JPS6023393A - アミノ糖誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中　Ｒ１はアルキル基である。）で表わされるアミ
ノ糖誘導体の製造方法に関する。

史にｉイ・シくに、本発明は一般式 （式中、几１はアルキル基である。）で表わされるオキ
シム＝導体を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）′ア
ルミニウムナトリウムで還元し、前記一般式（Ｉ）で表
わされるアミノ糖誘導体を市立体選択的に得る製造方法
に関する。

本発明により得られる前記一般式（Ｉ）で表わされるア
ミノ糖誘導体は、優れた制癌作用を示すアミノグリコシ
ド抗生物質であるアンドラブイタリンの構成アミノ糖、
例えば３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リ
キソ−ヘキソース（ダウノサミン）の重要合成中間体と
な如得る。即ち前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖
誘導体は数工程を経てアミノ基及び水酸基が保護された
１−クロロアミノ糖誘導体とし、アグリコンであるアン
トラサイクリノンとのグリコジル化反応によってアント
ラサイクリ／に酵導されうるものである（　Ｆ。

Ａｒｃａｍｏｎｅ、　ｅ　ｔα１．、　Ｅｘｐｅｒｉｅ
ｎｔｉａ＋　３４＋　１２５５（１９７８）；特開昭５
１−９８２６４号；　Ｔ、Ｈ，８ｍｉ　ｔｈ。

ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋　４２
＋　３６５３　（１９７７）参照〕。

従来、前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖誘導体の
うち、例えば、メチル３−アミノ−４，６−〇−ベンジ
リデンー２，３−ジオキシ−α−１）−リボーヘギソビ
ラノシドは、通常、約４当量の水素化アルミニウムリチ
ウムを含むエーテルにンソクスレー抽出器を応用するこ
とによジメチル４．６−〇−ベンジリデンー２−デオキ
シーα−１）−エリトロ−３−ヘキソピラニュロシドオ
キシムの飽和したエーテル溶液を長時間に亘って滴下す
ることによｐ製造されていたＣ　Ｄ、　Ｈｏｒｔｏｎ、
　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｊ４
＋　２２７　（１９７５）参照〕。しかｌ〜ながら、こ
の従来法はエーテル中取扱困難な水素化アルミニラｈａ
を用いて還元を行なっており、而も、不要な３−エピマ
ー（１）−アラビノ体）の生成がかなシ認められるため
、（Ｄ−リボ体：Ｄ−アラビノ体８８：１２）アミノ糖
誘導体を工業的に製造することは多大の困難を伴うこと
が明らかである。

本発明者等は従来法の欠点を克服すべく検討を重ねた結
果、水素化アルミニウムリチウムよシもはるかに取扱い
が容易でしかも安価な水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムでオキシム誘導体を還元す
ると、アミノ糖誘導体が収率よくかつより立体選択的に
得られることを見出しくＤ−リボ体＝１）−アラビノ体
９７：３以上）、本発明を完成した。

本発明の原料である前記一般式（ＩＩ）で表わされるオ
キシム妨導体はメチルＧＥ−Ｄ−マンノビ２ノシドから
容易に製造されるものである（　Ｄ、Ｈｏトｔｏｎ。

ｅｔ、ａｌ、、Ｃａｒｂｏｂｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ＋　４４＋　２２７（１９７５）参照〕。

尚、式中のＲ１で表わされるアルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基等を例示でき、分枝
鎖を廟するものであってもよい。

本発明の還元試剤である水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムは工業的に容易に入手で
きる化合物であり、ビトライド（ｖｉ　ｔ　ｒ　１ｄｅ
）なる商品名にて市販されているものである。水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
使用量は原料であるオキシム誘導体に対して２〜６当量
用いることができるが効率よく行うには３〜５当量用い
ることが好ましい。

本発明を行なうにあたっては溶媒中で行うのが望ましく
、例えは、トルエン、ベンゼン等の炭化水素溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒に代表さ
れる非プロトン性溶媒を好適に使用できるが、工業的観
点からトルエンの使□、８好。い。。あＫＵＢ　４ｒイ
ユ。□選択することにより円滑に進行する。

以下、参考例及び災施例によｐ本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるもので６、ない。

参堝例 メチルα−■）−マンノピラノシド（５０ｇｘＯ，２６
ｍ０ｄｅ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（９
２ｇ、０．５１ｍｏ４）、無水ｐ−）ルエンスルホン醒
（１，８ｇ、１１ｍｍｏＱを含むジメチルホルムアミド
溶液（３００１ｎｌ）を減圧下メタノールを序々に留去
しながら攪拌下加熱した。冷却後反応混合物を炭酸水素
ナトリウム（３０ｇ）を含む水（１１）中に激しく攪拌
下注加し、析出した固体を（Ｆｉ取した。水洗後、減圧
上乾燥し、粗製のメチル２．３：４．６−ジー０−ベン
ジリデン−α−１）−マンノピラノシドを得た。収量７
５ｇ（７８チ）。

ｍｐ　１０５〜１４５Ｃ１〔α１３３−２２．７°（Ｃ
＝０．９９　。

Ｃｌ−ｌＣｄ　３）　［Ｄ、　Ｈｏｒｔｏｎ、　ｅｔ　
ａｌ、　、　ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃ
ｈ、　４４．２２７　（１９７５）　：　ｍ　ｐ　１２
０〜１６０Ｃ１〔α−］２３　３３　Ｌ−（Ｃ＝：ｌ、
　ＣＨＣ４３）　）。

ｌ） 粗製のメチル２，３　：　４，６−′）−０−ベンジリ
デン−α−Ｄ−マンノピラノシド（９，Ｏｇ、２４ｍｒ
ｎ　ｏ　ｌｅ）　ｋテトラヒドロフラン（１８０ｒｎｌ
）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０ｔＺ’で約１５チ
プチルリチウムヘキサン溶液Ｃ３４ｍ１．約５４ｍｍｏ
＆）を３０分間で滴下した。反応液は一３０〜４０Ｃで
１時間攪拌後、塩化アンモニウム（２３ｇ）ｆ、含む氷
水（１８０ｍ、ｌ　）に激しく攪拌下注加した。減圧下
テトラヒドロフランを留去したのち氷冷し、析出する固
体を炉取したのち、エタノールから再結晶し、メチル４
．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−α−■）−エ
リトロ−３−ヘキソビラニュロシドを無色結晶として得
た。収ｉｉ４．２ｇ（６６％）。

ｍｐ　１６５〜１６６Ｃ，Ｃα冗２＋１４５°（Ｃ＝１
．ＯＯ。

ＥｔＯＡｃ　）（Ｄ、ｌ−１ｏｒｔｏｎ、ｅｔ　ａｌ、
、ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＩ（ｅｓｅａｒｃｈ、　４
４．２２７　（１９７５）　：　ｍｐ　１７０〜１７１
ｔｌｌ’、　［α冗２＋１５０°（（＝＝ｌ、　ＥｔＯ
Ａ、ｃ）　：］。

塩酸ヒドロキシ／ｌ／アミ７　（６，３ｇ、　９１　ｍ
ｍｏ１４と水酸化ナトリウム（３８「、９５ｍｍｏ１４
を含む９５チエタノール（３００＃Ｉｌ　）を１時間室
温にて攪拌し、析出した塩化ナトリウムを洲去する。Ｐ
液にメチル４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−
α−Ｄ−−［−１Ｊ）ロー３−へキソヒラニエロシド（
３，７ｇ、　１４ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、反応液は
室温にて一夜攪拌した。反応液は濃縮後、析出する無色
結晶を戸数した。エタノールから再結晶して純粋なメチ
ル４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−α−１）
−エリトロ−３−ヘキソビラニュロシドメキシムを得た
。１１５Ｊｉ３．１２ｇ　（７９％）。

ｍｐ　２０２ｔｌ：’１　Ｃａ）晶３　＋２０３°（ｃ
＝１．．２１．　Ｃ１−ｆｃ７３）［Ｉ）、　Ｈｏｒｔ
ｏｎ、　ｅｔ　ａｔ、　、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
ｌ（ｅｓｅａｒｃｌｌ、４４＋　２２７　（１９７５）
　：　”ｐ２０８Ｔｌｌ’Ｎ１３ｒ 〔α冗３＋２ｏ２°（ｃ＝＝１．２．　ＣＦ、１．Ｃ１
３）　〕。ＩＲνｍａｘｃｍ−１：　３３５０　（ＯＨ
）、１６７０　（Ｃ＝Ｎ）。

ＮＭ’Ｒ（１ｎ（ｊ）ＣＡ！　３）　：　２．２０　（
ＬＨ−ｄｄｌＪ−１５および４　Ｈｚ＋　Ｈ２ａ）　＋
　２．３７　（３Ｈ＋　ＳＩ　０ＣＨＢ　）　＋　３．
５２（ＩＩ−Ｔ、ｄ、Ｊ　＝１５Ｈ，ｚ、Ｈ２ｅ）　＋
　３．７０〜４．３５　（４Ｈ，ｍ。

Ｈ４，ｓ、　２Ｈ６）、　４．８５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝４Ｈｚ、　Ｉ４ｂ　）　。

５．６０　（ＩＨ，ｓ、　ＰｈＣＨ）、　７．１５〜７
．５５　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ６Ｈ３）、８．３０　（ＩＨ
，ｓ、　ＯＨ）。

λ／ 実施例１ メチル４．６−　（、、）−ベンジリデン−２−デオキ
シ−α−１）−エリトロ−３−ヘキ／ビーｙニュロシド
オキシム（参考例１参照）（ｍｐ　２０２Ｃ２〔１３口
３＋２０３°（ｃ＝１．２ｔ＋　ＣＨ（Ｊ３））（５５
６ｑ、２．０ｍｍｏｌｅ：を無水トルエン（１０〕πｌ
）に溶解し、−４０ｔｌ：’に冷却したのち、水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
７０％トルエン溶液（２，３ｒｎｌ、　８．０　ｒｏｍ
ｏ　ｌｅ）を加えた。反応液は−４０ｔ：’で３０分間
、冷浴を取シ除いたのち室温にて１時間攪拌した。氷冷
したのち、反応液に水（０，５ｍ１）　、１５　％水酸
化ナトリウム水溶液（０，５ｍｇ）、水（１，、５ｍｌ
　）を順次加え、上層のトルエン層を分離した。トルエ
ン溶液を減圧上留去し、粗製のメチル３−アミノ−４，
６−０−ベンジリデン−２，３−ジデオキシ−α−１）
−リボ−ヘキソピラノシドとその３−エピマー（，１）
−アラビノ体）の混合物をオイル（５５０Ｉｎりとして
得た。

得られたメチル３−アミノ−４，６−０−ベンジリデン
−２，３−ジデオキシ−α−Ｉ）−リボ−ヘキソピラノ
シドとその３−エピマーは以下に述べるとどく、それぞ
れＮ−アセトアミド体としてＯｋＨした。すなわち、得
られた混合物（５５０■）にピリジン（４ｍｌ　）と無
水酢酸（２ｍｌ　）を加え、室温攪拌下−夜放散した。

反応液を氷水（２５ｉ＋ｌ）に江別し、塩化メチレンで
抽出した。抽出液は、水、掬測壌備稙轢鐘−飽和重そう
水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過１
７だのち、減圧下貿去して得られる油状の残渣から残存
するピリジンを除去するため、トルエン（５ｒｎ、ｌ　
）を加えたのち減圧上留去することを２回繰返した。得
られた油状の残渣を少蝙のトルエンに溶解し、０υに冷
却すると不要の３−エピマーであるメチル３−アセトア
ミド−４，６−０−ベンジリデン−２，３−ジデオキシ
−α−Ｉ）−アラビノ−へキソビラノシドが無色結晶と
して析出した。収［２２＃ｖ（オキシム体から２％）。

アセトンから再結晶して無色結晶をイ４Ｉだ。　ｍｐ　
２７３Ｃ（昇華）、〔α〕晶３十６５．１０（ｃ＝０．
５０、ＣＨＣ７、）　（ｆ）、　）ｌｏｒｔｏｎ、　ｅ
ｔ　ａｌ、　。

Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｈ，ｅｓｅａｒｃｈ、　４
４２２７　（１９７５）　：ｍｐ　２７２Ｃ，（α昼３
＋６８°（（’＝０．７．　ＣＨＣ６，）　）。

ＩＲνＩゝ”　−’　：　３２８０，１６５０，１５６
５　（アミｍａｘ′″′ ド）、ＮＭｌも　（ｉ　ｎｃｌ）ＣＡ’　ｓ）　：　１
．６８〜１．８８　（１）Ｌ　ｍ。

１（２ａ）、　１．９５　（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ１−１，Ｃ
ｏ）、　２．３４〜２．６０（ＩＮ＋　＋１１ＪＩｚｅ
））Ｉｚｅ）　＋　３．３７　（３１１＋　５１０ＣＩ
（３）　＋　３．５０〜４．３６　（５１Ｌ　１１１．
　Ｈ３＋　４　＋　５＋　２Ｈ６）＋　４．７８　（１
１−１，ｍ＋Ｈ＋　）　、５．４２　（ＩＨ９ｂｒｄ、
　Ｊ二８Ｈｚ、　ＮＨ）　、５．５５（１１−１，Ｓ、
　ＰｈＣｆ（）　、　７．２８〜７．５８　（５Ｈ，ｍ
、　Ｃ６Ｈ３）。

不安の３−エピマーをＰ取した母液を留去し、粗製のメ
チル３−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−２
，３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドを
淡黄色オイルとして得た。収量５１０＃＋９（オキシム
体から８３裂）。このものを薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル、ベンゼン−エタノール９：１）で精製し、
純粋なメチル３−アセトアミド−４，６−０−ベンジリ
デン−２，３−ジデオギシーα−１）−リボ−ヘキソピ
ラノシドを無色オイル（３５７＃、オキシム体から５８
％）として得プζ。〔α〕晶３　＋５２．８°（ｃ＝１
．２６．ＣＨＣｌ３）［Ｊ）、　Ｈｏｒｔｏｎ、　ｅｔ
　ａｌ、　、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｉもｅｓｅ
ａｒｃ１１１４ユチ、２２７　（１９７５）　：　Ｃα
几３　＋６０　°　（Ｃ＝１．　ＣｌイＣ７３）；　Ｉ
）、　ｌ−１，Ｂｕｓｓ、　ｅｔ　ａＬ−ｒ　Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ−８ｏｃ−Ｃ＋１９６５．２７３６：［α、１．＋
５６°（ＣＨ，Ｃ１ｌ　ａ）　〕。

ｉｉもｌ／　”ｍｃｍ　’　：　３４１０．１６５０．
１５００　（アミＩＴＩａＸ ド）、ＮＭ、ｌも（１０ＣＩ）Ｃ１３）　：　１．９０
〜２．１０　（２１１，＋η。

Ｈ２）、　２．００　（３１−１，Ｓ、　Ｃｔ１３ＣＯ
）、３．４０　（３）］、　ｓ。

０ＣＩ−Ｉ　３）　＋　３．６０−−４．８５　（６Ｌ
Ｌ　ｍ、　ｔ−ｒ　、、　１．４．５．２Ｈ６Ｌ５．６
３　（ＩＨ，ｓ、　ｉ’ｈｃＨ）　、６．６３　（ＩＴ
−１，ｂｒｄ　、　Ｊ＝８１１ｚ、　Ｎｆｌ）、　７．
２０〜７．５５　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ，Ｈ，）。

実施例２ 実施例１に記載した方法に準じてメチル４．６−〇−ベ
ンジリデンー２−デオキシーα−１）−エリトロ−３−
ヘキンピラニュロシドオキシム（１５，７ｇ１５６ｍｍ
ｏｌｅ）を無水トルエン（２８０ｍ１）に溶解シ、水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ムの７０％トルエン溶液（７０ｍｌ。

２４５ｍｍｏｌｅ）を加えて還元して、粗製のメチル３
−アミノ−４，６−０−ベンジリデン−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドとその３−エピ
マー（Ｄ−アラビノ体）の混合物をオイル（１ｓ、ｉ　
ｇ　＞とじて得だ。

得られたメチル３−アミノ−４，６−０−ベンジリデン
−２，３−ンデオキシーα−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ドは、実施両２記載した方法に準じてＮ−アセトアミド
体に導いて確認した。すなわち、上記の混合物（１８，
１ｇ）をピリジン（９４ｍｌ）と無水酢酸（４７ａＪ）
でアセチル化し、実施例１と同様に抽出操作を行った。

トルエン不溶のメチル３−アセトアミド−４，６−０−
ベンジリデン−２゜３−ジデオキシ−α−Ｄ−アラビノ
−へギソピラノシドを戸去したのち、母液を減圧下留去
するど、粗製のメチル３−アセトアミド−４，６−０−
ベンジリデン−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシドが淡黄色オイルとして得られた。

収音１９．７ｇ（オキシム体から定電的収率）。このも
ののＮＭＲスペクトルは実施例１に記載したものに一致
した。

実施例３ 実施例１に記載した方法に準じてメチル４．６−Ｏ−ベ
ンジリチン−２−デオキシ−α−Ｊ）　−工ＩＪドロー
３−ヘキソビラニュロシドオキシム（１，２４ｇ、４．
４５ｍｍｏｌｅ）ｋ無水トルエン（２５ｍｌ）に溶解し
、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムの７０チトルエン溶液（６，０ｍｌ、　２１　
ｍｍｏｌｅ）を加えて還元して、油状の粗製のメチル３
−アミノ−４，６−〇−ベンジリデンー２．３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドとその３−エピ
マーの混合物を得た。得られたメチル３−アミノ−４，
６−０−ベンジリデン−↓ ２．３−ジオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドは
以下に述べる如く、Ｎ−トリフルオロアセチル体として
確認した。すなわち、上記の混合物をピリジン（８，０
ｍｌ　）と無水トリフルオロ酢酸（４，０ｍ１）を用い
て反応し、実施例１と同様に抽出操作を行い不賛な３−
エピマーであるメチル３−トリフルオロアセトアミド−
４，６−０−ベンジリデン−２，３−ジデオキシ−α−
Ｄ−アラビノーヘキソピラノシドを少蓋含む粗製のメチ
ル３−トリフルオロアセトアミド−４，６−０−ベンジ
リデン−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピ
ラノシドを褐色オイルと［２て４４）た。こＪ′Ｌをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−エタ
ノール２０　：　１）で精製し、純粋なメチル３−トリ
フルオロアセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−２
゜３−ジデオキシ−ｔｔ　−Ｄ−リボーヘキンピラノシ
ドを無色オイルとして得た。収量０．７８ｇ（オキシム
体から４９％）〔α〕晶晶子＋８．６°Ｃ＝１．４７．
　ＣＨ（Ｊ３）ＩＩ（、νｆｉ肺 ｍａｘ　ｔｒｎ’　：　３４１０，１７３５＋　１５４
０　（アミド）３、ＮＭＩＬ　（ｉｎｃｈ）Ｃｌａ）　
：　１．９３〜２．１０　（２Ｈ，ｍ。

Ｎ２）　１３．４０　（３）−Ｊ、　Ｓ、　０ＣＩＩｓ
）　、３．６０〜４．８０　（６Ｈ。

ｍ）　Ｈ，、）、ａ、ｓ、２１１６）１　５．５７　（
１１（Ｊ　Ｓｌ　１）ｈｃｉ−１）。

７．１５〜７．４３　（５Ｈ，ｍ、　Ｃａｔ（５Ｌ　７
．６７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、Ｎ１（）、ＭＳ　
：　３６１　（Ｍ＋）。

特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるオキシム紡導体を水素化ビス（２−メトキ
   シエトキシ）アルミニウムナトリウムで還元することを
   特徴とする、一般式 ％式％ で表わされるアミノ糖誘導体の製造方法（式中、Ｒ１は
   アルキル基である。）。