JPS59500963A - 新規フェニルオキソアルキルピペリジン、その製法並びにこれらを含む薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規フェニルオキソアルキルピペリジン、その製法並びにこれらを含む薬理組成 物 発明の詳細な態様 本発明は窒素原子上でフェニルオキソアルキルピペリジンで置換された新規ピペ リジンであって、該ピペリジン環が更にアルキルグアニジンまたはアルキルイソ ウレア基を有しているようなピペリジンに関する。

特に、本発明は以下の一般式（１）のフェニルオキソアルキルピペリジンに関す る： ここで、ＸｌおよびＸｌは同一または異なっており、水素、低級アルキル基、低 級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基を表し、もしくはＸｌとＸｌ とが一緒にアルキレンジオキシ基を形成する、 Ｋはカルボニル基または基′０Ｒ１（ただし、Ｒ１およびＲ２は＼ＯＲｚ 低級アルキル基または一緒に低級アルキレン鎖を表す）の酸素を表し、 Ｙは基ＺＲ５（ただし、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ５は低級アルキル基であ る）および基ｔ、＊′Ｒ３＜ここでＲ３は低級アル＼Ｒ４ キル、低級アルケニル、低級シクロアルキルまたは５．６または７員環のへテロ シクラニル基を表し、Ｒ４は水素、低級アルキルまたは有機カルボン酸のアシル 残基を表し、もしくはＲ３とＲ４とは一緒に別の異原子を含んでいてもよい窒素 含有複素環のアルキレン鎖を形成する）からなる群から選ばれる基であり・ ｎは１．２または３であり、 ｎｏはＯまたは１である。

／　Ｒ３、 更に、Ｙが弐Ｎ　のアミノ基である場合、式（１）は単＼ム にシアノグアニジンの任意の構造の一種を示すにすぎない。酸性媒質中で、クア ニジン基の窒素原子のいずれかはプロトン化される。従って、本発明の化合物は イミノシアノアミンと（アミノシアノ）イミンとの互変異性形状で存在し得る。

ンアノ基は更に２重結合−〇＝Ｎ−によって規定される面のいずれかの側に存在 し得る。　５ｙｎ−またはａｎｔｉ−型の異性体としても存在し得る。

互変異性並びに異性体形状は本発明の範囲内に入る。

本発明はまた、無機酸または有機酸、好ましくは製薬上許容される酸との、一般 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をも提供する。

本発明は更に、式（１）の化合物の光学活性異性体並びに式（１）の化合物のジ アステレオマーをも提供する。

式（１）の化合物の酸付加塩類の中で、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、燐酸塩、チオ硫酸塩、ポルメート、アセテート与しエート、フマレート、 ヘンシェード、ジクロロ−２，６−ヘンシェード、シトレート、タルクレート、 （メトキシサリチレート）、３，４．５−トリメトキシヘンゾエート、バニレー ト、０−力ルホエトキシシリンゴエート、ナフトニート、ヘンゼンスルボネーＩ ・、メタンスルホネート、イソエチオネート、ニコチネート、イソニコチネート 、エンボネートおよびグルコース−ホスフェートを例示することができる。

Ｒ３とＲ４とが一緒に窒素含有複素環のアルキレン鎖を形成する場合、これらは これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサ メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ基を表し、もしくはまた該複素環が他の 異原子をも含む場合にはモルホリニル基、テトラヒドロチアジニル基、ヘキサヒ ドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピラジニル基、ビラヅリジニル基またはイミ ダゾリジニル基を表す。

本発明に関する限り、低級アルキル基は直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６の 炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

低級アルコキシ基はその直鎖または分岐鎖アルキル基中に１〜６個の炭素原子を 有し、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシまた はペンチルオキシ基をあげることができる。

アシル基は炭素原子数１〜１２の有機カルボン酸から誘導され、核酸は例えばア ルキルカルホン酸、了り−ルアルキルカルボン酸、シクロアルキルカルホン酸、 アリールカルホン酸、複素アリールカルボン酸である。この点に関連して、特に アセチル基、フチリル基、ヘンヅイル基、３．４．５−）リメトキシヘンヅイル 基、ソクロプロビル力ルポニル基またはニコチノイル基であり得る。

パラメータｎおよびｎｏに付与された意味は式（Ｉ）の化合物の薬理組成物にお いて重要な役割を演する。本発明の化合物の作用の強度並びに持続性は分子の一 方もしくは他の部分におけるアルキル鎖長を変更することにより変え得る。

一般弐四）の化合物のなかで、以下の４種の化合物を好ましいものとして特に区 別できる。

１）以下の一般式（ＩＡ）のＮ−シアノ−Ｎｏ　−（アルキルグここて、置換基 Ｘ＋　、Ｘ２　、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｎｏは上記定義通りである； ２）Ｊ２２下の一般式（、ｌ　Ｂ　）のＮ−シアノイソウレアおよび什ノチオウ レア： ここでＸ＋　、Ｘ２　、、　Ｒｓ　、ｎおよびｎｏは上記定義通りであり、Ｚは 酸素または硫黄である； ３）以下の一般式（ＩＣ）のＮ−シアノ−ＺＲ５−イソウレイルピペリジンのケ タール： ここで、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基もしくは一緒に低級アルキレン鎖を形 成し、置換基Ｘ＋　、Ｘ２　、Ｚ、Ｒ５、ｎおよびｎｏは上記定義通りである： ４）以下の一般式（ＩＤ）のシアノグアニジルピペリジンのケタール： ここで置換基Ｘ皿、Ｘ２、Ｒ１，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｎｏは上記定義 通りである。

本発明による化合物の中で、特に以下のものを例示できる。

１−（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソブチル−１〕−４−（（Ｎ−シア ノ−Ｎｏ−メチルグアニジニル）−メチルシーピペリジン； １−（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソブチル−１〕−４，−（（Ｎ−シ アノ−Ｎｏ−了りルグアニジニル）−メチルシーピペリジン； １−Ｃ４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソブチル−１〕−４−（（Ｎ−シア ノ−Ｎｏ　−シクロプロピルグアニジニル）−メチルシーピペリジン； １−（（４，−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチルー１） −４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−了りルグアニジニル）−メチルシーピペリジン ； １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチル〕　−ピペリジン 。

本発明の化合物は興味ある薬理特性および特に中枢神経系に対する鎮静作用と関 連した抗高血圧性および血管拡張性を有することで特徴イ」けられる。これら化 合物の高い効率のために、式（１）の化合物もしくはその酸付加塩類は高血圧状 態の悪影響に対抗し、もしくはこれを減し、あるいは末梢もしくは中枢血管症の 改善を目的とする医薬の活性成分として、ヒトまたは動物の治療において使用さ れる。

これらの目的のために、非経口、経直腸または経皮経路による投与のための薬理 組成物形状で使用される。

これら薬理組成物は、活性成分として少な（とも１種の一般式（Ｉ）の化合物も しくはその酸付加塩類を、不活性な製薬上許される担体またはビヒクルと混合し てまたは組み合わせて含有する。

好ましい投与手段として、被覆錠剤、錠剤、カプセル、軟質ゼラチンカプセル、 多孔錠剤、ドロップ、アンプル、複投与型フラスコまたは自動在人シリンジ中に 入れられた飲用可能な懸濁液または／８液もしくは注射し得る懸濁液または／８ 液、坐剤、舌下錠剤などを例示できる。

本発明による薬理組成物はまた同様な、補足的なもしくは相乗的な作用を有する １または数種の他の活性成分を含むことができる。この点については、チアジン 構造またはトリアミノプテリジン構造の利尿剤；プロプラノロール、ピンドロー ルまたはアテノロールなどのβ−ブロック剤を添加することができる。

−日当りの投与量は治療上の用途、投与形式、患者の体重および高血圧状態にあ る期間に応して広範囲に変えることができる。通常大人に対し投与量は単位投与 量当り　０．１〜５０ｍｇであり、また１日当り　０．１〜１５０ｍｇの範囲内 である。

好ましい態様においては、本発明の薬理組成物は０．１〜２０ｍｇの単位投与量 当りの活性成分を含む。

本発明はまた式（１）の化合物の製造方法にも係り、一般式（■）： ここで、置換基ＸＩ、Ｘ２　、ｎおよびｎｏは前記定義通りであり、Ｒ＋　およ びＲ２は低級アルキル基または一緒に低級アルキレン鎖を形成する、 を有する４＝アミノピペリジンを、一般式（■）：ただし、Ｒ５およびＲ６ば低 級アルキル基である、のアルキル（シアノイミノ）イソシチオカルホネートおよ び式（■）：ただしＲ５およびＲ６は上記と同しである、の混合アルキル（シア ノイミノ）イソチオカルボネートからなる群から選ばれるシアノイミノ化剤と反 応させて、一般式（Ｉｃ）：ただし、Ｘｌ　、Ｘｌ　、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ 、ｎおよびｎ゛ば前記定義通りである、 で示されるイソチオウレアまたはイソウレアを生成し、必要ならば次式： ここでＲ３ば上記の通りであり、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニルま たはアリール低級アルキル基である、ここでｘｌ、Ｘｌ、Ｒ１ＸＲ２、Ｒ３、ｎ およびｎ’　は上記の通りであり、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニル またはアリール低級アルキル基であり、Ｒ３とＲ４とは一緒に窒素含有複素環の アルキレン基を形成する、を有するシアノグアニジンを生成し、更に必要ならば 酸性媒質中で加水分解して一般式（ＩＡ）： ただし、Ｘｌ、Ｘｌ　、Ｒ３、Ｒ４ｎおよびｎ゛は上記の通りである、 を有するカルボニル化誘導体を得、Ｒ４が水素の場合にはカルボン酸の官能性誘 導体によってアシル化して式（ＩＡ）：ただし、Ｒ３、ｎおよびｎ゛は上記の通 りであり、Ｒ４は１〜１２個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル残基である 、で示されるＮ′−アシル−Ｎ−シアノグアニジンを形成し、もしくは光学活性 有機酸によってその光学活性異性体に分割し、もしくは無機または有機酸の添加 によって塩とすることを特徴とする。

一般式（ＩＩ）の出発物質、即ち４−アミノピペリジンは、ｎ′がＯである場合 、式（Ｖ）： ＺＩは容易に脱離し得るエステルである、のフェニルオキソアルキルの反応性エ ステルを、式（■）：ここでＲ６およびＲ７は同一もしくは異なっており、低級 アルキル、または−緒に炭素原子数２〜４のアルキレン鎖を形成する、 で示される保護ピペリジンと縮合させて、保護フェニル（オキソアルキル）ピペ リジンを得ることを含む方法に従って得ることができ、該保護フェニル（オキソ アルキル）ピペリジンのケトン基は選択的にα−ケト酸との官能基交換により遊 離形として、式（■）： ただしＸｌ、Ｘｌ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記の通りである、で示されるピペリ ジンを得ることができ、これとヒドロキシルアミンまたはその塩とを縮合するこ とにより対応するオキシムを生成し、これは更に混合水素化物で対応するアミノ 誘導体に還元できる。

出発物質、即ち式（ｎ）の４−アミノピペリジンはまた、ｎ″が１である場合、 式（Ｖ）のフェニル（オキソアルキル）の反応性エステルと４−カルホキジアミ ドピペリジンとを縮合し、（フェニルオキソアルキル）ピペリジンカルボキシア ミドをアルカリ金属混合水素化物で還元し、式（■）：ここでＸＩ、Ｘｌ　、Ｒ ＋　、Ｒ２およびｎは前記の通りである、で示されるアルキルピペリジルメチル アミンを旧収する工程を含む方法に従って製造できる。

フェニルオキソアルキルの反応性エステルは好ましくはクロリド、プロミド、ア イオダイド、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートである。

ピペリドンまたはカルボキサミトビベリジンとの縮合は好ましくはヨー化アルカ リ金属の存在下で極性媒質中で行うことが好ましい。該極性溶媒は通常ピリジン 、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトンまたはへキサメチルホスホルトリ アミドである。

アルカリ金属混合水素化物はナトリウムまたはりチウムアルミニウムハイドライ ド、ナトリウムボロハイドライト、カリウムポロハイドライド、リチウムトリメ トキシボロハイドライトまたはリチウムシアノポロハイドライドである。

保護ピペリジンの加水分解はα−ケト酸、例えばピルビン酸、タルトロン酸、メ ソオキザル酸またはα−ケトグルタル酸などとの官能基交換によって達成される 。

以下に記載する実施例は単に本発明を説明するためのものであり、何等本発明を 制限するものではない。

実施例１ ｌ−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルチオウレイド）メチル〕−ビペリジン 工程Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ピペリジン−４−カルボキサミトビベリジン−４−カルボキサミド６６ｇ、４− ｐ−フルオロフェニル−４，４−エチレンジオキシ−１−クロロブタン１３０ｇ 、炭酸カリウム７５ｇおよびエタノール１０００ｍ　ｊ！の混合物を攪拌下に１ ８時間加熱還流する。分離後、濾液を濃縮乾固し、得られるペーストをアセトニ トリルで回収する。

生成結晶を水で洗浄し、真空下で乾燥すると、８２ｇの純粋な表記化合物が無色 結晶として得られる。該結晶は、更に籾製しなくとも合成の次の工程に用いるに は十分純粋である。融点１４５℃。

工程Ｂ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１〕− ４−アミノメチルビペリジンリチウムアルミニウムヒドリト２５ｇをテトラヒド ロフラン３００ｍ　ｌに懸濁し、室温下、該懸濁液に１−（４−ｐ−フルオロフ ェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）−ピペリジン−４−カルボキサ ミド８０ｇを６００ｍ　Ａのテトラヒドロフラン中に溶解した液を加える。全混 合物を１時間加熱還流する。

室温に戻した後、過剰の試薬は水を注息深く加えることにより加水分解し、アル ミナの沈澱はセライト上で濾過する。清澄なｉ１８液を濃縮乾固する。残渣をエ ーテルに回収し硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを留去する。

かくして、所望するアミン６６ｇが粘稠な油状物として得られ、これはそのまま 合成の次工程に用いる。

工程Ｃ １−（（４−ｐ−フルオロ、フェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１） −４−（（Ｎ−シアノ−３−メチルイソチオウレイド）−メチルツーピペリジン １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）ルシアノイミノジ チオカーホ矛−ト２９ｇをエタノール５００ｍ　ｅに溶解し、２．５時間加熱還 流する。しかる後、反応溶媒をａ縮乾固し、油状残渣をイソプロピルエーテルに て回収し、イソプロピルエーテルから結晶化する。

結晶を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、所望する化合物７８ｇ を融点１２４°Ｃの無色結晶として得る。

実施例■ ニジニルメチル〕−ピペリジン レイト）−メチル］−ピペリジンＬｏｇをメタノール１００ｍ　Ａ中に溶解し、 該溶液に内部温度を約２５°Ｃに保持しながら、ガス状メチラミンを吹き込−む 。

メチラミン２５ｇを吸収させた後、混合物を室温で攪拌する。

反応の完了はクロロホルム−イソプロピルアミン（１：　ｌ）を溶出溶媒とする 　ＴＬＣで確認する。

３時間後に反応が完了し、反応混合物を濃縮乾固すると、粘稠なペーストが得ら れ、エーテルに回収することにより結晶化させる。結晶混合物を一夜放置し、そ の後結晶を区別し、エーテルで洗浄し見学下で乾燥する。かくして、８，５ｇの 無色結晶が得られ、分析用にはエチルアセテートから再結することができる。融 点１５２℃。

実施例■ １−Ｃ（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−メチル１−（（４−ｐ−フ ルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１〕−４−（（Ｎ−シアノ −Ｎｏ−メチル）−グアニジニルメチル〕〜ピペリジン３．５ｇをＩＮ塩酸５Ｑ ｍ　Ｉ！に溶解し、室温に放置する。約３０分後に混合物が結晶化し始める。結 晶を匹°別し最小限量の水で／！Ａ浄し、次いでシクロヘキサンで洗浄する。

更にアセトニトリルで再結すると、無色結晶２．６ｇを得る。

メチル〕−ピペリジン塩酸塩は１モルの結晶水を有する。融点２１４℃。

該塩酸塩は、水に溶解することによって容易に遊離塩基に転化する。該水／８液 に炭酸ナトリウムを加えて水層をアルカリ化し、エーテル抽出する。エーテル層 を分取し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で脱色、濾過後、蒸発乾固する 。

実施例■ １−　（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル〜１）−４−Ｃ（ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−プロピル）−グアニジニルメチル〕−ピベリジン 工程Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−フチルー１）− ４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチル〕−ピペリジン５ ｇ１ピペリジン２０ｍ１およびｎ−プロピルアミン４０ｍ１を１７時間加熱還流 する。

濃縮乾固し、イスプロピルエーテルで処理スると、１−（（４−ｐ−フルオロフ ェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチルー１）−４−（（Ｎ−ンアノーＮ゛− プロピル）−グアニジニルメチルクーピペリジン４．７ｇが融点８５°Ｃの結晶 として得られる。

工程Ｂ 工程Ａで得られた結晶をＩＮ−塩酸５Ｑｍ　７！およびエタノール５Ｑｍ　１と 共に１分間すばやく加熱還流する。しがる後反応物を急冷する。エタノールを除 去し、反応物を水浴中で冷却した後、該溶液を水酸化ナトリウム゛でアルカリ化 し、クロロホルムで抽出する。かくして油状生成物が得られ、イソプロピルエー テルで回収し、イソプロピルエーテルから結晶化させる。所望する化合物３６２ ｇが融点約８４°Ｃの無色結晶として得られる。

実施例■ １−［（４−ｐ−フル、オリフェニル−４−オキソ）−ブチル−Ｉ）−４−（（ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）−グアニジニルメチルクーピペリシン 工程Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）−グアニジニルメチルクーピペリジン １−〔４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）−４ −（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチルクーピペリジン５ｇ 、ピリジンＬｏｇおよびアリルアミン３０ｇの混合物を３時間３０分、加熱還流 する。濃縮すると、油状物が得られ、イソプロピルエーテル中でこすることによ り結晶化する。

エーテル溶液を濾過した後、結晶を洗浄、乾燥すると、エチレンケタール４．７ ｇが融点８５°Ｃの無色結晶として得られる。

工程Ｂ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）−グアニジニルメチルクーピペリジン５ｇ を冷却下、ＩＮ−塩酸２５０ｍ　（１中にｌ容解する。該／８液を１７時間室温 に放置する。しかる後、反応生成物を水酸化す）　ＩＪウムで塩基性にして、該 水溶液をクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水で洗浄し、濃縮する。

油状生成物が（Ｍられ、イソプロピルエーテルがら結晶化する。融点９０°Ｃの 無色結晶２．５ｇが得られる。

実施例■ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４−（（Ｎ −シアノ−Ｎ”−シクロプロピル）−グアニジニルメチル〕−ヒヘリシン 工程Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−フチルー１）− ４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−シクロプロピル）−クアニジニルメチル〕−ピペ リジン １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチルクーピペリジン６ ｇ、ピリジンｌＱｍＡおよびシクロプロピルアミン２０ｍ１を混和する。該混合 物を濃縮乾固し、イソプロピルエーテルで回収すると、結晶化する。結晶を濾別 し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点１２０′Ｃ０工程Ｂ 該ケタールの選択的加水分解は、ケタールをＩＮ−塩酸１５０ｍ７！および水５ Ｑｍ　ｎに／８解することにより達成゛される。該混合物を１７時間室温に放置 する。媒質を塩基性にした後、エチルアセテートで抽出すると、所望する１−（ （４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４−（（Ｎ−シア ノ−Ｎ。

−シクロプロピル）−グアニジニルメチルクーピペリジン３．５ｇが得られ、ア セトニトリルから再結することができる。融点１５３〜１５４　°Ｃ０ 実施例■ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−フチルー１）−４−（（Ｎ −シアノ−Ｎ”　−モルホリルグアニジニル）−メチルクーピペリジン 工程Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−モルホリルグアニジニル）−メチルクーピペリジ ン １−（（４’−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１） 　−４−（（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド）−メチル〕−ピペリジ ン６ｇ、ジメチルホルムアミド５　ｍ　Ｉ！およびモルホリン３０ｍβを４時間 １００℃に加熱する。

しかる後、反応生成物を室温に戻す。過剰の試薬および溶媒を減圧下に留去する 。油状残渣を２５ｍ１のイソプロピルエーテルに回収し、こすって結晶化さセる 。冷所に一夜放置した後、結晶を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥 する。

かくして融点１０７℃の（Ｎ−ンアノーＮ゛　−モルホリルグアニジン’）　３ ．７５ｇが得られる。

工程Ｂ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４−（（’ Ｎ−シアノーＩ寸′　−モルホリルグアニジニル）−メチルクーピペリジン １−（（４，−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１） −４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−モルホリルグアニジニル）−メチルクーピペリ ジン３ｇを水１００ｍ　ｌおよびシュウ酸０．９５ｇに溶解する。該混合物を室 温下に１２時間放置する。

１−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４−（＜Ｎ −シアノ−Ｎ”　−モルホリルグアニジニル）−メチルクーピペリジンがシュウ 酸付加塩として沈澱する。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、真空乾燥する。融点約 ２２５〜２２７℃。

シュウ酸塩は、ジオキサンに溶解し、炭酸ナトリウムを添加してアルカリ化し、 メチレンクロリドで抽出することによって遊離塩基に転化する。クロロメチレン 溶液を分取し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固する。

油状残渣を熱エタノールに回収し、冷却すると結晶化する。

１−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）　−４−（（ Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−モルホリルグアニジニル）−メチルシーピペリジンが融点 １２１〜１２２°Ｃの無色結晶として得られる。

実施例　■ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル７−１）−４−（（ Ｎ−シアノ−Ｎ−シクロへキシルグアニジニル）−メチルシーピペリジンおよび その塩酸塩工程　Ａ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１）− ４−〔（Ｎ−シアノ−３−メチルイソチオウレイド）−メチルシーピペリジン５ ｇ、ピリジン１０ｇおよびシクロヘキシルアミン３５１の混合物を６時間加熱還 流する。過剰のアミンを留去すると、油状生成物が得られ、数ｍｆのイソプロピ ルエーテルに回収することにより結晶化する。

混合物を数時間放置し乏しがる後、結晶を濾過して分離する。

結晶を乾燥した後、小量の水、次いで小量のイソプロピルエーテルで結晶をリン スし、しかる後真空下に乾燥する。かくして１−（（４−ｐ−フルオロフェニル −４−エチレンジオキシ）−ブチルー１）−４−（／Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−シク ロへキシルグアニジニル）−メチルシーピペリジン２．８５ｇが得られ、熱メタ ノールに熔解し、次いで冷却することにより結晶化する。純粋な化合物の融点は １３１〜１３２℃である。

工程　Ｂ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４−（（Ｎ −シアノ−Ｎｏ　−シクロへ・キシルグアニジニル）−メチルシーピペリジン １−（（４，−ｐ−フルオロフェニル−４−エチレンジオキシ）−ブチル−１） −４−［（Ｎ−シアノ〜Ｎ゛　−シクロへキシルグアニジニル）−メチルシーピ ペリジン２．４ｇを水１００ｍｎおよび酢酸１５ｍ　ｌに熔解する。全混合物を １２時間室温に放置し、しかる後中和してメチレンクロリドで抽出する。メチレ ンクロリド層を分取し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固 する。

乾燥残渣を熱エチルアセテートに回収する。冷却すると結晶化する。乾燥すると 、１．６５ｇの１−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ〉−ブチル−１ ）−４ｆ（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−シクロへキシルグアニジニル）−メチル）−ピ ペリジンが融点１４５〜１４６℃の無色結晶として得られる。

実施例　■ 同様の方法で次の化合物が製造された。

ａ＞　１モルの水で溶媒和された１−（４−フェニル−４−オキソ−ブチル−１ ）−４−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ　−アリル−グアニジニル）−ピペリジン。融点１ １０”Ｃ０ＩＲスペクトルは該構造に一致する。

ｂ）１−　（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソブチル−１）−４−（Ｎ− シアノ−Ｎ”−アリルグアニジニル）−ピペリジン。融点１６０°ｃ０ ＩＲスペクトルは該構造に一致する。

Ｃ’）１−　（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ−ブチル−１）４−（Ｎ −’／アノーＮ”−メチルグアニジニル）−ピペリジン。融点２１５℃。

ＩＲスペクトルは該構造に一致する。

実施例　Ｘ １−（（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）−ブチル−１）−４，−〔（ Ｎ−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジニル）−メチルシーピペリジン５■を含有す る錠剤。

活性成分・・・・・・・・・・・　５ｇコーンスターチ・・・・・・・・４７ｇ 　５０ラクトース・・　・・・・・・・４０ｇリン酸カルシウム・・・・・・・ ５０ｇエチルセルロース・・・・・・・　５ｇステアリン酸マグネシウム・・・ 　７ｇ５０平均重量０．１５０ｇの錠剤として１０００錠分実施例　ＸＩ 本発明による化合物の薬理学的研究 ａ）急性毒性の測定 ＣＥＳＡＬ育生から得た１０匹の雌マウス（ＥＯＰＳ種）の各ハツチについて、 Ｄ、Ｅ、Ｊ、　Ｃａｍｐｂｅｌｌ　＆　Ｗ、　ＲｉｃｈｔｅｒのＡｃｔａ　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　２５　（１９６７）　３４５に記載 の方法に従って、本発明の化合物を経口投与した場合の平均致死Ｎ　（ＬＤ５０ ）を近似的に観測した。

処置した動物は５日間観察下に維持した。死亡動物がある場合には、その数を測 定した。試験した化合物に対する平均致死量は、　６００〜１７８０■／ｋｇの 範囲である。

中枢神経系に与える作用の測定 高濃度の投与（例えば６０ｍｇ／　ｋｇ）ではマウスは、意味のある体温低下、 脱型、挙動低下および覚醒反応の低下を示した。

抗高血圧作用の」り定 このテストは高血圧覚醒雄ラントにっに（なされ、この高血圧は腹部大動脈結紮 により発生させたものである。

本発明の化合物を２ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｎ＋ｇ／Ｊの投与量で経口投与する 。これらは、明らかにゆっくりした血圧の低下をひきおこす。

更に、該化合物はまた、　１００または５００１ｉｇ　／　ｉ＋ｇの投与量で麻 酔された正常血圧のラットまたは正常血圧の犬に静脈投与した場合には、著しい 低血圧をひきおこす。

血管拡張作用の測定 本発明の化合物の末梢血管拡張作用は、ラットにおいて即ち、後足の位置で証明 された。この血管拡張作用は、同時に３〜４℃の足の皮膚温の増加を誘起する。

この作用は、化合物に依存して、１０〜２０ｍｇ／　ｋｇの範囲の投与量で起こ る。

該血管拡張作用は、利尿性に対する極めて大きな阻害作用と関連する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（１）で示されるラセミまたは光学活性形のフェニルオキソア ルキルピペリジン： ただし、Ｘｌおよび×２は同一または異なっており、水素原子、低級アルキル基 、低級アルコキシ基、ノへロゲンまたはトリフルオロメチル基であり、もしくは −藷にアルキレンジオキシ基を形成し、 アルキル基または一緒に低級アルキレン基を表す、の酸素を表し、 ＹはＺＲ５、ここでＺは酸素または硫黄原子であり、Ｒ５は低級アルキル基であ る、および一般式： ただしＲ３は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基または ５．６または７員環のへテロシクラニル基を表し、Ｒ４は水素、低級アルキルま たは存機カルボン酸のアシル基もしくはＲ３とＲ４とは一緒に他の異原子を含有 し得る窒素含有複素環のアルキレン鎖を形成する、で表されるアミノ基からなる 群から選ばれる基であり、ｎは１．２または３であり、 ｎ゛は０またはｌである。 ２、以下の一般式（■＾）で示される請求の範囲第１項記載の（Ｎ−シアノ−Ｎ ’−アルキルグアニジニル）ピペリジン：ただし、置換基Ｘｓ　、Ｘ２　、Ｒ３ 、Ｒ４、ｎおよびｎ゛は前記定義通りである。 ３、以下の一般式（ＩＢ）で示される請求の範囲第１項記載のＮ−シアノ−Ｎ’ 　ＺＲｓイソウレニルピペリジン：ただし、置換基Ｘｓ　、Ｘ２　、ｎおよびｎ ”は上記の通りであり、Ｚは酸素または硫黄原子であり、Ｒ６は低級アルキル基 である。 ４、以下の一般式（ＩＣ）で示される請求の範囲第１項記載のＮ−シアノ−ＺＲ ５イソウレニルピペリジンのケタール：ただし、Ｘ＋　、Ｘｌ　１．Ｒｔ　、Ｒ ２、Ｚ、Ｒ５、ｎおよびｎ＋　は上記定義通りである。 ５、以下の一般式（１０’）で示される請求の範囲第１項記載のシアノグアニジ ン： ただし、Ｘ＋　、　Ｘｌ　、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｎ゛は上記定 義通りである。 −７ ６、無機酸または有機酸との酸付加塩である請求の範囲第１〜５項のいずれか１ 項に記載の化合物。 ７、少なくとも１種の請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物を活 性成分とし、担体またはビヒクルと混合もしくは結合した薬理組成物。 ８、前記担体またはビヒクルが非経口、経口、経直腸、経皮もしくは舌下投与形 式に適したものである請求の範囲第７項記載の組成物。 ９、更に、同様な、補足的なもしくは相乗的な作用を存する１もしくは数種の活 性成分を含むことを特徴とする請求の範囲第７または第８項記載の組成物。 １０、請求の範囲第１項記載の活性成分の含有量が単位投与量当り０．１〜２０ ｍ　ｇの範囲内であることを特徴とする請求の範囲第７または８項記載の組成物 。 １１、一般式（■）： ただし、置換基ｘ１、Ｘｌ、ｎおよびｎ゛　は上記定義通りであり、 Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基または一緒に低級アルキレで示される化合物を 、一般式（■）： ただし、Ｒ５およびＲ６は低級アルキル基である、のアルキル（シアノイミノ） イソチオカルボネートおよびただしＲ５およびＲ６は上記と同しである、の混合 アルキル（シアノイミノ）イソチオカルボネートからなる群から選ばれるシアノ イミノ化剤と反応させて、一般式（ＩＣ）：ただし、Ｘ＋　、Ｘｌ　、Ｒｔ　、 Ｒ２、Ｒ５、Ｚ、ｎおよびｎ゛は前記定義通りである、 で示されるイソチオウレアまたはイソウレアを生成し、必要ならば次式： ここでＲ３は上記の通りであり、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニルま たはアリール低級アルキル基である、で示される第１アミンまたは第２アミンと 縮合して一般式（１０）：ここでＸｌ、ｘ２、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｎ゛ は上記の通りであり、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリー ル低級アルキル基である、を有するシアノグアニジンを生成し、更に必要ならば 酸性媒質中で加水分解して一般式（ＩＡ）： ただし、Ｘｌ、×２、Ｒ３、Ｒ４ｎおよびｎｏは上記の通りである、 を有するカルボニル化誘導体を得ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化 合物の製造方法。 １２、更に、Ｒ４が水素である場合に、カルボン酸の官能性誘導体によってアシ ル化し、一般式（Ｉ）：ここで、Ｘｌ、×２、ｘ３、ｎおよびｎｏは上記定義通 りであり、Ｒ４は１〜１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル残基で ある、 で示されるＮ−シアノ−Ｎ”　−アシルグアノシンを形成する工程をも含む請求 の範囲第１１項記載の方法。 １３、更に、光学活性有機酸によって式（１）の化合物を分割する工程を含む請 求の範囲第１１項記載の方法。 １４、更に、無機または有１ｕＭを添加することによって式（１）の化合物を塩 とする工程を含む請求の範囲第１１項記載の方法。 １５、更に、酸性媒質中で一般式（ＩＣ）の化合物を加水分解して、一般式（Ｉ Ｂ）のケトン誘導体を形成する工程をも含む請求の範囲第１１項記載の方法。