JPS5933262A - ２−クロル−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンの純粋製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−クロル−６−アルコキシ−３−二トロピ
リジンの純粋製造方法に関する。この化合物は、鎮痛剤
を製造するだめの重要な中間生成物である３３ 最終生成物の製薬上の使用に基づき、既に中間生成物に
おいても純度に高められた要求が課せられる。

２−クロル−６〜アルコキシ−３−二トロピリノンは、
硝酸による２−クロル−６−アルコキシピリジンのニト
ロ化によってつくられる。

その際粗生成物が得られ、これは更に処理する前に精製
しなければならない。通常、この精製は、溶剤混合物か
らの再結晶により行なわれる。しかし、これによれば望
ｌしくない不純物は分離が極めて困難であるので、数度
の再結晶が必要である。この方法の莫大な作業費および
エネルギー費は別としても、収量が損なわれ、従って純
生成物は理論的収量の約５０−５５％で得られるにすぎ
ない。そのつど母液に残留する生成物は、もはや分離で
きない。種々の溶剤系の選択によっても、この精製法を
改良す゛る事が出来ない。

従って、２−クロル−６−アルコキシピリジンのニトロ
化により得られる生成物が、Ｌ’＋？］単な工程で出来
るだけわずかな収量損失下に、出来るだけ純粋な形で得
られる、２−クロル−６−アルコキシ−３−二トロビリ
ジンの純粋製法を見出すという課ｍが生じた。

本課題の解決は、特許請求の範囲第１項〜第６項による
方法により行なわれる。この課題を解決するためには、
２−クロル−６−アルコキシピリジンのニトロ化法が既
に、収量、純度およびニトロ化された生成物の精製可能
性にとって決定的、である事が見出された。ニトロ化は
、通常有機物質のニトロ化の際に実施されるような形式
で、つまり硫酸および硝酸から成る混合物を装入された
２−り四ルー６−アルフキシピリジンに加えるようにし
て実施され、こうして主な副生成物として２−クロル−
６−アルコキシ−５−二トロピリ・ジンが生成する。こ
れらの異性体は、極端に手数をかけて、そのつどの主生
成物から分離しうるにすぎない。

驚いた事に、２−クロル−６−アルコキシピリジンを少
量ずつ、装入された硫酸および硝酸から成る混合物に加
える、本発明により実施されるニトロ化後に、２−クロ
ル−６−アルコキシ−５−二］・ロピリジンはほとんど
認められない。

さらに、２−クロル−６−アルコキシピリジンのニトロ
化の際に得られる粗生成物の全不純物は、粗生成物を極
性溶剤中のアルカリ作用化合物の溶液により、室温ない
しわずかに高められた温度で、かくはんしながら数時間
処理される」場合に簡単な方法で分離しうろことが見出
された。この処理は、そのつと単離されたニトロ化粗生
成物をアルカリ溶液中で数時間浸出し、引き続き濾別し
、蒸留水で洗浄し、乾燥するように実施するかあるいは
ニトロ化粗生成物をドルオールまたはキシロールのよう
な水に不溶の　−不活性有機溶剤に溶解し、この溶液を
激しく混と　　　　　、 和しながら数時間アルカリ水溶液に接触させ、その後分
離するように実施する事が出来る。精製された２−クロ
ル−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンは溶剤の蒸留
にまり単離さｔ′Ｌる。

またこの単離は、精製された生成物を、場合によっては
既に濃縮されている溶液から、たとえばヘキサンのよう
な他の溶剤で沈殿させる事（でより実施する事も出来る
。

この工程は、２−クロル−６−アル：１ギシー３−二ト
ロピリジンを簡単に、高い純度および良好な収量で製造
する事を可能にする。この方法の別な利点は、方法を連
続的に実施しうる事である。

この方法には、直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を有
する全ての２−クロル−６−−ｆ　ル：Ｊキシピリジン
、特に炭素原子数１〜４めアルキル鎖を有するもの、た
とえば ２−クロル−６−メドキシピリジン ２−クロル−６−ニトキシビリジン ２−クロル−６−ブロポキシピリジン ２−クロル−６−１１プロポキシピリジン２−クロル−
６−プトキシピリジン ２−クロル−６−１，ブトキシビリジンを使用しうる。

これらは、０〜４０℃の範囲内の温度で、装入されたニ
トロ化混合物に配量する方法でニトロ化する。その後、
原料ピリジンを望ましくは酸性の反応混合物から分離し
、アルカリ作用化合物で処理する。

処理時間が溶液のアルカリ性および処理温度に対して反
比例することは明らかである。それで、強アルカリ性ア
ルコラードを使用する場合、０℃にまで冷却された溶液
を用いる短時間処理が有効である。実際に、冷却された
アルカリ水溶液で浸出することも可能であるが、これは
長い処理時間により経済的に重要でない。他面では、５
０℃より上の温度では、アルカリ性溶媒中での２−クロ
ル−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンの分解反応が
期待され、溶媒のアルカリ性が大きければ大きいほど、
この反応はますます容易に起きる。

極性溶剤は、たとえば水またはアルコ゛−ルのようなプ
ロトンを放出出来るような溶剤である。極性溶剤中のア
ルカリ溶液は、このような極性溶剤にアルカリ作用化合
物を溶解する事により得られる。このような化合物は、
アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、ア
ルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、
ならびに水酸化アンモニウムであるが、加水分解により
アルカリ反応を呈する塩、たとえば炭酸アルカリまたは
リン酸三アルカリ塩のような塩、他面ではまたたとえば
メチル−、ジメチル−、トリメチル−、エチルアミン　
エタノールアミンまたはピペリジンのような水溶性の有
機アミノ化合物である。

アルカリ溶液の量は良好に処理しうる懸濁液ないしは反
応体の十分な接触可能性が達成するように定められてい
るべきである。使用されるアルカリ量は、少なくとも不
純物の期待量に等量であるべきである。他面において、
望ましくは、精製を可能なかぎり短時間で定量的に実施
する事が出来るためには、過剰のアルカリを用いて作業
する。本発明による方法を以下の実施例により詳述する
。

例１ ２−クロル−６−メドキシビリジン１４３．６＆（１モ
ル）を１時間で０℃に冷却し、濃硫酸１６００ｍ１およ
び発煙硝酸８０Ｑ　ｍｅから成るかくはん混合物に滴下
する。引き続き、３時間に温度を２０℃に上昇させ、同
温でさらに３時間後かくはんする。その後、混合物を砕
氷５ｋｇ上に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、多量
の水で酸がなくなるまで洗浄する。乾燥後、融点６７〜
６９℃、純度８４〜８５％の黄色結晶１５１〜１５６ｇ
（理論値の８０〜８３％）を得る。

例２ 例１により得られた、細かく粉砕した不純な２−クロル
−６−メドキシー３−ニトロピリジン３３００．９．、
＋ｌ（６６００ｍｅ、炭酸カリウム９１０ｇから成る混
合物を、４０℃で２時間かくはんする。引き続き、生成
物を吸引濾過し、水４０００　ｍｅで洗浄し、４０−４
−５℃で乾燥する。融点７９℃、純度９９〜１００％の
２−クロル−６−メドキシー３−ニトロピリ・ノン２７
７２〜２８０５，９を得る。

例３ ２−クロル−６−ニトロピリジン１５７６ｇ（１モル）
を４５分間にがくはんしなが′ら、濃硫酸ＩＱＯｍ（，
２４％の発ｒｖ＊硫（Ａ２１９０　ｍｅおよび９７％の
硝酸１００　ｍｅがら成る混合物に配量する。反応混合
物を、冷却により２０−牛〇℃の温度に保つ。その後、
かくはんしながら、さらに５時間、後反応させ、その場
合温度を室温に調整する。引き続き、反応混合物を０℃
に冷却し、ガラスフリットを通して殴り１濾゛過し、得
られた固体粗生成物を炭酸カリウム１００ｇと一緒に水
２５０　ｍｅに懸濁させ、３０℃で３時間かくはんする
。その後生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、４ｏ℃で乾
燥する。

収量：純度９８％の２−クロル−６−ニトキシー３−ニ
トロピリジン１９２，９（理論値の９３％） 例牛 ドルオール１５００ｍｅ中の、例１により得られた８４
〜８５％の２−クロル−６−メドキシー３−ニトロピリ
ジン５００ｇの溶液を、２４％のアンモニア水５０Ｑ　
ｍｅとともに４０℃で１２時間激しくかくはんする。引
き続き、沈殿物を吸引濾過し、相を分離し、ドルオール
層から浴剤を真空下で内温最高９０℃で留去し、液状蒸
留残〃ｉにヘプタン（〜１０００　ｒｎｅ　）をかくは
ん混入する１、冷却後、生じた結晶を吸引濾過し’１４
０−４５℃で乾燥する。融点７ｇ℃を有する純度９９〜
１００％の２−クロル−６−メドギシー３−二トロピリ
ジン３４５ｇを得る。有機母液をほぼ乾個するまで濃縮
し、ヘプタンとともに充分にかくはんする事により、さ
らに融点７８〜７９℃のもの４７ｇを単離する。従って
、全収率ば、理論値の９２％である。

例５ ドルオール１５００ｍ／中の例１により得られた８４〜
６５％の２−クロル−６−メドキシー３−ニトロピリジ
ン５００．９の溶液を、５０％のメタノール６００　ｍ
ｅ中のモノメチルアミン１２４．９の溶液と０〜５℃で
１０１ｈ間がくｄ、んする。σ１き続き、沈殿物を濾別
し、相を分離する。純粋の２−クロル−６−メドキシー
　３−　＝　）ロピリノンの単離（１、例４に記載され
たように実施する。収率は理ｌ論値の９０〜９３％であ
る＼−一一／

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １２−クロル−６−アルコキシピリジンを硝酸でニトロ
   化し、ニトロ化生成物を単離することによる２−クロル
   −６−アルコキシ−３−ニトロピリジンの純粋製造方法
   において、ニトロ化を、２−クロル−６−フルコキシー
   ピリジンを０〜４０℃の温度で少量ずつ濃硫酸および濃
   硝酸から成る装入された混合物に配量するようにして行
   ない、その際得られるまだ不純の２−クロル−６−アル
   コキシ−３−ニトロピリジンを、極性溶剤中のアルカリ
   作用化合物の溶液で処理し、引き続き純粋に単離する事
   を特徴とする、２−クロル−６−アルコキシ−３−ニト
   ロピリジンの純粋製造方法。 ２、不純の生成物をアルカリ水溶液中に浸漬し、引き続
   き濾別し、洗浄し、乾燥する、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３、不純の生成物を水（Ｃ不溶の不活性溶剤に溶解し、
   この溶液を激しく混和しながらアルカリ水溶液と接触さ
   せ、次いで分朋し、その後精製した生成物を自体公知の
   方法で重列する、特許請求の範囲第１項記載の方法１．
   ４、不純な生成物の処理を０〜５０℃の湿度で実施する
   、特許請求の範囲第１−項〜第３項のいずれか１項記載
   の方法。 ５、　アルカリ水溶液として、炭酸アルカリの水溶液を
   特徴する特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載の方法。 ６、　アルカリ水溶液としてアンモニア水を特徴する特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の方法
   。