JPS602294B2 - 新規な化合物、その製造法、およびこれを有効成分とする解熱剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 （式中、Ｒは または を 示す） で表わされる新規な化合物、その製造法、およびこの化
合物を有効成分とする解熱剤に関する。

上記機造式で表わされる化合物は本発明者等が漢方薬で
ある小青館湯、苓甘美味辛夏仁湯などに配剤されている
漠薬の１つである北五味子から始めて得た新規化合物で
あって、本発明者等は、この化合物のうち上記機造式に
おいてＲがで示されるものをアンゲロイ ールゴミシン日、Ｒが で示さ れるものをチグロイールゴミシン日、Ｒがで示されるも
のをペンゾイール ゴミシン日と命名した。

なお北五味子はマッブサ科に属するチョウセンゴミシ〔
シザンドラ・シネンシス（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａｃｈｉ
肥ｉｓＢ山ＬＬ．）〕の果実を乾燥したものである。

上記化合物は北五味子を低級炭化水素類で抽出し、抽出
液より溶剤および揮発成分を除去し、その残留物をクロ
マトグラフィー処理して得ることが出釆る。

北五味子の抽出に用いる低級炭化水素類としては、例え
ば石油エーテル、ｎーヘキサン、ベンゼンなどが挙げら
れる。抽出は北五味子を粉砕したものを低級炭化水素類
に添加混合し、３び〜沸点の温度で好ましくは還流下に
行なう。

数回抽出を行なって抽出液を合併し、溶剤を留去し、濃
縮してエキスを得る。このエキスを水蒸気蒸留して揮発
成分（精油など）を除去する。ついでこのようにして得
た残留物（低級炭化水素類に可溶の非精油部分）を、例
えばシリカゲル、フロリジルなどの吸着剤（アルミナ、
ポリアミド、セラィトなども吸着剤として用いることが
できる）を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、例
えば最初ｎ−へキサン、次にベンゼンで展開して脂肪油
等の爽雑物を出来るだけ港出させるというようにｎーヘ
キサン、ベンゼン、クロロホルムなどの有機溶剤で爽雑
物を溶出させたのち、ベンゼンーアセトン混合溶剤を用
いアセトンの量を暫時増加させつつ展開し、上記構造式
で表わされるアンゲロイールゴミシン日、チグロイール
ゴミシン日、およびペンゾィールゴミシン日を溶出する
。

上記クロマトグラフィーにより溶出して釆る画分（フラ
クション）のうち、上記の３つの化合物を含有する画分
（フラクション）を合併し、これより溶剤を留去し、そ
の残留物を再び例えばシリカゲル、フロリジルなどの吸
着剤（アルミナ、ポリアミド、セライトなども吸着剤と
して用いることができる）を用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎーヘキサンーアセトン混合溶剤でアセ
トソの量を暫時増加しつつ展開して上記３つの化合物を
溶出する。このようにして上記３つの化合物のみを含有
する画分（フラクション）を集め、これより溶剤を蟹去
して得た残留物を薄層クロマトグラフィー、例えばプレ
パラティブ薄層クロマトグラフィーに付して上記化合物
を得る。上記したクロマトグラフィーによるアンゲロイ
ールゴミシン日、チグロイールゴミシン日、ベンゾイ‐
・ルゴミシン日の取得の好適な１例を示すと次の如くで
ある。上記したようにして北五味子を低級炭化水素類で
抽出した抽出液から低級炭化水素類および揮発成分を除
去して得た残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイーに付し、最初ｎ−へキサン、次にベンゼンで
展開して脂肪油等の欠雑物を溶出させたのち、３番目に
ベンゼンーアセトン混合溶剤で展開する。

ベンゼンーアセトン混合溶剤としては、ベンゼン（４９
）：アセトン（１）の割合で混合したものを用いて展開
をはじめ、暫時アセトンの量を増加して行きベンゼンー
アセトン（７：３）とベンゼンーアセトン（３：２）で
溶出して来る画分（フラクション）を合併する。これよ
り溶剤を蟹去した残留物を再びシリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎーヘキサンーアセトン
混合溶剤で展開する。展開には最初ｎーヘキサンーアセ
トン４９：１の割合で混合したものを用い暫時アセトン
の量を増加して行き、ｎーヘキサンーアセトン（１７：
３）の溶出部を合併し、これから溶剤を蟹去する。この
残留物をさらにシリカゲルを用いたプレパラティブ薄層
クロマトグラフィーに付し、ｎーヘキサンーアセトン混
合溶剤（３：２）で展開し、紫外線ランプ（２５３６Ａ
）照射下Ｒｆｏ．４５，０．４止 および０．斑を示す
部分をかきとり、クロロホルム‐メタノール混液（４：
１）で抽出してＲｆｏ．４５の部分からアンゲロィール
ゴミシン日を、Ｒｆｏ．４０の部分からチグロイールゴ
ミシン日を、Ｒｆ０．斑の部分からペンゾィールゴミシ
ン日を得る。上記したクロマトグラフィーにより公知の
物質であるゴミシンＡ、ゴミシンＪ、およびシザンドリ
ンも他の画分（フラクション）から分離される。

なおアンゲロイールゴミシン日、チグロイールゴミシン
日、およびべゾイールゴミシン日は北五味子をメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類により抽出すこ
ともできる。

この場合には、低級アルコール類による抽出液を濃縮し
、得られたエキスを水に溶解し、酢酸エチル、ブタノー
ル・エーテル、ベンゼンなどで抽出し、この抽出液を濃
縮し、例えばセラィト、セルロース末などの吸着剤を吸
着させ、ｎーヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、クロ
ロホルムなどで溶出し、この溶出液を濃縮して得たエキ
スを上記したと同様にしてクロマトグラフィー処理する
ことにより該化合物を得ることができる。上記のように
して得られた本発明の化合物の性状は次の通りである。
アンゲロイールゴミシン日（１） 色、性状：寒色粉末 分子式：Ｃ離日３６０８ 高分解熊マススベクトルによる。

理論値Ｍ、ｍ／ｅ：５００，２４０ 実験値Ｍ十，ｍ／ｅ：５００，２３７ 比旋光度：〔Ｑ〕客＋１９．４０（Ｃ＝１．６０、クロ
ロホルム）紫外線吸収スペクトル：＾ｍａｘ工夕／ール
ｎｍ（１雌ご）：２１５（４．７２），２４８（Ｓｈ４
．１８），２８６（Ｓｈ３．１４）赤外線吸収スペクト
ル：レｍａｘ臭化カリ弧‐１：３５００（ＯＨ），１７
３５、（＞Ｃ＝○），１６４ふ（〉Ｃ＝Ｃ＜）核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）：８ｉｎＣＤＣ１３：０．班（
ａＨ，ダブレツト，Ｊ＝７ヘルツ，１．３２（細，シン
グレット，１，８３（ＩＨ，マルチブレ ツト， ２．０〜３．０（岬，マルチプ レット，２×−Ｃ比‐），３．５３（粕），３．８３（
細），３．解（３Ｈ），３．９０（班）（いずれもシン
グレット，５×ＯＣ瓜），６．５６（ＩＨ，シングレツ
ト，Ｃ，．一日），６．６７（ＩＨ，シングレツト，Ｃ
４−Ｈ），１．７３（細，マルチプレット），５．磯（
ＩＨ，マルチプレツト） １．機（ＩＨ，シングレツト，ＯＨ．Ｄ２０添加で消失
）チグロイールゴミシン（０） 色、性状：無色粉末 分子式：Ｃ留日３６０８ 高分解館マススベクトルによる。

理論値Ｍ、ｍ／ｅ：５００，２４０ 実験値Ｍ＋，ｍ／ｅ：５００，２３７ 比旋光度：〔Ｑ〕客十６７．７０（Ｃ＝１．３０クロロ
ホルム）紫外線吸収スペクトル：＾ｍａｘエタノールｍ
ｍ（１雌ご）：２１５（４．７５），２４８（Ｓｈ，４
．２１），２８５（Ｓｈ，３．４７）赤外線吸収スペク
トル：ひｍａｘ臭化カリ肌‐１：３５００（ＯＨ），１
７２５（＞Ｃ＝○）、１６４５（＞Ｃ＝Ｃ＜）核磁気共
鳴スペクトル：６ｉｎ ＣＤＣ１３：０．８４（班），
ダプレット，Ｊ＝７ヘルツ，１．２３（犯，シングレッ
ト， １．９３（ＩＨ，マルチプレツ ト， ２．３０（ＩＨ，ダブレツト， Ｊ＝１３．５ヘルツ，Ｃ６８一Ｈ），２．７５（ＩＨ，
ダブレツト，Ｊご１３．５ヘルツ。

Ｃ６Ｑ−Ｈ），２．７６（ＩＨ，ダブレツト／ダブレツ
ト，Ｊ＝１３．５／２ヘルツ，Ｃ９３一Ｈ），２．３５
（ＩＨ，ダブレツト／ダブレツト，Ｊニ１３．５ノ７ヘ
ルツ，Ｃ９は一日），３．５０（汎），３．８３（細）
，３．８７（班），３．９０（細）（いずれもシングレ
ツト，５×ＯＣＨ３），６．５７（ＩＨ，シングレツト
，Ｃ，．一日），６．６８（ＩＨ，シングレット，Ｃ４
‐Ｈ），１．７０（細，マルチプレット），６．７８（
ＩＨ，マルチプレツト）１．９３（ＩＨ，シング レット，ＯＨ，Ｄ２０の添加で消失） ペンゾイールゴミシン日（ｍ） 色、性状：無色粉末 分子式：Ｃの日３４０８ 局分解館マススベクトルによる。

理論値Ｍ＋，ｍ／ｅ，５２２，松５ 実験値Ｍ＋，ｍ／ｅ，５２２，２２４ 比旋光度：〔Ｑ〕費＋９６．８０（Ｃ＝１．２５クロロ
ホルム）紫外線吸収スペクトル：＾ｍａｘエタノールｎ
ｍ（１雌ご）：２１７（４・６６），２５０（Ｓｈ４．
２０），２８２（Ｓｈ３・５６）赤外線吸収スペクトル
：リｍａｘ臭化カリ肌‐１：３４５０（ＯＨ），１７３
５，（＞Ｃ＝○），１５９５，７０５（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ）核磁気共鳴スペクトル：６ｉｎ ＣＤＣ１３：０．
８８（汎，ダブレット，Ｊ＝７ヘルツ，１．２７（知日
，シングレツト， １．８７（ＩＨ，マルチプレツ ト， ２．０〜３．０（４日，マルチプ レツト，２×一ＣＨ２−），３．５３，３．６７，３．
８０，３．８７，３．９５（いずれも紺，シングレット
，５ＸＯＣＨ３），６．５３，６．７７（いずれもＩＨ
，シングレツト，Ｃ４，Ｃ，．一日），７．斑（知日，
マルチプレツト），７．職（餌，マルチプレット）１．
８７（ＩＨ，シング レット，ＯＨ，Ｄ２０の添加で消失） 上記の構造式で表わされる化合物〔Ｒが であるアンゲロイールゴミシ ン日（１），Ｒが であるチグ ロイールゴミシン日（Ｕ），およびＲが であるペンゾイールゴミシン日 （ｍ）〕を３％エタノール性水酸化カリウムで加水分解
すると、フェノール性化合物〔ゴミシン日と命名（Ｎ）
〕とそれぞれ対応する酸、即ちアンゲロィールゴミシン
日（１）からはアンゲリカ酸チグロイールゴミシン日（
０）からはチグリン酸 ペンゾイールゴミシ ン日（ｍ）からは安息香酸 が得られる。

また、ゴミシン日（Ｗ）をエーテル中でジアゾメタンを
用いるか、またはアセトン中でジメチル硫酸と炭酸カリ
ウムを用いるかしてメチル化すると、融点１２９一１３
ｒ，比旋光度＋８６．９，分子式ＣＭ日３２０７の濠色
針晶が得られ、このものは公知の物質であるジザンドリ
ン（Ｖ）と混髄、および赤外線吸収スペクトル、比旋光
度の比較により同じ物質と判明した。

次にゴミシン日（Ｎ）をベンゼンとジメチルホルムアミ
ド混液中で２，４ージニトロフルオロベンゼンと反応さ
せると、分子式Ｃ２９日３２Ｎ２０，．のゴミシン日の
２，４−ジニトロフエニルエーテル（の）が得られる。

このものをテトラヒドロフランとメタノールの混液中で
酸化白金（Ｐｔ０２）を触媒として接触還元を行なうと
、ゴミシン日の２，４ージアミノフェニルヱーテルが得
られるが、このものを精製することなく液体アンモニア
に溶かし、金属ナトリウムを作用させると、融点１２１
〜１２２．５ｏ，分子式Ｃ２３日３。０６のデスオキシ
化合物（Ｗ）が無色板状結晶として得られる。

このデスオキシ化合物（肌）は核磁気共鳴スペクトルに
おいて芳香核に結合するプロトンのシグナルが３個、こ
れぞれシングレツトであらわれることから、もとのゴミ
シン日（Ｗ）のフェノール性水酸基Ｃ，又はＣ，４の位
置に存在することが判明した。このフェノール性水酸基
の位置を決定するために次の実験を行なった。即ち、ゴ
ミシン日（Ｗ）をへキサンークロロホルム鷹液中でフレ
ィミィ塩〔（Ｓ０３Ｋ）２ＮＯ〕で酸化すると、融点６
５−６６ｏ．分子式Ｃ２３日２８Ｑの赤色針晶が得られ
、本物質はスペクトルデータからパラキノィド化合物（
畑）であることが判明した。このキノィド化合物（四）
の核磁気共鳴スペクトルにおける核オーバーハウザー効
果（ＮＯＥ）の測定によりその構造（風）が決定され、
したがってゴミシン日（Ｗ）の構造が確認された。以上
のことからアンゲロイールゴミシン日、チグロイ−ルゴ
ミシン日、ベンゾイールゴミシン日の構造がそれぞれ１
，０およびｍで表わされることが決定された。

以上の反応の様式を示すと、次の通りである。１，口ま
たはｍ 次に上記構造式で表わされる化合物（アンゲロイールゴ
ミシン日、チグロイールゴミシン日、およびペンゾィー
ルゴミシンＨ）が解熱作用を有することについて実験例
を示して説明する。

体重２２〜２６夕の雄性マウスに第九改正日本薬局方の
腸チフスパラチフス混合ワクチンをマウス体重ｌｋ９に
対し、１．０奴のワクチン量に相当するように投与し（
ワクチン１．０羽／マウスｌｋ９／生理食塩水１０私）
、発熱させたマウス（ワクチン投与後約３時間後に発熱
がみられる）に上記化合物をそれぞれトウイーン８０（
Ｔｗｅｅｎ８０）に溶解させて腹腔内に投与し、そのマ
ウスの体温を対照マウス（ワクチン無投与マウス、およ
びワクチン投与マウス）と比較して１時間ごとに４時間
体温を測定した。

その結果は第１表および添附図面に示す如くであって、
上記化合物に一過性の顕著な解熱作用がみられ、上記化
合物が解熱剤として有効であることが認められる。

第１表 （注）第１表中、アンダーラィンをしたものはワクチン
投与の対照群マウスとの間に有意差のあることを示す。

つぎに上記礎造式で表わされる化合物のマウスにおける
腹腔内投与（ｉｐ）による急性毒性はいずれも１０００
地／ｋ９においても死亡例は認められず、投与量におい
て毒性は認められないと判定された。なお上記構造式で
表わされる化合物の人間に対する投与量は１回１００〜
１５０雌で１日３回の服用が適当と認められる。

上記構造式で表わされる化合物は、製剤に用いられる溶
剤。

担体、増量剤、補助剤などを使用して製剤製造の常法に
したがって液剤、粉剤、額粒剤、錠剤などの製剤をつく
ることができる。次に実施例を示して本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれりより製限されるもの
ではない。実施例 １ 北五味子１．３８ｋ９を粉砕したのち、石油エーテル３
〆と混合して８時間づつ４５〜５ぴ０での抽出を４回行
なう。

この抽出液を合併し、石油エーテルを減圧で蟹去してエ
キス１総夕を得る。このエキスを水４５０の‘にけん濁
させ、水蒸気蒸留を３時間行なって精油を除去する。こ
の残留物をエーテル２００舷を用いて４回抽出したのち
、エーテル抽出液を合併し、エーテルを留去して石油エ
ーテル可溶の非精油部分１７９夕を得る。この石油エー
テル可溶の非精油部分１７９をシリカゲル（１２００夕
）を用いたカラムクロマトグラフイーに付し、最初ｎー
ヘキサン、２番目にベンゼンで展開して脂肪油等の叉雑
物を出来るだけ溶出させたのち、３番目にベンゼンーア
セトン混合溶剤で展開する。

即ち、ベンゼンーアセトン４９：１の割合で混合したも
のから展開をはじめ、暫時アセトンの量を増加して行く
と、ベンゼンーアセトン（１７：３）の溶出部から公３
母物質のゴミシンＪが得られて釆る。ベンゼンーアセト
ン（４：１）とベンゼンーアセトン（３：１）で溶出し
て来る部分からは公知物質のゴミシンＡが得られる。次
にベンゼンーアセトン（７：３）とベンゼンーアセトン
（３：２）の溶出部を合併し、減圧下で溶剤を蟹去する
と、８２７夕の残留物が得られる。このものをさらにシ
リカゲル１８０夕を用いたカラムクロマトグラフイーに
付しｎ−へキサンーアセトン混合溶剤で展開する。展開
は最初ｎ−へキサン−アセトン４９：１の割合で混合し
たものから出発し、暫時アセトンの量を増加して行く。
ｎ−へキサンーアセトン（２２：３）の溶出部をｎ−へ
キサンーェーテルで結晶化すると、公知物質のシザンド
リンが得られる。ｎーヘキサンーアセトン（１７：３）
の綾出部を合併し、これから溶剤を留去し、その残留物
をさらにシリカゲル（ＫｉｅｓｅｌｇｅＩＨＦ２弦Ｍｅ
ｒｃｋ社）を用いたプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーに付す。

ここで用いる薄層クロマトグラフィー用のプレートはシ
リカゲルＨＦ２５４（Ｋｉｅｓｅｌ袋Ｉ ＨＦ２５４，
Ｍｅｒｃｋ社）を用いて作製した大きさ２０×２０仇、
厚さ０．７５柵のプレートで１１０℃で１時間乾燥した
もので、化合物の検出は紫外線（波長２５３６Ａ）照射
‐で行った。

上記のプレートをｎーヘキサンーアセトン混合溶剤（３
：２）で展開し、Ｒｆｏ．４５，０．４０，および０．
斑を示す部分をかきとり、クロロホルムーメタノール混
液（４：１）で抽出してＲｆｏ．４５の部分からアンゲ
ロィールゴミシン日、Ｒｆｏ．４０の部分からチグロイ
ールゴミシン日、Ｒｆｏ．斑の部分からペンゾィールゴ
ミシン日をそれぞれ４３０ｍｏ（０．０３１％）、１８
８の ｐ（０．０１４％）、３８のｏ（０．００３％）
の収量（収率）で得た。実施例 ２ アンゲロイールゴミシン日（１）またはチグロィールゴ
ミシン日（０）をそれぞれ５夕とり、級末とし、乳糖９
４夕、ステアリン酸マグネシウム１夕とよく濠合し、単
発式スラッグ打錠機にて直径２０肋、重量約２．３夕の
スラッグ錠を作り、これをオシレー夕にて破砕し整粒し
、節別して２０一５０メッシュの粒子の良好な額粒剤を
得た。

この額粒剤は１回量２夕（上記化合物として１０物３に
相当）であり、１日に３回服用する。

実施例 ３ペンゾイールゴミシン日を細末とし、その１
夕をでんぷん、乳糖またはこれらの混合物１９夕と均等
に混和し、局方４２号（３５０ム）ふるいを通過させて
散剤を製造した。

この散剤は１回２夕（ベンゾイールゴミシン日として１
０偽りに相当）であり、１日３回服用する。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明化合物のマウスに対する解熱作用を示す図
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を 示す） で表わされる化合物。 ２ 北五味子を低級炭化水素類で抽出し、抽出液より溶
   剤および揮発成分を除去し、その残留物をシリカゲル、
   フロリジルなどの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフ
   イーに付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの有機溶剤で
   夾雑物を溶出させたのち、ベンゼン−アセトン混合溶剤
   で展開して下記化合物を含有する画分を集め、これより
   溶剤を留去した残留物を再びシリカゲル、フロリジルな
   どの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
   ｎ−ヘキサン−アセトン混合溶剤で展開して下記化合物
   を含有する画分を集め、これより溶剤を留去した残留物
   を薄層クロマトグラフイー処理して構造式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を 示す） で表わされる化合物を得ることを特徴とする、上記構造
   式で表わされる化合物の製造法。 ３ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を 示す） で表わされる化合物を有効成分とする解熱剤。