JPS59500800A - バイオコンパチブルな表面層を有する物品およびそのような表面層を有する物品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 バイオコンパチブル外表面層を有する物品およびそのような表面層を有する物品 の製造方法本発明はバイオコンパチブル（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）な表面 層を示す物品および物品にこのような表面層を与える方法に関する。より詳細に は、本発明はバイオコンパチブルな表面層で被覆されたガラス、シリコン、アル ミニウム寸たはシリコーンゴムの少なくとも一つの表面を示す物品およびガラス 、シリコン、アルミニウムまたはシリコーンゴムの少なくとも一つの表面を示す 物品にバイオコンパチブルな表面層を与える方法に関する。

本発明の目的は、医療において有用な物品に／ぐイオコンノ々チブルな表面層を 与えることにある。このことは、例えば血液との接触に用いるべき物品について いえば、血液に対して異物である物品をその物品が凝固捷たは血栓形成を誘発し ないように処理することを意味する。

医療に有用な物品にバイオコン・ξチブルな表面層を与える従来技術はしばしば 材料の表面エネルギーを変化させることよりなる。表面層をより疎水性の性質に 、あるいはより親水性の性質となる」：うに変性することによって各Ｉｉ材料の 性質の向上が得られている。例えばガラス表面をメチル化（ｍｅｔｈｙｌｉｚａ ｔｉｏｎ）することにより表面層を疎水性にすると血液の表面活性化凝固系の有 効性が低下する。しかしながらフィブリノーゲンなどの蛋白質はかかる表面に比 較的堅固に結合しそしてとの蛋白質層にある種の細胞すなわち栓球が結合され寸 だ活性化されることがあり、その後で徐々に進行するとはいえ凝固が始まる゛。

親水性表面、例えば加水分解されたナイロンまたは酸化したアルミニウムは細胞 の結合は減じるが、これらの表面において表面活性化凝固系は妨害されない。

したがって血液と接触するこれら表面の使用は凝固防止剤例えばヘパリンの血液 への添加を示唆する。

凝固を防ぐためのもう一つの従来の表面処理技術は凝固防止剤を表面層に結合す ることからなる。ヘパリンは主としてこの技術に用いられている。ヘパリンはサ ルフェート化され酸の性質をもつヘキンースアミンへキスロン酸ポリザツカライ ドである。すなわちヘパリンは有機酸である。西ドイツ特許出願（ＤＥ−Ａ、） 第２１５４５４２号明細書によれば、有機熱可塑性樹脂の物品を丑ずアミノシラ ン結合剤で含浸し次いでそのように処理した物品をヘパリン塩の酸溶液と反応さ せてヘパリンをイオン結合により表面層に結合させている。このようにヘパリン で処理しかしながら、これらの表面の著しい欠点はそのヘパリン処理では血球の 付着が防止されない点であり、このことは例えば心−肺機械などにおいては大き な問題である。

水結合性ゲル例えばポリヒドロキシアルキルメタクリレートが蛋白質の吸着を低 下させ寸だ細胞への低付着性を示すことも知られている〔ホフマン氏他「Ａｎｎ 、　ＮｅｗＹｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｊ第２８６巻（１９７７年）第６ ７２頁参照〕。

これらの性質は、水を含有するゲルが血液に対する界面における低い表面エネル ギーを与えるととによるものと考えられる。しかしながら、この従来の水結合性 ゲル製造技術には、調製技術が複雑であり重合が不完全である（その結果毒性の ある単量体の漏出を招く）という欠点が伴う。従来よシ知られている技術におい ては、ポリサッカライドデキストランまたはデキストリンのマトリックス中に含 まれるサッカロースおよびグリコースのゲル様混合物が血管接続管として用いら れる。この混合物は患者に対して毒性が１つたく生ぜず、そしてその埋込み体（ インブラント）がしばらくの後に血液中に溶解するという効果を有するべきであ る。中性土？リザツカライドデキストランが凝固反応を生起させることなく血液 と混合し得ることは知られている。

本発明は、水結合ゲルの性質をポリサッカライドの低毒性と組み合わせたもので 、同時に医療技術に重要な材料例えばガラス、シリコン、アルミニウムおよびシ リコーンゴムなどの表面処理技術を提供するものである（本明細書中および請求 の範囲に用いる「ガラス」なる用語は石英をも含む）。

ガラス、シリコン、アルミ、ニウムまたはシリコーンゴムの少なくとも一つの表 面をバイオコン・ξチブルな表面層で被覆してなる本発明の物品は、そのバイオ コンバチフルな表面層が５少なくとも一つのヒドロキシル基を含有するポリサッ カライドよりなシ、そのポリサッカライドがシランによって当該物品のカラス、 シリコン、アルシミニウム寸たはシリコーンゴムの前記表面に共有結合している ことを特徴とする。

カラス、シリコン、アルミニウムｉ　ｋ　Ｉｒｉ　シリニア　−ンコムの少なく とも一つの表面にバイオコン・ξチブルな表面層を設けてなる物品を製造するだ めの方法は、前記物品の表面を、必要な場合にはそれを酸化した後に、少なくと も１個のエポキシ基を含有するシランと反応させること、そしてそのように処理 された表面を少なくとも１個のヒドロキシル基を含有するポリサッカライドと反 応させることを特徴とする。

前記シランはアルコキシシラン（］Ｒ−３ｉ　（ＯＣＨ３）　３）まだはクロロ シラン（Ｒ−Ｓ　ＩＣ１−、）であってもよく、その場合式中のＲは炭化水素鎖 （大抵の場合プロピル）を介して珪素原子に結合したエポキシ基ｃＨ，，２ンｃ Ｈ−を表わす。

加水分解されたシランは活性シラン（Ｒ−８ｉ　（ＯＨ）　３）を形成し、これ は表面にヒドロキシル基を示す無機化合物と反応する。このような材料としては 例えばガラス、シリコン、酸化されたアルミニウムおよび酸化されたシリコーン ゴムがあげられ、それらの材料は水和後に表面層にヒドロキシル基を得る。表面 層の無機物質とシラノールとの反応は従来技術であり（ｒＤ’ｏｗ　Ｃｏｒｎｉ ｎｇ　Ｐｒｏｃｌ、ｕｃｔ　ＢｕｌｌｅｔｉｎＪ２３−１８ＩＣ（１９８０）参 照〕捷たこの反応は次のように進行する。

その後にシラノールが側方に重合する。

最終結果はシラノールの官能基で被覆された表面である。次に第２段階において その表面にポリサッカライドを結合させることができる。次の例には、ポリサッ カライドＰとシラン化された表面との反応を記載するが、Ｈの官能基は前述のよ うにエポキシ基である。ポリサッカライドＰは反応 １０＼ Ｐ−ＯＨ−１−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−→　Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）　− ＣＨ２−にしたがってポリサッカライドのヒドロキシル基ヲ介してエポキシ基に 結合する。この反応の最適条件は既に研究されている〔ザノドバーグおよびポラ ス両氏［Ｊ。

Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ−Ｊ第９０巻（１９７４）第８７負参照〕。

本発明の一観点によれば、ポリサッカライドＰは中性であってもよい。本発明の もう一つの観点によればポリサッカライドは天然に存在するｄぞジサッカライド 例えばデキストラン、丑たは例えば化学的反応剤例えばエピクロロヒドリンによ りモノ−またはジサッカライドを重合させることにより製造された合成ポリサッ カライドであってもよい。

前記デキストランは、ヒドロデキストラン（すなわちデキストランの末端基がア ルコール基に還元されたもの）またはデキストラングリセロールグリコシドまた はデキストランのエチル−、ヒドロキシエチル−ｔたｕ２−ヒドロキシゾロビル エーテルまたはテキストランまたは部分分解デキストランのヒドロキシル基含有 親水性誘導体であってもよい。

ポリサッカライドは表面層に結合後、より厚い層を得るためにさらに重合させる ことができる。この重合はス工−デン特許出願（ＳＥ−Ａ）第１６９２９６号明 細書に記載されている。

その処理された表面は生物学的に不活性であり、またこのように処理された表面 は蛋白質吸収、細胞付着および凝固が低下する。本発明の方法は多くの様々な分 野に応用できる。すなわち心−肺機械においてはアルミニウム製の多くの細部が 用いられている。血液と接触する表面は引き続いて本発明方法により処理される べく酸化アルミニウムに容易に酸化される。この方法は血液との接触が意図され る他の機械細部例えば透析用装置などに適用できる。

ノＩＪコーンゴムのカテーテルも捷だ本発明方法により処理することができる。

その場合にはシリコーンゴムをまず薄い表面層を酸化することによって反応性に する。

これは、表面層を酸素プラズマ中低圧で酸化することを示唆するエツチング方法 によって行われる。この方法は材料の性質に全く障害をきたさない。エツチング の後、表面は親水性となり、そしてシランに対して反応性となり、捷だそれは本 発明方法によって処理できる。

本発明はまた他の関連において例えばサンプリングおよび／−１：たは血液貯蔵 用アルミニウム、ガラスまたはシリコーンゴムの物品の処理にも適用できる。

次に本発明を実施例により説明するが本発明はそれに限定されるものでなく、し たがって請求の範囲内で改変が考えられることは勿論である。

実施例　１ ａ、）　４ｃｉＸ４閑の大きさおよび２論の厚みを有するシリコーンゴム片を通 常の手作業皿洗用洗剤の１０％←Ｊ／ＶＪ　Ｕ液で処理し、そして次に蒸留水の 流水で充分すすいだ。

バ′−ルの０２．１００Ｗ）中で６分間エツチングし、次いで直ちに水に浸漬し た。

ｂ）そのシリコーンゴム片を水から摘出しそしてその表面を吹いて肉眼視し得る 水を消失させた後それを直ちに１０分間ろ一グリシドオキシプロピルトリメトキ シシラン〔エポキシ７ラン（Ｅｐｏｘｙｓｉｌ、ａｎｅ）　〕のゾロノぞノール 中の５　％　（ｗ／ｖ）溶液に浸漬した。そのシリコーンゴム片はその溶液によ って完全に被覆された。

次にそのシリコーンゴム片をオーブン中６０℃で明らかに乾燥する寸で乾燥させ 、蒸留水中で洗浄しそして吹いて乾燥させた。表面はこの段階では疎水性であっ た。

Ｃ）前記ｂ）に従って処理されたシリコーンゴム片を２．０００，０００の平均 分子量（Ｑｔ）を有するテキストランの蒸留水中の２０％（Ｗ／Ｖ）溶液中に浸 漬しそして室温で２０時間反応させた。表面は今度は親水性であった。

実施例　２ ａ）カバーガラスを重クロム酸塩−硫酸で処理しそして蒸留水の流水で充分にす すいた。

ｂ）前記ａ）に従って処理されたカバーカラスを前記実施例ｉ　ｂ）に従って６ −ゲリシドオキシプロビルトリメトキシシランを処理した。

Ｃ）前記ｂ）に従って処理されたカバーガラスを２ｎｏ、ｏｏ。

ｐ平均分子量（：ｙ　）を有するデキストランの蒸留水中の４０％（ｗ／ｖ）溶 液中に浸漬しそして室温で２０時間反応させた。得られた表面は親水性であった 。塗布層の厚みはエリシソメトリー（ｅｌ、１ｉｐｓｏｍｅｔｒｙ　）により測 定した場合４ナノメートルであった。

実施例　６ ａ）　２ｃｉＸ４ｃｍの大きさおよび約１胴の厚みを有するアルミニウム片を通 常の手作業皿洗い用洗剤の１０　％　（ｖ／ｖ）溶液で処理し、次いで蒸留水で 一夜すすいだ。

ｂ）前記ａ）に従って処理されたアルミニウム片を前記実施例１　ｂ）に記載の 手順を用いて６−ゲリシドオキシゾロビルトリノトキシシランと反応させた。

Ｃ）前記ｂ）に従って処理したアルミニウム片を２００，０００の平均分子量０ 編）を有するデキストランの蒸留水中の２０　％　（Ｗ／Ｖ）溶液中に浸漬しそ して室温で２０時間反応させた。得られた表面は親水性であった。

実施例Ａ　バイオコンパチビリティ試験■程Ｃ）において２，０００，０００の 平均分子量を有するデキストランの２０％（ｗ／ｖ）溶液を用いたほかは実施例 ２と同州にして処理したカバ′−ガラスを本発明の物品として本実験に用いた。

デキストラン層の厚みは５ナノメートルであった。そのデキストラン被覆カバー ガラスを湿潤させそして６７℃で加湿室中で予めインキュベートした後血液で実 験的にインキュベートした。インキュベーションはエーテル麻酔ラットの切開に より得られた未処理ラット血を用いて３７°Ｃで１０分間行った。未処理カバー シュテンベルク氏等ｒ　Ｊ、、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈ、　Ｊ第４４巻（ １９８１）第３４３〜３４５頁参照〕を血餅形成および血小板付着の陽性対照と して用いた。インキュベーション後、血餅をレザー刃て二分した。半分を注意深 く除去しそしてそのガラスをホスフェートで緩衝された食塩水（０，０５Ｍホス フェート緩衝液、Ｔ）Ｈ７，４）中、流速を１５〜２々分として５〜１０秒間す すいだ。０．１５　Ｍカコジル酸塩緩衝液（ｐＨ７４）中６係グルタルアルデヒ ドを用いて２時間固定を行い、次いでエタノール中で脱水を行いそして大気中ま たは臨界点乾燥話中で乾燥を行う。標本を金で被覆しそして２０ｋＶの加速電圧 を用いてＪＥＯＬ　１００　ｃｘ走査電子顕微鏡で検査した。

結果 インキュベーション時間終了時には、血液試料は未処理ガラスおよびメチル化さ れたガラスに対しては血餅が形成されていた。本発明によるデキストラン被覆カ ラス上でインキュベートされた血液は血餅凝集塊を示したが、大部分は流体の寸 まであった。それらの凝集塊は表面に付着せず、捷だ血液／空気界面において誘 発されたものと思われる。走査電子顕微鏡で検査したところ、未処理ガラスと血 栓との間の界面はフィブリンで係留された赤血球と血小板とより構成されている ことが認められた。

一方線水性のメチル化ガラスは付着性の活性化血小板よシなる、初期層を誘発し 、その上に他の血液細胞が付着した。フィブリン線維は表面近くにはほとんど認 められなかったが血栓の中に認めることができた。本発明のデキストラン被覆ガ ラス表面は血栓形成を誘発しなかった。

ＳＥＭ　（走査電子顕微鏡）で検査したところ、表面積の９０係以上に細胞やフ ィブリンは存在しなかった。散在孤立した赤血球および血小板は認めることがで きた。デキストラン被覆表面上での血小板の球状外観は、疎水性表面上にみられ る血小板のより伸び広がった平坦な形状と極めて対照的であり、このことは球状 細胞はデキストラン被覆表面に付着してはいるが、デキストラン被覆表面によシ 活性化されていないことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ガラス、シリコン、アルミニウムまたはシリコーンゴムの少なくとも一つの 表面をバイオコンパチブルな表面層で被覆してなる物品であって、そのバイオコ ンパチブルな表面層が少なくとも１個のヒドロキシル基を含有するポリサッカラ イドよりなり、そのポリサッカライドはシランによって当該物品のガラス、シリ コン、アルミニウムまたはシリコーンゴムの前記表面に共有結合していることを 特徴とする前記物品。 ２　カテーテルまたは血液の試料採取用および／または貯蔵用装置である請求の 範囲第１項記載の物品。 ６　心−肺機械であって、その機械の血液と接触するアルミニウム表面がバイオ コンパチブルな表面層で被覆されている請求の範囲第１項記載の物品。 ４　ガラス、シリコン、アルミニウムマタハシリコーンゴムの少なくとも一つの 表面にバイオコンパチブルな表面層を設けてなる物品の製造方法であって、前記 物品の表面を必要な場合にはそれを酸化した後に、少なくとも１個のエポキシ基 を含有するシランと反応させること、そしてそのように処理された表面を少なく とも１個のヒドロキシル基を含有するポリサッカライドと反応させることを特徴 とする前記物品の製造方法。 ５　中性ポリサッカライドを前記サツカライドとして用いる請求の範囲第４項記 載の製造方法。 ６　テキストランを前記中性ポリサッカライドとして用いる請求の範囲第５項記 載の製造方法。