JPS5948498A - １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−りん酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なＩ−β−Ｄ−アラビノフラノ／−レフ
［・ノン−５′−りん酸誘導体に関するものである３、 １−β−Ｄ−アラビノフラノノルノト）／（１）下、ａ
ｒａ　Ｃと略称する）は、急性リンパ性白血病（Ａ　Ｌ
　Ｌ　）、急性骨髄性白血病（Ａ、ｌｖｌ　ｌ−）　、
髄膜性白血病等の白血病をはしめ、Ｉ）　ＣＭ　Ｐ　Ｃ
タウノマイ７ノ、ａｒａＣ１マイトマイツノ、ブレトニ
ノロン）療法またはＭＦＣ（マイトマイ７）、５フルオ
ロウラノル、ａｒａ　Ｃ）療法なとの（Ｊ１＋１１療法
においては固型症の治療に使用される化学療θ、削であ
る。しかしなから、旧ａ　（ｌはその１ト〕Ｊ　”＋”
的！１１ｊ性から静１１−もしくは筋注なとのｔ１射的
投１ノ形式ＹＪ外の投与方法を適用することかできず、
特に経］１投与の実用性は全く閉さされていた。また、
ａｌ’ａＣは生体内においてシチジンテアミナーセの作
用により容易に不活性化されてしまうため、そのｔｌ−
射的投ｌ町、においでも特別の配慮を払う８号かあった
。 これらのａｒａ　Ｃのもつ問題、山を解消り・＼くいく
つかの化学的修飾による誘導体か開発されている１、た
とえば、Ｎ４位にアノル基を導入しｆ、：　Ｎ４−アノ
ルａｒａ　Ｃ１５′位水酸基にりん酸基を導入し、さら
に、ふりん酸残ノ、（をアルキルもしくはアルケニルエ
ステル化した２０ａＣ５′−アルキルもしくはアルダ−
ルりん酸／Ｊとｈ・、１ミリ改善された抗腫瘍剤として
の’Ｊ、’ｊ　ｌ’ｌを自−４ることか報告さね、医薬
としての実用化の１．１めの開発か進められ−Ｃいる１
、本ブこ明ｉＪ、ｆｌｒ２Ｉ　Ｃの新規な誘導体を提（
Ｊｌするもの−Ｃある３、本発明化、／マ物は、一般式
〔１〕（月１ １式中、１ンは　ｆｉｌｌｉの脂肪族炭化水素）、（を
示す。−１゛（人わされる旧ａｃ５’−りん酸誘導体も
しくは・ｊわら０）ＩＬ、＋−Ｃある。 本発明化合物は抗腫瘍活１ノ１を６し、かつメチン／チ
ーｉ’　ミノ−ヒ抵抗１ノ１を白することから抗腫瘍剤
として１川である。また、特に炭素数約１０以」二の　
価脂肪族炭化４＜素ＪＡを有するものはホスポンエステ
ラ−セ抵抗性を（丁することから、そのシー伸作用の持
続性を兼備する。従来、特に炭素数１２以」−の長鎖の
アルキル残基４自１−る旧ａＣ−アルキルりん酸は溶血
ｆ）１かあり、７１射的投ＩＪにＩＪイ、適とされてい
るか、本発明化ｒ）物において（」たとえは炭素数］６
の−・キサ’ｆｆ　ｊｉメ−ルノ側鎖を（ｒ−ｄるもの
はａｌ’ａｃ−ステアリルりん酸およびａｌ’８（＝セ
ヂルりん酸に比へて溶血Ｍか白−分のＩＶノドに減少し
ている。したかつて、本発明化合物ｔ：Ｉ　ｔｌ：　ｒ
ｌＪ的投１−Ｊにも適した特すイ１をＹＪ−づ−る。さ
らにヒｌ’　Ｌｌ−１／ル残〕１（を介して他のカルホ
キフル）、（：η（＋化合物とエステル結合を形成さぜ
ることか−Ｃき、旧ａ　（ｌのイＴ　ＩＩＩな他の］′
ロドラ′ンクをＩ−ラ゛ンクテ→ノイ７りろ土ての基本
化合物となりつる。また、ヒト

【Ｊキノル残ノ、（を酸
化反応によってカルホキフル」１１、に）ｑき、石川化
合物ａｒａ　Ｃ−ノＪルホキノアルキルりん酸Ｃ特願昭
５７−１２３５２４ぢ参照）を得ることらできる。本発
明化合物はこのよう１（合成中間１４＝　ｔ＝しても有
用である。 一般式〔１〕において、Ｒは　価の脂肪ｈ５、炭化水素
基であり、具体的には炭素数２以」二のポリメチレノ基
、アルケニレン基などの飽和ないし不飽和直鎖状脂肪族
炭化水素の二価基が代表例として挙りられる。また、こ
れらの炭化水素鎖に本発明化合物と作用効果か均等の範
囲において、分枝もしくは置換基を有するものも含む。 炭素数２°以上のポリメチレン基としては、メチレン、
トリメチレン、テトラメチレノ、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、ヘプタメチレノ、オクタメチレン、ノナメ
チレン、テカメヂレノ、ウンデカメチレン、ドデカメチ
レノ、トリデカメチレン、テトラデカメチレノ、ペンタ
デカメヂレン、ヘキザデ力メチレン、・＼ブタデカメチ
レン、オクタデカメチレン、ノナデカメヂレ／、イコサ
メヂレン、ベニコサメチ１／ン、ドデカメチレノ、トリ
コサメチレン、テトラコ→ノメチレン、ペンタコサメチ
レン、ヘキサコサメチレンなとか具体的に例示される。 また、これらの塩としては、医薬用途には薬学的１こＮ
）１容される塩１合成中間体用途には合成化学り適用さ
れる塩である。これらの薬学的に許容される塩としては
ナトリウム、カリウム、リヂウムなとのアルカリ金属塩
、カル／ラム、マグ不ノウムなとのアルカリ止金属塩、
アンモニウム塩な古が例示される。 合成化学」二においては各種の有機アミン塩なとも適用
しうる。 本発明化合物の製造法には特に制約されない。 本発明化合物の合成のための任意の合目的的な方法によ
り分子団の導入および結合の形成をｊｉうことかできる
。 このような本発明化合物の製造法の代表的な一例として
、１−β−Ｄ〜アラビノフラノノルノ１−ノン−５′−
りん酸（以７．ａｒａ　ＣＭ　Ｐと略称する）と目的と
する本発明化合物の二価炭化水素残ノ、Ｌに対応する炭
化水素残基を有するｍ個アルコールとを、有機ｍ　媒中
てアリ−ルスル−ニルク【コライトなとの縮合剤により
縮合させる方法か挙にノられる不法において、原料ａｒ
ａ　ＣＭ　Ｐは反応溶媒に対する溶解性を高めるために
、三級アルキルアメモニウム塩（たとえば、トリエチル
アンモニウム塩、１リーフ１−ブチルアンモニウム塩、
トリー２１−オクチルアンで一ニウム塩なと）、四級ア
ルキルアンモニウムヒトロキ／ド塩（たとえは、メチル
−トリー２７−プチルアンモニウムヒドロキンド塩、メ
チル−］・］リーフ１−オクヂルアンモニウムヒドロキ
／１塩）　、　ｔ　ノ、：はアミノン塩（たとえば、４
−モル十すノ　Ｎ、Ｎ′−ノンクロへキノルカルボキサ
ミ７）塩なと）なとの塩として反応に供するか、あるい
はア／ル基（たとえは、アセデル基、ブチリル基、ヘン
ソイル基なと）なとの適当な保護基て７トノノ塩ノ、（
の４　イＩ”ｌアミノ基および／またはアラヒノース残
基の水酸基を保護したものを用いることか好ましい。 反応溶媒は、反応を阻害しない有機溶媒であればいずれ
てイ）よく、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミト、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ！・アミド、りＵ　＋：Ｉホルム
、ピリジン、ジオキ→ノ゛ノ、テトラヒト１コフラン、
耐酸エチル、トリー２２−ブチルアミンなとの１種か、
もしくは２種以上からなる混合溶媒か半けられる。反応
溶媒の使用散は溶媒の種類によって多少異なるが、通Ｘ
＋？、原Ｆｌ　”ＩａＣＭ　Ｉ）１　ミリモルあたり１
〜１０　ｍ／でよい。 ａｒａＣＭＰに縮合さぜるへき一価アルコー　ルは、式
）１０　ＲＯ’Ｈて表わされ、１」同化合物し一１〕の
炭化水素残基（−Ｒ−）に対応する炭化水素残基、（を
有するものである。その代表例を示ゼは、炭化水素残基
が゛ｔｓｍｉｇｆｆｉポリメチレン基であるものとして
、エチレングリコール、１，３−プロパノンオール、１
，４−ブタンジオール、Ｉ、５−ペノタ／ノメール、１
，６−ヘキザンノオール、１．７−ヘブタ７ノオール、
１．７〜へブタンジオール、１．８−オクタンンオール
、１，９−ノナンジオール、１．　Ｉ　Ｏ−テカンノオ
ール、１．１］−ウンデカン／オール、１．１２−ドデ
カンジオール、！、Ｉ　３−　トリテノノノジオール、
１，１４−テトラテノノンジオール、１，１５−ペンタ
デカンジオール、］、　］　］］６−ヘキ→ノ＝テノＪ
ンンオール、１７−へブタテカノンオール、１．１８−
オクタデカンジオール、１．１９−ノナテカノンオール
、１，２０−イコサノジオール、１．２　］−］ヘニコ
サンシオール１．２２−トコザノノオール、１．２８ト
リコ→ノンジオールなとが挙けられる。 用いる一価アルコール帛は原？’）　ａｒａ　ＣＭ　Ｐ
の１〜６イ；°１モルである。 縮合剤のアリールスルボニルクロライドの具体例として
は、たとえはトリイソプロビルベンゼンスルポニルクＵ
ライト、０−トシルクロライド、／Ｊ−トシルクロライ
ド、ペンセンスルホニルクロライド、メ／チレンスルホ
ニルクロライドなとが挙りられる。その使用用は、原料
ａｒａｃＭＰの１〜６倍モルである。 反応温庶は室温でよく、反応時間は１〜２４時間である
。 合成された［−１同化合物は隼法により反応液がら中部
することかてきる。たとえば液−液抽出法、イオン交換
りＵ７トグラフイー法、吸着クロマトグラフィー法、＋
ＩＧ結晶法なとの精製手段を適宜に選択、１１１合せて
実施することができる。また、脱気１１ψ、Ｊｊ法おに
び塩交換方法は常法による。 以上、本発明化合物例およびその製造例を示す実施例、
ならびにその抗腫瘍活性試験例を挙げて本発明のより具
体的な説明とする。 実施例　Ｉ Ｎ４、　０２’、　　　ｏａ’−１−リ　　ア　セ　ヂ
　ル　ａ「ａ　　ｃ　Ｍ　Ｐ　　（ト　　リ　　−−ｎ
−ブチルアンモニウム塩１１０　ミリモルにエチレング
リコール２０ミ９ ｍ１を加えて溶解させた後、トリイソプロピルへ７ゼン
スルポニルクロライド２０ミリモルを加え、２０時間反
応させた。反応液に水を加え、析出した沈澱を濾去後、
アンモニア水を加えて脱アセチル化し、濃縮後、水で２
ａに稀釈し、これをダウニックｙ．　Ｉ　Ｘ　５　（　
キ酸型）　５　０　０　ｍｌカラムに吸着させ、００２
Ｎギ酸７．５ｐて溶出した。溶出液を濃縮し、エタノー
ルを加えて結晶を析出させ、さらにメタノールから再結
晶してａｒａｃ−５’−（２−ヒドロキンエチル）りん
酸１．５ｇを得た。 融点　１８１°Ｃ 元素分析　Ｃ１１Ｈ１８Ｎ８０９Ｐ　　として測定値　
Ｃ．　８６．２１　　）１．　４．９０　　Ｎ．　１１
．５４理論値　Ｃ，８５，９７Ｈ，４，９４Ｎ、　１１
．４４実施例　２〜５ 実施例１のエチレンクリコールの代りに１．３−プロバ
ッジ」−ル、１．４−ブタンジオール、１．５−ペンタ
ンノオール、または１．６−ヘキサンジオ幡 ルを用いたほか一実施例１と同様にして、それぞれから
対応するａｒａＣ−５′−（ヒドロキシアルキル）りん
酸を得た。各収量と理化学的性質は以ドのとおりである
。 ａｒａ　Ｃ−５′−（３−ヒドロキノプロピル）りん酸 収量　１８！７ 融点　１９９°Ｃ（分解） ａｒａ　（：　−５′−（４−ヒドロキソブチル）りん
酸敗＋ｆ１２．０ｇ 融点　２０５°Ｃ（分解） ａｒａ　（ニー５’　−４５−ヒドロキノペンチル）り
ん酊収量　２．０ｇ 融点　２０８°Ｃ（分解） ａｒａＣ−５’−（６−ヒドロキシアキル）りん酸敗量
　１．９ｇ 融点　２３０°Ｃ（分解） 実施例　６ Ｎｊ　　０２’、　　０８’　　１．リアセチルａｒａ
　ＣＮ−ＩＰ　５０　ミ’Ｊモルおよび１，８−オクタ
ツノオール＋００．：９ノルクロライド１００ミリモル
を加えて室温で１夜反応させた。反応液にアンモニア水
を加えて脱アセデル化後、タウエックス１×５（キ酸型
１５　０　０　＋〃／カラムに吸着させ、水洗後、００
２Ｎキ酸て溶出した。溶出液を濃縮して結晶をＩｆ　ｉ
ｌｉさせ、水から再結晶して””　ＣＭＰ　　５’　　
（　ｇ　　ｅ　ｔ’。 −１７Ａクチル）りん酸６２ｇを得た。 融点　２０５　５°Ｃ（分解） 紫夕１部吸収 ｒ＞１％（　０．　０　５　Ｎ塩酸、２　８Ｑｎ１１１
Ｊ２８６ｃｍ Ｏ■〕２５ｏ１０Ｉ〕２６ｏ０４４ ０１）２８０１０Ｌ１２６０　　　２．１７几素分析　
Ｃ１７Ｉ（３ｏＮ３０９Ｐ　　として測定値　Ｃ．　４
．４．９４　　１（、　６．５２　　Ｎ．　９．４４理
論値　Ｃ．　４５．２８　　）１．　６．７０　　Ｎ．
　９．８１実施例　７〜８ 実施例６の１．８−オクタンジオールの代りに１。 ］　２−１’テカンノオ−ルまたは】、１６−ヘキサゾ
カンノオールを用いたほかは実施例６と同様にしてそれ
ぞれり・１応するａｒａ　Ｃ　−　５−ヒドロキシアル
キルりん酸を得た。各収量と理化学的性質は次のとおり
てあった。 ２１「ａＣ−５′−（　１２−ヒドロキノドデシル）り
ん酸敗１１６．　２　９ 融点　２１５８Ｃ（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％’（０．０５Ｎ塩酸，２８０曲））２　５　０１
Ｃ？〃 ０Ｄ２５０１０Ｄ２６０　　　　　０．４８０Ｄ２８０
１０Ｄ２６０　　　　　２．　　］　　７元７元素　Ｃ
２１Ｉ］３８Ｎ３０９Ｐ　　として測定値　Ｃ．　４９
．９２　　Ｈ．　７．３８　　Ｎ．　８．５６理論値　
Ｃ，　４９．７０　　Ｉ」、　７．５５　　Ｎ．　８．
２８ａｒａ　　Ｃ〜５′〜（　１　６−ヒドロキンへキ
サテンル）りん酸敗量　７．５ｇ 融点　２２４．５８Ｃ（分解） 紫外部吸収 ８１％（０．０５Ｎ塩酸１５０％エタか一ル，　２８０
　１１１１１）　２２］ｃｍ ＯＤ２５０１０Ｄ２６０　　　０．　４　３０Ｄ２８０
１０Ｄ２６０　　　２．　３　４元素分析　Ｃ２５Ｈ４
６Ｎ８０９Ｐ　　として測定値　Ｃ，　５８．５５　　
Ｈ．８．４９　　Ｎ．　７．２８理論値　Ｃ．　５８．
２８　　１−１．　８．２３　　Ｎ．　７．４６試験例 （マウス白血病細胞に対する増殖抑制効果）培養４８時
間１−１に同一の培地で希釈して約１４×１０５個／　
ａｔの濃度の細胞懸濁液を調製した。この細胞！ｖ濁液
０．９　ｍｌに被験化合物を段階希釈した溶液０．　ｌ
　ｎｔ／を加えて］、　Ｏｍｌとし、４８時間３７°Ｃ
て培養１〜でから細胞数を３１測した。対照の培養液の
細胞数（Ｃ）に対する被験化合物添加培養液の細胞数（
１”　）の比（Ｔ／Ｃ）を被験化合物の濃度に対してク
ラフ上にプロットし、ｉ’／Ｃ＝０５になる被験化合物
の濃度（ＥＤ５ｏ、　　ＩＩＱ／　　ｍｌ　）を求めた
。その結果は次表のとおりてあった。 ８６９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式１１」 １１ ［一式中、Ｒは　価の脂肪族炭化水素基を示す。〕てｋ
   わされるＩ　−／ｊ　　Ｄ−アラビノフラノンルシＩ・
   ７ノ５′−りん酸誘導体およびその塩。