JPS60239497A - 化学合成用装置および方法 - Google Patents

化学合成用装置および方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、オリゴヌクレオチドを化学合成するための装
置とその方法に関するものである。
（従来の技術とその問題点） オリゴヌクレオチドは、共有結合により固形のポリスチ
レン担体に連鎖された少量のオリゴヌクレオチドに、適
当に作り出されたヌクレオシド誘導体を連続して加える
ことによって化学的に合成し得ることが、Ｌｅｔｓｉｎ
ｇｅｒ他の「核酸リサーチ」（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１
ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　１９７５年第２巻、　７７
３〜７８６ページから知られている。又、この目的のた
め、例えば、Ｃｒｅａ及びＨｏｒｎにより「核酪リサー
チ４１１１８０年第８巻２３３１〜２３４８ページに述
べられているセルローズ、Ｇａ１ｔ他により「核酸リサ
ーチ」１９８２年第１θ巻、６２４３〜６５４ページに
述べられているポリアクリルアミド、Ｇａｒｕｔｈｅｒ
ｓ他により［テトラヘドロンレターズＪ　（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８０年第２１巻、
　７１９〜７２２ページに述べられているシリカ、５ｐ
ｒｏａｔ他により「テトラヘドロンレターズＪ　１１３
８３年第２４巻、５７７１〜５７７４に述べられている
調整された気孔をもつガラス等、他のタイプの固形担体
も使われている。これらの公知の方法においては、数種
のオリゴヌクレオチドの同時合成は、それぞれの合成を
個別に行うことによってのみ達成が可能であり、従って
かなりの装置への投資と作業時間を必要とする。
数種のオリゴヌクレオチドの同時合成においては、Ｆ　
ｒａｎｋ他の「核酸リサーチＪ　１Ｂ８３年第１１巻、
４３６５〜４３７７ページに、固形担体としてセルロー
ズディスクを使用するものが述べられている。しかしな
がらこの方法は、合成の各段階の最後に各個別のディス
クを乾燥させ、選別し、しかる後次段階に進む前に適当
な反応容器に移さなければならず、非常に厄介である。
この複雑な処置は、処理中の水分の吸収、あるいは選別
工程中の作業員のミスに起因する、合成失敗の確率を高
める。加えて、ひとつの合成において調整されうる各オ
リゴヌクレオチドの量は、使用されるセルローズディス
クの容量により制限される。さらに、この方法は、容易
に凝集し力学的に堅固なディスクをつくることができる
固形担体材料を用いる合成方法にしか、適用できない。
本発明者は、適切な装置を使用することにより、便利で
迅速な方法で自動化を図りやすい、数種のオリゴヌクレ
オチドの同時合成が可能となることを見い出した。
（発明の構成） 本発明により、各プレートそれぞれが他のプレートと独
立して動くことができ、各プレートは流体を通過させる
ための入口及び出口を備えた反応室をもち、各プレート
は又、いくつかの流体通路をもち、その各プレートの流
体通路及び反応室は、個々のプレートの反応室の方位が
他のプレートの反応室の方位との関連でいかなる方位で
あったとしても１すべてのプレートが正確に整列したと
き、少なくとも４つの異なった流体の流れが装置のすべ
てのプレートを貫いて通ることができるよう構成されて
いる、相互に締め付けられた一連のプレートを特徴とす
る装置が提供される。
本発明はさらに、各個プレートに穴を明は固形担体を入
れた反応室と少なくとも１個のバイパス貫通路を形成し
、この１以上のバイパス路及び反応室はプレートの軸に
関し等角かつ等半径距離に配置され、これらプレートは
両エンドプレートの間で圧力をかけられ面接触しながら
回転できるよう支持され、各個プレートは、少なくとも
１つの反応物質の流れに対し、１つの穴のない箇所と複
数の通路で形成される複数個の補充担体プレート、及び
各プレートが各個独立して回転しこれによって各プレー
トの各反応室を隔離したりあるいは特定又は不定の選択
した反応物質の流れの中に位置させる手段を特徴とする
、固形担体上に複数の異なった連続的化学合成を同時に
遂行するための装置を提供する。
本発明は又さらに、前述の合成装置を用い、かつ合成さ
れる化合物に応じてプレートの位置を調節し、プレート
に圧力を加え、反応剤の流れをプレートに通し、圧力を
抜いてプレートを次段階における位置に調節するという
、各工程を備えていることを特徴とする、複数の異なっ
た化学合成を同時に遂行するための方法を提供する。
（実施例） 本発明の詳細な実施例を以下の添付図を参照しながら説
明する。
図示するように本装置は、装置を貫通する流体通路とし
て用いるチューブ３，４，５．６及び７　、８　、９　
、１０をそれぞれ取り付ける２個のエンドプレート１．
２と、流体通路４７．４８．４９．５０が該エンドプレ
ートｌのチューブ３，４，５．６と整合するように穿設
穴４４，４５によってエンドプレート１，２にある位置
決めピン３１　、３２にて連結する２個の固定プレート
１３　、１４と、これら２個の固定プレートの間に入れ
られた１２（ｔ！Ｊの回転プレート１５〜２６とから構
成され、全アセンブリは個々の構成部品の中心孔３０　
、３３及び４６を貫く締付ポルト１１及びナツト１２に
より互いに保持されている。
上記回転プレート１５〜２８のそれぞれは、すべて中心
孔３３の回りに対称的に配置された４個の流体通路３５
．３Ｂ、　３７．３８と、流体出口４０を備えた１個の
反応室３８を有しており、又、プレートを中央のポルト
１１を中心に回転させるためのピン３４を備えている。
装置を使用するとき、反応室３８は、ポーラスディスク
４１．４３により適当な位置に保持される固形担体材料
４２を入れている。
本装置の構成部品をつくるための望ましい材料は、エン
ドプレート１，２及びピン３４にはステンレススチール
、プレート１３，１４．１５〜２６及びポーラスディス
ク４１　、４３にはポリテトラフルオａエチレンであり
、チューブ３〜１０はこれら材料のどちらを用いてもよ
い。
高流体圧における作業を容易にするため、エンドプレー
トの穴２７，２８．２８に締付ポルトを追加してもよい
。
なお、本装置における回転プレートの数は、必要に応じ
て増減できる。
使用に際し、本装置は、適当に調整した４つの共通のヌ
クレオシド誘導体を必要な触媒又は活性剤とともに溶液
の形で含む４つの流体の流れに、チューブ３，４，５．
６によって連結される。
合成の各段階において、本装置の各回転プレー）１５〜
２６は整列させられ、これにより反応室３９に入れられ
た固形担体材料４２が、４つの流体の流れのうち、その
プレートに入れられた固形担体材料４２の上に準備され
ている特定のオリゴヌクレオチドの合成にあてられる流
れと接触することにな１　る。しかして、回転プレート
１５〜２６の任意のものを第５の位置に並べ、そのプレ
ートの中にある固形担体材料４２を４つの流体の流れの
すべてから分離することができる。この特色は、既に完
成したものに影響を与えることなく、いくつかのオリゴ
ヌクレオチドチェーンをさらに伸長させることにより、
異なった数のヌクレオシド単位を含むオリゴヌクレオチ
ドの同時合成を可能とする。本装置の各回転プレー）１
５〜２６の整列は、手動又は機械的位置決め装置により
行うことができる。後者の場合、その装置は、すべての
合成作業を自動的に行う機構の一部を構成することにな
る。
本装置は、合成中に適切なヌクレオシド誘導体を用いる
ことにより、リポ核酸及びデオキシリボ核酸分子の両方
の合成に適用できる。又、この装置は、固形担体、例え
ばオリゴペプチド及びオリゴサカリドに段階的にユニッ
トを付加して合成することができる他のタイプのバイオ
分子の合成にも適用できる。
個々のディスクの角度を自動的に調節する装置の説明を
第６図に示す。中央のテフロン被覆ステンレススチール
製スピンドル７８により回転できるよう支持された積層
ディスク６１が、ディスクを置き流体出口を備えたテフ
ロンベース６８の上に立っている。積層部の保護ヘッダ
６６は、注入ポート７２からの供給チューブ３〜６が積
層部を貫く４つの流路に反応物質を供給する構成となっ
ている。積層中の各ディスクは、直径約４０ｍｍ、厚さ
約６■で、圧力がかかっていないときはスピンドル７８
を中心にして自由に回転できる。各ディスクの概略角度
位置は、ディスクの縁に挿入された色付きのテフロンに
よる点符号によって示される。ディスクはすべて４個の
穴３５〜３８及び反応室３８をもつディスクを用いてよ
いが、必要に応じ、反応室を有せず５個の貫通穴をもち
かつ色付きの符号挿入物をもたないダミーのディスクに
より、高さを加減することができる。各ディスクは、摩
擦駆動ホイール（後述）による掴みをよくするため、そ
の縁の面にわずかな隆起をもっている。
各ディスクの位置が正しく配列された後、ディスクとデ
ィスクの界面をシールするために必要な圧力を与えるた
め、空気圧シリンダ６２がヘッダ６６を下方へ押しつけ
る。実際にかける圧力は空気圧調整器によって制御され
、ピストンの動程は、±０．１　インチ（０，２５ｃ＋
ｗ）の精度を与えるため、磁気により操作されるピスト
ン位置センサアレー７１又は線形穴（ｌｉｎｅａｒ　ｐ
ｏｒｔ　）により決定される。前記の精度では、積層部
６１にあるディスクの数を確認しそれによって積層部Ｂ
１の中の各ディスクを適当な位置におくために、ディス
ク回転機構が通らなければならない垂直位置の数を決定
するに充分となる。シリンダ６２はばねで戻るタイプの
ものが望ましく、圧搾空気を制御するための小型バルブ
がインターフェイスボックス７３の中に適当に組み込ま
れている。シリンダ６２は、反応物質が通っている間は
ディスクの積層部８１に圧力を維持するよう操作される
が、積層部内のディスクにおけるディスク位置が次の合
成段階のために変更されるときには、圧力を解除するた
め収縮する。
ディスク回転機構のポデー６５は、垂直移動するよう、
モータ７０と、ロッド６４とかみ合うホイール（図示さ
れていない）を駆動するはめ歯ベルトを包含するギヤボ
ックス８７とにより回転させられる、ウオーム駆動ロッ
ド６４に支持されている。
モータ７０のシャフトにはエンコーダディスク８１が取
り付けられており、該ディスクの動作は、センサ６８に
よりモニターされ、ポデー６５が移動した距離を検出で
きるようなっている。モータ７０は、ステッピングモー
タ又は歯車付直流モータである。
積層部６１の中のディスクには、位置決めピン６３が貫
通するよう、それぞれその周辺に５個の賄インチ（０，
ｆｉｃｍ）の穴が明けられている。該ピン６３も又、モ
ータ７０からギヤボックス６７及びはめ歯ベルトを経て
ウオーム駆動され、ギヤボックス８７は、ピン６３及び
ポデー６５の垂直運動が直接１：ｌの関係になることを
保証している。はめ歯ゴムベルト伝導装置は注油を必要
とせず、又、ばね負荷ジヤツキホイールにより自動調節
される。ロッド６３は、下端部においてテフロン被覆さ
れ先端がと１　がっている％インチ（０，８ｃｍ）のロ
ッドの形をとっており５位置調節が終了したディスクが
、その上に重なっているディスクとともに、その次のデ
ィスクが角度位置を開館されている間、動くことのない
よう、ロッドはポデー６５よりディスク１個分遅れて下
方に段階的に移動する。位置調節の終了したディスクの
固定は、ディスク積層部６１にある珂インチ（０，８ｃ
ｍ）径の周辺の穴にロッド６３を通すことによって行な
われる。
ロッド６４上のポデー６５は、積層部６１の中の選択し
たディスクの位置へ及びその位置から駆動アセンブリ７
５を移動させる空気作動のラムを有している。電動モー
タ７７及びギヤボックスは、回転を与えるため選択した
ディスクの縁とあたる駆動ホイール７８を駆動し、ディ
スク位置フォトセルフ８はディスク位置を検知するため
ディスク縁部の点符号をカウントする。正しいディスク
位置が検知されるとアセンブリ７５はひっこみ、続いて
ピン８３をあらたに位置決めされたディスクに係合させ
、次に位置決めされ、るディスクにアセンブリ７５を係
合させるべくインデックスするため、モータ７０が起動
される。
インターフェイスユニット７３は、シリンダ６２及びポ
デー８５の中のシリンダーに至る圧搾空気管８２及び８
３を備え、装置の初期化を可能にするための論理ユニッ
トを包含している。この、ように、シリンダ８２は、積
層部８１の中のディスクの数を検知するよう一度作動さ
れる。　Ｒ５２３２ポートのような制御チャンネルが、
数個のディスクに対する位置決めの指示を与えるための
ホストコンピュータとのインターフェイスとして用意さ
れる。ホストコンピュータは、注入ボート７２を経由す
る化学製品の供給も制御するであろう。ボーレートパリ
ティ（ｂａｕｄ　ｒａｔｅ　ｐａｒｉｔｙ）その他Ｒ３
２３２ボートのパラメータを調節するため、内部にＤＩ
Ｐスイッチを備えてもよい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、組立てられた装置を側面図で示す。 第２図は、本装置のエンドプレートのうちの一つを平面
図で示す。 第３図は、本装置の可動プレートの一つを平面図で示す
。 第４図は、可動プレートにおける反応室の構造を横断面
図で示す。 第５図は、本装置の固定プレートの一つを平面図で示す
。 第６図は、自動回転プレートをもつ装置を概略的に示す
。 １．２・・・エンドプレート、３〜１０・・・チューブ
、１３．１４・・・固定プレート、１５〜２６・・・回
転プレート、３０・・・中心孔、３５〜３８・・・流体
通路、３８・・・反応室、　４０・・・流体出口、４２
・・・坦体材料、６１・・・積層ディスク、６３・・・
位置決めピン、６５・・・ポデー、６６・・・ヘッダ。 特許出願人　代理人 弁理士　矢　葺　知　之 （ほか１名） μり・２・

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）固形相体上にて複数の異なった連続的化学合成を
    同時に遂行するための装置であって、少なくとも１個の
    バイパス貫通路と固形担体を入れた反応室とを形成した
    複数のプレートを有すると共に、この１以上のバイパス
    路及び反応室はプレートの軸に関し等角かつ等半径距離
    に配置され、これらプレートは両エンドプレートの間で
    圧力をかけられ面接触しながら回転できるよう支持され
    、各プレートには少なくとも１つの反応物質の流れに対
    し１つの穴のない箇所と複数の通路を設けており、及び
    各プレートが各個独立して回転しこれによって各プレー
    トの各反応室を隔離したり、あるいは特定又は選択した
    反応物質の流れの中に位置させる手段を有してなること
    を特徴とする、化学合成用装置。 （２）各プレートには４個のバイパス路と４つの反応物
    質の流れがある、特許請求の範囲第１項記載の装置。 （３）プレートがポリテトラフルオロエチレンである、
    特許請求の範囲第１項又は第２項記載の装置。 （０各プレートにある反応室がその間に固形担体を保持
    する如く１対の間隔をおいて配置された多孔性プレート
    を有している、特許請求の範囲第１．２．３項のいずれ
    か１項記載の、装置。 （５）プレートが回転できるように支持するためのビン
    を通す中央の貫通穴がプレートに形成されている、特許
    請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の装置。 （６）少なくとも５個の対称的に配置された貫通穴が形
    成され、反応室をもたないダミープレートも存在する、
    特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の装置。 （７）さらに、選択したプレートを回転させるためそれ
    に係合して操作できるプレート回転ヘッド、該回転ヘッ
    ドをプレートに沿って段階的にインデックスするための
    手段、及び各プレートにある−・組の位置決め穴のうち
    の１個に挿しこむことができかつ前記回転ヘッドがｎ個
    のプレート積層中のｍ番目のプレー）　（１＜ｍ＜ｎ）
    に係合されているときｌから（ｍ−１）までの既に整列
    の終りたプレートに位置決めピンを挿しこめるよう段階
    的にインデックスされる位置決めピン、とを有する、特
    許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載の装置。 （８）位置決めピン及びプレート回転ヘッドが普通の駆
    動モータとギヤボックスによって回転するウオームによ
    り駆動される、特許請求の範囲第７項記載の装置。 （８）複動式のラムが、位置決めヘッドを各プレートに
    係合させ、かつこの保合を特徴する特許請　請求の範囲
    第７項又は第８項記載の装置。 （１０）プレートの縁に光学的な印がつけられておす、
    プレート回転ヘッドはその印の通過を検知するセンサを
    包含している、特許請求の範囲第７〜９項のいずれか１
    項記載の装置。 （１１）反応物質が通過する間プレートに圧力をかけ、
    インテ・ソクスしているときはその圧力を解除する操作
    ができるラムを有している、特許請求の範囲第７〜ｌＯ
    項のいずれか１項記載の装置。 （１２）ラムが広範囲の位置を検出するよう操作できる
    位置センサを設けており、それによって存在するプレー
    トの数を検出できる、特許請求の範囲第１１項記載の装
    置・ （１３）特許請求の範囲第１項〜１２項又は第１５項記
    載の合成装置を用い、各段階に対し合成される化合物に
    よってプレートの位置を調節し、プレートに圧力を加え
    、反応物質の流れをプレートに通し、次の段階でプレー
    ト位置の調節を可能とするため前記圧力を解除する、工
    程からなることを特徴とする、複数の異なった連続的化
    学合成を同時に遂行する方法。 （１４）合成される化合物がオリゴヌクレオチドである
    、特許請求の範囲第１３項記載の方法。 （１５）各プレートそれぞれが他のプレートと独立して
    動くことができ、各プレートは流体を通過させるだめの
    入口及び出口を備えた反応室をもち、各プレートは又、
    いくつかの流体通路をもち、その各プレートの流体通路
    及び反応室は、個々のプレートの反応室の方位が他のプ
    レートの反応室の方位との関連でいかなる方位であった
    としても、すべてのプレートが止し整列したとき、少な
    くとも４つの異なった流体の流れが装置のすべてのプレ
    ートを貫いて通ることができるよう構成されている、相
    互に締め付けられた一連のプレートからなることを特徴
    とする化学合成用装置。
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