JPS60155149A - ビフエニリルアルカン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする消炎、鎮痛および解熱剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１紀３個の直鎖状ま
たは分岐鎖状アルキル基：Ｒ１およびＲ２は同じかまた
は異なり、水素原子、ハロゲン原子、置換されていない
またはエステル化された水酸基、またはアルコキシ基：
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４個の直鎖状または分岐鎖
状の脂肪族アシル基、置換されているかまたは置換され
ていないアロイル基、アルキルアロイル基またはへタロ
イル基（ｈｅｔａｒｏｙ　ｌ　）である）で示される新
規化合物とその製法および薬理学的応用に関する。

消炎作用をもつビフェニル酢酸エステルは、たとえば英
国特許第１２６８００８＠明細書、特開昭５９−３３２
４４およびヨーロッパ特許第７７７２０号明細書に記載
され公知である。しかしこのエステルは、３−（２−メ
トキシフェノキシ）一プロパンー２ーオール基をもつ化
合物（１）と構造的に違っている。上記の基をもつ化合
物はベルギー特許第８９５ｍ＠明細書に記載されている
か、これは２−（Ｐ−イソブチル）フェニル−プロピオ
ン酸くすなわちイブプロフェン）の誘導体で必って本発
明の化合物とは本質的に異なる。

本発明の新規化合物は、解熱、鎮痛および消炎作用を呈
する。この化合物は、血小板凝集のほかにプロスタグラ
ンジンとトロンボキサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）の
合成を疎外するシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃ　Ｉｏｏ
ｘｙｇｅｎａｓｅ）を抑制する。一般式ＣＩ）における
Ｒ３が水素原子である化合物は、一般式（■）： で示される２−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−
メトキシベンゼンと一般式（■）： で示されるビフ・キ循アルカン酸（ｂ　ｉ　ｐｈｅｎｙ
　ｌ　ｙ　Ｉ　−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）とを溶
媒（アルコールまたは水のようなプロトン溶媒、または
ジオキサンやテトラヒドロフランのような非プロトン溶
媒）中で対応する陰イオンをうるために塩基の存在下で
反応させる公知の方法によって合成される。

この目的のための塩基には、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、テトラメチルグアニジン、ピリジンまたは
ルチジンのような有機塩基と同様ににＯＨ、ＮａＯＨ，
Ｎａ２　ＣＯ３、Ｋ　２　ＣＯ３またはＣａＯのような
無機塩基が用いられる。

他の方法によって、一般式ＣＩ）で示される化合物は、
一般式（Ｉ［）で示される化合物と一般式（１）で示さ
れる化合物の塩とを適当な溶媒中において反応させるこ
とによってえられる。この反応における溶媒には、水、
アルコール、ケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドな
どが用いられる。加えて化合物（Ｉ）は、一般式Ｎで示
されるグアイアコル（ｇｕａｉａｃｏｌ）と一般式〜）
：で示されるエピクロルヒドリンとをピペリジンやピロ
リジンのような塩基を触媒として加えて反応させること
によって一般式■） で示される２−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−メトキシベンゼンをうろことによってもえられる
。以上の反応式をつぎに示す。

（ＩＶ）　（Ｖ） 化合物■をビフエキルアルカン酸（ＩＩＩ）の塩と適当
な溶媒中で反応させることによって所望の化合物（Ｉ）
かえられる。この反応に適した溶媒には、ジオキサン、
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン溶媒と同様に、アルコールのようなプロト
ン溶媒が用いられる。

化合物（１）はまた、ブヒエＡアルカン酸の塩とエピク
ロロヒドリン（■）とを反応させて一般式： で示される化合物をうることによってもえられる。

化合物■とグアイアコルＮのナトリウムまたはカリウム
塩とを、アルコール、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン中で反応させると化合物（Ｉ）かえられる。以上の
すべての方法において最適の温度は、２５℃から使用さ
れた溶媒の沸点の範囲である。

化合物（ＩＪ中においてＲ３がアシル基である誘導体に
ついては、Ｒ３が水素原子である対応する化合物をよく
知られた方法でアルコールとエステル化することによっ
て合成される。たとえばＲ３が水素原子である化合物Ｃ
Ｉ）を、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基
の存在下で塩化アシルと、または酸無水物や混合酸無水
物と反応させる。

［薬理学的作用］ 一般式（Ｉ）の新規化合物は解熱、鎮痛および消炎作用
を呈する。この化合物は抗凝集作用およびシクロオキシ
ゲナーゼ抑制能を有し、特に一般式：　（Ｉａ＞ （１＆） で示される１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロパン−２−オールにおいて著
しい。

消炎作用は、ラットの足にカラゲニンｉ皮下注射して形
成された浮腫に対するこの化合物の拮抗作用を試験する
ウィンター（１ロｔｅｒ）の方法（Ｃ，Ａ、ウィンター
、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ。

）ｌｅｄ、、１１．５４４（１９６２））によって研究
されている。

この実験において化合物　（Ｉａ）は、経口の有効投与
量ＥＤ５ｏ＝　２２．５ｍｙ／Ｋｙで興味深い抗浮腫原
性活性を示した。

鎮痛作用は、ジーグムント（ｓｉｅｇｍｕｎｄ）によっ
て記載された方法（Ｅ、ジーグムントら、ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、Ｈｅｄ、　、９５．７
２９（１９５７））によって研究されている。それによ
ると、痛覚発生刺激として２−フェニルバラベンゾキノ
ンの腹膜的注射を行ない、反復的な腹部の収縮と後肢の
伸展および体躯の歪曲という痛覚鋭敏反応が観察された
く身もだえ試験（”ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｔｅｓｔ”））
。

この試験は、平均体重２５ｇのスイスマウスを用いて行
なわれ、化合物（Ｉａ）は著しい鎮痛作用を示した（経
口ＥＤ５ｏ＝３２に１１／に９＞　、第１表に示されて
いるように（２−フェニルバラベンゾキノンによって惹
き起こされた身もだえに対する鎮痛作用を示す）、効果
はきわめて短時間で現われ（投薬１５分後）、化合物（
Ｉａ）およびビフェニル酢酸のそれぞれに対する経口Ｅ
Ｄ５ｏは３２ｍ３／Ｋｇおよび１２１Ｒｆｉ　／　Ｒ９
である。化合物（Ｉａ）には中枢神経鎮痛作用は欠けて
いる。実際、ポットプレートテストにおいて経口２００
ｍ１／Ｋｆｌまで投与しても何らの防御作用は見られな
かった。

［以下余白］ 解熱作用については、ウィンター（Ｃ，Ｗｉｎｔｅｒ）
の方法（丁ｏｘｉｃｏ１．ａｎｄ　Ａｐｐｌ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、、５．２４７（１９６３））によって研究
されている。それによると、ラットの皮下にビール酵母
を注射して体温上昇を惹き起こし、それに対する解熱作
用を決定する。この実験において化合物（Ｉａ）は、解
熱作用は１時間以内に発現し、６時間後も持続する。

［以下余白］ 胃病変作用（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎ
）は、ラットにおいて化合物（Ｉａ）の−投与量投与後
の研究が行なわれ、この試験をもとにしてえられた結果
によると、本物質を治療に有効な投与量の２倍から４倍
の投与量を投与したばあいのみ胃粘膜に病変を惹き起こ
すことがわかった。

化合物（Ｉａ）の消炎作用、鎮痛作用および解熱作用を
、ビフェニリル酢酸、Ｎ−２−ピリジニル（１，１′〜
ごフェニル）−４−アセトアミド（ジフェンピラミド（
ｄｉｐｈｅｎｐｙｒａｍｉｄｅ）＞　ａよび６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（ナプロキセン）
と比較して第３表にまとめた。

化合物（Ｉａ）のアラキドン酸代謝に対する作用はフィ
アランド（Ｂ、　Ｆｊａｌ　１ａｎｄ）によって記載さ
れた方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、、
銭、４４８（１９７４）　）によって試験管内で研究さ
れている。

この試験において、化合物（Ｉａ）はモルモットの肺組
織で培養されたアラキドン酸によるプロスタグランジン
とトロンボキサンの合成を阻害することがわかった（　
ＩＣ５ｏ＝０．０５ｍＭ）。アラキドン酸による血小板
凝集に対する作用は、ボーン（Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，Ｂｏｒ
ｎ）によって記載された方法（Ｎａｔｕｒｅ１９４．９
２７（（１９６２）　）によって、モルモットの血小板
に富んだ血しようを使って試験管内で決定された。化合
物（Ｉａ）の抗凝集作用は、化合物（Ｉａ）の濃度に比
例するという結果かえられた（ＩＣ５ｏ＝　１２３１１
１８）。

加えてモルモットを用いた生体外の研究から、消炎作用
に対する有効投与はＥＤ５ｏと等量を経口で投与すると
、アラキドン酸凝集作用が投与後３時間で低下し、投与
後５時間まで持続することがわかった。

［以下余白１ ［毒性］ ネズミヂフス菌（ｓａｌｍｏｎｅｌ　ｌａ　ｔｈｙｐｈ
ｉｍｕｒｉｕｍ）の各種（丁Ａ　１５３５；　ＴＡ　１
５３８汀Ａ１００．ＴＡ９８）について代謝活性化の存
在下および非存在下において・各プレー１〜につき５０
００μ７の濃度まで調べた工−ムズ法［ＡｍｅＳ　ｔｅ
ｓｔ）によると、化合物（Ｉａ）には突然変異誘発作用
は認められなかった。

最後に、マウスを用いて決定された化合物（Ｉ　ａ）の
し０．０値をつぎに示す。

ＬＤ５ｏ（経口）　＝３３３０ｍｌ／ＫＩＬＤ５ｏ（腹
腔内）　＝　２８０ｍｇ／ＮＪつぎに本発明を実施例に
もとづいてより詳しく説明するが本発明はかかる実施例
のみに限定されるものではない。

実施例１ ［１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフ
ェノキシ）　−プロパン−２−オール（化合物Ｉａ）の
製造］ ２−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−メトキシベ
ンゼン２０ｇ、ビフェニリル酢酸７０ｇおよびＩＮ水酸
化ナトリウム１ｏｏｙの懸濁液を１時間還流した。懸濁
液を変温まで冷却したのち、エーテル７５ｄで３回抽出
した。エーテルの結合した抽出物をまず８％炭酸ナトリ
ウムで、つぎに水で中性になるまで洗浄した。溶媒を真
空蒸発乾固すると濃密な油状物がえられ、これにジイソ
プロピルエーテルを加えて数時間攪拌すると固化した。

生成物をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルと
の１対１混合溶媒から再結晶させた。

収量：３７ｃｊ（収率８５％）　、ｍ、ｐ、　：　７０
’Ｃ実験式”　０２４　’２４°５ 分子量：　３９２．４３ 元素分析、赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペクトルに
よって化合物の構造が確認された。

２−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−メトキシベ
ンゼンとごフェニリルアルカン酸から出発する同様の方
法によって以下の化合物がえられた。

１−［２−ビフェニリル）プロピオニロキシ］−３−（
２−メトキシフェノキシ）　−プａｔ＜ンー２−オール
； １−（４“°−フルオロビフェニリルアセトキシ）−３
−（２−メトキシフェノキシ）−プロパン−２−オール
； １−（４°°−メトキシビフェニリルアセトキシ）−３
−（２−メトキシフェノキシ）　−プロパン−２−オー
ル； １−（２°−クロロビフェニリルアセトキシ）−３−（
２−メトキシフェノキシ）　−プロパン−２−オール 実施例２ ［１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフ
ェノキシ）　−プロパン−２−オールのホルミルエステ
ル（化合物Ｉｂ）の製造］ ０℃に冷却したギ酸と酢酸の混合酸無水物５゜−に、１
−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）　−プロパン−２−オール（化合物（Ｉａす１１
．７ｇとピリジン１ｏｄを加えた。混合物を０℃で１時
間だもち、それから室温にして３時間だもった。溶液を
蒸発乾固し、残渣をメチレンクロライドに溶かした。溶
液をまず希塩酸で、つぎに飽和重炭酸ナトリウムで、最
後に水で中性になるまで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固して固形残渣をジイソプロピルエ
ーテルから再結晶させた。

収量：　１１．４ｇ（収率９１％）　、ｍ、ｐ、　：　
９０′Ｃ実験式：０２５Ｈ２４°６ 元素分析、赤外線吸収スペクトル、ＮＨＲスペクトルに
よって化合物の構造が確認された。

実施例３ ［１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフ
ェノキシ）　−プロパン−２−オールのベンゾイルエス
テル（化合物ＩＣ）の製造］ １−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）　−プロパン−２−オール（化合物Ｉａ）３．
２ｇをピリジン１０威に溶かした溶液にベンゾイルクロ
ライド３７ｄを加えた。室温で数時間攪拌したのち、蒸
発乾固した。残渣をクロロホルムに溶かし、溶液をまず
希塩酸で、つぎに重炭酸ナトリウムで、最後に水で中性
になるまで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固した。固形残渣を吏員のジエチルエーテルで洗
浄し、ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。

収１：　３．４７　ｇ（収率８６％）　、ｍ、ｐ、：ａ
ｏ℃実験式”　Ｃ３１”２８０Ｂ 分子量：　４９６．５３ 元素分析、赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペクトルに
よって化合物の構造が確認された。

１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）　−プロパン−２−オールとアシルクロライド
とをエステル化する同様の方法によって以下の化合物が
えられた。

１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロパン−２−オールのニコチノイルエステ
ル； １−ビフェニリルアセトキシー３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロパン−２−オールのｐ−クロロベンゾイ
ルエステル； １−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロパン−２−オールの２−または３−テノ
イルエステル： １−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）　−プロパン−２−オールのフェニルアセチル
エステル； １−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）　−プロパン−２−オールのイソブチロイルエ
ステル。

［臨床的作用］ 高い耐性と薬理学的特性を考慮すると、本発明による化
合物は、解熱剤、鎮痛剤および消炎剤としてヒトまたは
動物の治療に使える。本発明はまた一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を治療薬として使うことに関連したすべての
工業的側面を含む。したがって本発明の本質的な側面は
、有効成分として、化合物（１）の中の少なくとも１つ
の化合物の前もって決められた治療に有効な量を含む医
薬組成物を提供することにある。本発明による組成は、
糖衣錠、錠剤、カプセル、シロップ、座薬その他の形で
与えられる。

有効成分を含む医薬組成物は経口または直腸から投与さ
れ、単位投与担は２５〜２００ｍｇである。

加えて、製剤は薬理学的に許容でき調剤できる他の活性
成分や工業的に従来、使用されている賦形剤を含んでい
てもよい。つぎに例をあげて説明する。

（ａ）錠　剤 １−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）　−プロパン−２−オール（化合物Ｉａ）００
ＨＭＪ 賦形剤（デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
湿潤剤、結着剤） 充分量　４５０ｍｇ 山）硬ゼラチンカプセル 化合物（Ｉ　ａ）　１００ｍｇ 賦形剤（乳糖、ステアリン酸マグネシウム、湿潤剤）　
充分量　３００ｍｇ （Ｃ）軟ゼラチンカプセル 化合物（Ｉａ）　１５０■ 植物油　充分量　３００ｍシ （ｄ）軟ゼラチンカプセル 化合物（Ｉ　ａ）　１００ｍｇ 植物油　充分量　３５０ｍｇ （ｅ）水　薬 化合物（Ｉａ）　５ｇ 賦形剤（セルロース、カルボキシメチルセルロースのナ
トリウム塩、非イオン界面活性剤、ショ糖、キシリトー
ル、保存剤、芳香剤、水）充分量　１００ｍ１ （ｆ）座剤（大人用） 化合物（Ｉ　ａ）　１００ｍｇ 合成トリグリセリドの混合物 充分量　２ｇ （９）座剤（子供用） 化合物（Ｉ　ａ）　５０ｍｇ 合成トリグリセリドの混合物 充分量　１９ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理０発　明　者
　ピットリオ・ベンチェ　イタリア［ツチ ［相］発明者　マツシモ・シニョリー　イタリア【東　
ミラノ市、ピア　スパルタフ、２３０、ミラノ市、ビア
　ア　ベルガ、３ 手続ネ市正書（自発） 昭和６０年３月１日 待訂庁長官　志　賀　学　殿 ２発明の名称 ５補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書５頁の ［ と補正する。

（２）明細書６頁６行の「ビフェニル酢酸エステル」を
「ビフェニリル酢酸エステル」と補正する。

（３）明細書２２頁下から１行のＪＩＮＪを「１Ｎ」と
補正する。

以　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（■）： ３ （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜３個の直鎖状ま
   たは分岐鎖状アルキル基；Ｒ１およびＲ２は同じかまた
   は異なり、水素原子、ハロゲン原子、置換されていない
   かもしくはエステル化された水酸基、またはアルコキシ
   基：Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４個の直鎖状または分
   岐鎖状の脂肪族アシル基、置換されているかもしくは置
   換されていないアロイル基、アルキルアロイル基または
   へタロイル基である）で示されるビフェニリルアルカン
   酸誘導体。 ２　Ｒが水素原子またはメチル基、Ｒ１が水素原子また
   は２′−Ｃ（１，Ｒ２が水素原子、４”−Ｆまたは４”
   −０ＣＨ３、Ｒ３がホルミル基、ベンゾイル基、ニコチ
   ノイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、２−テノイル基、
   ３−テノイル基、フェニルアセチル基およびイソブチロ
   イル基よりなる群から選ばれる基である特許請求の範囲
   第１項記載のビフェニリルアルカン酸誘導体。 ３　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲがいずれも水素原子であ
   る１−ビフェニリルアセトキシ−３−（２−メトキシフ
   ェノキシ）−プロパン−２−オールである特許請求の範
   囲第１項記載のビフェニリルアルカン酸誘導体。 ４一般式（Ｉ［）　： 右下で２−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−メト
   キシベンゼンと反応させることを特徴とする前記一般式
   （１）においてＲ３が水素原子である化合物の製法。 ５　塩基がＫＯｌｌ、ＮａＯＨ１Ｎａｚ　ＣＯ３、に２
   ｃｏ３およびＣａＯよりなる群から選ばれる無機塩基で
   ある特許請求の範囲第４項記載の製法。 ６　塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン、テト
   ラメチルグアニジン、ピリジンおよびルチジンよりなる
   群から選ばれる有機塩基である特許請求の範囲第４項記
   載の製法。 ７　前記一般式ＣＩ）においてＲ３が水素原子である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物を塩基の存在下でアシ
   ルクロライドまたは酸無水物混合物と反応させることを
   特徴とする前記一般式（Ｉ）においてＲ３がアシル基で
   ある化合物の製法。 ８一般式（Ｉ）： ３ （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜３個の直鎖状ま
   たは分岐鎖状アルキル基：Ｒ１およびＲ２は同じかまた
   は異なり、水素原子、ハロゲン原子、置換されていない
   かもしくはエステル化された水酸基、またはアルコキシ
   基：Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４個の直鎖状または分
   岐鎖状の脂肪族アシル基、置換されているかもしくは置
   換されていないアロイル基、アルキルアロイル基または
   へタロイル基である）で示されるビフエＡアルカン酸誘
   導体を有効成分とする消炎、鎮痛および解二すルアセト
   キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロパン−２
   −オールでおる特許請求の範囲第８項記載の消炎、鎮痛
   および解熱剤。