JPS60258187A - ３−（２−デヒドロキヌクリジニウム）メチルセフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規化合物に関するもので
ある。

従来、７−アミツチアゾリルアセトアミドセフエム誘導
体としては９例えば、特開昭５１−１４９２９６号、特
開昭５２−１０２２９３号、特開昭５２−１１６４９２
号。

特開昭５２−１２５１９０号、特開昭５４−１５４７８
６号、特開昭５７−１９２３９４号等の公報に記載され
た化合物が知られているが、セフェム骨格の３位に置換
または非置換の（２−デヒドロキヌクリジニウム）メチ
ル基を有する化合物は知られていない。本発明者等はこ
れら化合物が優れた抗菌力を有することを見い出し２本
発明を完成したものである。したがって本発明の目的は
、抗菌剤として有用な新規化合物。

その製造方法およびその抗菌剤としての用途を提供する
ことにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は次のとおり表わされる。

一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、鳥は水素原子、ヒドロ
キシ低級アルキル基、カルバモイル基、低級アルキル置
換カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基を
示す〕で表わされる３−（２−デヒドロキヌクリジニウ
ム）メチルセフェム誘導およびその非毒性塩 上記一般式け）のＲ，の低級アルキル基としては。

メチル基、エチル基、ｎ〜プロピル基、ｌ−プロピルＭ
＋　ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられる。

鳥のヒドロキシ低級アルギルおよび低級アルキル置換カ
ルバモイル基中の低級アルキル基としては、上記Ｒ１の
低級アルキル基として示したのと同様な基があげられる
。但し、低級アルキル置換カルバモイル基には、低級ア
ルキルモノ置換体と低級アルキルジ置換体の両者が含ま
れる。

Ｒ２の低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポギシ
カルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブト
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などがあ
げられる。

一般式（Ｉ＋の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類１例えば塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無ルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩な
どがあげられる。

一般式ｔＩｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− １ Ｎへ。Ｒ１ シン異性体＋２＋とアンチ異性体［Ｆ］）が存在するが
。

本発明には両異性体とも含まれる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式 〔式中、Ｒｏは前記の定義に同じ、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化
合物またはその塩に一般式 〔式中、鳥は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物。

その官能基が保護された化合物またはその塩を反　）応
させ、必要により保護基を脱離して前記一般式＋Ｉｌで
表わされる化合物またはその非毒性塩を得ることができ
る。

上記一般式（Ｉｌ、ｌのＸのハロゲン原子としては、沃
素原子、臭素原子、塩素原子があげられるが、特に沃素
原子、臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度０°Ｃ〜６０８Ｃ２好ましくは１０
０Ｃ〜４０°Ｃで行なうことができる。また９反応溶媒
としては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用するこ
とができる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等の低級アルキルニトリル：クロルメタン、
ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級ア
ルキル；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エ
チル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等
の炭化水素などがあげられる。′ 一般式（１１１および（把の化合物の塩、官能基におけ
る保護基としては、上記反応を妨げないものであれは１
通常用いられているものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンジルオギシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトギシベンジル基、ベンズヒド
リル基など：カルボキシ基の保護基としては、ｐ−メト
キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基
、メチル基、２゜２．２−ト’）クロロエチル基、ジフ
ェニルメチル基。

ピバロイルオキシメチル基などがあげられる１）また、
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−ＡＡ−リメチルシリル）−トリフルオロアセトアミ
ドなどのシリル化剤を使用すれば。

アミノ基およびカルボキシ基を同時に保護できるので便
利である。

また、一般式（ＩＩＩおよび（２）の化合物の塩として
は。

例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシラノ・塩等のアルカリ土類金属
類塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸
塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン
酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルポン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩。

Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチル
グルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、トリス（ヒドロギシメチルアミノ）メタン塩
、フェネチルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニ
ン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩、
セリン塩等のアミノ酸塩等があげられる。

また、出発原料である一般式（川の化合物、その官能基
が保護された化合物、その塩は〔テトラヘドロンレター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｚ’ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　／ｌ
第２２巻第４０号３９１５〜３９１８頁（１９８１）　
）等に示されている公知の方法に準じて製造することが
できる。

例えば、一般式 〔式中、Ｒ１は前記の定義に同じ」で表わされる化合物
。

その官能基が保護された化合物またはその塩にハロゲン
化剤を反応させることにより前記一般式（１１）の化合
物、その官能基が保護された化合物またはその塩を得る
ことができる。反応溶媒、保護基。

塩に関しては、前記一般式（川の化合物および一般式（
２）の化合物の反応におけるものと同じものを使用する
ことができる。ハロゲン化剤としては、ヨードトリメチ
ルシラン等が使用される１、上記方法等で得られる一般
式（川の化合物、その官能基が保護された化合物または
その塩は、精製することなく、続いて一般式（ＩＩＩＩ
の化合物、その官　“能基が保護された化合物またはそ
の塩と反応させ。

本発明化合物を得ることができる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
９強い抗菌活性を示す。また急性毒性値［ＬＤ、。（マ
ウス、経口）］は次の化合物ではいずれも２ｇ／ｋｇ以
上であった９、 ７β−［Ｃ’Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イルンー２−メトキシイミノアセトアミド３−３−（２
−デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイト ７β−ｔ（Ｚ）−１（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド：ｌ−３−（２−
デヒドロ−＝３−カルバモイルキヌクリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボギシレイト７β−［：（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
エトキシイミノアセトアミド：ｌ−３−（２−デヒドロ
キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレイト したがって９本発明化合物は抗菌剤として有用である。

本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は、一
般的に２〜３００ｍａ／　ｋｙ／　Ｂ、好ましくは１０
〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。本抗菌剤は、散剤、顆
粒剤、カプセル剤９錠剤などのかたちで経口的に、ある
いは注射剤、半割などのかたちで非経口的に投与される
。これらの製剤は、医薬上許容される担体を用い、常法
により製造することができる。

次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミドｌ−３−（２−
デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８０　ｒ
ｎｇを塩化メチレン８ｍＬに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−
トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド６６０μ
Ｌを加えて室温で２０分間撹拌した。ついでヨードトリ
メチルシラン４００μｔを加えて１５分間撹拌後。

溶媒を減圧留去し、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル６ｒｎＬに溶解し、さらにテトラ
ヒドロフラン１２０μｔを加えた。得られた溶液に２−
デヒドロキヌクリジン１３８ＴＩＬｇを加え室温で２時
間撹拌した。反応液にメタノール０．６ｍｌ加え１５分
間撹拌した。生じた沈澱を戸取し、少量のアセトニトリ
ルで洗浄した。これを３０％エタノールに溶解後、減圧
濃縮し、残渣をアセトン−水（９：１）に溶解し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィ（３ｘ　１２ｃｍ、溶
出：アセトン−水９　：１および３：１）で精製した。

目的物を含む溶出画分を減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥し
目的物ｉｏｓ、、７を得た。

実施例２ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド：ｌ−３−（
２−デヒドロ−３−メトキシ力ルポニルキヌクリジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト７β
−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８０ＴＩＬ
ｇを塩化メチレン８ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）
リメチルシリルートリフルオロアセトアミド６６０μｔ
を加えて室温で２０分間撹拌した。ついでヨードトリメ
チルシラン４００μＬを加えて１５分間撹拌後、溶媒を
減圧留去し、７Ｆ（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフェ。

ムー４−カルボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル６ｍｌに溶解し、さらにテトラヒ
ドロフラン１２０μｔを加えた。得られた溶液に２−デ
ヒドロ−３−メトキシ力ルポニルギヌクｕ リジン塩酸塩２３７＋ａｇを吟え、室温で２時間撹拌し
た。反応液にメタノール０．６ｍｌを加えて１５分間撹
拌した。生じた沈澱をｆ取し、少量のアセトニトリルで
洗浄後、アセトン−水（７：ｌ）５０ｍｊに溶解した。

。れをッリヵゲ７．．）力９．。−トゲ、フィー　）（
３ｘ２５ｃｍ、溶出：アセトン−水７：１および５：１
）で精製した。目的物を含む溶出画分を減圧濃縮し。

残渣を凍結乾燥して目的物５８１ｎ９を得た。

実施例３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２〜
デヒドロ−３−カルバモイルキヌクリジニウム）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシ区実施例２と同様にし
て、７β−（（Ｚ）−ｉ（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４８０ｍ
ｇとヨードトリメチルシラン４００μｌを反応させ、つ
いで２−デヒドロ−３−カルバモイルキヌクリジン１７
２ｍｇを反応させて目的物１４６ｍｇを得た。

実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−
テヒドロー３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
キヌクリジニウム〕メチルー３−セフェム−４−カルボ
キシレイト 実施例２と同様にして、７β−［：（Ｚ）　−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミラ
ン４００μｔを反応させ、ついで２−デヒドロ−３＝（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キヌクリジン１６
６ＴｒＬｇを反応させて目的物’１９ｍｇを得た。

実施例５ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド、１−３〜（
２−デヒドロ−３−ヒドロキシメチルキヌクリジニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト実施例
２と同様にして、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−アセトキシメチル−３−七フエムー４−カル
ボン酸２４０．９とヨードトリメチルシラン２００μｌ
をを反応させ、ついで２−デヒドロ−３−ヒドロキシメ
チルキヌクリジン８８　ｍｇを反応させて、目的物１５
ｉｐを得た。

実施例６ ７β−（（Ｚ）　−１−（２−アミンチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２
−デヒドロ−３−（Ｎ、、、Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニル）キヌクリジニウム〕メチルー３−セフェム−４−
゛カルボキシレイト 実施例２と同様にして、７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
！・アミドウ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸４８０ｍｇとヨードトリメチルシラン４
００μｌを反応させ、ついで２−デヒドロ−３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）キヌクリジン２２８ｍ
ｇを反応させて、目的物４　ｍｇを得た。

実施例７ ７β−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３−（２
−デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイト ７β−（（Ｚ）　−２−（２−’７ミノチアゾールー４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２４０
ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−
トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド３２０μ
Ｌを加えて室温で１時間撹拌した。ついでヨードトリメ
チルシラン２９０μＬを加えて１５分間撹拌後、溶媒を
減圧留去し、７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
〕−３−ヨードメチル−３−セフー□ムー４−カルボン
酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル１ｒＩＬＬに溶解し、得られた溶
液に２−デヒドロキヌクリジン６７ｍｇのアセトニトリ
ル１．５＋ｎＬ溶液を加え、室温で２時間３０分撹拌し
た。反応液に水２滴を加えて１５分間撹拌した。生じた
沈澱を戸取し、少量のアセトニ）　ＩＪルで洗浄した。

これをアセトン−水（７：　１　）５　ｍｌに溶解し。

シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３ｘ　２５　
Ｃ７＋１゜溶出：アセトン−水７：１，５：　１および
３：１）で精製した。目的物を含む、溶出画分を減圧濃
縮し。

残渣を凍結乾煙して目的物４２ｍｇを得た。

［：・ ＊　β−ラクタマーゼ産生菌 １本一般名：セフタジダイム ヂし学名ニアβ−１：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルポ ギシー１−メチルエトキシ）イミノア セトアミド〕−３−ピリジニウムメチ ル−３−セフェム−４−カルボキシ レイト 特許出願人 工−ザイ株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、ヒド
   ロギシ低級アルキル基、カルバモイル基、低級アルキル
   置換カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基
   を示す〕で表わされる３−（２−テ旭ドロキヌクリジニ
   ウム）メチルセフェム誘導体およびその非毒性塩
2. （２）　Ｒ＋がメチル基またはエチル基である特許請求
   の範囲第１項怜＋争記載の化合物
3. （３）鳥が水素原子、メトキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メ
   チルエチル基またはＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物
4. （４）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （２−デヒドロキヌクリジ・ニウム）メチル−３−セフ
   □ムー４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物
5. （５）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−
   （２−デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物
6. （６）７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミｌ’　）−
   ３−（２−デヒドロ−３−カルバモイルキヌクリジニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ１・イトで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物（７）一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
   す〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化合
   物またはその塩に一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ低級アルキル基。 カルバモイル基、低級アルギル置換カルバモイル基マた
   は低級アルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる化
   合物、その官能基が保護された化合物またはその塩を反
   応させ、必要により保護基を脱離することを特徴とする
   一般式 〔式中、Ｒ１および鳥は前記の定義に同じ〕で表わされ
   る化合物またはその非毒性塩の製造方法（８）一般式 〔式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ７は水素原子、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、カルバモイルＬ　低級アルキル
   置換カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基
   を示す〕で表わされる化合物またはその非毒性塩からな
   る抗菌剤 １１：