JPS596879B2 - ７− メトキシセフアロスポリンユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ３は
メチル、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル
、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、２−カルボ
キシ−１−エテニル、第４級アンモニウムメチル基また
は複素環チオメチル基を、Ｒ４は保護されていてもよい
アミノ基を示す〕で表わされる７ーメトキシセフアロス
ポリン誘導体の製造法に関するものである。

本発明者等は研究の結果、前記一般式（）で表わされる
７ーメトキシセフアロスポリン誘導体が広くグラム陽性
菌、陰性菌に対し高い抗菌力を示すばかりでなく、耐性
菌ないしは従来セフアロスポリン化合物が抗菌力を示さ
なかつた菌種に対しても優れた抗菌力を有することを知
り本発明を完成した。

すなわち本発明は（１） 一般式 〔式中の記号は前記と同意義］で表わされる７ーメトキ
シセフアロスポリン誘導と、一般式〔式中、Ｒ１は保護
されたアミノ基を、他は前記と同意義〕で表わされるア
ミノチアゾール酢酸誘導体を反応させ、要すれば保護基
を除去することを特徴とする７ーメトキシセフアロスポ
リン誘導体（）の製造法、）．） 一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物にチ
オ尿素を反応させることを特徴とする、一般式〔式中の
記号は前記と同意義］で表わされる７メトキシセフアロ
スポリン誘導体の製造法、３）一般式〔式中、Ｘはアセ
トキシまたはカルバモイルオキシ基を示し、他は前記と
同意義〕で表わされる７ーメトキシセフアロスポリン誘
導体と、含窒素複素環化合物またはメルカプト化合物を
反応させ、要すれば保護基を除去することを特徴とする
一般式〔式中、Ｙは第４級アンモニウム基またはアルキ
ルチオまたは複素環チオ基を、他は前記と同意義］で表
わされる７ーメトキシセフアロスポリン誘導体の製造法
、（４） 一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる７ーメトキ
シセフアロスポリン化合物を、シリル化剤の存在下に前
記一般式（）で表わされるアミノチアゾール酢酸誘導体
の反応性誘導体と反応させ、ついで保護されたアミノア
ジポイル基の離脱反応に付すことを特徴とする７ーメト
キシセフアロスポリン誘導体（１）の製造法である。

まず、７ーアミノーJメ[メトキシセフアロスポリン化合
物（）に２−アミノチアゾール−４イル酢酸塩（）を反
応させて一般式（１）で表わされる７ーメトキシセフア
ロスポリン誘導体の製造法について説明する。

本反応の原料化合物（）の４位カルポキシル基はナトリ
ウム、カリウム、トリエチルアミン塩等のアルカリ金属
、有機アミン塩、あるいはβ−メチルスルホニルエチル
、トリメチルシリル、ジメチルシレニル、ベンズヒドリ
ル、β・β・β一トリクロロエチル、フエナシル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メトキシメチ
ル等、緩和な条件で、酸、アルカリの作用ないしは還元
等によつて遊離のカリ１．．Ｊ七、１ノＲＬ廿Ｐｒ）曽
プ〜Ｖ但？〒マニｉｌルφ気１−８ユミｍ１、られる。
Ｒ３中、アルコキシメチル基としては、たとえばメトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル基などが
、アルキルチオメチル基としては、たとえばメチルチオ
メチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルな
どが、第４級アンモニウム基としては、たとえばピリジ
ン、キノリン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチン酸アミ
ド、イソニコチン酸アミド、イソニコチン酸ヒドラジド
、ｍ−ブロモピリジン、ピリジンスルホン酸、ピリジン
−ｍ−カルビノール（３−ヒドロキシメチルピリジン）
、ピリジンアルデヒド、イソキノリン等のピリジン誘導
体、ピラジン、ピラジン酸アミド（２−カルバモイルピ
ラジン）、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、１
−メチルイミダゾール等の含窒素複素環化合物から導び
かれる第４級アンモニウム基が、複素環としてはたとえ
ばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリ
ダジニル、．Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、
ジアゾリル、チアゾリル、１・２・３−チアジアゾリル
、１・２・４−チアジアゾリル、１・３・４−チアジア
ゾリル、１・２・５一チアジアゾリル、１・２・３−オ
キサジアゾリル、１・２・４−オキサジアゾリル、、１
・３・４−オキサジアゾリル、１・２・５−オキサジア
ゾリル、１・２・３−トリアゾリル、１・２・４−トリ
アゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルな
ど、ならびにこれらの複素環基に置換分としてはたとえ
ばメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル等の低級アルキル基、
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポ
キシ、ブトキシ等の低級アルコキシ基、たとえば塩素、
臭素等の・・ロゲン原子などが置換したものなどが繁用
される。他方の原料（）のＲ１としては、一般のペプチ
ド化学で使用される脱離容易なアミノ基保ゴ基、たとえ
ばｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、β・β・β一トリクロルエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル基など、あるいはプロトンで保護されたアミノ
基を示す。また、Ｒ２のハロゲン原子としては、たとえ
ばクロル、ブロムなどが繁用される。原料化合物（）の
反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が用いられる。本反
応は通常溶媒中で有利かつ円滑に実施し得る。溶媒とし
ては水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエチレン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシドなど、またはこれらの混合物が本発明の反応を阻
害しない限り使用される。反応温度はとくに限定されな
いが通常冷却下ないし室温で行なわれる。得られる７ー
メトキシセフアロスポリン誘導体は、必要に応じ保ゴ基
を除去して一般式（１）で表わされる７ーメトキシセフ
アロスポリン誘導体を与える。保ゴ基の除去は、たとえ
ばｔ−ブトキシカルボニルは酸によつて、β・β・β一
トリクロルエトキシカルボニルは亜鉛と酸によつて、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルは接触還元によつて
行なわれる。４位カルボキシル基のエステル残基の除去
は、たとえばベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル等
は酸によつて、β−メチルスルホニルエチルはアルカリ
によつて、トリメチルシリル、ジメチルシレニルなどぱ
水のみで、またβ・β・β一トリクロルエチルは亜鉛と
酸によつて、ｐ−ニトロベンジルなどは還元によつて行
なわれる。

これらの保ゴ基の除去は同時に行なつてもよく、また保
ゴ基の種類、次段の反応などを考慮していずれかを先に
除去してもよい。次に、一般式（）の化合物にチオ尿素
を反応させることにより、７ーメトキシセフアロスポリ
ン誘導体（Ｖ）に導く反応につき説明する。

原料化合物（）は、ジケテンと塩素、臭素等のハロゲン
との反応（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイ、里ユ、．１９８７（１９１０））によつて得られ
る４−ハロゲノ一３−オキソブチリルハライドと７ーア
ミノセフアロスポリン誘導体（）の反応により得られる
。一般式（Ｖ）で表わされる７ーメトキシセフアロスポ
リン誘導体は、本化合物（）に、チオ尿素を作用させる
ことによつて製造することができる。

反応は、たとえば水、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミドまたはその他の反応
に関与しない一般有機溶媒およびこれらの混合物のよう
な溶剤中で円滑に進行する。脱酸剤の添加はとくに必要
としないがセフアロスポリン骨核に変化を与えない限り
において脱酸剤を添加することによつて円滑に反応が進
行することがある。この目的のために用いられるものと
しては、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属
塩、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−Ｎ−ジメチ
ルアニリンなどの無機または有機塩基があげられる。原
料化合物（）は、そのまま遊離の酸として、またはナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属塩として、あるい
は一般式（）における４−カルボキシル基について記し
たエステルとして反応に供せられる。反応は、通常常温
で充分に進行し、必要に応じ加温または冷却してもよい
。つぎに一般式（）で表わされる７ーメトキシセフアロ
スポリン誘導体の３位を変換して一般式（）で表わされ
る７ーメトキシセフアロスポリン化合物に導びく反応に
ついて説明する。

原料化合物（）の各記号は本発明の第１項で説明したも
のと本質的に同じである。Ｘはアセトキシまたはカルバ
モイルオキシ基であり通常４位カルボキシル基のナトリ
ウム、カリウム塩等が用いられる。これと反応させる含
窒素複素環化合物としては、前述の第４級アンモニウム
基（Ｒ３）の説明で述べたものなどが用いられる。また
、メルカプト化合物は、たとえばメチルメルカプタン、
エチルメルカプタン、ブチルメルカプタンなどのアルキ
ルメルカプタン、あるいはメルカプト基を有する複素環
化合物を意味する。ここにいう複素環化合物とは、炭素
の他にＮ，．Ｏ，．Ｓを１ケまたは複数ケ含む５員また
は６員環化合物をさし、Ｎを含む場合Ｎ−オキシド体も
含まれる。たとえばイミダゾール、メチルイミダゾール
、ピラゾール、トリアゾール、メチルトリアゾール、テ
トラゾール、メチルテトラゾール、オキサゾール、イソ
キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジア
ゾール、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン一Ｎ−オキシドなどが
この範囲に含まれる。これらのメルカプト化合物は遊離
で使用してもよいがナトリウム、カリウムのようなアル
カリ金属塩の型で有利に使用される。本反応は溶媒中で
行なうのが望ましく、たとえば水または重水、また水と
容易に混合し、かつ原料と反応しない有機溶媒、たとえ
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオ
キサン、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキサイド、テトラヒドロフラン等が用いられ
る。反応温度、時間は使用する原料、溶媒等によつて左
右されるが、一般にＯ〜１００゜Ｃ、数時間〜数日の範
囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、ＰＨ２〜８、好ま
しくは５〜８で行なうのがよい。トリメチルベンジルア
ンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアンモニウム
プロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヒドロキシ
ドのような界面活性作用を有する四級アンモニウム塩を
反応系に添加することによつて本反応を円滑に進行させ
ることもある。またメルカプト化合物の空気酸化を防ぐ
ため反応を窒素のような不活性気体雰囲気で行なうこと
によつて有利な結果が得られる。つぎに一般式（）で表
わされる７ーメトキシセフアロスポリン化合物を、シリ
ル化剤の存在下アミノチアゾール酢酸誘導体と反応させ
て一般式（１）で表わされる７ーメトキシセフアロスポ
リン誘導体を製造する方法について説明する。

原料化合物（）の４位カルポキシル基は遊離であつても
よく、あるいは本反応を阻害しない限り前述の化合物（
）と同様エステル化されていてもよい。この反応は陰性
的に置換されたアミドのトリ置換シリル誘導体などのシ
リル化剤の存在下において適当な溶媒中（）と（）から
導びかれる反応性誘導体を反応させることによつて行な
われる。反応温度は−２０せ〜５０℃、一般には１５〜
４５℃の範囲で円滑に行なわれる。溶媒としてはクロロ
ホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジオキサン
などがあげられる。陰性的に置換されたトリ置換シリル
誘導体は陰性的に置換されたアミドまたはイミドにトリ
置換シリルハライドを反応させて合成されるものが用い
られる。アミドないしはイミドとしてはサクシンイミド
、フタルイミド、シアノアセトアミド、トリフルオロア
セトアミド、トリクロロアセトアミドなどがあげられ、
とくに本反応に有利に用いられるものはＮ−トリメチル
シリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ−トリメチルシリ
ルフタルイミドである。かくして得られた反応生成物は
、反応混合物そのまままたは濃縮、単離等適当な処理を
した後、保護されたアミノアジポイル基の離脱反応に付
す。この反応は、通常β・β・β一トリクロロエトキシ
カルボニル基の除去に用いられると同様の条件が用いら
れ、たとえば亜鉛および含水酢酸または含水ギ酸との反
応によつて行なわれる。反応温度は１０〜４０℃、通常
室温で充分に実施し得る。以上各段階毎に詳記した製造
法によつて得られた一般式（１）、（Ｖ）、（）で表わ
される７ーメトキシセフアロスポリン誘導体はたとえば
カラムクロマトグラフイ、抽出法、沈澱法、再結晶法等
によつて精製することができる。

かくして得られた７ーメトキシセフアロスポリン誘導体
は、４位のカルボキシル基を遊離のままで用いてもよい
が、たとえばナトリウム、カリウム等の無毒性カチオン
、アルギニン、オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩
基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチル
アミノメタンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等と
の塩を形成させて用いてもよい。

またこれらの４位のカルボキシル基をエステル化し、た
とえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる効果
のある生物学的に活性なエステル誘導体に交換して用い
ることもできる。その場合に有効なエステル基としては
、たと躬デメトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、α−メトキシエチル、α一エトキシエチ
ル等のアルコキシメチル、α−アルコキシエチル等のα
−アルコキシ−α一置換メチル基、メチルチオメチル、
エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等のアルキ
ルチオメチル基、またピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基またはα−ア
シルオキシ−α一置換メチル基等が用いられる。本発明
の目的化合物（１）は、次式で示される２種のトウトメ
リツクフオーム（互変異性体構造）をとることが考えら
れるが、本明細書においてはチアゾール型で記載した。

本発明方法によつて得られる７ーメトキシセフアロスポ
リン誘導体（１）は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌
に対して広く抗菌スペクトラムを有し、特にグラム陰性
菌の耐性エシエリヒア・コリ一（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａｃＯｌｉ）、，セラチア・マルセツセンス（Ｓｅｒｒ
ａｔｉａｍａｒｃｅｓｅｎｓ）、プロテウス０ブルガリ
ス（ＰｒＯｔｅｕｓＶＬｌｌｇａｒｉＳ）、シユードモ
ナス０アエルギノーサ（ＰｅｕｄＯｍＯｎａｓａｅｒｕ
ｇｉｎＯｓａ）などの菌に対しては既知のセフアロスポ
リンに優る強い抗菌力を有するので、人および動物のこ
れらの細菌による感染症の治療に用いられ、優れた治療
効果を示す。

本発明目的物（１）は、公知セフアロスポリン剤と同様
、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等として、必要に
応じ生理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に、溶
液、懸濁剤、固形剤等として投与することができる。具
体的には、たとえば７α−メトキシー７β一（２−アミ
クチアゾール一４−イルアセトアミド）−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５イルチオメチル）−３−
セフエム一４−カルボン酸ナトリウムを、１日Ｋｇ当り
約５〜２０ワを１日３〜４回に分割して筋肉内投与すれ
ば、呼吸器系、尿路系感染症に特に有効である。

実施例 １ ７α−メトキシー７β−アミノセフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステル１．６３８７をジクロルメタン１０
ｍ１に溶解し、氷冷下これにピリジン１．５ｍ１！、つ
づいて２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸クロリド・塩酸塩
２．７０ｙを加えて１５分間攪拌する。

さらに室温で２０分間攪拌したのち反応液を氷水にあけ
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去し
て油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトグラフ
イで分離精製し、７α−メトキシー７β−〔２−（β・
β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステル１．０９６ｙを得る。（収率３９．
９％）。本品は赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）で１７７
００ｍ−１にβ−ラクタムの吸収を示す。

核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｃ．重クロロホルム中）
は１．９８ｐｐｍに３位アセチル基の単線、３．３３ｐ
ｐｍに２位メチレン水素の単線、３．３４ｐｐｍに７α
−メトキシ基の単線、３．７４ｐｐｍにチアゾリル酢酸
部のメチレン水素の単線、４．８４ｐｐｍにトリクロル
エトキシカルボニル基のメチレン水素の単線、４．９０
ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５．０５ｐｐｍに
６位水素の単線、６．５７ｐｐｍにチアゾール環５位水
素の単離、６．８５ｐｐｍにベンズヒドリルのメチン水
素の単線、７．３０ｐｐｍにベンズヒドリルのフエニル
水素の単線共鳴線を示す。

２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸クロリド・塩酸塩の製造
２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸６．６７ｙをジクロルメ
タン２０ｍｊに懸濁し、氷冷攪拌下これに充分磨砕した
五塩化りん４．１５７を加える。

懸濁していた酸は全溶し約５分後に新しい結晶が析出す
る。１時間室温で撹拌を続けたのち、析出物を沢取し、
石油エーテルで洗浄して２−（β・β・β一トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸
クロリド・塩酸塩を得る。

６．５９７（収率８４．８％）。

本品は融点１０９．７℃（分解点）を示し元素分析値は
Ｃ８Ｈ６Ｏ３Ｎ２Ｃｌ４Ｓ−ＨＣｌ実施例 ２ ７α−メトキシー７β−〔２−（β・β・βトリクロル
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イルアセ
トアミド〕セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル
９９０ヮを９０％ギ酸２５ｍ１に溶解し、氷冷攪拌下亜
鉛末８６０〜を加え１時間反応させる。

反応物を飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留
去して７α−メトキシー７β−（２−アミノチアゾール
４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ベンズヒド
リルエステル４７２ワを得る。（収率６１．５％）。本
品は赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）で１７７０？−１に
β−ラクタムの吸収を示す。核磁気共鳴スペクトル（６
０Ｍｃ１重クロロホルム中）で２．００ｐｐｍに３位ア
セチル基の単線、３．３６ｐｐｍに２位メチレン水素の
四重線、３．４５ｐｐｍに７位メトキシ基の単線、３．
５６ｐｐｍにチアゾリル酢酸のメチレン水素の単線、４
．９０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、５．０８ｐ
ｐｍに６位水素の単線、６．２８ｐｐｍにチアゾール環
５位水素の単線、６．９３ｐｐｍにベンズヒドリルのメ
チン水素の単線、７，３０ｐｐｍにベンズヒドリルのフ
エニル環水素の単線共鳴線を示す。実施例 ３ トリフルオロ酢酸１．５ｍ１１アニソール１．５ＴｆＬ
１からなる混合物に氷冷撹拌下７α−メトキシー７β一
（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド）セフ
アロスポラン酸ベンズヒドリルエステル３３５ワを加え
て３０分間攪拌する。

反応物を乾燥エーテル５０ｍ１に注加して析出した白色
沈殿物をとり、エーテルで洗浄し粗製の７α−メトキシ
７β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド
）セフアロスポラン酸・トリフルオロ酢酸塩（１８５１
Ｚ９）が得られる。これを５％炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶かしアンバーライトＸＡＤ−２（商品名）カラム
に通し水で溶出し精製して７α−メトキシー７β−（２
−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド）セフアロ
スポラン酸ナトリウム・３水和物が得られる。１３１ワ
（収率５０．８％）。

元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ７Ｏ７Ｎ４ｓ２Ｎａ・３Ｈ２０
本品の核磁気共鳴スペクトル（１０Ｍｃ１重水中）は２
．２６ｐｐｍに３位アセチル基の単線、３．５２ｐｐｍ
に２位メチレン水素の四重線、３．７０ｐｐｍに７位メ
トキシ基の単線、３．８０ｐｐｍにチアゾリル酢酸のメ
チレン水素の単線、４．９５ｐｐｍに３位メチレン水素
の四重線、５．３２ｐｐｍに６位水素の単線、６．７０
ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単線共鳴線を示す。

実施例 ４ ７α−メトキシー７β−（２−アミノチアゾール−４−
イルアセトアミド）セフアロスポラン酸トリフルオロ酢
酸塩４３１７ｒ１９、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−チオール１０８ワ、トリエチルベンジルアンモニ
ウムフロミド２４．６即を、炭酸水素ナトリウム２０８
ワを含む水４ｍ１に加えて溶かし、窒素気流中、６０℃
で６時間攪拌し反応させる。

反応液を冷後そのままアンバーライトＸＡＤ−２（商品
名）カラムに通し、水で溶出し分離精製して７α−メト
キシー７β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセト
アミド）−３一（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム塩を得る。１５８η（３６．８％） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）で１７５０ＣＴＩＬ−
１にβ−ラクタムの吸収を示し核磁気共鳴スペクトル（
１００Ｍｃ１重水中）は３．６０ｐｐｍに２位メチレン
水素の四重線、３，６５ｐｐｍに７α−メトキシ基の単
線、３．７７ｐｐｍにチアゾリル酢酸部のメチレン水素
の単線、４．１７ｐｐｍにテトラゾール環上メチル水素
の単線、４．３０ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、
５，２４ｐｐｍに６位水素の単線、６．６７ｐｐｍにチ
アゾール環５位水素の単線共鳴線を示す。

実施例 ５ ウムフロミドを使用せず、他はすべて実施例４と同じ操
作をし７α−メトキシー７β−（２−アミノチアゾール
−４−イルアセトアミド）−３（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸ナトリウム塩を得る。

３３〜（８．１％）。

本品は実施例４で得られたものとすべての点で一致する
。実施例 ６７α−メトキシー７β−アミノ−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）
一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル２。

６２７をジクロルメタン２０ｍ１に溶かし氷冷下ピリジ
ン３．０Ｗ１１を加え、ついで２−（β・β・β一トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル酢酸クロリド・塩酸塩３．８８ｙを加え１５分間攪拌
、さらに室温で２０分間攪拌したのち反応液を氷水にあ
け酢酸エチルで抽出。

酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、酢酸エチルを留去し
て油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトグラフ
イ一に付し精製し７α−メトキシー７β−〔２−（β・
β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イルアセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。１
．８２７（収率４３％）。

このうち１．５０ｙを９０％ギ酸４０ｍ１に溶かし、氷
冷撹拌下、亜鉛末１．３０ｙを加え１時間反応させる。
反応物を飽和食塩水にあけて酢酸エチルで抽出、酢酸エ
チル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥したのち酢酸エチルを留去し粗製の７α−メトキシー
７β−（２−アミノチアゾール４−イルアセトアミド）
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルを得る。７５３ワ（収率６３、４％）。

このうち７００Ｔｆ１９をトリフルオロ酢酸３，０ｍ１
１アニソール３．０ｍ１の混合物に氷冷攪拌下に加え３
０分間反応させる。反応物を乾燥エーテル１００ｍ１に
あけて析出物を沢取、エーテルで洗浄し７α−メトキシ
ー７β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩を得る。３７３η。

本品を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしアンバー
ライトＸＡＤ−２（商品名）カラムに通し、水で溶出精
製し７α−メトキシー７β（２−アミノチアゾール−４
−イルアセトアミド）一３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウム塩を得る。３０３ワ。

本品はすべての点で実施例４で得られたものに一致する
。実施例 ７７α−メトキシー７β−（２−アミノチア
ゾール−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ト
リフルオロ酢酸塩２００η、６−メチルピリダジン一３
−チオール１−オキシド５９ｍ９を炭酸水素ナトリウム
９５Ｔｆ１９を含む水２ｍ１に加えて溶かし、これにト
リエチルベンジルアンモニウムプロミド１１ワを加え、
窒素気流中６０℃で６時間攪拌し反応させる。

反応液を冷後アンバーライトＸＡＤ−２（商品名）カラ
ムに通し、水で溶出精製し７α−メトキシー７β−（２
−アミノチアゾール４−イルアセトアミド）−３−（６
−メチルピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸 １−オキシド ナトリウム塩を
得る。６２即（収率３１．６％）。

元素分析値はＣｌ９Ｈｌ９Ｏ６Ｎ６ｓ３Ｎａ・４．５Ｈ
２０赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）で１７６０？−１
にβ−ラクタムの吸収を示し、核磁気共鳴スペクトル（
１００Ｍｃ１重水中）は２．６１ｐｐｍにピリジン環上
メチル水素の単線、３．６０ｐｐｍに２位メチレン水素
の四重線、３，６５ｐｐｍに７α−メトキシ水素の単線
、３．７７ｐｐｍにチアゾリル酢酸部のメチレン水素の
単線、５．２４ｐｐｍに６位水素の単線、６．６７ｐｐ
ｍにチアゾール環５位水素の単線、７．５１、、７．８
８ｐｐｍにそれぞれピリダジン環上水素の複線共鳴線を
示す。

実施例 ８ ７α−メトキシー７β一（Ｄ−５−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ−５−カルボキシバレリルアミド）セ
フアロスポラン酸ジベンズヒドリルエステル９５３７ｎ
ｙをジクロルメタン２０ｍ１に溶かし、これにＮ−トリ
メチルシリルトリフルオロアセトアミド７４０．８〜、
２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸クロリド・塩酸塩１５５
５．４ηを加え４１℃で２４時間加温攪拌する。

冷後反応物から不溶物を沢去し、沢液を減圧下濃縮する
。得られた残留物は粗製の７α−メトキシー７β一〔（
Ｄ−５−トリクロルエトキシカルボニルアミノ−５−カ
ルボキシバレリル）−（２−β・β・β一トリクロルエ
トキシカルボニルアミノチアゾール一４−イルアセチル
）アミノ〕セフアロスポラン酸ジベンズヒドリルエステ
ルであるが、これをそのまま９０％ギ酸１０ｍ１に溶か
し、亜鉛末４７を加え室温で５時間撹拌したのち沢過、
沢液に飽和食塩水５ｍ１を加え酢酸エチルで抽出、酢酸
エチル層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥したのち酢酸
エチルを留去し得られる油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフイ一で精製し７α−メトキシ７β−（２−アミノチ
アゾール−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸
ベンズヒドリルエステルを得る。１９７〜（収率３２．
４％）。

本品は実施例２で得られたものとすべての点で一致する
。実施例 ９７α−メトキシー７β−アミノセフアロス
ポラン酸ベンズヒドリルエステル４．６８ｙをジクロル
メタン５０ｍ１に加え−４０℃に冷却し、これにＮ・Ｎ
−ジメチルアニリン２．４ｙを加える。

充分攪拌しながらこれに４−ブロム−３−オキソブチリ
ルプロミド２．９１ｙを約１０分間に滴下する。この間
反応液は−４００から−１５℃になる。この後１５〜−
１０℃で３０分間攪拌を続ける。反応液を水、希塩酸、
水、飽和食塩水の順で洗浄し乾燥したのち溶媒を留去し
て油状物が得られる。本品は粗製の７α−メトキシー７
β一（４−ブロム−３−オキソブチリルアミド）セフア
ロスポラン酸ベンズヒドリルエステルである。これをそ
のままメタノール５０ｍ１に溶解しチオ尿素０．９１ｆ
７を加えて室温で２時間撹拌し反応させる。減圧下メタ
ノールを留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄したのち水
３０ｍ１を加えて溶解し、ついで５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて分離する物質を酢酸エチルで抽出、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥する。酢酸エチル
を留去して油状物２．４３ｆを得る。本品は実施例２で
得られた７αＺＵメトキシー７β−（２−アミノチアゾ
ール−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステルに一致した。

実施例 １０ ７α−メトキシー７β−アミノ−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）３−セフエム
一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５．２４ｙを
ジメチルアセトアミド３０ＴＬＩに加え−４０℃に冷却
し４−ブロム−３−オキソブチリルプロミド２．９１７
を約１０分間に加える。

この間反応液の温度は−４００から−１５℃に上る。−
１５液〜−１０℃の間でさらに１時間撹拌したのち反応
物を氷水１００ｍ１にあけ炭酸水素ナトリウムを加えて
ＰＨ８，Ｏ〜８．５とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水、希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄後乾燥
する。酢酸エチルを減圧下留去し油状物を得る。本品は
粗製の７α−メトキシー７β一（４−ブロム−３−オキ
ソブチリルアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４一カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルである。これをそのま
まメタノール５０ｍ１に溶解し、チオ尿素０．９１ｙを
加え室温で２時間攪拌し反応させる。減圧下メタノール
を留去し残留物を酢酸エチルで洗浄後水３０ｍ１に溶解
し、ついで５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分離す
る物質を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水つい
で飽和食塩水で洗浄後乾燥する。酢酸エチルを留去して
粗製の７α−メトキシー７β−（２−アミノチアゾール
−４−イルアセトアミド）−３−（１−メチル１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステルが得られる。本品
をトリフルオロ酢酸３５ｍ１、アニソール３５ｍ１から
なる混合物に氷冷攪拌下加えて３０分間反応させたのち
乾燥エーテル７００ｍ１を加えて析出物を沢取、エーテ
ルで洗浄して粗製の７α−メトキシー７β−（２−アミ
ノチアゾール−４−イルアセトアミド）−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム一４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩が得ら
れる。これを３％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しア
ンバーライトＸＡＤ−２（商品名）のカラムに通し水で
溶出精製して７α−メトキシー７β−（２−アミノチア
ゾール−４−イルアセトアミド）−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エムー４−カルボン酸ナトリウムを得る。１．２５Ｖ０
本品は実施例４で得られたものとすべての点で一致する
。

実施例 １１ （１） ２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−５−クロルチアゾール−４ーイル酢酸の
製法２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル酢酸５７をクロロホルム
７５ｍ１に懸濁し、氷冷下（２４℃）塩素のジクロルメ
タン溶液（１０％Ｗ／Ｖ）１４．９ｍ１を滴下する。

５分後に完全な溶液が得られる。

そのまま１５分間攪拌したのち反応物を５％ＮａＨＣＯ
３水溶液各５０ｍ１で３回抽出する。合わせた抽出液を
希塩酸で酸性にし析出物を沢取、クロロホルム一酢酸エ
チルから再結晶して無色結晶３．５７を得る。本品は融
点１１２．０℃を示し、元素分析値はＣ８Ｈ６Ｏ４Ｎ２
Ｃｌ４Ｓ（２） ２−（β・β・β一トリクロルエトキ
シカルボニルプミノ）−５−クロルチアゾール−４−イ
ル酢酸クロリド塩酸塩の製法２−（β・β・β一トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）−５−クロルチアゾー
ル−４−イル酢酸４．２ｙをジクロルメタン１０ｍ１に
懸濁し、これに五塩化りん２．３８ｙを加え室温で３０
分間攪拌する。

この間原料の酸は一たん完全にとけ、、ついでクロリド
の塩酸塩が析出してくる。析出物を沢取し、少量のジク
ロルメタンで洗浄する。３．３８Ｖ、無色粉末。

融点９９．８℃、元素分析値はＣ８Ｈ５Ｏ３Ｎ２Ｃｌ５
Ｓ−ＨＣｌ（３） ７α−メトキシー７β−アミノセフ
アロスポラン酸ベンズヒドリルエステル１．６３８７を
ジクロルメタン１０ｍ１に溶解し、氷冷下これにピリジ
ン１．５ｍ１１ついで２−（β・β・β一トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）−５−クロルチアゾール−４
−イル酢酸クロリド塩酸塩２．２２ｆを加えて１５分間
撹拌し、ついで室温で３０分間攪拌したのち反応液を氷
水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を０．５
Ｎ塩酸、水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで飽和食塩
水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し酢酸エチルを留去
して油状物が得られる。本品をシリカゲルクロマトグラ
フイで分離精製し７α−メトキシー７β−〔２−（β・
β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミノ）−５−
クロルチアゾール−４−イルアセトアミド〕セフアロス
ポラン酸ベンズヒドリルエステルを得る。核磁気共鳴ス
ペクトル（６０Ｍｃ１重クロロホルム中）は２．００ｐ
ｐｍに強アセチル基の単線、３．４２ｐｐｍにメトキシ
基の単線、４．８６ｐｐｍにトリクロルエチル基のメチ
レン水素の単線を示す。４）本品１０００ワを９０％ギ
酸２５ｒｎ１に溶解し、氷冷攪拌下亜鉛末８６０〜を加
え１時間反応させる。

反応物を飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して７α−メ
トキシー７β−（２一アミノ一５−クロル−チアゾール
−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ベンズヒ
ドリルエステルを得る。核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
ｃ１重クロロホルム中）は２．０２ｐｐｍにアセチル基
の単線、３．４８ｐｐｍにメトキシ基の単線、５．１８
ｐｐｍに６位水素の単線を示す。

〕） トリフルオロ酢酸１．５ｍ１１アニソール１．５
ｍｉの混合物に氷冷攪拌下７α−メトキシー７β（２−
アミノ−５−クロルチアゾール−４−イルアセトアミド
）セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル３５０η
を加えて３０分間攪拌する。反応物を乾燥エーテル５０
ｍ１に注加して析出白色沈殿物を沢取、エーテルで洗浄
し粗製の７α−メトキシー７β−（２−アミノ−５ーク
ロルチアゾール−４−イルアセトアミド）セフアロスポ
ラン酸一トリフルオロ酢酸塩が得られる。これを５％Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液５ｍ１に溶解しアンバーライトＸＡＤ
−２（商品名）カラムに通し水で溶出し精製し、７α−
メトキシー７β一（２−アミノ−５−クロルチアゾール
−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ナＺ５鳴
スペクトル（１００Ｍｃ１重水中）は２．２５ｐｐｍに
アセチル基の単線、３．７０ｐｐｍにチアゾリル酢酸部
メチレン水素の単線、５，２９ｐｐｍに６位水素の単線
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３はメチル、アセトキシメチル、カルバモ
   イルオキシメチルまたは硫黄原子を含んでいてもよい４
   個以下の窒素原子を含み、オキシド化されていてもよく
   低級アルキル基を有していてもよい５〜６員複素環チオ
   メチル基を示す〕で表わされる７−メトキシセフアロス
   ポリン誘導体と、一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 〔式中、Ｒ＾１は保護されたアミノ基、Ｒ＾２は水素原
   子、ハロゲン原子を示す〕で表わされるアミノチアゾー
   ル酢酸誘導体を反応させ、要すれば保護基を除去するこ
   とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中、Ｒ＾４は保護されていてもよいアミノ基、他は
   前記と同意義〕で表わされる７−メトキシセフアロスポ
   リン誘導体の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ＾３はメチル、ア
   セトキシメチル、カルバモイルオキシメチルまたは硫黄
   原子を含んでいてもよい４個以下の窒素原子を含み、オ
   キシド化されていてもよく低級アルキル基を有していて
   もよい５〜６員複素環チオメチル基を示す〕で表わされ
   る化合物にチオ尿素を反応させることを特徴とする、一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる７−メトキ
   シセフアロスポリン誘導体の製造法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ＾
   ２は水素原子またはハロゲン原子、Ｘはアセトキシまた
   はカルバモイルオキシ基を示す〕で表わされる７−メト
   キシセフアロスポリン誘導体と、一般式ＨＳＱ 〔式中Ｑは硫黄原子を含んでいてもよい４個以下の窒素
   原子を含み、オキシド化されていてもよく低級アルキル
   基を有していてもよい５〜６員複素環基を示す〕で表わ
   される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去する
   ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 〔式中、Ｙはアルキルチオまたは硫黄原子を含んでいて
   もよい４個以下の窒素原子を含み、オキシド化されてい
   てもよく低級アルキル基を有していてもよい５〜６員複
   素環チオ基を、他は前記と同意義〕で表わされる７−メ
   トキシセフアロスポリン誘導体の製造法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３はメチル、アセトキシメチル、カルバモ
   イルオキシメチルまたは硫黄原子を含んでいてもよい４
   個以下の窒素原子を含み、オキシド化されていてもよく
   低級アルキル基を有していてもよい５〜６員複素環チオ
   基を示す〕で表わされる７−メトキシセフアロスポリン
   化合物を、シリル化剤の存在下に一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ＾
   ２は水素原子またはハロゲン原子を示す〕で表わされる
   アミノチアゾール酢酸誘導体の反応性誘導体と反応させ
   、ついで保護されたアミノアジポイル基の離脱反応に付
   すことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる７−
   メトキシセフアロスポリン誘導体の製造法。