、同時にへパリンの生理学的活性を損失せしめる
ことなしに共有結合反応を行なわせることはいまだ不可
能である。正の陽イオン性基を有する表面に負のへパリ
ネートィオンをイオン結合させることに基づく別の方法
は、それがへパリンの生理学的活性の損失を全く生ぜし
めないという利点を有している。しかしながら一方、陽
イオン性基含有表面に単にイオン結合されているへパリ
ンは血数または血液に接触すると、ある程度は遊離する
ことが確証されている。すなわち無機結合は充分に安定
ではない〔Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｎ笹ｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｎｏ．３（１９７２）第７刀自およ
びＲａｄｉｏｌｏｇｙ 第１０９蓋第５８５頁（１９７
３）参照〕。スェーデン特許第３６５７１び号明細書お
よび相当する米国特許第３８１０７８１号明細書はプラ
スチック表面の腸イオン性基にイオン結合しているへパ
リンを安定化させる方法を記載している。この方法はへ
パリン分子間に交叉結合を生成させそしてそれによって
表面からのへパリンの離脱を防止するという考えに基づ
いている。ジアルデヒド、主としてグルタルジアルデヒ
ドが交叉結合剤として使用されている。このジアルデヒ
ドーこよる安定化処理後の試験は、異なった陽イオン性
基がプラスチック表面へのへパリンのイオン結合に使用
された場合には、その安定化効果に差があることを示し
た。

第一級ァミンタィプの腸イオン性基すなわち第一級アン
モニウム基の使用は、第二級，第三級または第四級各ア
ンモニウム基の使用に比べた場合にジアルデヒドで処理
されたへパリン化表面に改善された安定化を与えること
が見出されている。これら結果に基づいて研究を継続し
たところ、へパリン処理表面の改善された安定性は、へ
パリンの陰イオン性基を第一級アミンタィプの陽イオン
性表面活性剤により閉塞し、そして次いでジアルデヒド
で処理してへパリン処理表面に低い水溶性を有するシツ
フ塩基を形成させそしてへパリンの陰イオン性基を部分
的に脱閉塞させる場合に得られることが示された。

シッフ塩基は特性基 を有 する化合物である。

シッフ塩基はアルデヒドと第一級アミンとの反応によっ
て形成されるが、しかしアルデヒドと第こ級，第三級ま
たは第四級ァミンとの間には形成されないことは周知で
ある。本発明の改善された安定化を生ぜしめる反応に関
しては何ら特定の理論に拘束されるものではないけれど
も、以下にどのようにして安定化が達成されると考えう
るかを説明する。第一級アミンＲＮＨ２（式中Ｒはアル
キルである）がジアルデヒド例えばグルタルジアルデヒ
ド。

ＨＣ−ＣＨ２−ＣＨ２一ＣＨ２−ＣＨ。と反応した場合
には、次の２種の化合物 が形成されうる。

両者共シッフ塩基である。しかし化合物ｍは若干の水総
性を有しており、他方化合物■は非常に低い水溶性を有
している。本発明者らは、未反応アルデヒド基を有して
いない前記■の化合物が安定化の原因であると信じてい
る。へパリン分子は種々の陰イオン性基例えば一〇Ｓ０
３−および−ＮＳ０３−を含有しており、これらは例え
ば第一級ァルキルアンモニゥムイオンと反応して無機結
合を形成しうる。この反応は次のように説明することが
できるが、ここでへパリネートィオンは簡単のために単
にＨＥＰｎ−として示されている。ｎ ＲＮＨ＋′３十
ＨＥロー→（ＲＮＨ＋／３）ｎ曲Ｐｎ一
‘３｝すなわち、ヘパリン分
子の陰イオン性基は第一級アルキルアンモニウムイオン
によって閉塞されている。

この閉塞されたへパリンとジアルデヒドとの反応は次の
ように示すことができ、ここにジアルデヒドはグルタル
ジアルデヒドである。反応■の第一段階はへパリンの部
分的脱閉塞を生じてその生理学的活性を回復させそして
第一級ァルキルァミン形成を与える。

反応４ーの第二段階は前記式（２｝に示したタイプのシ
ッフ塩基を形成する結果となる。前記シツフ塩基■の分
子はへパリン分子の間に散在している。それらは疎水性
を有している。すなわち本発明者らの知るかぎりでは、
これがへパリンの溶解を防止している理由である。換言
すれば、シッフ塩基の分子はへパリン分子の除去に対し
て立体障害を構成する。ジアルデヒドと２個の隣接へパ
リン分子のアミノ基との間の交叉結合反応もまた、ヘパ
リンの安定化の達成にいくらか重要なものである。

前記交叉結合反応は次のように説明することができる。
本発明の一つの態様によれば、ヘパリン処理表面は相当
するアンモニウム塩の形態にある第一級アミンの水性溶
液で処理しそして次いでジアルデヒドの水性溶液で処理
することによって安定化される。本発明の第二の態様に
よれば、水性溶液中のへパリンを相当するアンモニウム
塩の形の第一級アミンと反応させて溶解度の低いへパリ
ンアルキルアンモニゥムコンプレツクス化合物を形成さ
せる。前記コンプレックス化合物を有機溶媒に溶解させ
、この溶液をへパリン処理すべき表面に適用しそして溶
媒を蒸発せしめて表面上にへパリンーアルキルアンモニ
ウムコンプレツクス化合物のコーティングを残留せしめ
る。前記コーティングをジアルデヒドの水性溶液で処理
することによって安定化させる。本発明者らはへパリン
処理された表面を調製造するための５種の有用な方法を
簡単に記載する。

この表面中ではへパリンは不充分な安定性を有しており
これは本発明の方法により改善させることができる。へ
パリン処理方法の一層完全な検索はしＵｎｉｏｎＭｅｄ
ｉｃａｌｄｕＣａ服ｄａ 第１０３巻第７１頁（１９７
４）に与えられている。（１ー プラスチック表面をま
ず陽イオン性表面活性剤溶液で処理しそしてその後で、
スェーデン特許第３０６５９７号明細書（または米国特
許第３６３４１２３号明細書）またはＴｒａｎｓ．Ａｍ
ｅｒ．Ｓｏｃ．〜ｔｉｆ．ｌｎにｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ第
１５巻第１頁（１９６９）に従ってへパリン溶液で処理
する。

■ へパリンと第四級アミンタィプの腸イオン表面活性
剤とのコンプレックス化合物を有機溶媒に熔解させる。

この溶液を例えばプラスチック、ガラスまたは金属の表
面に適用しそして溶媒を蒸発させる 〔Ｊ．Ｂｉｏｍｅ
ｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．ＳＭｍｐｏｓｊｍｍ第３巻第
７７頁（１９７２）およびＲａｄｉｏｌｏｇｙ第６巻第
２８０頁（１９７１）参照〕。インブロピルアルコール
に熔解させたへパリンとペンザルコニウムクロリドのコ
ンプレックス化合物よりなるこのタイプの溶液は市場的
に入手可能である。‘３’ 第四級腸イオン性基が化学
的に結合された重合体鎖を含有しているプラスチック物
質を製造する。

あるいはまた第四級陽イオン・性基を化学反応によって
共有結合的に例えば米国特許第３６１７３４４号明細書
記載のようにしてプラスチック表面に結合させる。その
あとでへパリン溶液で処理することによって、ヘパリン
をプラスチック表面の腸イオン基にイオン結合させる。
｛４） まずアミノシランタイプのカップリング剤をへ
パリン処理すべき表面に結合させる。次いでこの表面を
へパリン溶液で処理する。‘５１ へパリンの濃厚水溶
液をへパリン処理すべき表面に適用しそして次いで水を
蒸発させて、凝集性へパリンフィルムを表面に形成させ
る。

そのようなへパリンコーティングは、血液凝固が防止さ
れねばならない場合の血液の臨床分析用ガラスチューブ
に対して使用されている。前記■，脚および【５’のへ
パリン処理法においては「第一級アミンまたはアンモニ
ウム基は付加されない。

方法■においてはへパリン処理表面の成分は、ヘパリン
と第四級アミンタィプの陽イオン性表面活性剤であり、
方法｛洲こおいてはへパリンと第四級アンモニウム基で
あり、そして方法■においては、ヘパリンのみである。
方法‘１｝によるへパリン処理法においては、第一級ァ
ルキルアンモニゥム基はある種の場合すなわち第一級ア
ミンタィプの陽イオン性表面活性剤溶液が処理の第一段
階で使用されている場合にのみ加えられる。■のへパリ
ン処理法においては、第一級アミン基が通常加えられる
。方法ｍおよび〔州こより調製されたへパリン処理表面
においては、第一級アミンを加えるのではあるけれども
、その表面における第一級アミンまたはアンモニウム基
の数は比較的低い。その理由は前記表面をまず第一級ア
ミン剤で処理しそして次いでへパリンで処理するからで
ある。第一級アミンまたはアンモニウム基数が低い故に
、前記表面は単にジアルデヒドで処理することのみによ
っては完全に安定化できない。前記（１｝〜■のいずれ
かの方法によって生成されたへパリン処理表面は本発明
によって安定化させることができる。

へパリン処理表面を最初に、このへパリンの実質的にす
べての陰イオン性基がアルキルアンモニウムイオンによ
って閉塞されるような条件下に第一級アミン剤で処理し
、そしてその後でその表面をジアルデヒドで処理するこ
とが望ましい。この安定化処理は、そのへパリンがその
完全なる生理学的活性を保有しそして血液または皿鱒に
接触した場合に表面から離脱されることのない、ヘパリ
ン処理表面を生成する。プラスチック材料のみならずそ
の他の物品にも安定化へパリンコーテイングを生成させ
ることが可能である。方法■，｛４｝および｛別まその
ようなコーティングをガラスおよび金属物品にも生成さ
せることを可能ならしめる。前記■のへパリン処理法に
おいては、その表面層はへパリンと第四級アンモニウム
表面活性剤とのコンプレックス化合物よりなっている。

前記コンプレックス化合物を第一級アミンタィプの陽イ
オン性表面活性剤の水性溶液に接触させた場合には交換
反応が起り、その結果へパリンと前記表面活性剤との間
にコンプレックスを形成し、他方第四級アンモニウム表
面活性剤が表面から除去される。これは、第一級アルキ
ルアンモニウムーへパリンコンプレックスの熔解度が第
四級アルキルアンモニウム−へパリンコンプレツクスの
それよりも低い故である。従って記載の交換反応とはへ
パリンの陰イオン性基が長鎖アルキルアンモニウム陽イ
オンにより閉塞されることを意味している。第一級アミ
ンタィプの陽イオン性基はへパリンを材料の表面に付着
させる前にへパリンに加えることさえもできる。これは
へパリンを水性溶液中で第一級アルキルアンモニウム塩
と反応させて低い溶解度を有するへパリンアルキルアン
モニウムーコンプレツクスを生成させることによって行
なわれる。この反応をへパリン分子中の実質的にすべて
の陰イオン性基がアルキルアンモニウムイオンと反応す
るまで進行させることが望ましい。この反応を完全な閉
塞（ブロッキング）を生ぜしめる点まで進行させる最良
の方法は、少なくとも溶液中に存在するへパリンの陰イ
オン性基の数に相当する量でアルキルアンモニウム塩を
存在させそしてその溶液からコンプレックスを沈殿させ
ることである。このようにして生成されたコンプレック
ス化合物を溶媒に溶解させそしてこの溶液をへパリン処
理すべき物品に適用する。

この溶媒をここで蒸発させて、物品の表面にへパリンー
アルキルアンモニウムコンプレツクスの薄層を残留せし
める。へパリンのすべての陰イオン性基がアルキルアン
モニウムイオンと反応したことの保証として、ここにこ
の物品をアルキルアンモニウム塩の水性溶液に接触させ
ることができる。へパリン処理表面をここにジアルデヒ
ドの水性溶液に接触させることによって安定化させる。
へパリンーアルキルアンモニウムコンプレツクス化合物
に対する溶媒は、無極性溶媒（例えばシクロヘキサン）
と樋性溶媒（例えばエタノールまたはプロパノールのよ
うな低級アルコール）との混合物である。

へパリンーアルキルアンモニウムコンプレックス化合物
を好ましくは無極性溶媒に分散させ、そして徐々に極性
溶媒を加える。コンプレックス化合物は最初に無極性溶
媒中でェマルジョンを形成する。継続して極性溶媒を添
加すると、このコンプレックス化合物は溶解するように
なる。この溶液を安定化させそして相分離を防止するた
めには、ここでこの乙種の溶媒の中間の極性を有する可
溶化剤の少量を加えることが好ましい、シク。へキサン
とエタノールの混合物を使用する場合にはこの可溶化剤
はジクロロェタンでありうる。へパリン陰イオン性基の
充分に多数を第一級アルキルアンモニウムイオンと反応
させることの重要性は前記に説明されている。

反応度は、ヘパリンと反応した場合に特性的呈色を与え
る指示薬によって検査することができる。トルィジンブ
ルーの使用が好ましく、これは水に容易に溶解して青色
溶液を与える塩である。へパリン処理表面を前記溶液に
接触させた場合、トルイジンブルーとへパリンの陰イオ
ン性菱との間の反応は桃色を生成する。前記の桃色の強
度はへパリンの生理学的活性の指標である。生理学的活
性の一層定量的な測定法はへパリン処理表面に吸着され
たトルィジンフルーから得られるトルィジンブル−の溶
液の発色強度の減少を分光学的に測定することである。
本発明者らはへパリンと第一級アルキルアンモニゥムイ
オンとの反応を、その表面をトルィジンブルー試験で検
査した際に、桃色がもはや観察できなくなるまで進行さ
せることが好ましいと考える。充分な数のへパリンの陰
イオン性基が脱閉塞されていることを確認するためのジ
アルデヒド安定化処理後のへパリン処理表面の検査に対
してもまたこのトルィジンブルー試験は有用である。

淡桃色を認めることができた場合には、この脱閉塞過程
は満足すべきものである。このトルイジンブル−試験は
またその安定化法が結果的にへパリンの表面への満足す
べき結合を生じたかどうかを検査するにも有用である。
仕上った表面を６び分間血液または血綬に接触させる。
トルィジンブル洗浄後、試験を反復する。低下した呈色
強度が観察される場合には、多すぎるへパリンが表面か
ら遊離されているのである。トルィジンブルー試験は安
定化表面の品質を検査することに対してのみならず、ヘ
パリン処理表面の第一級ァルキルァンモニウム塩による
処理およびジアルデヒド‘こよる安定化処理に対する最
良の反応条件を見出すためにもまた非常に有用である。

種々の濃度溶液および種々の処理温度および時間を使用
して実験を行なし、そしてトルイジンブルー試験でその
結果をチェックすることによって最良の条件を見出すこ
とができる。現在市場的に入手可能な第一級ァミンタィ
プの陽イオン性表面活性剤の中で、本発明者らはなかん
ずく、アルキル鎖中に８〜２２個の炭素原子を有するァ
ルキルアミン塩酸塩の本発明による使用を試験した。

本発明者らは約５×１０‐３モル／そ以下の臨界ミセル
濃度ぐＣＭＣ」）を有する第一級アミンタィプの陽イオ
ン性表面活性剤は、ヘパリン中の陰イオン性基を閉塞し
てトルィジンブル−との発色反応が起らないようになし
うろことを見出した。約５×１０‐３モル／ク以下のＣ
ＭＣを有するような表面活性剤の使用、およびそれに続
くジアルデヒドによる安定化処理はへパリン処理表面中
に低い溶解度の充分量のシッフ塩基の形成を招来し、従
ってそしてまたへパリンの陰イオン・性基の部分的脱閉
塞を生ずる。臨界ミセル濃度は、表面活性剤の水性溶液
中でミセル様集塊化が生ずる最低濃度である。

ＣＭＣに関するそれ以上の情報は、例えば米国ナショナ
ル．ピュロ−・オブ．スタンダーズにより発行され た
「 ＣｒｉｃａＩ Ｍｉｃｅｌｉｅ Ｃｏｎｃｅｎｔ
．ｒａｔｉｏｎｓ ｏｆＡｑｕｅｏ順 Ｓｍｆａｃねｎ
ｔＳ＄ｔｅｍｓ」（ＮＢＳ３６）中に見出すことができ
る。本発明者らは、ヘキサデシルアミン塩酸壕（別名セ
チルアミン塩酸塩）が第一級アミンタィプの特に有用な
腸イオン性表面活性剤であることを見出した。

前記トルイジンブル−反応の助けをかりて、本発明者ら
は、この表面活性剤を離脱可能なへパリンを含有するへ
パリン処理表面の安定化に使用する場合の処理条件を研
究した。すなわち、所望の安定化効果を与えるセチルア
ミン塩酸塩の水溶液によるへパリン処理表面は、温度、
時間および溶液濃度の広い限度内で達成できることが確
認された。

しかしこの処理は、問題の陽イオン性表面活性剤の透明
な溶液が得られるような温度および濃度条件下に行なう
ことが好ましい。従って、臨界ミセル濃度（セチルァミ
ン塩酸塩に対するＣＭＣはら１０‐３モル／そである）
が選ばれた場合には、この処理は室温で行なうことがで
きる。１０‐５モル／そ以下の濃度は一般に不適当であ
る。

その理由は充分量の腸イオン性表面活性剤を表面に適用
するためには比較的大量の溶液を使用しなくてはならな
い可能性があるからである。他方もつとづ・量の溶液の
使用が便利な錫合そして従ってＣＭＣと飽和濃度の間の
濃度が選ばれた場合には、クラフト温度よりも高い処理
温度が使用されるべきである。表面活性剤をクラフト温
度以上の温度の水に溶解させ、そしてすなわち透明溶液
を生成させる。セチルアミン塩酸塩に対してのクラフト
温度は約５０００である。他の第一級アミンタィプの腸
イオン表面活性剤を使用する場合に適当な特定の条件は
必要な変更を加えて相当する方法で決定することができ
る。表面結合へパリンと第一級アミンタィプ陽イオン性
表面活性剤との間の反応は水性溶液中では非常に迅速に
起るので、数分間の処理時間で一般に充分である。

へパリン処理表面がへパリンと第二級，第三級または第
四級アミンタィプの表面活性剤とのコンプレックス化合
物を含有している場合には、この第一級アミンタィプの
表面活性剤の溶液による処理は通常１５分間以下の処理
時間が満足すべきものであるためには、ＣＭＣ以上の濃
度でそしてクラフト温度以上の温度で行なわれなくては
ならない。ジアルデヒドーこよる処理は、スェーデン特
許第３６５７１０号明細書および相当する米国特許第３
８１０７８１号明細書に詳細に記載されている方法で達
成することができる。

すなわち、時間．温度，濃度および溶液ｐＨ値に関して
は次の限度内である。時 間 １分〜３
時間 温 度 ２０〜８０ｑ０濃
度 ０．１〜２５重量％ＰＨ 値
２〜１０の間式ＣＨＯ−ＣＨＯまたはＣＨ
Ｏ−Ｒ−ＣＨ○（式中Ｒは１〜４個のＣＱ基である）の
ジアルデヒドを使用することが好ましい。

グルタルジアルデヒドは特に好ましい。スェーデン特許
第３６５７１ぴ号明細書および相当する米国特許第３８
１０７８１号明細書中に記載のように、ジアルデヒドは
また相当するアセタールの形で加えることもできる。次
の実施例は本発明によるへパリン処理表面の安定化処理
および得られる表面の安定性試験のより詳細な記載を与
えるものである。

例１ へパリンと第四級アミンタィプの腸イオン性表面活性剤
とのコンプレックス化合物の使用により生成されるへパ
リン処理表面の安定化ポリエチレンのカテーテルをイソ
プロパノールに溶解させたへパリンベンザルコニウムク
ロリドコンプレックスの溶液（１０００１Ｕへパリン／
机）で処理した。

ペンザルコニウムクロリドは一般式（式中Ｒは８〜１８
個の炭素原子を含有するアルキルである）を有する化合
物である。本例に使用される特定化合物においては、こ
のＲは１畝因の炭素原子を含有している。風乾後、この
カテーテルを種々の長さの炭化水素鎖を有する１肌Ｍの
ァルキルアミン塩酸塩の水溶液で６５ｑ０において１５
分間処理した。このようにして処理された試料を次いで
０．５％のグルタルジアルデヒド水溶液で５５ｑｏにお
いて２０分間処理した。テストＮｏ．１およびＮｏ．２
は対照試料に関するものである。テストはェィカ、ゴダ
ルおよびカィラルフに従ってトルィジンブルーとの呈色
反応を測定し、そして室温で血数に接触させて６粉ご後
に遊離されるへパリンの量を測定することに塞く。表１
から明らかなように、Ｃ，４およびそれ以上の鎖長を有
するアルキルアミン塩酸塩の使用によって完全に満足す
べき結果が得られた。

テトラデシルアミン塩酸塩（Ｃ，４）に対するＣＭＣは
約５×１０‐３モル／そであり、一方ドデシルアミン塩
酸塩（Ｃ，２）に対するＣＭＣは約１０‐２モル／そで
ある。へパリンの陰イオン性基の完全な閉塞はＣ，２お
よびそれより短かし、炭化水素鎖長を使用した場合には
達成されない。テストＮｏ．４においてはグルタルジア
ルデヒド処理の間にＮａＣＩが加えられた。そのような
ＮａＣＩ添加は表１から明らかなとおり、好ましい効果
を有しておりへパリン損失を低下させる。相当するテス
ト結果は他の材料例えばガラス、金属およびポリテトラ
フルオロェチレンの表面のへパリン処理および安定化の
場合にも認められる。表 １ 例２ へパリンとアルキルアミン塩酸塩とのコンプレックス化
合物の溶液を使用して生成させたへパリン処理表面の処
理４００００１Ｕに相当する３００の９のへパリンを１
００ｍ‘の蒸留水に溶解させた。

このへパリン溶液をアルキルアミン塩酸塩の１７．６ｍ
Ｍ熱水溶液（６０００）１００の‘と混合した。へパリ
ンとアルキルアミーン塩酸塩との、低落解度コンプレッ
クス化合物が生成した。前記コンプレックス化合物を遠
心力によって前記溶液から分離し、これを次いで１２０
の‘のシクロヘキサン中に分散させた。次いで全期間に
亘つて健梓しながら６４机上のエタノールを徐々に加え
た。最後に４０机上のジクロロェタンを加えてそしてそ
の後でこの溶液を泥遇した。得られた溶液中のへパリン
舎量は１６５１Ｕ／ｍ‘＝１．２５の９／泌であった。
このようにしてへパリンと種々の炭化水素鎖長のァルキ
ルアミン塩酸塩とのコンプレックス化合物を含有する数
散種の溶液が製造された。このようにして製造された溶
液中に浸すことによってポリエチレンカテーテルを処理
した。この溶媒を蒸発により除去した。次いで安定化処
理を０．５％グルタルジアルデヒド水溶液を５５００で
２０分間使用して行なった。安定化処理の前および後な
らびに室温で２５％ＮａＣＩ溶液に１５分間露出させた
後、その表面のトルィジンブルーの吸着を測定すること
によってその表面をテストした。最後に記したテストは
、２５％ＮａＣＩ溶液は不充分に安定化されているへパ
リン処理表面からへパリンを溶解させるので有用である
。表２からわかるように、ヘパリンとＣ，４またはそれ
以上のアルキル鎖長を有するアルキルアミン塩酸塩との
コンプレックス化合物を使用して完全に満足すべき結果
が得られた。

またこの表から、へパリンの陰イオン性基の閉塞は、Ｃ
ＭＣも５×ｉｏ‐３モル／そおよびそれ以下を有するア
ルキルアミン塩酸塩によって生成されることが明白であ
る。グルタルジアルデヒド処理の間にＮａＣＩが加えら
れる場合には、５×１０‐３モル／夕〆のＣＭＣを併用
したＣ，４−アミン塩酸塩に対してその安定化効果は満
足すべきものである。相当するテスト結果が、他の材料
例えばガラス、金属およびポリテトラフルオロヱチレン
の表面をへパリン処理および安定化する場合に得られた
。表 ２ 例３ 最初にセチルアミン塩酸塩溶液次いでへパリン溶液で表
面を処理することにより生成されたへパリン処理表面の
安定化へパリン処理はスェーデン特許第３０６５９７号
明細書および相当する米国特許第３６３４１２３号明細
書の記載に従って行なわれた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヘパリンと、ジアルデヒドと第一級アミンとの反応
   により形成される低溶解度のシツフ塩基とからなり、前
   記シツフ塩基分子が表面コーテイング中のヘパリン分子
   間に分散されて、血液と接触した場合の前記表面コーテ
   イングからのヘパリンの離脱を防止する、安定化された
   ヘパリン表面コーテイングを有する物品。 ２ ジアルデヒドがＯＨＣ−ＣＨＯおよびＯＨＣ−Ｒ−
   ＣＨＯ（式中Ｒは１〜４個のＣＨ＿２基を表わす）より
   なる群から選ばれる、前記第１項記載の物品。 ３ ジアルデヒドがグルタルジアルデヒドＯＨＣ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３−ＣＨＯである前記第２項記載の物品。 ４ 第一級アミンがＲＮＨ＿２（式中Ｒは１４〜２２個
   好ましくは１６〜１８個の炭素原子を含有するアルキル
   である）タイプのものである、前記第１項記載の物品。 ５ 第一級アミンのアンモニウム塩が５×１０＾−＾３
   モル／ｌ以下の臨界ミセル濃度を有する、前記第１項記
   載の物品。６ ヘパリンを第一級アミンタイプの陽イオ
   ン性表面活性剤で処理して前記ヘパリンの陰イオン性基
   を閉塞し、そしてそのような閉塞されたヘパリンを含有
   する表面をジアルデヒドで処理して前記表面中に低溶解
   度を有するシツフ塩基を形成させそしてヘパリンの陰イ
   オン性基の一部を脱閉塞させることからなる、血液と接
   触した場合のヘパリンの離脱を防止する安定化されたヘ
   パリン表面コーテイングを有する物品の製法。 ７ ヘパリンを第一級アミンタイプの陽イオン性表面活
   性剤と反応させて、ヘパリンの陰イオン性基が前記陽イ
   オン性表面活性剤により閉塞された不溶性コンプレツク
   ス化合物を生成させ、前記コンプレツクス化合物を有機
   溶媒に溶解させ、このようにして生成された溶液をヘパ
   リン処理表面に適用して前記表面上にコーテイングを生
   成させ、前記コーテイングから溶媒を蒸発させそして前
   記コーテイングをジアルデヒドの水性溶液で処理するこ
   とを包含する、前記第６項記載の製法。 ８ トルイジンブルーテストにより指示されるように、
   ヘパリンのすべての陰イオン性基の実質的に完全な閉塞
   が起るまでヘパリンを第一級アミンタイプの表面活性剤
   で処理することを包含する、前記第６項記載の製法。 ９ 約５×１０＾−＾３モル／ｌ以下の臨界ミセル濃度
   を有する第一級アミンタイプの陽イオン性表面活性剤を
   使用することを特徴とする、前記第６項記載の製法。 １０ クラフト温度を越える温度において臨界ミセル濃
   度以上の濃度を第一級アミンタイプの陽イオン性表面活
   性剤の水性溶液でヘパリンを処理することからなる、前
   記第９項記載の製法。 １１ ヘパリンを、そのアルキル基中に１４〜２２個、
   好ましくは１６〜１８個の炭素原子を有するアルキルア
   ミン塩酸塩で処理することからなる、前記第６項記載の
   製法。 １２ 閉塞されたヘパリンを含有する表面をグルタルジ
   アルデヒドで処理することからなる、前記第６項記載の
   製法。 １３ このヘパリン層をセチルアミン塩酸塩またはオク
   タデシルアミン塩酸塩の０．５ｍＭ水性溶液と６０℃に
   おいて１５分間接触させ、そしてこのようにして製造さ
   れた表面をグルタルジアルデヒドの０．５％水性溶液と
   ５５℃において２０分間接触させることからなる、重合
   体表面にイオン結合によつて結合されたヘパリン層を安
   定化する、前記第６項記載の製法。 １４ １００ｍｌ当り３００ｍｇ（４００００ＩＵ）を
   含有するヘパリン水性溶液１００容量部を６０℃におい
   て、アルキル鎖中に１６〜１８個の炭素原子を含有する
   アルキルアミン塩酸塩の１７．６ｍＭ／ｌ水性溶液１０
   ０容量部と混合し、生成するヘパリンとアルキルアミン
   塩酸塩との不溶性コンプレツクス化合物を溶液から分離
   し、前記コンプレツクス化合物を１２０容量部のシクロ
   ヘキサン中に分散させ、撹拌下６４容量部のエタノール
   を徐々に加え、このようにして生成した溶液に４０容量
   部のジクロロエタンを加え、得られる溶液を濾過し、こ
   のようにして得られた溶液を非血栓形成性とされるべき
   材料の表面に適用して前記材料上に表面コーテイングを
   形成させ、前記表面コーテイングから溶媒を蒸発させ、
   そしてその表面コーテイングをグルタルジアルデヒドの
   ０．５％水性溶液と５５℃において２０分間接触させる
   ことからなる、前記第７項記載の製法。 １５ ヘパリンと第四級アミンタイプの陽イオン性表面
   活性剤とのコンプレツクス化合物の溶液を使用してヘパ
   リン処理表面を生成させる、前記第６項記載の製法。 １６ ヘパリンとアルキルアンモニウム塩とのコンプレ
   ツクス化合物の溶液を使用することによつてヘパリン処
   理表面を生成させる、前記第６項記載の製法。 １７ 表面に第一にアルキルアンモニウム塩の溶液で処
   理し、次にヘパリン溶液で処理することによつてヘパリ
   ン処理表面を生成させる、前記第６項記載の製法。