JPS5989698A - ホスフエ−ト誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 して含有する抗腫象剤に関するものである。

この発明の目的とするホスフェート誘導体は新規化合物
であり、次の一般式ＣＩ）で示される化合物およびその
塩を含むものである。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ばそれぞれヒドロキシ、
アルコキシ、アルカノイルアミノまたは保護されたヒド
ロキシ；Ａけ低級アＶキレン、　Ｒ４Ｈ７／Ｌ／＞ルア
ンモニオ、環状アンモニオまたは環−４−・ 状アミノ、Ｒ５Ｈオキシドアニオンまたけヒドロキシを
それぞれ意味する〕 この明細書において「低級」とは、特にことわりのない
限り、炭素原子１〜６個を意味し、「高級」とは炭素原
子７〜２５個を意味するものとする。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における「アフレコキシ」け炭素
原子１〜２５個を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアＶコ
キシであり、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチ
ルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシＶオ
キシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシ
ルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、
ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシル
オキシ、エイコシ〃オキシ、ヘキサデシルオキシ、トコ
シルオキシ、トコシルオキシ、テトラコサルオキシ、ペ
ンタデシルオキシ等が例示される。

−ζ　− Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の「アルカノイルアミノ」におけ
る「アルカノイ〃」部分としては、炭素原子１〜２５個
を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルが挙げら
れ、具体的ＶＣ［、ホルミル、アセチｖ１プロピオール
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカ
ノイ〃、トリデカノイル、テトラデカノイル、ベンタデ
力ノイｌし、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オ
クタデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル、ヘ
ネイコサノイル、ドコサノイル、トリコサノイル、テト
ラコサノイル、ペンタコサノイル等が例示される。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の「保護されたヒドロキシ」にお
ける保護基は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用さ
れているものであれば特に限定されず、具体的には、例
えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジＶ、ベンズヒドリ
ル、トリチＩし、トリメトキシトリチル等のアル（低級
）アルキル基、＝６− 上述したような低級アルカノイル基、トリフルオロアセ
チル、クロロアセチル等の置換低級アルカノイル基、メ
トキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル等の低級アフレコキシ力？レポ
ニｌし基、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニルプ
ロピオニル、フェニルブチリル等のアル（低級）アルカ
ノイル基、ペンジルオギシカルボニル等のアラルコキシ
カルボニル基などが挙げられ、さらに２個の隣接するヒ
ドロキシ基ハメチレンアセタール、エチリデンアセクー
Ｉし、ベンジリデンアセターフし、イソプロピリデンア
セタール、シクロヘキシリデンアセターｌし等の環状ア
セタール基で保護されていてもよい。

Ａにおける「低級アルキレン」としては、広素原子２〜
６個を含む直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキレンが
挙げられ、具体的ＩＱＪエチレン、トリメチレン、プロ
ピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン等が例示される。

Ｒ４における「アルギルアンモニオ」としては例えば、
トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ、ジメチ
ルエチｌレアンモニオ、ジエチｌレメチルアンモニオ、
トリプロピルアンモニオ、ジメチルプロピルアンモニオ
、）　！Ｊ　１４−ルｌンモニオ、トリペンチルアンモ
ニオ、トリヘキシルアンモニオ等のトリアルギルアンモ
ニオ、ジメチルアンモニオ、メチルエチｌレアンモニオ
等のジアルキルアンモニオ、メチルアンモニオ、エチル
アンモニオ等のモノアルキルアンモニオ等が挙ケラｔＬ
ル。

Ｒ４における「環状アンモニオ」としては、オギサゾリ
オ、イソチアゾリオ、チアゾリオ、イソチアゾリオ、３
Ｈ−イミダゾリオ、２Ｈ−イミダゾリオ、２Ｈ−ビラゾ
リオ、２Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イオ、ピ
リジニオ、ピラジニオ、ピリミジニオ、ビリダシニオ、
１，２．４−トリアジン−１−イオ、２Ｈ−アゼピニオ
等の少くとも１伊の４級窒素原子を含む５〜７員複素環
式基が例示される。

Ｒ４における「環状アミノ」としては、ｌ−ピロリル、
１−ピロリニｌし、１−ｔ：−ロリジニｌし、１−イミ
ダゾリル、１−ピラゾリル、ピペリジノ、モルホリノ、
１−ピペラジニル、２−イミダシリン−１−イル、２−
ピラゾリジニル、ｌ−ホモピペラジニル、ホモピペリジ
ノ、ホモモｌレホリノ等の少くとも１個の３級窒素原子
を含む５〜７員複素環式基が例示される。

これらの「環状アンモニオ」および「環状アミノ」げメ
チル、エチル、プロピｌし、イソプロピｌし、ブチル、
イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の低級アルキルで置換されていてもよい。

Ｒ４として環状アミノ、Ｒ５としてヒドロキシをそれぞ
れ有する一般式ＣＩ）で表わされる化合物は、例えば、
１−ビロリオ、ｌ−ピペリジニオ、４−モルホリニオ、
１−ピペラジニオ、ｌ−イミダゾリニオ等のような分子
内塩として命名することもでき、これらもこの発明の範
囲に含１れる。

さらに、一般式〔■〕で表わされる化合物［Ｆｉ、その
不斉炭素原子に基づく異性体、例えば立体配９− 置異性体、立体配座異性体等も含１れる。例えば、一般
式〔■〕で表わされる化合物において、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３が全てヒドロキシである場合を例にとって説明す
ると、これらヒドロキシがテトラヒドロフラン環の面の
上もしくは下に任意に結合シタ、キシロフラノース、リ
ボフラノース、アラビノフラノース、リキソフラノース
およびこれらのα−ならびにβ−アイソマー等もこの発
明の範囲に含凍れ、さらに、これらのヒドロキシに相当
する基がアルコキシ、アルカノイルアミノ、保護された
ヒドロキシである場合の異性体も同様にこの発明の範囲
に含１れる。

一般式ＣＩ）で表わされるホスフェート誘導体の堰とし
てば、薬理学的に許容される塩であればよく、具体的に
は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との塩、
シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、）ｙエンスルホ
ン酸等の有機酸との福、アルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、ナトリウム、カリウ
ムな−１〇− どのアルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。

この発明の目的化合物〔Ｉ〕およびその塩類は、次のよ
うにして製造することができる。

またけその塩 〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、　Ｒ’およびＲ５は
それぞれ上記と同じであり、Ｘは酸残基を、Ｒ４はアル
キルアミンまたは環状アミンをそれぞれ意１１− 味する〕 すなわち、式［１１）で表わされる化合物またはその塩
ｆ、式〔■〕で表わされるアルキルアミン化合物もしく
は環状アミン化合物またはそれらの塩と反応させること
により、式〔■〕で表わされる目的化合物またげその塩
を製造することができる。

上記の反応式でＸにおける「酸残基」としては、例えば
、弗素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン、ベンゼンス
ルホニルオギシ、トシルオキシナトのアシルオギシ基が
挙げられる。

弓における「アルギルアミン」としては、Ｒ４における
「アルギｌレアンモニオ」の項で説明したようなアルギ
ル基を有するアルキルアミンが挙げられる。また、Ｒ４
における「環状アミン」としては、Ｒ’　［おける「環
状アミノ」の項で説明したような基に変化し得る５〜７
員複素環化合物、およびＲ４における「環状アンモニオ
」の項で説明したような基に変化し得る５〜７員複素環
化合物等が含１れる。これらのべにおける環状アミン化
合物は、前記のような低級アルキルで置換さ１２− れていてもよいものとする。

原料化合物〔旧の塩としては、例えば目的化合物ＣＤで
例示したようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属堆等
が挙げられる。もう一方の原料化合物（ｌｕ）の塩とし
ては、例えば目的化合物〔■〕で例示したような酸付加
塩が挙げられる。

この反応は通常、アセトン、メタノール、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ベンゼンなどこの反応に悪影響
を与えない溶媒中で行われるが、式印〕で表わされるア
ルキルアミンもしぐは環状アミンまたはそれらの塩が液
体である場合には、これらを溶媒を兼ねて使用してもよ
い。反応温度は特に限定されないが、加温ないし加熱下
で反応を行うと容易に反応が進行する。

この反応において、目的化合物ＣＩ）　ｌｄ、原料化合
物０１）の酸残基との塩として得られることもあるが、
所望によりこれを例えばイオン交換樹脂あるいは銀イオ
ンなどで処理して対応する分子内塩に導いたり、あるい
は他の塩に誘導したりした後、常法により単離精製して
もよい。

−１９− なお、式［１１〕で表わされる出発物質のうち新規化合
物は、下記の実施例に示す製造法またばこれらと均等な
方法によって製造することができる。

下記の薬理試験データは、この発明の目的化合物（１）
が高い抗腫瘍活性を有することを示している。

試験法 生後８〜９週令、体重１８．０〜２２．５９のＢＡＬＢ
　／　Ｃ子離マウスを１群８匹ずつ使用した。

繊維肉腫ＭｅｔｈＡ細胞（以下ＭｅｔｈＡと略す）をＢ
ＡＬＢ　／　Ｃ系マウスを用いて、腹水細胞の形で７日
毎に移植継代し、試験に際しては、移植後６日目または
７日目に採取した腹水細胞中のＭｅｔｈＡを腫瘍細胞と
して使用した。

各ＢＡＬＢ系マウスにＭｅｔｈＡ細胞数５　Ｘ　１０５
個を含む０．１　ｍｌハンクス溶液を胸腔内接種した。

試験化合物を燐酸塩緩衝食塩水溶液に溶解し、各マウス
に１００μ９１０．０５ｇ／／マウスの投与量で３回、
すなわち腫瘍移植１４日前、移植１時間後および移植後
３日目に胸腔内注射した。

１４− コントロール群には同じ方法で溶媒のみを没年した。

試験化合物の抗腫瘍活性を２群の平均生存日数の比較に
よって評価した。

Ｔ−投薬群の平均生存日数 Ｃ：コントロール群の平均生存日数 試験化合物 実施例４−（３１ 実施例６−（７１ 対照化合物 ラセミ−１−０−オクタデシル−２−〇−メチルーグリ
セリンー３−ホスホリルコリン（英国特許第１５８３６
６１号記載の化合物） ＣＨ２０Ｃ１８Ｈ３７ 上記の試験結果より明らかなように、この発明の目的化
合物ＣＩ）は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用で
ある。

有効成分は錠剤、粕粉、粉末、カプセル、シロップ、注
射薬、生薬等の製剤として通常０．１　ＩＩ＋７７ｋｑ
〜５００岬／ｋｑの投与量で、１日に１〜４回投与され
る。しかしながら、上記投与量は患者の年令、体重もし
くは症状または投与方法によって適宜増減してもよい。

上記の医薬製剤は慣用の担体および添加剤を用いて常法
により製造することができる。

この発明を実施例によって、以下さらに詳細に説明する
。

実施例１ （１）メチル−２−〇−メチルーβ−Ｄ−キシロフラノ
シド（３，４５９）、トリチルクロリド（５，８５ｇ）
、トリエチルアミン（５ｇ／）、４−ジメチルアミノピ
リジン（０，２ｇ）および乾燥Ｎ、Ｎ　−シメチルホＩ
レムアミド（１５ｇ／）の溶ｉ’ｉ室温で１０時間攪拌
する。反応液を水（２００＋＋／）に注ぎ１．１７− ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を減圧留去する。得られた油状の残渣をシリカゲル
（１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（ベンゼン次い
でクロロホルムで溶出）ｌＱｊＬ、ＩＪから油状のメチ
ル−２−〇−メチル−５−０−）リチルーα、β−Ｄ−
キシロフラノシド（４，９０ｇ）を得る。

ＩＲ（フィルム）：　３５００．３０５０．２９００．
２８００．１５９５　。

１４９０．１４４５Ｇ （２）上記（１１で得られる化合物（４，８０ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメメチホＭムアミド（２４ｇ／）溶液に、水素
化ナトリウム（５０％油分散物、　０．８２９　）ｆ　
一度に加える。室温で１時間攪拌した後、反応液に１−
ブロモオクタデカン（４，１８ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１２胃ｌ）溶液を滴下する。さらに
反応液を室温で２４時間攪拌した後、氷水（２００ｇ／
）へ注ぎ、分離してくる油状物をジエチルエーテルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣をシリカゲル（’１６（１）カラムクロ
マトグラフィー１８− （ベンゼン、次いでベンゼン：クロロホルムの４＝１混
合液で溶出）に付し、留出液から油状のメチル−２−０
−メチル−３−０−オクタデシル−５−〇−トリチルー
β−Ｄ−キシロフラノシド（３，３ｇ）およびそのα異
性体（２，７６ｇ）を得る。

β異性体 ＩＲ（フィ肱）：３０５０，３０００，１５９５，１４
９０゜１ １４６０．１４５０ＣＭ α異性体 ＩＲ（フィルム）：２９３０，２８５０，１４６０．１
４４５備（３）メチル−２−〇−メチルー３−０−オク
タデシル−５−０−）リチｌレーβ−Ｄ−キシロフラノ
シド（３，２９）の乾燥堰化メチレン（３２＊／）溶液
に、トリフルオロ酢酸（３，２ｇ／）を室温で一度に加
える。反応液を同温で１．５時間攪拌後、水、炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレート
して、生成するトリフェニルカルビノールを沖去する。

Ｐ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ／Ｌ／（４０９）カ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）に付し
、メ４−ＪＶ＝２−０−メチル−３−〇−オクタデシル
−β−Ｄ−キシロフラノシド（１，２１９）を製油状物
として得る。

ＩＲ（フィＩレム）：３５００，２９１０，２８５０，
１４６５α（４）上記（３）で得られる化合物（１，１
５９）、トリエチ７レアミン（０，５６９）、乾燥環化
メチレン（５ｍｔ）の溶液に、２−ブロモエチルホスホ
ロジクロリデート（１，３３ｇ）の乾燥塩化メチレン（
２震／）溶液を、５℃で１０分間で滴下する。反応液を
室温で８時間攪拌後、氷水浴中で冷却する。

この冷えた反応液に、ピリジン（３ｍ＋／Ｌ水（１，５
譚／）の混合液を冷却下に２分間で滴下する。

次いで反応液を室温で１時間攪拌して塩化リン酸シアＩ
レキルを加水分解した後、溶媒を減圧留去する。得られ
る残渣を酢酸エチ７しく２５清／）およびジエチルエー
テル（２５胃／　）の混合液に溶解し、この溶液を１０
％堆酸、食塩水で順次洗浄後乾燥し、次いで溶媒を減圧
留去して、１．８ｇのメチル上２−０−メチルー３−〇
−オクタデシル−β−Ｄ−キシロフラノシド＝５−（２
−ブロモエチル−ホスフェート）を油状固体として得る
。

ＩＲ（ヌジｇ−ｎ／）：１４６０，１３７５．１２６０
ａｒ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０．８６（ｍ、３
Ｈ）、１．２７（ｓ。

３２Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ
）。

３．７２（ｍ、　ＩＨ）　、３．９０（ｄｄ　、　ＬＨ
，Ｊ＝８　。

２．５Ｈ２）　、４．３６（ｍ、　５Ｉ（）　、４．８
６（ｓ　、　ＩＨ）（５）上記（４）で得られる化合物
（１，７す）、３０％トリメチルアミン水溶液（５，４
ｇ）、メタノール（１１＊／）の混合物を、５０℃で７
，５時間攪拌する。反応液を沢過して不溶物を沖去し、
ろ液を減圧濃縮する。得られる残渣を９０％水性メタノ
ール（１７ｓ＋／）に溶解し、次いで酢酸銀（１，１３
９）を加えて１．５時間激しく攪拌する。反応液ｆ；ｒ
濾過し、結晶全メタノールで洗う。Ｆ液と洗液を合わせ
て減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（３５ｇ）カラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５
：２５：２の混合液で溶出）に付Ｌ、留出液から１．０
９のメチル−２−〇−メチル２１− −３−〇−オクタデシルーβ−Ｄ−キシロフラノシド−
５−（コリン−ホスフェート）ヲ得る。

Ｊ％ｌｌＩ点：　２００℃（分解）（クロロホルム−ア
セトンの混合溶媒から再結晶） ＩＲ（ヌジ！１−ＩＶ）＋　３４００．１４６０．１３
７５．１２５０ｄｒ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）ｐｐｍ：
０．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ。

３２Ｉ（）　、３．３３（ｓ　、６Ｈ）　、３．３５（
ｍ、２Ｈ）。

３．４０（ｓ　、９Ｈ）　、３．６８（ｍ、　ＬＨ）　
、３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）、４．
３６（ｍ。

４Ｈ）、４．８２（ｓ、１）（） 元素分析：Ｃ３ｏＨ６□Ｎ０８Ｐ・２Ｈ２０計算値：　
Ｃ；５７．０３．Ｈ：１０．５３．Ｎ；２．２２実測値
：　Ｃ；５６．１５．Ｈ；１０．６０．Ｎ；２．１８実
施例２ 実施例１−（５１と同様に、メチル＝２−０−メチル ルー３−〇−オクタデシｌ−β−Ｄ−キシロフラッジ）
’＝５−（２−ブロモエチル＝ホスフ＝Ｃ−））（２，
Ｏす）とピリジン（５ｇ／）とを反応させて、メチル−
２−〇−メチルー３−〇−オクタデシル−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド＝５−（２−（１−２２− ピリジニオ）エチＪレーホスフエート）（０，７５ｇ）
を得る。

融点＝１１０℃（分解） ＩＲ（ヌジジール）：３３６０，１６４０，１４９５，
１２５０αＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ｐｐｍ：０．９０（ｍ
、３Ｈ）、１．３０（ｍ。

３２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．０（＋（ｓ、３
Ｈ）。

３．１−４．１（ｍ、６Ｂ）　、４．２−４．５（ｍ、
３Ｈ）　。

４．７８−５．００（ｍ、３）Ｔ）　、８．ＯＯ〜９．
１（ｍ、５Ｈ）元素分析：Ｃ３゜Ｈ５８Ｎ０８Ｐ−Ｈ２
０計算値：　Ｃ，６０，６４，Ｉｌ、９．５４．Ｎ、２
．２１実測値：　Ｃ，６０，９４，１（，９，３１、Ｎ
、２．１９実施例３ 実施例１−（５）と同様に、メチル−２−〇−メチルー
３−〇−オクタデシル−β−Ｄ−キシロフラノシド＝５
−（２−ブロモエチル≦ホスフェート）（３，７５９）
およびｌ−メ千Ｍピペラジン（６，１＊ｔ）ｋ反応させ
て、メチＡ／＝２−０−メ千Ｉレー３−一〇−オクタデ
シル−β−Ｄ−キシロフラノシド＝５−（２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチル；ホスフェート）　（
１，６９，ｑ　）？ｉル。

ＩＲ（フィルム）：３３７０，２４００，１６５０，１
４６０゜２１５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０．９（ｍ、　３Ｈ）　
、　１．３（ｍ、３２Ｈ）　。

２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７−４．６（ｍ、２０Ｈ）
。

３．４２（ｓ、６Ｈ）、４．８２（ｓ、ＩＨ）元素分析
：Ｃ３□Ｈ６５Ｎ２０８Ｐ−Ｈ２０計算値：　Ｃ；５８
．６９．Ｈ；１０．３１．ＮＨ４，２８実測値Ｉ　Ｃ，
５８，９９，Ｈ，１０，０５，Ｎ、４．３４実施例４ （１）実施例１−（３）と同様にして、メチル−２−〇
−メチルー３−０−オクタデンル−５−〇−トリチルー
α−Ｄ−キシロフラノシド（３，８９９）カら、メチル
−２−０−メチル−３−〇−オクタデシル−α−Ｄ−キ
シロフラノシド（１，７（１）’ｉ得る。

融点：６５．５〜６６５℃ ＩＲ（ヌジ欝−ＩＶＣ３２５０，３１００，１１３００
１１（２）上記（１）で得られる化合物（１，５０ｇ）
’ｅ、実施例１−＋４）と同様に処理して、メチル＝２
−０−メチＩｖ−３−０−オクタデシル−α−Ｄ−キシ
ロフヲノシＦ＝５−（２−ブロモエチル−ホスフェート
）（２，０７９）を得る。

ＩＲ（ヌジ目−ル）：１１２０．１０７０．１０１０ｆ
ｆｉ（３）　　上記（２）で得られる化合物（２，ｏ４
ｇ）を、実施例１−（５）と同様に３０％トリメチルア
ミン水溶液（６，４９９）と処理して、メチル−２−〇
−メチ１ｖ−３−０−オクタデシル−α−Ｄ−キシロフ
ラノシド七５−（コリン−ホスフェート）（１，６５ｇ
）を得る。

融点：２０７℃（分解） ＩＲ（ヌジＬ−ル）：３５５０，３４００，３３２０，
１２４０゜１０６０ｃＩｉ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：０．８８（ｍ、３Ｈ）、
１．２８（ｍ。

３２Ｈ）　、３．２−３．６（ｍ、　１５Ｈ）　、３．
６−４．５（ｍ、ＩＩＨ）、４．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４Ｈｚ）元素分析：Ｃ３ｏＨ６□Ｎ０８Ｐ・２Ｈ２０計
算値：　Ｃ；５７．０３＋Ｈ；１０．５ＬＮ；２．２２
実測値：　Ｃ；５７．６０．Ｈ；１０．３２．Ｎ；２．
２２実施例５ （１１実施例１−（２）と同様にして、ｌ、２−０−イ
ソ、−２５＝ プロピリデン−５−，０−）リチ々−α−Ｄ−キシロフ
ラノース（ｊｌ、６（１）から油状の１．２．−０−イ
ンプロピリデン−３−０−オクタデシｖ−５−〇−トリ
チル−α−Ｄ−キシロフラノース（２２，５５９）４得
る。

ＩＲ（フィルム）：　３０５０．３０２５．２９２０．
２８５０．１５９５　。

１４９０．１４４５．１３７０ｘ （２）上記（１）で得られる化合物（２２，５１Ｆ）を
、実施例１−（３１と同様に処理して、１．２−０−イ
ソプロピリデン−３−０−オクタデシル−α−Ｄ−キシ
ロフラノース（１２，７１Ｆ）を得る。

ＩＲ（ヌジ日−７１／）：３５００，１４６０，１３７
５．１０８０゜１００５ｃｉ１ （３）上記（２）で得られる化合物（４，４２９）を、
実施例１−（４）と同様に処理して、１．２−０−イソ
プロピリデン−３，−０−オクタデシル−α−Ｄ−キシ
ロフラノース＝５−（２−ブロモエチル＝ホスフェ−）
）（６，３６９）’ｌｉ７得る。

ＩＲ（フィルム）：２９１０，２８５０．１４６０４１
（４）上記（３）で得られる化合物’（６，２５９）を
、実２６− 施例１−（５）と同様に処理して、１．２−０−イソプ
ロピリデン−３−０−オクタデシル−α−Ｄ−ギシロフ
ラノースー５−（コリン−ホスフェート）（３，３７９
）を得る。

融点：２１７〜２１８℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１４７０，１３８０，
１２４０゜１０９０．１０６０．１０１５１ ０ｌ５　（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：０．８７（ｍ、３Ｈ）
、１．２４（ｓ。

３Ｈ）、１．２８（ｓ　、３２Ｈ）　、１．４５（ｓ　
、３Ｈ）　。

３．３７（ｓ　、　９Ｈ）　、３．４−４．４（ｍ、　
ｌ０Ｈ）　。

４．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８９（ｄ、１
Ｂ。

Ｊ＝４Ｔ（ｚ） 元素分析゛Ｃ３、Ｈ６２ＮＯ８Ｐ・２Ｈ２０計算値：　
Ｃ；５７．８３．Ｈ；１０．３３．Ｎ；２．１８実測値
：　Ｃ，５７，２１、Ｈ，１０，４５，Ｎ、２．１３実
施例６ （１）　　１，２　：　５，６−ジー０−シクロへギシ
リデンーα−Ｄ−アロフラノース（２３，８９）を実施
例１−（２）と同様に処理して、１．２＝５．６−ジー
０−シクロヘキシリデン−３−０−オクタデシル−α−
Ｄ−アロフラノース（３０，３９）を得る。

爛１点＝４３〜４４℃ ＩＲ（フィルム）：２９１０，２８５０，１４７０，１
４５０゜１３６５ｉ” （２）上記（１）で得られる化合物（１０，０１７）、
酢酸（２００ｍ／）および水（６０１１／）（７）溶液
を６０７Ｃで４．５時間加熱攪拌する。反応液から溶媒
を４０℃以下で減圧留去し、残渣をシリカゲル（１５゜
す）カラムクロマトグラフィー（ベンゼン次いでベンゼ
ン：アセトン−１０：１の混液で溶出）に付し、溶出液
から、７．５３９の１．２−０−シクロへキシリデン−
３−０−オクタデシル−α−Ｄ−アロフラノースを油状
物として得る。

ＩＲ（フィルム）：　３４００．２９１０．２８５０．
１４６０．１４４５ｆ”（３）上記（２）で得られる化
合物（７，４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、過沃
素酸（７，ｓ４ｇ）の水（４５＋＋／）溶液を室温で一
度に攪拌下に加える。

反応液を同温で１５時間攪拌後、溶媒を減圧留去する。

得られる残渣をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水
、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、７．２５９の粗生成物を得る。

この粗生成物をシリカゲル（７０９）カラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン、ベンゼン：クロロホルム−１：ｌ
の混合溶媒で溶出）により精製して、油伏の１．２−０
−シクロヘキシリデン−３−〇−オクタデシルーａ−Ｄ
　−ＩＪボーペントジアルド−１，４−フラノース（６
，８１ｇ）を得る。

ＩＲ（フィルム）：３４５０，２９２０，２８５０．１
７３５ｃ１Ｎ（４）上記（３）で得られる化合物（５，
５ｇ）のメタノール（２７躍／）およびテトラヒドロフ
ラン（２７躍／）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（０，６ｇ）を室ｒ品で一度に加える。反応液を同温で
１０分間攪拌後、１０％塩酸を加えて加剰の水素化ホウ
素ナトリウムを分解する。反応液から溶媒を減圧留去し
、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出ｉを水、炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧留去して、１．２−０−シクロへキシリデン−３
−〇−オクタデシルーα−Ｄ−リポフラノース（５，６
’９　）を結晶として　９９− 得る。

融点＝３５〜３７℃ ＩＲ（ヌジョール）：３４００，３３００，１４５５，
１３７５備（５）上記（４）で得られる化合物（５，５
ｇ）を、実施例１−（４）と同様に処理して、１．２−
０−シクロヘキシリデン−３−０−オクタデシル−α−
Ｄ−リボフラノース＝５−（２−ブロモエチル−ホスフ
ェート’）（５，２９９）を油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）＝３４５０．１４６０．１４５５ｆｆ
ｉ（６）上記（５）で得られる化合物（４，５９）の乾
燥メタノール（４５躍／）および乾燥テトラヒドロフラ
ン（４５躍／）混合溶液に、濃硫酸（１，３５ｇ）を一
度に加える。反応液を３時間加熱還流後、室温へ冷却す
る。この溶液に炭酸バリウム（９，０））’ｉ加え、室
温で１時間攪拌後濾過する。Ｆ液を減圧留去し、得られ
る残渣（５，０９）ｆ、シリカゲＶ（１００ｇ）カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム次いで１〜１０％の
メタノール含有クロロホルムにより溶出）により精製し
て、３８５ＩＩのメチル−３−〇−オクタデシル＝β二
り−リポフ３０− （３，８５９＞ｆ＠油秋状物して得る。

ＴＲ（ヌジョール）：３４２０，１４７０，１２２５α
（７）」１記（６）で得られる化合物（３，７ｇ）を、
実施例１−（５）と同様に処理して、メチフレー３−〇
−オクタデシル−β−Ｄ−リボフラノシド＝５−（コリ
ン−ホスフェート）　（３，０ｇ）ｆｆｉｉる。

融点；１４０℃ ＩＲ（ヌジ１−７Ｌ’）：３４００，３２００，１４６
０．１２４５ｆｆ＋ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：０．
８６（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ。

３２Ｈ）、３．２−４．５（ｍ、２３Ｈ）、４．８．８
（ｓ。

ＩＨ） 元素分析　Ｃ２９Ｈ６ｏＮ０８Ｐ−Ｈ２０計算値：　Ｃ
，５８，０６，Ｔ（、１０，４２，Ｎ、２．３３実測値
：　Ｃ，５７，７０，Ｈ，１０，６８，Ｎ、２．３３実
施例７ （１）　　１，２−０−イソプロピリデン−３−アミノ
ーホ゛ゝ ３−デオキシ−α−Ｄ−１１／フラノース（３，８ｇ）
、トリエチルアミン（４ｍ／）、！燥ベンゼン（３８Ｉ
ＩＩｔ）の混合液に、オクタデカノイルクロリド（６，
０８ｇ）の乾燥ベンゼン（１０ｇ＋／）溶液を、氷水浴
中で撲拌下に１時間で滴下する。室温で３時間攪拌後、
反応液を水、水酸化す）　ＩＪウム水溶液、水で順次洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。

得られる残渣をシリカゲル（１６０９）カラムクロマト
グラフィー（クロロホルム次いで１％メタノール含有ク
ロロホルムで溶出）にけし、溶出液から３．２９９の１
．２−０−イソプロピリデン−３−オクタデカノイルア
ミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−リポフラノース全結晶と
して得る。

融点ニア４〜７６℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，１６５０，１５３０，
１４６０゜１３８０．１２５５．１２０５ｍ （２）上記（１）で得られる化合物（３，２ｇ）を、実
施例１−（４）と同様に処理して、１．２−０−イソプ
ロピリデン−３−オクタデカノイルアミノ−３−デオキ
シ−α−Ｄ−リボフラノース＝５−（２−ブロモエチル
＝ホスフェート）　（３，２１９＞’Ｆｒ’４ル。

ＩＲ（ヌジョール０：３３００，１６４５，１５４０，
１４６０゜１３８０．１２５５３ （３）上記（２）で得られる化合物（２，６ｇ）を、実
施例１−（５）と同様に処理して、１．２−０−インプ
ロピリデン−３−オクタデカノイルアミノ−３−デオキ
シ−α−Ｄ−リポフラノースー５−（コリン；ホスフェ
ート）（１，９０９）を得る。

融点：２１１〜２１８℃（分解） ＩＲ（ヌジョー７１／）：３３００，１６４５，１５６
０，１４６０゜１３７５．１２４５ｃＩＲ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）ｐｐｍ：０．８６（ｍ、３Ｈ）
、１．２７（ｍ。

３３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ
）。

３．３６（ｓ　、９Ｈ）　、３．６−４．４（ｍ、８Ｈ
）　。

４．６０（ｍ、　ＩＨ）　、　５．８２（ｄ　、　ＩＨ
，Ｊ＝４Ｈｚ　）　。

６．４４（ｍ、ＬＨ） 元素分析：　Ｃ３１Ｈ６１Ｎ２０８Ｐ−３／２Ｈ２０計
算値：　Ｃ，５７，４７，Ｈ，９，９６，Ｎ、４．３２
実測値：　Ｃ，５７，８２，Ｈ，１０，２１、Ｎ、４．
３４実施例８ （１１メチルナ３．５−ジー０−ベンジル−β−Ｄ−キ
シロフラノシド（６，０１を実施例１−（２）と同様に
処理して、メチル−３，５−ジー０−ベンジル３３− −２−〇−オクタデシルーβ−Ｄ−キシロフラノシド（
６，１９）を得る。

ＩＲ（フィルムＣ３０１０，２９００，２８５０，１４
５０，１１１０゜１０６０ｉ’ （２）上記（１）で得られる化合物（６，０９）、メタ
ノール（１２０＋ｗ／）、テトラヒドロフラン（６０薦
ｌ）および１０％パラジウム炭素（３，０９）含有酢酸
（３６ｇ／、）の混合液を、４気圧の水素ガス中で２４
時間激しく攪拌する。反応液ｋ濾過し、触媒。

をクロロホルムで洗浄する。Ｆ液と洗液とを合わせて、
溶媒を減圧留去し、ろう状固体のメチル−２−０−オク
タデγルーα、β−Ｄ−キシロフラノシド（４，５９）
を得る。

ＩＲ（ヌジョール’）＋３３７０．１．ｉ６５，１３７
５，１１１０゜１０４５Ｉｉ” （３）上記（２）で得られる化合物（４，４４９）を、
実施例１−（１）と同様に処理して、メチル＝２−０−
オクタデシル−５−０−トリチＶ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシド（３，９５９）ｆ：油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）：３５００，３０５０，３０１０，２
９１０゜３４− ２８４０．１５９５，１４９０，１４６５．１４４５Ｃ
ＩＩＩ（４）上記（３）で得られる化合物（３，９９）
、無水酢酸（２ｓＺ）、乾燥ピリジン（４Ｉｌｌ　’）
の混合液を８０℃で２時間加熱する。反応液を水（２０
ｍｌ　）に注ぎ、分離する油をジエチルエーテルで抽出
する。抽出液を５％塩酸、水、伏酸水素ナトリウム水溶
液、水、食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、メチル−３−９０−アセチル−２−〇−オクタデシ
ルー５−０−１−リチルーβ−Ｄ−キシロフラノシド（
４，１ｇ）ｅ油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）：３０５０，３０１０，２９００，２
８３０゜１７４０．１２３５α （５）上記（４）で得られる化合物（ｔｏｙ）２、実施
例１−（３）と同様に処理して、メチル＝３−０−７セ
チルー２−０−オクタデシル−β−Ｄ−ギシキシラノシ
ドｆ１．６７ｑ）を得る。

ＩＲ（ヌジａ−ル）：３４３０，１７４０，１７１０，
１４６０゜：３７５，１１１０，１０６５α （６）上記（５）で得られる化合物（１，６９）を、実
施例１−　（，４１と同様に処理して、メチル−３−０
−７３５− セチル−２−〇−オクタデシルーβ−Ｄ−キシロフラノ
シド＝５−（２−ブロモエチル手ホスフェート）（２２
２ｇ）を得る。

ＩＲ（フィルムＣ２９００，２８５０，１７４０ｃｍ（
７）上記（６）で得られる化合物（２，ｔｓｇ）、３０
％トリメチルアミン水溶液（６，６ｇ）、メタノ−Ｉし
く１３ｎ／）の混合Ｑｆ５０℃で９時間攪拌する。

反応液から不溶物を炉去し、Ｐ液′ｆｆ：減圧濃縮する
。

得られる残渣をメタノール（ｊＯｗ／）に溶解し、次い
で反応液に２８％ナトリウムメトキシド（２ｓＺ　）を
加え、室温で６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣をメタノール（１０ｎ／）、クロロホルム（５ｓＺ）
、水（５ｓＺ）の混合液に溶解し、次いで１０％０％塩
酸Ｈ２，０に調整後、アンバーライ目ＲＣ−５０＜　Ｘ
ｑ、４０飼ｌ）およびＩＲ−４５＜ｏｉＨｖ、４０ｎ／
）ｉ含むイオン交換樹脂カラムに通す。留出液を減圧濃
縮し、粗生成物（２，１す）を得る。これをシリカゲル
（４２ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノ−Ｉｖ：水＝６５：２５：４１７）混合溶媒１／
ｆｉヨり溶−３６−− 出）により精製し、留出物からメチル＝２−０−オクタ
デシル−β−Ｄ−Ｆシロフラノシド−５−（コリン−ホ
スフェート）　（０，３３９）　ｆｐ％７ｒ。

Ｈ点＋　２　ｔ　７〜２２０℃（クロロホルム−アセト
ンの混合溶媒から再結晶） ＩＲ（ヌジ５−７Ｌ’）：３２００，１４６０，１２０
０．１０１０４５ｆｆｉＮ　（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０
．８７（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ。

３２Ｈ）、３．２３（ｓ、９Ｈ）　、３．３５（ｓ、３
Ｈ）。

３．２−４．６（ｍ、ＩＩＨ）、４．７３（ｓ、ＩＨ）
元素分析：　Ｃ２，Ｈ６ｏＮｏ８Ｐ−５／２Ｈ２０計算
値：　Ｃ，５５，５７，）Ｔ、１０．４５．Ｎ、２．２
３実測値：　Ｃ，５５，４３，Ｈ，１０，３３，Ｎ、２
．０７実施例９ （１）５−０−ベンジル−１，２−０−イソプロピリデ
ン−３−０−メチル−α−Ｄ−キシロフラノース（７，
０９）、メタノ−Ｖ（２１１１Ｉｌ）の溶液に、濃塩酸
（０，２ｓＺ）を加え、２時間加熱還流する。

この反応液に室温で炭酸バリウム（２，０ｇ）−ｉ加え
、次いで２時間攪拌後濾過する。ろ液を減圧濃縮し、油
状の残渣をシリカゲル（１５０９）カラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム、次いで１〜３％メタノール含有
クロロりＭムにより溶出）に付し、溶出液から、２．４
ｇのメチル＝５−０−ベンジル−３−〇−メチｌレーａ
−Ｄ−キシロフラノシド（α−異性体）および３．２５
９のメチル−５−０−ベンジ／Ｌ／−３−Ｑ−メチル−
β−Ｄ−キシロフラノシド（β−異性体）を得る。

α−異性体：油状物 ＮＭＲ（ＣＣＩ４）ｐｐｍ：２．４４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）。

３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５
８（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、ＩＨ）、４．１８（ｍ
、ＩＨ）。

４．４５（ｓ、２１（）、４．７９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５
Ｈ２）。

７．２１（ｍ、５Ｈ） β−異性体：油状物　　　　　゛ ＮＭＲ（ＣＣ１４）ｐｐｍ：２．４ｇ（ｂｒｓ、ＩＨ）
、３．２６（ｓ、３Ｈ）　、３．３０（ｓ、３Ｂ）　、
３．５２（ｍ、３Ｈ）。

３．９８（ｍ、　ＩＨ）、３．９４（ｍ、　ＬＨ）　、
４．４８（ｓ　、２Ｈ）　、’４．６３（ｓ　、　ＩＨ
）　、７．２１（ｍ、５Ｈ）（２）上記（１１で得られ
るαおよびβ異性体の混合物（５，９１を、実施例１−
（２１と同様に処理して、３８− メチルに５−〇−ベンジルー３−０−メチルー２−〇−
オクタデシルーα、β−Ｄ−キシロフラノシド（９５す
）を得る。

ＩＲ（フィルム）：　２９００．１８２０．１４６０．
１３６０　。

１１０ｏｙ （３）上記（２）で得られる化合物（９，４９）を実施
例８−（２１と同様に処理して、メチル−３−〇−メチ
／７−２−０−オクタデシｌレーα、β−Ｄ−キシロフ
ラノシド（３，９２９）を得る。

ＩＲ（フィルム）：３３５０，１４６０，１３７５，１
１２０゜１０６５α （４）上記（３）で得られる化合物（３，８０９’）を
、実施例１−（４）と同様に処理して、メチル＝３−０
−メチルー２−〇−オクタデシル−α、β−Ｄ−キシロ
フラノシドー５−（２−ブロモエチル−ホスフェート）
（５，１５９）を得る。

ＩＲ（フィルム）：２９００．２８４０．１４６０ｃＭ
（５）上記（４）で得られる化合物（５，０ｇ）を、実
施例１−（５）と同様に処理して、メチＶ＝３−０−メ
チルー２−〇−オクタデシル−α、β−Ｄ−キシロフラ
ノシドー５−（コリン−ホスフェート）（３，４２９）
を得る。

融点：２２０℃ ＩＲ（ヌジョー７Ｌ／Ｃ３３５０，１６４５，１４６０
，１３７５αＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０．８７（
ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ。

３２Ｈ）　、　３．３−４．５　（ｍ、　２６Ｈ）　、
　４．８０−４．９２（ｍ、ＩＨ’） 元素分析：Ｃ３ｏＨ６□Ｎ０８Ｐ・２Ｈ２０計算値：　
Ｃ，５７，０３，Ｈ，１０，５３，Ｎ、２．２２実測値
：　Ｃ；５７．００．Ｈ，１０，６０，Ｎ、２．１６特
許出願人　藤沢薬品工業株式会社 第１頁の続き ０発　明　者　並木隆之 箕面型桜井３−８−２２（若葉荘 １） １３５１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３σそれぞれヒドロキシ、
   アルコキシ、アルカノイルアミノまたけ保護されたヒド
   ロキシ；Ａは低級アルキレン。 Ｒ４Ｈアルキルアンモニオ、環状アンモニ第１たけ環状
   アミノ、Ｒ５Ｈオギシドアニオンまたけヒドロキシをそ
   れぞれ意味する〕 で示されるホスフェート誘導体およびその塩。 　１−
2. （２）一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｈそれぞれヒドロキシ、
   アルコキシ、アルカノイルアミノまたは保護されたヒド
   ロキシ；Ａは低級アルキレン；Ｘは酸残基をそれぞれ意
   味する〕 で示される化合物またはその廖を、アルキルアミンもし
   くは環状アミンまたはそれらの塩と反応させて、式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡはそれぞれ前と同り
   意味；Ｒ’Ｕアルキルアンモニオ、環状アンモニ第１た
   は環状アミノ；Ｒ５（，１オキシドアニオンまたけヒド
   ロキシをそれぞれ意味する〕 で示される化合物またはその福を得ることを特徴とする
   ホスフェート誘導体またばその塩の製造法。
3. （３）一般式 されたヒドロキシ；八は低級アルキレン；Ｒ４はアＭキ
   ルアンモニオ、環状アンモニ第１たは環状アミノ、　Ｒ
   ５にオギシドアニオンまたけヒ３− ドロギシをそれぞれ意味する〕 ト で示されるホスフェ−ｌ誘導体またばその塩を含有する
   抗腫瘍剤。