JPS60119956A

JPS60119956A - 生体材料用合成高分子

Info

Publication number: JPS60119956A
Application number: JP58227049A
Authority: JP
Inventors: 鶴田　禎二; 靖久桜井; 光夫岡野; 一則片岡; 厚丸山
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-02
Filing date: 1983-12-02
Publication date: 1985-06-27
Also published as: JPH0414034B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、人工臓器、医療機器材料、培養床材料など生
体材料として好適な合成高分子に関するものである。

近年の高分子工業の多様化は、いわゆる生体用高分子と
言われる領域まで及んでおり、現在まで多くの物質の応
用が試みられてきた。このような高分子としては、ポリ
スチレン、ボ１ノエチレン、シリコーンゴム、ポリプロ
ピレン、テフロン、天然ゴム、エポキシ樹脂、ポリフッ
化ビニリデン、ナイロン、アイオノマー、ポリウレタン
、ポリビニルクロライド、ポリエステルなど力ＩＭられ
る。

応用例を挙げるならば、例えば、人工血管であを構造剤
としての高分子体に塗布するなどの方法により使用する
ことができる。し力為しな力；ら、これを長時間にわた
って使用する場合、さらには、体内へのインプランテー
ションを行なう場合には、生体とのｆｋ着性や抗血液凝
固性などに問題力；メジ、未だ充分満足できるものは得
られていないのが現状である。また、人工腎臓は比較的
広く使用されている人工臓器と言えるもので、これは透
析膜によって、尿素、クレアチニン、尿酸などを始めと
するタンパク代謝物や電解質の調節機能を代行させたも
のである。その他、各種の人工臓器や医用材料として、
畠分子は応用への研究が進められ、一部の実用ｆヒも見
られてきた。しかしながら、これらの月料は、血液凝固
時間、組織培養阻害度で代表的に示されるような、いわ
ゆる生体適合性という面でみると、未だ満足できるーも
のではなかった。さらに一部のものは、急性毒性試験、
発熱性物質試験によって試みられる如き、材料からの溶
出物が問題となったり、さらには、材料自身が体内劣化
を起すなどの問題を有するものであった。

か＼る見地から、本発明者らは、鋭意検討を重ねてきた
結果、特定の組成と物理構造をもってなる重合体が、極
めて良好な生体材料として用い得ることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、ｐＫａが４．０以上の塩基性含窒
素官能基を有し、その官能基中の窒素含量が０．０５〜
３．５重量％である重合体であって、１００Ｘ〜１００
μの平均長のミクロドメイン構造を有することを特徴と
する生体材料用合成高分子である。窒素含量とは、上記
官能基中の窒素原子の全高分子中における重量％である
。窒素含量が０．５〜１．５チのときは、さらに良い性
能を発現する。

重合体は、線状重合体、グラフト重合体、架橋重合体な
どの重合形態に関係なく、また、単独重合体あるいは二
つ以上の共重合体のいずれでもよい。

しかし、架橋重合体においては、重合鎖が固定される以
前にミクロドメイン構造を形成しておかなければならな
いという不利な点を有する。また、単独重合体において
は、一般に長い分子長のものでないとミクロドメインを
形成し難い。このような見地からすれば、線状共重合体
やグラフト共重合体の方が、よりミクロドメインを形成
しやすいものであると言える。

塩基性含窒素官能基は、次式（イ）で表わされるもので
ある。

置換基であるＲ、　、Ｒ，、Ｒ３に特に制限はなく、任
意の置換基を与えることができるが、どこかの置換基が
重合の主鎖と接続されているものである。

例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェ
ニル基、ベンジル基などの炭化水素置換基であってもよ
いし、メチロール、エチロールなどの異核柚の原子を含
んだ置換基でもよい。しかし、結果として塩基性官能基
のｐＫａが４．０以上とならなければ、本発明の効果を
発現しない。

Ｒ１ｒ　Ｒ２ｒ　Ｒ３は二つ以上で環状となっているも
のでもよく、例えは、ピリジン、イミダゾール、ピペリ
ジン、ピロール、ピリミジンなどがこれに相当する。

官能糸は必ずしも重合体の側鎖に存在する必要はなく、
ポリエチレンイミンに代表されるような主鎖を形成する
ものでもよい。

このようなアミンの具体例を挙ければ（モノマー単位と
して表現するのが辿′帛である）、了りルアミン、ジア
リルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル了りルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジエチルアリルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジアリルピペラジン
、Ｎ、Ｎ’−ジアリルアニリン、Ｎ、Ｎ’−シアリルメ
ラミン、アミノスチレン、Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルアミ
ノスチレン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスチレン、ビニル
ベンジルアミン、ビニルフェネチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルビニルフェネチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルビニ
ルフェネチルアミン、Ｎ−プロピルビニルフェネチルア
ミン、ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジ
／、２−エチル−５−ビニルピリジン、２−ビニルキノ
リン、２−ビニルイミダゾール、４−ビニルイミダゾー
ル、ビニルピラゾリン、ビニルピラジン、４−ビニルピ
リミジン、ビニルアミン、ビニルカルバゾール、エチレ
ンイミン、Ｎ−フェニルエチレンイミン、Ｎ、Ｎ’−ジ
エチル−Ｎ−ビニルフェネチルアミンおよびそのオリゴ
マー、ポリアミンマクロマーなとである。

これらの中でも、ジエチルアミノエチルスチレンヤＮ　
、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ビニルフエネチルアミンオよ
ひそのオリゴマー、ポリアミンマクロマーなとは好まし
い例である。

本発明の重合体中には、ヒドロキシル基が含まれている
ことが好ましい。ヒドロキシル基の重合体中における結
合方式に特に制限はなく、アルカノール基、フェノール
基などがそれらの例である。

重合単位を単量体としての名前で例示すれば、ヒドロキ
シスチレン、ヒドロキシメチルスチレン、ビニルアルコ
ール、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレートなどである。

本発明におけるミクロドメイン構造とは、重合体表面に
おいて重合体組成物がミクロに相分離している状噛の構
造をさしでいう。一般に、このようなミクロドメイン構
造は、球状構造、桿状構造、層状＋Ａ造に１更亘的に分
類されているが、現実的には、亢奮な球状や直線状の棒
状ではありえない場合が多い。表面構造に限れば、島状
および帯状である構造が代表的である。ミクロドメイン
の平均長とは、島状構造のものについては島の平均径を
、帯状構造については帯の平均長をさして言うものとす
る。この平均長としては１００λ〜１００μが好ましく
、さらに好ましくは０．０１〜１μで、良好な生体材料
としての機能を発現することができる。

このようなミクロドメイン構造を形成する手法としては
、該高分子体を適当な溶剤を用いて一度溶解させた後、
溶剤を留去させる方法や、さらには重合時に適切な溶剤
の条件下に重合させる手法などによシ達成することがで
きる。

ミクロドメインの大きさは、一般にアミン基の量や、重
合体中における繰り返し単位のブロック性、さらには、
グラフト体にあっては側鎖長などによって任意に変化さ
せうるものである。これらの中にあって１００Ａ〜１０
０μのミクロドメイン構造を有する重合体が驚くべき生
体適合性を示すことを見い出したことが、本発明の主体
をなすものである。

また、本発明の物質は、いわゆる合成高分子であシ、天
然に存在するものに比し、製造上の優位性を有するもの
である。

本発明の高分子体を製造するのに特に制限はなく、単量
体によるラジカル重合、アニオン重合などを始めとする
付加重合、開環重合、脱ハロゲン化水素による重合、縮
合反応などを用いることができる。さらには、ポリマー
反応による方法も採用できる。例えば、所定の原料ポリ
マーに既知の方法でアミノ化したり、あるいは必要によ
りヒドロキシル基を導入したりすることができる。グラ
フトポリマーを製造する場合には、マクロマーと他のモ
ノマーの共重合によって得ることもできるし、高分子原
料にグラフト反応を行なうことも可能である。

本発明における生体材料とは、いわゆるバイオマチアリ
アル（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ　）であり、血液の接触
の下で使用される人工血管、人工弁、人工心肺、人工腎
臓、人工心臓などを始めとする人工臓器、人工骨、人工
関節、ペースメーカーなどの組織内に埋め込１れる人工
臓器、さらには、生体物質の吸着剤、酸素運搬材料、マ
イクロカプセル材料、生体接着材料、注射器、カテーテ
ルなどを始めとする医療機器材料、培養床材料などを言
う。

本発明における重合体は、第一に極めて優れた血液適合
性を示した。すなわち、アルブミン、フィブリノーゲン
、グロブリンの該重合体に対する吸着は極めて少なく、
その吸着量は、アルブミン、フィブリノーゲン、グロブ
リンの順に減少した。

また、血小板の粘着も極めて少なく、凝固因子の活性化
がおこらないことが認められた。このような結果から、
この重合体が優れた抗血栓性を有していることがわかっ
た。

さらに第二には、該重合体は優れた組織適合性を示した
。すなわち、センイ芽細胞の培養を行なったところ、極
めて良好な結果を示し、赤血球に対する溶血性も認めら
れなかった。また、犬の皮下に該重合体をインプランテ
ーションした結果、組織に対する親和性は極めて良好で
あった。

本発明の物質を生体材料として用いる方法を以下に述べ
る。

人工血管、人工弁、人工心肺、人工腎臓、人工心臓、人
工骨、人工関節、ペースメーカー、生体物質の吸着剤、
酸素運搬材料、マイクロカプセルなどとして使用する場
合においては、該重合体を所望の形に成形することによ
って、その機能を発現することができる。例えば、膜状
にキャストしたい場合においては、溶剤を用いるなどの
公知の手法により、所望の厚さでキャストすることが可
能である。また、熱による可塑化などの手法により、膜
以外の形にも成形が可能である。注射器、カテーテルを
始めとする医療機器材料、培養床についても、所望の形
に整形することによって、その機能を発現することがで
きる。さらには、該高分子をそ゛のま＼構造剤として用
いなくても、従来公知の高分子体などに塗布する手法に
よっても、本発明の効果を発現することができる。

以下に実施例を示すが、これらは本発明の範囲を制限す
るものではない。

参考例Ｎ、Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（ｐ−ビニルフェネチル）エ
チレンジアミンをテトラヒト四フラン中、リチウムジイ
ソグロピルアミドを触媒として反応させることにより、
数平均分子量が５０００のポリアミ７−ｒ　ｐ　ロマー
を合成した。このマクロ？　−、！：　２−ヒドロキシ
エチルメタクリレートとをエタノール中で、２．２’−
アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）を開始
剤として重合することによシ共重合体を得た（＃０１〜
＃０２）。スチレンと上記ポリアミンマク日マーの共重
合も同様の方法によって得た（＄０３　）。＃０１〜＃
ｏ３の重合体の窒素含量は、それぞれ０．７４　、１．
５１　、２．７１であった。

実施例硫酸および水で洗浄した４８〜６ｏメツシユのガラスピ
ーズ２Ｑｆを、＃０１のポリマー４０１ｎｇを溶解させ
た２０Ｍｄのエタノール溶液に含浸した。

これを室温で１時間攪拌した後、窒素雰囲気下で濾過し
乾燥させた。このようにして調製したポリマーのコーテ
ィングされたガラスピーズを、オスミウム酸による染色
ののち電子顕微鏡にょ〕観察したと仁ろ、平均径が０．
８μの島状のドメインが見られた。

上記ガラスピーズを４　ｍｒｌφ、長さ１０ｃｔｒ１の
塩化ビニル製チューブに充填し、ヘパリンを含有するラ
ット新鮮血を流下させた。

ガラスピーズ表面にポリ−（２−ヒドロキシエチルアク
リレート）をコートし、同様の実験を行ったものが、３
０分でチューブが詰シ流下しなくなったのに対し、＃０
１のポリマーでは、３時間流下させても１詰り″は見ら
れなかった。

＃０２のポリマーについても同様の実験を行った。この
ポリマーのドメイーンは、島状で平均径１．４μであり
、流下実験においても６詰勺”は見られなかった。＃０
３のポリマーは０．０３μの島状ドメインで、やはり６
詰り′は見られなかった。

Claims

【特許請求の範囲】（１）　ｐＫａが４．０以上の塩基性含窒素官能基を有
し、その官能基中の窒素含量が０．０５〜５．５重量％
である重合体であって、１００Ａ〜１００μの平均長の
ミクロドメイン構造を有することを特徴とする生体材料
用合成高分子。（２）　アミノスチレ／、ジエチルアミノエチルスチレ
ン、Ｎ　、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（ｐ−ビニル）フェ
ネチルエチレンジアミンおよびそのオリゴマーとマクロ
マーのいずれかを含む特許請求の範囲第１項記載の生体
材料用合成高分子。（３：　ヒドロキシル基を有する特許請求の範囲第１項
記載の生体材料用合成高分子。（４）　ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエ
チルメタクリレートの重合単位を含む特許請求の範囲第
１項記載の生体材料用合成高分子。