JPS5929237B2 - 抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２ - Google Patents
抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２Info
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- JPS5929237B2 JPS5929237B2 JP52037168A JP3716877A JPS5929237B2 JP S5929237 B2 JPS5929237 B2 JP S5929237B2 JP 52037168 A JP52037168 A JP 52037168A JP 3716877 A JP3716877 A JP 3716877A JP S5929237 B2 JPS5929237 B2 JP S5929237B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１卦よびＥ−
２とその製造法に関する。
２とその製造法に関する。
本発明者らは多種類の土壌などの試料を採収して、それ
らから分離される微生物について、その生産する抗生物
質を検索し、ある種の微生吻が新規な抗生物質を生産す
ること、該微生物はノカルデイア属に属すること、該微
生物を適宜の栄養培地卦よび培養条件で培養することに
より該抗生物質を培養物中に蓄積させ得ることを知り、
本発明を完成した。
らから分離される微生物について、その生産する抗生物
質を検索し、ある種の微生吻が新規な抗生物質を生産す
ること、該微生物はノカルデイア属に属すること、該微
生物を適宜の栄養培地卦よび培養条件で培養することに
より該抗生物質を培養物中に蓄積させ得ることを知り、
本発明を完成した。
これらの新規抗生物負を抗生物質Ｃ一１４９１９Ｅ−１
訃よびＥ−２と称することにした。本発明はか力・る知
見に基いてさらに研究した結果、完成されたものである
。すなわち本発明は、１抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１
卦よびＥ−２、卦よび２ノカルデイア属に属する抗生物
質Ｃ−１４９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２を生産
する菌株を培地に培養し、培養物中に抗生物質Ｃ−１４
９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２を生成蓄積せしめ
、これ（これら）を採取することを特徴とする抗生物質
Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２の製造法
、である。
訃よびＥ−２と称することにした。本発明はか力・る知
見に基いてさらに研究した結果、完成されたものである
。すなわち本発明は、１抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１
卦よびＥ−２、卦よび２ノカルデイア属に属する抗生物
質Ｃ−１４９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２を生産
する菌株を培地に培養し、培養物中に抗生物質Ｃ−１４
９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２を生成蓄積せしめ
、これ（これら）を採取することを特徴とする抗生物質
Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よび（または）Ｅ−２の製造法
、である。
本願に卦いては、抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ一１を単に
Ｃ−１４９１９Ｅ−１と、抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−
２を単にＣ−１４９１９Ｅ−２と称することもある。
Ｃ−１４９１９Ｅ−１と、抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−
２を単にＣ−１４９１９Ｅ−２と称することもある。
前記した微生物は本発明者らが抗生物質生産菌の探索中
に分離した放線菌の一種 放線菌扁Ｃ−１４９１９株（
以後扁Ｃ−１４９１９株と略称することもある。
に分離した放線菌の一種 放線菌扁Ｃ−１４９１９株（
以後扁Ｃ−１４９１９株と略称することもある。
？、下記に示すように新し〜・タイプのノカルデイア（
ＮＯｃａｒｄｉａ）属に属する新菌種である。Ａ）扁Ｃ
−１４９１９株の菌学的諸性質 扁Ｃ−１４９１９株の菌学的諸性負をシヤーリングおよ
びゴツトリープの方法（インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマテイツク・バクテリオロジー：第１
６巻、３１３頁〜３４０頁、１９６６年）に準じて検討
し、２８℃，２１日間にわたつて観察した結果は下記の
通りである。
ＮＯｃａｒｄｉａ）属に属する新菌種である。Ａ）扁Ｃ
−１４９１９株の菌学的諸性質 扁Ｃ−１４９１９株の菌学的諸性負をシヤーリングおよ
びゴツトリープの方法（インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマテイツク・バクテリオロジー：第１
６巻、３１３頁〜３４０頁、１９６６年）に準じて検討
し、２８℃，２１日間にわたつて観察した結果は下記の
通りである。
１）形態的特徴
基生菌糸は寒天培地上卦よび液体培地中ともによく伸長
し、分枝する。
し、分枝する。
その直径の多くは０．８〜１．２μであり、培養法によ
つては菌糸の分断が認められることがある。種々の分類
用培地上でよく生育み、気菌糸は基生菌糸上に発育する
か、束状体（５０〜２００μ×２００〜１５００μ）を
形成し、それらの上に発育する。気菌糸の形状の多くは
屈曲状または直線状を示し、まれにゆるい螺旋状を示す
ものも見られる。成熟した培養を検鏡すると胞子が連鎖
状になつていると考えられるものは少なく、それら培養
表面から採取した菌懸濁液について検鏡した所、長楕円
形（０．８〜１．２Ｘ３，７〜６．７μｍ）訃よび楕円
形（０．８〜１．２×１．０〜２．０μｍ）の分節胞子
様のものが観察され、電子顕微鏡による観察ではその表
面は平滑であつた。２）菌体組成 本菌株をＩＳＰ扁１の改麦培地中で２３℃、６６〜９０
時間振盪培養して、菌体を集め；洗浄した。
つては菌糸の分断が認められることがある。種々の分類
用培地上でよく生育み、気菌糸は基生菌糸上に発育する
か、束状体（５０〜２００μ×２００〜１５００μ）を
形成し、それらの上に発育する。気菌糸の形状の多くは
屈曲状または直線状を示し、まれにゆるい螺旋状を示す
ものも見られる。成熟した培養を検鏡すると胞子が連鎖
状になつていると考えられるものは少なく、それら培養
表面から採取した菌懸濁液について検鏡した所、長楕円
形（０．８〜１．２Ｘ３，７〜６．７μｍ）訃よび楕円
形（０．８〜１．２×１．０〜２．０μｍ）の分節胞子
様のものが観察され、電子顕微鏡による観察ではその表
面は平滑であつた。２）菌体組成 本菌株をＩＳＰ扁１の改麦培地中で２３℃、６６〜９０
時間振盪培養して、菌体を集め；洗浄した。
上記菌体をビ一・ベツカ一らの方法（アプライド、マイ
クロバイオロジ一、１２巻、４２１頁、１９６４年）卦
よびエム・ビ一・レエチバリエ一の方法（ジヤーナル・
オブ・ラボラトリ一・アンド・クリニカル・メデイシン
７１巻、９３４頁、１９６８年）に従つて菌体細胞中の
ジアミノピメリン酸卦よび糖組成を検した結果、前者は
メソ体であること、後者はガラクトース卦よびアラビノ
ースに相当するスポツトの存在が認められた。３）分類
用培地上の諸性質 本菌株は各種培地上で、いずれも比較的よく発育し、そ
の基生菌糸は培養初期無色ないし淡黄色で、その後、淡
黄褐色または黄褐色を示す。
クロバイオロジ一、１２巻、４２１頁、１９６４年）卦
よびエム・ビ一・レエチバリエ一の方法（ジヤーナル・
オブ・ラボラトリ一・アンド・クリニカル・メデイシン
７１巻、９３４頁、１９６８年）に従つて菌体細胞中の
ジアミノピメリン酸卦よび糖組成を検した結果、前者は
メソ体であること、後者はガラクトース卦よびアラビノ
ースに相当するスポツトの存在が認められた。３）分類
用培地上の諸性質 本菌株は各種培地上で、いずれも比較的よく発育し、そ
の基生菌糸は培養初期無色ないし淡黄色で、その後、淡
黄褐色または黄褐色を示す。
また本菌株で検した分類用培地中には可溶性色素はほと
んど生成しなかつた。気菌糸は粉状で、中程度に発育し
、白色ないし黄色または淡黄褐色を示す。本菌株の各種
分類用培地上に訃ける諸性状は第１表に示した通りであ
る。第１表 扁Ｃ−１４９１９株の分類用培地士ｑ渚性
質（イ）庶糖・硝酸塩寒天培地 生育（Ｇ）：貧弱、無色ないし淡黄色 生菌糸（ＡＭ）：なし 可溶性色素（ＳＰ）：なし （ロ）グリセロール：硝酸塩寒天培地 Ｃ：貧弱、無色な（・し淡黄色、束状体形成ＡＭ：貧弱
、淡黄色（２ｃａ）＋ＳＰ：なし （ハ）グルコース・アスパラギン寒天培地Ｇ：中程度、
無色ないし淡黄褐色（３ｎａ）＋束状体形成ＡＭ：貧弱
、白色ないし淡一黄色（２ａｆＳＰ：なし （ニ） グリセロール、アスパラギン寒天培地Ｇ：中程
度、無色ないし淡橙黄色・束状体形成ＡＭ：貧弱、淡黄
色（２ａ）＋ＳＰ：なし （イ）スターチ寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄色（２ｃａ）＋ ないし淡黄褐色（２
ｅａｆ、束状体形成Ａ：豊富、淡黄色（２ｃａ）＋ し ＳＰ：なし （へ）栄養寒天培地 Ｇ：中程度、黄色（２ｇａ）＋ ないし淡褐色（３１ａ
）、束状体形成ＡＭ：中程度、白色ないし黄色（３ｃａ
）＋ＳＰ：なし（ト） リンゴ酸カルシウム寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄色ないし淡黄褐色（２ｇａ）＋束状体
形成ＡＭ：中程度、淡黄色ないし黄色 ＳＰ：なし その他：カルシウム溶解 （１）酵母工キズ、麦芽寒天培地 Ｇ：中程度、淡褐色（３ｎｃ戸、束状体形成ＡＭ：中程
度、白色ＳＰ：なし （リ）オートミール寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３ｎｃ）＋ないし淡褐色（３ｎ
ａ）＋、束状体形成ＡＭ：中程度、淡黄色 ＳＰ：なし （２）チロシン寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３１ｃ）＋、束状体形成ＡＭ：
貧弱、淡黄色ＳＰ：なし （ニ）馬鈴薯切片培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３１ｃ）７、束状体形成ＡＭ：
なし ＳＰ：切片が微黄褐色を帯びる （９）ベプトン、酵母工キズ、鉄寒天培地Ｇ：中程度、
淡黄褐色ないし淡橙黄色 ＡＭ：なし ＳＰ：なし ＋：カラ一，ハーモニ一、マニユアル、第４版、（コン
テエイナ一 コーポレーシヨン、オスアメリカ、１９５
８年発行）による色名記号４）生理的性質本菌株の生理
的性質は第２表に示した通りである。
んど生成しなかつた。気菌糸は粉状で、中程度に発育し
、白色ないし黄色または淡黄褐色を示す。本菌株の各種
分類用培地上に訃ける諸性状は第１表に示した通りであ
る。第１表 扁Ｃ−１４９１９株の分類用培地士ｑ渚性
質（イ）庶糖・硝酸塩寒天培地 生育（Ｇ）：貧弱、無色ないし淡黄色 生菌糸（ＡＭ）：なし 可溶性色素（ＳＰ）：なし （ロ）グリセロール：硝酸塩寒天培地 Ｃ：貧弱、無色な（・し淡黄色、束状体形成ＡＭ：貧弱
、淡黄色（２ｃａ）＋ＳＰ：なし （ハ）グルコース・アスパラギン寒天培地Ｇ：中程度、
無色ないし淡黄褐色（３ｎａ）＋束状体形成ＡＭ：貧弱
、白色ないし淡一黄色（２ａｆＳＰ：なし （ニ） グリセロール、アスパラギン寒天培地Ｇ：中程
度、無色ないし淡橙黄色・束状体形成ＡＭ：貧弱、淡黄
色（２ａ）＋ＳＰ：なし （イ）スターチ寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄色（２ｃａ）＋ ないし淡黄褐色（２
ｅａｆ、束状体形成Ａ：豊富、淡黄色（２ｃａ）＋ し ＳＰ：なし （へ）栄養寒天培地 Ｇ：中程度、黄色（２ｇａ）＋ ないし淡褐色（３１ａ
）、束状体形成ＡＭ：中程度、白色ないし黄色（３ｃａ
）＋ＳＰ：なし（ト） リンゴ酸カルシウム寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄色ないし淡黄褐色（２ｇａ）＋束状体
形成ＡＭ：中程度、淡黄色ないし黄色 ＳＰ：なし その他：カルシウム溶解 （１）酵母工キズ、麦芽寒天培地 Ｇ：中程度、淡褐色（３ｎｃ戸、束状体形成ＡＭ：中程
度、白色ＳＰ：なし （リ）オートミール寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３ｎｃ）＋ないし淡褐色（３ｎ
ａ）＋、束状体形成ＡＭ：中程度、淡黄色 ＳＰ：なし （２）チロシン寒天培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３１ｃ）＋、束状体形成ＡＭ：
貧弱、淡黄色ＳＰ：なし （ニ）馬鈴薯切片培地 Ｇ：中程度、淡黄褐色（３１ｃ）７、束状体形成ＡＭ：
なし ＳＰ：切片が微黄褐色を帯びる （９）ベプトン、酵母工キズ、鉄寒天培地Ｇ：中程度、
淡黄褐色ないし淡橙黄色 ＡＭ：なし ＳＰ：なし ＋：カラ一，ハーモニ一、マニユアル、第４版、（コン
テエイナ一 コーポレーシヨン、オスアメリカ、１９５
８年発行）による色名記号４）生理的性質本菌株の生理
的性質は第２表に示した通りである。
すなわち生育温度範囲は１２℃ないし３８℃、また寒天
培地（ＩＳＰ扁２）上で気菌糸をよく着生する温度範囲
は２０℃ないし３２℃である。第２表 扁Ｃ−１４９１
９株の生理的性状生育温度範囲：１２℃〜３８℃ 胞子着生温度２０℃〜２８℃ ゼラチン液化：陽性 スターチ加水分解：陽性 硝酸塩還元能：陽性 ミル久・ベプトン化：陽性 ミルク・凝固：疑陽性 カゼイン分解能：陽性 メラニン様色素形成 ベプトン・イースト・鉄寒天培地：陰性 チロシン寒天培地：陰性 チロシン分解能：陽性 キサンチン分解能：陰性 ヒポキサンチン分解能：陰性 リゾチーム耐性：陽性 食塩耐性：２％ ５）各種炭素源の利用性 プリーダム卦よびゴツトリーブの方法（ジヤーナル・オ
ブ・バクテリオロジ一、５６巻、１０７頁、１９４８年
）により、各種炭素源の利用性を検し、その結果を第３
表に示しζ第３表 屋Ｃ−１４９１９株の炭素源利用性
６）その他の諸性質前述２）に示した方法で菌体を集め
、これらをシュー・マーマ一らの方法（ジヤーナル・オ
ブ・モレキユラ一●バイオロジ一（ＪＯｕｒｎａｌＯｆ
ＭＯｌｅｃｕｌａｒＢｌＯｌＯｇｖ） ３巻、２０８頁
、１９６１年）に準じてＤＮＡを調製し、ＤＮＡのＧ−
Ｃ含量を検すると約７１モル％であつた。
培地（ＩＳＰ扁２）上で気菌糸をよく着生する温度範囲
は２０℃ないし３２℃である。第２表 扁Ｃ−１４９１
９株の生理的性状生育温度範囲：１２℃〜３８℃ 胞子着生温度２０℃〜２８℃ ゼラチン液化：陽性 スターチ加水分解：陽性 硝酸塩還元能：陽性 ミル久・ベプトン化：陽性 ミルク・凝固：疑陽性 カゼイン分解能：陽性 メラニン様色素形成 ベプトン・イースト・鉄寒天培地：陰性 チロシン寒天培地：陰性 チロシン分解能：陽性 キサンチン分解能：陰性 ヒポキサンチン分解能：陰性 リゾチーム耐性：陽性 食塩耐性：２％ ５）各種炭素源の利用性 プリーダム卦よびゴツトリーブの方法（ジヤーナル・オ
ブ・バクテリオロジ一、５６巻、１０７頁、１９４８年
）により、各種炭素源の利用性を検し、その結果を第３
表に示しζ第３表 屋Ｃ−１４９１９株の炭素源利用性
６）その他の諸性質前述２）に示した方法で菌体を集め
、これらをシュー・マーマ一らの方法（ジヤーナル・オ
ブ・モレキユラ一●バイオロジ一（ＪＯｕｒｎａｌＯｆ
ＭＯｌｅｃｕｌａｒＢｌＯｌＯｇｖ） ３巻、２０８頁
、１９６１年）に準じてＤＮＡを調製し、ＤＮＡのＧ−
Ｃ含量を検すると約７１モル％であつた。
本菌株の栄養菌糸をグラム染色すると陽性であつた。以
上述べた扁Ｃ−１４９１９株の諸性質をエス・エ一・ワ
ツクスマン著、ジ・アクチノミセテス、第２巻、ザ・ウ
イリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニー発行、
１９６１年アール゜イ一・ブツフアナン・アンド・エヌ
・イ一・ギボンス編、バージーズ・マニユアル・オブ・
デターミネーテイブ・バクテリオロジ一、第８版、１９
７４年訃よびその他の文献に従つて検索した。
上述べた扁Ｃ−１４９１９株の諸性質をエス・エ一・ワ
ツクスマン著、ジ・アクチノミセテス、第２巻、ザ・ウ
イリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニー発行、
１９６１年アール゜イ一・ブツフアナン・アンド・エヌ
・イ一・ギボンス編、バージーズ・マニユアル・オブ・
デターミネーテイブ・バクテリオロジ一、第８版、１９
７４年訃よびその他の文献に従つて検索した。
本菌株はノカルデイア属のグルーブに属すると考えられ
るが、既知菌株の中には上記諸性質を有する種は見出さ
れず、新菌種と同定された。本菌株扁Ｃ−１４９１９株
は、工業技術院微生物工業技術研究所にＦＥＲＭ−Ｐ扁
３９９１として、財団法人発酵研究所にＩＦＯ−１３７
２３として、それぞれ寄託されている。
るが、既知菌株の中には上記諸性質を有する種は見出さ
れず、新菌種と同定された。本菌株扁Ｃ−１４９１９株
は、工業技術院微生物工業技術研究所にＦＥＲＭ−Ｐ扁
３９９１として、財団法人発酵研究所にＩＦＯ−１３７
２３として、それぞれ寄託されている。
以上に述べた様に扁Ｃ−１４９１９株はノカルデイア属
の新種であるが、微生物の―般的性質として自然的にま
たは変異剤によつて変異蜘し得る。
の新種であるが、微生物の―般的性質として自然的にま
たは変異剤によつて変異蜘し得る。
たとえばＸ線、ガンマ一線、紫外線等の放射線の照射単
胞子分離、種々の薬剤を含有する培地上での培養、その
他の手段で変異させて得られる多くの変異株、あるいま
自然的に得られる突然変異株等であつても、上記した菌
学的性状または下記に示した様な菌学的性状との比較に
訃いて実質的に別種とするに足らず、し力・もＣ−１４
９１９Ｅ−１卦よびＥ−２を生産する性質を有するもの
はすべて本発明の方法に利用し得る。たとえば、扁Ｃ−
１４９１９株を種々の変異処理することにより、淡黄色
ないし淡黄褐色または褐色の可溶性色素を生成するもの
、基生菌糸が無色または黄緑色のもの赤褐色ないし橙赤
色を示すもの気菌糸が多く白色のものまたは気菌糸を着
生しないもの卦よび菌糸が分断し易い変異株が得られて
いる。本発明方法の培養に用いられる培地は用いられる
菌株が禾用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状
でもよいが、大量を処理するときには液体培地を用いる
のがより適当である。培地には同化し得る炭素源、消化
し得る窒素源、無機物質、微量栄養素が適宜配合される
。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、シヨ糖、
麦芽糖、デキストリン、でん粉、グリセリン、マンニト
ール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード油、
チキン油など）、窒素源としては、たとえば肉工キズ、
酵母工キズ、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スチープ・り
カー、ベブトン、棉実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム
塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸
アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）その他が用いら
れる。さらにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩
類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、アラニン、リジン、メチオニン、プロリン等
）、ベプチド（例、ジペプチド、トリペブチド等）、ビ
タミン類（例、Ｂ，，Ｂ２、ニコチン酸、Ｂｌ２，Ｃ等
）、核酸類（例、プリン、ピリＳジンおよびその誘導体
）等を含有させてもよい。もちろん培地のＰＨを調節す
る目的惰機または有機の酸、アルカリ類、緩衝剤等を加
え、あるいは消泡の目的で油脂類、表面活性剤等の適量
が添加される。培養の手段は静置培養でも、振盪培養あ
るいは通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。
胞子分離、種々の薬剤を含有する培地上での培養、その
他の手段で変異させて得られる多くの変異株、あるいま
自然的に得られる突然変異株等であつても、上記した菌
学的性状または下記に示した様な菌学的性状との比較に
訃いて実質的に別種とするに足らず、し力・もＣ−１４
９１９Ｅ−１卦よびＥ−２を生産する性質を有するもの
はすべて本発明の方法に利用し得る。たとえば、扁Ｃ−
１４９１９株を種々の変異処理することにより、淡黄色
ないし淡黄褐色または褐色の可溶性色素を生成するもの
、基生菌糸が無色または黄緑色のもの赤褐色ないし橙赤
色を示すもの気菌糸が多く白色のものまたは気菌糸を着
生しないもの卦よび菌糸が分断し易い変異株が得られて
いる。本発明方法の培養に用いられる培地は用いられる
菌株が禾用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状
でもよいが、大量を処理するときには液体培地を用いる
のがより適当である。培地には同化し得る炭素源、消化
し得る窒素源、無機物質、微量栄養素が適宜配合される
。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、シヨ糖、
麦芽糖、デキストリン、でん粉、グリセリン、マンニト
ール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード油、
チキン油など）、窒素源としては、たとえば肉工キズ、
酵母工キズ、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スチープ・り
カー、ベブトン、棉実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム
塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸
アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）その他が用いら
れる。さらにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩
類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、アラニン、リジン、メチオニン、プロリン等
）、ベプチド（例、ジペプチド、トリペブチド等）、ビ
タミン類（例、Ｂ，，Ｂ２、ニコチン酸、Ｂｌ２，Ｃ等
）、核酸類（例、プリン、ピリＳジンおよびその誘導体
）等を含有させてもよい。もちろん培地のＰＨを調節す
る目的惰機または有機の酸、アルカリ類、緩衝剤等を加
え、あるいは消泡の目的で油脂類、表面活性剤等の適量
が添加される。培養の手段は静置培養でも、振盪培養あ
るいは通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。
大量の処理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが
望ましいことはいうまでもな℃・。培養の条件は培地の
状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によつて一定し
ないのは当然であるが、それらは通常２０℃〜３２℃の
温度で、初発ＰＨを中性付近に選択するのがよい。とり
わけ、培養中期の温度は２３℃〜２６℃、また初発ＰＨ
は６．０〜７．０の条件が望ましい。培養期間も前記の
諸条件により−定しないが、所望の抗生物質濃度が最大
となるまで培養するのがよい。これに要する時間は液体
培地を用いる振盪培養または通気撹拌培養ａ暢合は通常
３〜８日間程度である。な訃、本抗生物質生成に適当な
ＰＨは微酸性であり、その至適範囲はＰＨ６．５ないし
７．０であり、培養中の培地ＰＨを酸またはアルカリ、
または培地組成によつて制御することによつて、その生
成量は増加する。
望ましいことはいうまでもな℃・。培養の条件は培地の
状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によつて一定し
ないのは当然であるが、それらは通常２０℃〜３２℃の
温度で、初発ＰＨを中性付近に選択するのがよい。とり
わけ、培養中期の温度は２３℃〜２６℃、また初発ＰＨ
は６．０〜７．０の条件が望ましい。培養期間も前記の
諸条件により−定しないが、所望の抗生物質濃度が最大
となるまで培養するのがよい。これに要する時間は液体
培地を用いる振盪培養または通気撹拌培養ａ暢合は通常
３〜８日間程度である。な訃、本抗生物質生成に適当な
ＰＨは微酸性であり、その至適範囲はＰＨ６．５ないし
７．０であり、培養中の培地ＰＨを酸またはアルカリ、
または培地組成によつて制御することによつて、その生
成量は増加する。
すなわち、培地組成としては、たとえぱ無機リンを、菌
株の生育に必要な量以上１００〜７０００ｐｐｒｎを添
加するか、本菌が資化し易くまた酸を生成し易いグルコ
ース、マンニトールなどの糖を炭素源とし、適宜な窒素
源を選択することによつて本物質の生成量は著しく向上
する。本菌株によつて生成される抗生物質Ｃ−１４９１
９Ｅ−１卦よびＥ−２は培養の条件により異なるが、通
常はＦ液中に生成され、菌体中に該抗生物質生成量の１
０〜３０％生成されることもある。本物質の力価測定は
キヤンデイダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＩＦＯ−５８３を試験菌とし、Ｃ−１４９１
９Ｅ−１を標準品として、ＴＳＡ（トリブテイカーゼ・
ソー・テガ一、ＢＢＬ製）培地を用いるカツプ法′ｔだ
はペーパー・デイスク法により実施できる。このように
して培養された培養物中の菌体卦よび戸液の両者に該抗
生物質は含まれる。
株の生育に必要な量以上１００〜７０００ｐｐｒｎを添
加するか、本菌が資化し易くまた酸を生成し易いグルコ
ース、マンニトールなどの糖を炭素源とし、適宜な窒素
源を選択することによつて本物質の生成量は著しく向上
する。本菌株によつて生成される抗生物質Ｃ−１４９１
９Ｅ−１卦よびＥ−２は培養の条件により異なるが、通
常はＦ液中に生成され、菌体中に該抗生物質生成量の１
０〜３０％生成されることもある。本物質の力価測定は
キヤンデイダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＩＦＯ−５８３を試験菌とし、Ｃ−１４９１
９Ｅ−１を標準品として、ＴＳＡ（トリブテイカーゼ・
ソー・テガ一、ＢＢＬ製）培地を用いるカツプ法′ｔだ
はペーパー・デイスク法により実施できる。このように
して培養された培養物中の菌体卦よび戸液の両者に該抗
生物質は含まれる。
すなわち培養物をＦ過または遠心分離で菌体と沢液とに
分け、済液はそのまま、菌体には済液と同量の７０％ア
セトン水を加えて２０℃で１時間攪拌して得た抽出液に
ついて、それぞれキヤンデイダ・アルビカンスを試験菌
とする前記Ｑ方法に従つて測定される。培養物中に産先
されたＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２を採取するには本
物質が中性脂溶性であるため、力・かる微生物代謝物を
採取するために通常用いられる分離精製の方法が適宜利
用される。
分け、済液はそのまま、菌体には済液と同量の７０％ア
セトン水を加えて２０℃で１時間攪拌して得た抽出液に
ついて、それぞれキヤンデイダ・アルビカンスを試験菌
とする前記Ｑ方法に従つて測定される。培養物中に産先
されたＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２を採取するには本
物質が中性脂溶性であるため、力・かる微生物代謝物を
採取するために通常用いられる分離精製の方法が適宜利
用される。
たよえば不純物との溶解度の差を利用する手段、活性炭
、マクロポーラス非イオン系樹脂、シリカゲル、アルミ
ナ等各種の吸着剤の吸着親和力の差を利用する手段、イ
オン交換樹脂による不純物の除去手段のいずれもがそれ
ぞれ単独で、また組合せてあるいは反覆して利用される
。前記のようにＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は培養Ｐ
液と菌体との双方に含まれているので、（１）菌体を分
離しない全培養物から溶媒抽出するか、あるいは（２）
済過または遠心分離などで分離した菌体卦よび培養炉液
のそれぞれから溶媒抽出するいずれの方法でも使用しう
る。Ｆ液と菌体とを個別に抽出する場合には、以下の方
法で実施するのが有利である。Ｆ液からの抽出に適当な
溶媒としては水と混じらない有機溶媒、たとえぱ酢酸エ
チル、酢酸アミルなどの脂肋酸エステル、ブタノールな
どのアルコール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用いら
れる。抽出は中性附近で行われ、好ましくはＰＨ７に調
整した培養戸液から酢酸エチルを用いて行なわれる。抽
出液を水洗後減圧下に濃縮するとＣ−１４９１９Ｅ−２
の粗結晶が析出する。この粗結晶をＦ別したＦ液にはＥ
−１が多く含まれる。一方菌体からの抽出には水と混合
する有機溶媒と水との混合物たとえばゅメタノール、エ
タノールなどの低級アルコール類と水の混合物、アセト
ンまたはメチル、エチルケトンのようなケトン類と水の
混合物、または水と混合しない有機溶媒たとえば二塩化
メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を使用して抽出
することができるが、７０％アセトン水を用いるのが有
利である。
、マクロポーラス非イオン系樹脂、シリカゲル、アルミ
ナ等各種の吸着剤の吸着親和力の差を利用する手段、イ
オン交換樹脂による不純物の除去手段のいずれもがそれ
ぞれ単独で、また組合せてあるいは反覆して利用される
。前記のようにＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は培養Ｐ
液と菌体との双方に含まれているので、（１）菌体を分
離しない全培養物から溶媒抽出するか、あるいは（２）
済過または遠心分離などで分離した菌体卦よび培養炉液
のそれぞれから溶媒抽出するいずれの方法でも使用しう
る。Ｆ液と菌体とを個別に抽出する場合には、以下の方
法で実施するのが有利である。Ｆ液からの抽出に適当な
溶媒としては水と混じらない有機溶媒、たとえぱ酢酸エ
チル、酢酸アミルなどの脂肋酸エステル、ブタノールな
どのアルコール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用いら
れる。抽出は中性附近で行われ、好ましくはＰＨ７に調
整した培養戸液から酢酸エチルを用いて行なわれる。抽
出液を水洗後減圧下に濃縮するとＣ−１４９１９Ｅ−２
の粗結晶が析出する。この粗結晶をＦ別したＦ液にはＥ
−１が多く含まれる。一方菌体からの抽出には水と混合
する有機溶媒と水との混合物たとえばゅメタノール、エ
タノールなどの低級アルコール類と水の混合物、アセト
ンまたはメチル、エチルケトンのようなケトン類と水の
混合物、または水と混合しない有機溶媒たとえば二塩化
メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を使用して抽出
することができるが、７０％アセトン水を用いるのが有
利である。
すなわち、菌体にそのＦ液と同量の７０％アセトン水を
加え室温で３時間撹拌することによつて菌体中のＣ一１
４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は全で抽出される。溶媒抽出液
を集め、溶媒たとえばアセトンを減圧下に留去し、水溶
液をＦ液と同じように酢酸エチル等で抽出し、得られた
溶媒層を水洗、減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン等を加えて有
効成分を析出させ、遠心分離あるいはＦ過によりＣ−１
４９１９Ｅ−１，Ｅ−２の混合物が得られる。混合物の
分離には種々の吸着クロマトグラフィ一を利用して分離
する。吸着剤としては、抗生物質の吸着に一般に使用さ
れる担体が使用でき、たとえば吸着性樹脂、シリカゲル
、アルミナ等が使用できる。吸着性樹脂から抗生物質を
溶出するには低級アルコール類、あるいは低級ケトン類
などのような水と混合する有機溶剤と水との混合物を使
用する。低級アルコール類としてはたとえば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなど、低級
ケトン類としてはたとえばアセトン、メチルエチルケト
ンなど、エステル類としては酢酸エチルなどが利用でき
る。その１例を示すと、４０％メタノール水に粗物質を
とかし、ダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成）カラムを
通過させて吸着せしめ、４０％メタノール水で洗滌後、
６０％メタノール水で溶出するとＣ−１４９１９Ｅ−２
画分が得られ、９０％メタノール水で溶出するとＣ−１
４９１９Ｅ−１画分が得られる。それぞれを減圧濃縮後
メタノールを加え放置するとＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ
−２の結晶がそれぞれの画分から得られる。また吸着剤
としてシリカゲルを用いるときは、非極性溶媒から展開
をはじめ少量宛メタノールのような極性溶媒を添加する
ことによりＣ一１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２が分離採取さ
れる。Ｃ−１４９１９１！Ｃ−１の結晶は酢酸エチル、
メタノール、含水メタノール等から再結晶され、Ｃ一１
４９１９Ｅ−２も同様な溶媒から再結晶される。このよ
うにして得られたＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は酸化
、還元によつて可逆的に反応し、相互変換が可能である
。
加え室温で３時間撹拌することによつて菌体中のＣ一１
４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は全で抽出される。溶媒抽出液
を集め、溶媒たとえばアセトンを減圧下に留去し、水溶
液をＦ液と同じように酢酸エチル等で抽出し、得られた
溶媒層を水洗、減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン等を加えて有
効成分を析出させ、遠心分離あるいはＦ過によりＣ−１
４９１９Ｅ−１，Ｅ−２の混合物が得られる。混合物の
分離には種々の吸着クロマトグラフィ一を利用して分離
する。吸着剤としては、抗生物質の吸着に一般に使用さ
れる担体が使用でき、たとえば吸着性樹脂、シリカゲル
、アルミナ等が使用できる。吸着性樹脂から抗生物質を
溶出するには低級アルコール類、あるいは低級ケトン類
などのような水と混合する有機溶剤と水との混合物を使
用する。低級アルコール類としてはたとえば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなど、低級
ケトン類としてはたとえばアセトン、メチルエチルケト
ンなど、エステル類としては酢酸エチルなどが利用でき
る。その１例を示すと、４０％メタノール水に粗物質を
とかし、ダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成）カラムを
通過させて吸着せしめ、４０％メタノール水で洗滌後、
６０％メタノール水で溶出するとＣ−１４９１９Ｅ−２
画分が得られ、９０％メタノール水で溶出するとＣ−１
４９１９Ｅ−１画分が得られる。それぞれを減圧濃縮後
メタノールを加え放置するとＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ
−２の結晶がそれぞれの画分から得られる。また吸着剤
としてシリカゲルを用いるときは、非極性溶媒から展開
をはじめ少量宛メタノールのような極性溶媒を添加する
ことによりＣ一１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２が分離採取さ
れる。Ｃ−１４９１９１！Ｃ−１の結晶は酢酸エチル、
メタノール、含水メタノール等から再結晶され、Ｃ一１
４９１９Ｅ−２も同様な溶媒から再結晶される。このよ
うにして得られたＣ−１４９１９Ｅ−１，Ｅ−２は酸化
、還元によつて可逆的に反応し、相互変換が可能である
。
すなわちＣ−１４９１９Ｅ−１をハイドロサルファイド
のような還元剤で還元するとＣ−１４９１９Ｅ−２にな
り、Ｃ一１４９１９Ｅ−２を塩化第二鉄のような酸化剤
で酸化するとＣ−１４９１９Ｅ−１となる。このように
して得られた新規抗生物賃Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よ″
びＥ−２の結晶の物理化学的性状はつぎの通りである。
のような還元剤で還元するとＣ−１４９１９Ｅ−２にな
り、Ｃ一１４９１９Ｅ−２を塩化第二鉄のような酸化剤
で酸化するとＣ−１４９１９Ｅ−１となる。このように
して得られた新規抗生物賃Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よ″
びＥ−２の結晶の物理化学的性状はつぎの通りである。
（表４）抗微生物活性
トリプテイカーゼ・ソー・アガ一（ＢＢＬ製）グリコー
ス栄養寒天卦よびグリセロール栄養寒天を検定培地とす
る寒天希釈法により抗生物質Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よ
びＥ−２の抗菌活性を測定した（第５表）。
ス栄養寒天卦よびグリセロール栄養寒天を検定培地とす
る寒天希釈法により抗生物質Ｃ一１４９１９Ｅ−１卦よ
びＥ−２の抗菌活性を測定した（第５表）。
またテトラヒメナ・ピリホルミスＷ株に対する作用は検
定培地（ トリフドーズ・ペブトン２０ｇ１酵母工キズ
１ｇ１ブドウ糖２ｇ１蒸留水１０００ＷＬｅ．１モル燐
酸緩衝液ＰＨ７．Ｏ・１０ｍｆ．）を用いて液体稀釈法
により測定した。毒性マウスを供試動物とした急性毒性
試験で、Ｃー１４９１９Ｅ−１およびＥ−２を腹腔注射
した場合の推定ＬＤ５ｏは以下の通りである。
定培地（ トリフドーズ・ペブトン２０ｇ１酵母工キズ
１ｇ１ブドウ糖２ｇ１蒸留水１０００ＷＬｅ．１モル燐
酸緩衝液ＰＨ７．Ｏ・１０ｍｆ．）を用いて液体稀釈法
により測定した。毒性マウスを供試動物とした急性毒性
試験で、Ｃー１４９１９Ｅ−１およびＥ−２を腹腔注射
した場合の推定ＬＤ５ｏは以下の通りである。
Ｃ−１４９１９Ｅ−１ ５０〜１００ッ４９Ｃ−１４９
１９Ｅ−２ ２５〜１００Ｉｎ９／一第５表に示した抗
菌スベクトルからわかるようにグラム陽性菌、糸状菌お
よび酵母に抗菌力を示すので、それらの試験菌と同種の
病源性菌の殺菌剤または消毒剤として有用なものである
。
１９Ｅ−２ ２５〜１００Ｉｎ９／一第５表に示した抗
菌スベクトルからわかるようにグラム陽性菌、糸状菌お
よび酵母に抗菌力を示すので、それらの試験菌と同種の
病源性菌の殺菌剤または消毒剤として有用なものである
。
抗腫瘍作用
腫瘍細胞Ｐ３８８（１×１ｏ６細胞／匹、マウス、腹腔
移植）に対するＣ−１４９１９Ｅ−１卦よびＥ−２の治
療効果（９日間連続腹腔内投与）を調べた。
移植）に対するＣ−１４９１９Ｅ−１卦よびＥ−２の治
療効果（９日間連続腹腔内投与）を調べた。
その結果、延命率は５７ＶＡｆ／日投与で１４４％を示
す抗腫瘍作用が認められた。すなわち、抗生物噴Ｃ−１
４９１９Ｅ−１卦よ こびＥ−２は、腫瘍をもつ哺乳動
物（例、マウスなど）に対し延命効果を示すので、抗腫
瘍剤としても有用であると期待される。
す抗腫瘍作用が認められた。すなわち、抗生物噴Ｃ−１
４９１９Ｅ−１卦よ こびＥ−２は、腫瘍をもつ哺乳動
物（例、マウスなど）に対し延命効果を示すので、抗腫
瘍剤としても有用であると期待される。
本発明の抗性物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１またはＥ−２を
たとえば、１０ないし１００μｇ／ｍ１の １エタノー
ル含有（たとえば５％エタノール含有）水溶液剤とする
ことにより鳥かごの消毒、実験器具の消毒、人の手の消
毒などに消毒剤として用いることができる。
たとえば、１０ないし１００μｇ／ｍ１の １エタノー
ル含有（たとえば５％エタノール含有）水溶液剤とする
ことにより鳥かごの消毒、実験器具の消毒、人の手の消
毒などに消毒剤として用いることができる。
実施例 １１ｆ
）Ｃ−１４９１９株（ＩＦＯ−１３７２３，ＦＥＲＭ−
Ｐ扁 ３９９１）をチロシン寒天培地に接植して、２８
℃で１０日間培養した。
Ｐ扁 ３９９１）をチロシン寒天培地に接植して、２８
℃で１０日間培養した。
発育した菌糸を０．６％グルタＳン酸ナトリウ・ム液に
懸濁し、冷室に保存した。菌糸懸濁液１ｍ１！を内容２
Ｌの坂 ニロフラスコに人れた種培養培地（ブドウ糖２
０ｇ１可溶性でん粉３０ｇ１コーン・スチープ・りカー
１０ｇ、大豆粉１０ｇ１ベプトン５ｇ、食塩３ｇ卦よび
炭酸カルシウム５ｇ／水道水１Ｌ，ｐＨ７，０）５００
ｍ１２中に接種して、２８℃で４８時間往復振盪機上で
培養した。この培養液５００ｄを内容５０Ｌのステンレ
ス・スチール・タンクに種培養培地３０Ｌを投人、滅菌
したものに接種した。種培養は２８℃、通気３０Ｌ／分
、撹拌２８０回転／分（１／２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／Ｃ
ｌｉｉの条件で４８時間行なつた。この種培養液１０Ｌ
を内容２００Ｌのステンレス・スチール・タンクに主培
養培地（グリセロール５％、コーン・スチープ・りカー
２％、酵母工キズ２％、ＫＨ２ＰＯ４２％、ＭｇＣｌ２
Ｏ．５（１６卦よびＣａｃＯ３ＯＪ懺ＰＨ６．５）１０
０Ｌを投人、滅菌したものに移植した。主培養は初期、
２８℃、通気１００Ｌ／分、攪拌１８０回転／分（１／
２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／Ｃ７７ｌの条件で２４時間培養
を行な（・、発育させた後、２４℃、撹拌２００回転／
分（１／２ＤＴ）、その他は同じ条件で更に１１４時間
培養を行なつた。培養終了時の菌体除去した戸液中には
３８０μｇ／ｉ１また菌体中には９０μｇ／培養液１ｄ
中の菌体の力価を生成した。な卦力価の測定にぱキヤン
デイダ・フアルビカンスＩＦＣ−５８３を試験菌としＣ
−１４９１９Ｅ−１を標準とするカツプ法またはベーパ
ーデイスク法により行なつた。
懸濁し、冷室に保存した。菌糸懸濁液１ｍ１！を内容２
Ｌの坂 ニロフラスコに人れた種培養培地（ブドウ糖２
０ｇ１可溶性でん粉３０ｇ１コーン・スチープ・りカー
１０ｇ、大豆粉１０ｇ１ベプトン５ｇ、食塩３ｇ卦よび
炭酸カルシウム５ｇ／水道水１Ｌ，ｐＨ７，０）５００
ｍ１２中に接種して、２８℃で４８時間往復振盪機上で
培養した。この培養液５００ｄを内容５０Ｌのステンレ
ス・スチール・タンクに種培養培地３０Ｌを投人、滅菌
したものに接種した。種培養は２８℃、通気３０Ｌ／分
、撹拌２８０回転／分（１／２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／Ｃ
ｌｉｉの条件で４８時間行なつた。この種培養液１０Ｌ
を内容２００Ｌのステンレス・スチール・タンクに主培
養培地（グリセロール５％、コーン・スチープ・りカー
２％、酵母工キズ２％、ＫＨ２ＰＯ４２％、ＭｇＣｌ２
Ｏ．５（１６卦よびＣａｃＯ３ＯＪ懺ＰＨ６．５）１０
０Ｌを投人、滅菌したものに移植した。主培養は初期、
２８℃、通気１００Ｌ／分、攪拌１８０回転／分（１／
２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／Ｃ７７ｌの条件で２４時間培養
を行な（・、発育させた後、２４℃、撹拌２００回転／
分（１／２ＤＴ）、その他は同じ条件で更に１１４時間
培養を行なつた。培養終了時の菌体除去した戸液中には
３８０μｇ／ｉ１また菌体中には９０μｇ／培養液１ｄ
中の菌体の力価を生成した。な卦力価の測定にぱキヤン
デイダ・フアルビカンスＩＦＣ−５８３を試験菌としＣ
−１４９１９Ｅ−１を標準とするカツプ法またはベーパ
ーデイスク法により行なつた。
実施例 ２
種培養までは実施例１と同様に行ない、主培養培地（マ
ンニツト５％、乾燥酵母３％、ＭｇＣｌ２Ｏ．５％、Ｃ
ａｃＯ３Ｏ．ｌ％、ＰＨ６．５）１００Ｌを投人、滅菌
した内容積２００Ｌステンレス・スチール・タンクで以
下のように培養した。
ンニツト５％、乾燥酵母３％、ＭｇＣｌ２Ｏ．５％、Ｃ
ａｃＯ３Ｏ．ｌ％、ＰＨ６．５）１００Ｌを投人、滅菌
した内容積２００Ｌステンレス・スチール・タンクで以
下のように培養した。
培養初期温度２６℃、通気１００Ｌ／５＋、撹拌１８０
回転／分（１／２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／ｄの条件で１８
時間培養を行ない、その後２４℃、撹拌２００回転／分
（１／２ＤＴ）、その他は同じ条件で更に１０６時間培
養を行なつた。培養終了時の培養Ｆ液中の力価は３１０
μｇ／Ｍｔ．．または培養液１ｄ当りの菌体中の力価は
１００１ｔｇであつた。実施例 ３実施例１で得られた
培養液９５ｔにハイフロスーパーセル（米国ジヨンズ・
マンヴイル・プロダクト社）２！を加えよぐかきまぜる
。
回転／分（１／２ＤＴ）、内圧１Ｋ９／ｄの条件で１８
時間培養を行ない、その後２４℃、撹拌２００回転／分
（１／２ＤＴ）、その他は同じ条件で更に１０６時間培
養を行なつた。培養終了時の培養Ｆ液中の力価は３１０
μｇ／Ｍｔ．．または培養液１ｄ当りの菌体中の力価は
１００１ｔｇであつた。実施例 ３実施例１で得られた
培養液９５ｔにハイフロスーパーセル（米国ジヨンズ・
マンヴイル・プロダクト社）２！を加えよぐかきまぜる
。
混合物を加圧式ろ過機で沢過し、戸液８５ｔ卦よび湿菌
体３１Ｋ９を得る。Ｆ液８５ｔに酢酸エチル３０ｔを加
え撹拌抽出し、この操作を２回くり返す。酢酸エチル層
を合せて水３０ｔ宛で２回水洗し無水硫酸ナトリウム５
００ｇを加えて乾燥後２００ｄまで減圧濃縮し、冷所に
放置し析出するＣ一１４９１９Ｅ−２の粗結晶をＦ取す
る（８．２ｇ）。
体３１Ｋ９を得る。Ｆ液８５ｔに酢酸エチル３０ｔを加
え撹拌抽出し、この操作を２回くり返す。酢酸エチル層
を合せて水３０ｔ宛で２回水洗し無水硫酸ナトリウム５
００ｇを加えて乾燥後２００ｄまで減圧濃縮し、冷所に
放置し析出するＣ一１４９１９Ｅ−２の粗結晶をＦ取す
る（８．２ｇ）。
Ｆ液をさらに５０ｍｔまで減圧濃縮後石油エーテル３０
０ｄを加えて析出する沈澱を戸取する。得られた粗粉末
３８ｇをメタノール５０ｄに溶解しシリカゲル（西独メ
クル社０．０５，〜０．２ｗｍ）５ｇを加えて、メタノ
ールを減圧留去後、あらかじめ用意されたシリカゲル（
同上）カラム５００ｍ１！，（３，３×６０）上に加え
、ｎ−ヘキサン５００ｍｔで洗滌後、ｎ−ヘキサン、酢
酸エチル（１：１）１ｔ１酢酸エチル１ｔ１酢酸，工６
チル・メタノール（３０：１）１ｔで溶出し、１００ｄ
宛分画する。フラクシヨン番号１３〜１６までにＣ−１
４９１９Ｅ−１，２１〜２３までにＣ−１４９１９Ｅ−
２が溶出される。Ｃ−１４９１９Ｅ−１フラクシヨン４
００ｍ１を集め濃縮後、８０％メタノール水２００ｄを
加え冷所に放置するとＣ−１４９１９Ｅ−１の結晶が析
出する。炉取後乾燥し結晶１０ｇを得る。叉Ｃ−１４９
１９Ｅ−２フラクシヨン３００ｄを集め１００ｍｅ迄減
圧濃縮し冷所に放置後析出する結晶を戸取、乾燥しＣ−
１４９１９Ｅ−２結晶６．８ｇを得る。別に湿菌体３１
Ｋｆを７０％アセトン水４０ｔ宛で２回抽出し、得られ
た抽出液を減圧濃縮してアセトンを留去する。
０ｄを加えて析出する沈澱を戸取する。得られた粗粉末
３８ｇをメタノール５０ｄに溶解しシリカゲル（西独メ
クル社０．０５，〜０．２ｗｍ）５ｇを加えて、メタノ
ールを減圧留去後、あらかじめ用意されたシリカゲル（
同上）カラム５００ｍ１！，（３，３×６０）上に加え
、ｎ−ヘキサン５００ｍｔで洗滌後、ｎ−ヘキサン、酢
酸エチル（１：１）１ｔ１酢酸エチル１ｔ１酢酸，工６
チル・メタノール（３０：１）１ｔで溶出し、１００ｄ
宛分画する。フラクシヨン番号１３〜１６までにＣ−１
４９１９Ｅ−１，２１〜２３までにＣ−１４９１９Ｅ−
２が溶出される。Ｃ−１４９１９Ｅ−１フラクシヨン４
００ｍ１を集め濃縮後、８０％メタノール水２００ｄを
加え冷所に放置するとＣ−１４９１９Ｅ−１の結晶が析
出する。炉取後乾燥し結晶１０ｇを得る。叉Ｃ−１４９
１９Ｅ−２フラクシヨン３００ｄを集め１００ｍｅ迄減
圧濃縮し冷所に放置後析出する結晶を戸取、乾燥しＣ−
１４９１９Ｅ−２結晶６．８ｇを得る。別に湿菌体３１
Ｋｆを７０％アセトン水４０ｔ宛で２回抽出し、得られ
た抽出液を減圧濃縮してアセトンを留去する。
水性抽出液に水を加えて３０ｔとし、あらかじめ用意し
たダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成）カラム１ｔ（１
２×８８）に通過、有効成分を吸着せしめ、水２ｔつぎ
に４０％メタノール水２ｔで洗滌後、６０％メタノール
水２．５ｔ、つぎに９０％メタノール水２．５ｔで溶出
する。溶出液を２５０ｄ宛分取し、フラクシヨン番号３
，４を集め１００ｄまで減圧濃縮後冷所に放置し析出す
るＣ−１４９１９Ｅ−２の粗結晶を戸取乾燥する（１．
８ｇ）。フラクシヨン番号１３，１４，１５を集め減圧
濃縮して８０％メタノール水２５０ｍ１，を加え、冷所
に放置、析出するＣ一１４９１９Ｅ−１の粗結晶を戸取
、乾燥する（５．８ｇ）。実施例 ４ 実施例３で得られた淵液８５ｔを実施例３と同様酢酸エ
チル３０ｔ宛で２回抽出をくり返し、得られた抽出酢酸
エチル液を合せて水３０ｔで水洗後、５００ｍ１まで減
圧濃縮する。
たダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成）カラム１ｔ（１
２×８８）に通過、有効成分を吸着せしめ、水２ｔつぎ
に４０％メタノール水２ｔで洗滌後、６０％メタノール
水２．５ｔ、つぎに９０％メタノール水２．５ｔで溶出
する。溶出液を２５０ｄ宛分取し、フラクシヨン番号３
，４を集め１００ｄまで減圧濃縮後冷所に放置し析出す
るＣ−１４９１９Ｅ−２の粗結晶を戸取乾燥する（１．
８ｇ）。フラクシヨン番号１３，１４，１５を集め減圧
濃縮して８０％メタノール水２５０ｍ１，を加え、冷所
に放置、析出するＣ一１４９１９Ｅ−１の粗結晶を戸取
、乾燥する（５．８ｇ）。実施例 ４ 実施例３で得られた淵液８５ｔを実施例３と同様酢酸エ
チル３０ｔ宛で２回抽出をくり返し、得られた抽出酢酸
エチル液を合せて水３０ｔで水洗後、５００ｍ１まで減
圧濃縮する。
濃縮液にメタノール４ｔを加えさらに水４ｔとｎ−ヘキ
サン３ｔを加え攪拌後下層を分取する。分取された下層
に塩化第２鉄２０ｇを８ｔの水に溶解した液を加え、時
々力・きまぜ室温で５時間放置後冷却し、析出するＣ−
１４９１９Ｅ−１の粗結晶を済取乾燥する。（１８ｇ）
。Ｆ液をさらに５ｔｑ詐酸エチルで抽出し、水洗後濃縮
し、石油エーテルを加えＣ一１４９１９Ｅ−１の粗粉末
１３ｇを得る。この粗粉末を実施例３で示されたように
シリカゲル（西独タルク社０．０５〜０．２ｒｆｒ１ｆ
ｔ）カラム（２００ｍｅ）を使用して前記の溶媒でカラ
ムクロマトJャ宴tイを行ないＣ−１４９１９Ｅ−１粗結
晶７．２ｇを得る。実施例 ５ 実施例３，４で得られたＣ−１４９１９Ｅ−１結晶４０
０１９を酢酸エチル４０ｄに溶解し１００ｄ容量の分液
ロードに入れ、これに水３０ｒｒ１１を加えハイドロサ
ルファイドナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）５００７７Ｖ
を加えてはげしくふりまぜる。
サン３ｔを加え攪拌後下層を分取する。分取された下層
に塩化第２鉄２０ｇを８ｔの水に溶解した液を加え、時
々力・きまぜ室温で５時間放置後冷却し、析出するＣ−
１４９１９Ｅ−１の粗結晶を済取乾燥する。（１８ｇ）
。Ｆ液をさらに５ｔｑ詐酸エチルで抽出し、水洗後濃縮
し、石油エーテルを加えＣ一１４９１９Ｅ−１の粗粉末
１３ｇを得る。この粗粉末を実施例３で示されたように
シリカゲル（西独タルク社０．０５〜０．２ｒｆｒ１ｆ
ｔ）カラム（２００ｍｅ）を使用して前記の溶媒でカラ
ムクロマトJャ宴tイを行ないＣ−１４９１９Ｅ−１粗結
晶７．２ｇを得る。実施例 ５ 実施例３，４で得られたＣ−１４９１９Ｅ−１結晶４０
０１９を酢酸エチル４０ｄに溶解し１００ｄ容量の分液
ロードに入れ、これに水３０ｒｒ１１を加えハイドロサ
ルファイドナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）５００７７Ｖ
を加えてはげしくふりまぜる。
静置後下層を捨て、再び水３０ｄハイドロサルファイド
ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）５００７Ｖを加えはげし
くふりまィ。。下層を捨て、酢酸エチル層をよく水洗後
、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥する。解燥酢酸エチ
ル層を低温で減圧濃縮乾固し、メタノール１０ｍｅを加
えて残渣を溶解後、ろ過し水４０ｄを加え冷所に放置し
析出するＣ−１４９１９Ｅ一２を枦取乾燥する。融点１
４７−１４８℃（分解）実施例 ６ 実施例３で得られたＣ−１４９１９Ｅ−２結晶４００Ｗ
！ｆｌをメタノール６０ｍ１に溶解し、１％塩化第２鉄
水溶液３２ｄを加えて室温１時間放置し、析出するＣ−
１４９１９Ｅ−１結晶をＦ取、２県メタノール水で洗滌
後乾燥する。
ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）５００７Ｖを加えはげし
くふりまィ。。下層を捨て、酢酸エチル層をよく水洗後
、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥する。解燥酢酸エチ
ル層を低温で減圧濃縮乾固し、メタノール１０ｍｅを加
えて残渣を溶解後、ろ過し水４０ｄを加え冷所に放置し
析出するＣ−１４９１９Ｅ一２を枦取乾燥する。融点１
４７−１４８℃（分解）実施例 ６ 実施例３で得られたＣ−１４９１９Ｅ−２結晶４００Ｗ
！ｆｌをメタノール６０ｍ１に溶解し、１％塩化第２鉄
水溶液３２ｄを加えて室温１時間放置し、析出するＣ−
１４９１９Ｅ−１結晶をＦ取、２県メタノール水で洗滌
後乾燥する。
融点１８６一１８７℃（分解）実鯖 ７
実施例３で得られたＣ−１４９１９Ｅ−１粗結晶４ｇを
メタノール６００ｍ１に溶解し、ろ過後、水２００ｍ１
．を加え冷所に放置し析出するＣ一１４９１９Ｅ−１精
製結晶をＦ取、乾燥する（２．８ｇ）。
メタノール６００ｍ１に溶解し、ろ過後、水２００ｍ１
．を加え冷所に放置し析出するＣ一１４９１９Ｅ−１精
製結晶をＦ取、乾燥する（２．８ｇ）。
融点１８７−１８８℃（分解）同様に実施例３で得られ
たＣ−１４９１９Ｅ−２粗結晶３．５ｇをメタノール１
００ｄに溶解し、Ｆ過後水５００ｄを加え冷却、析出す
るＣ一１４９１９Ｅ−２精製結晶をＦ取する（２．１ｇ
）。融点１４８℃（分解）
たＣ−１４９１９Ｅ−２粗結晶３．５ｇをメタノール１
００ｄに溶解し、Ｆ過後水５００ｄを加え冷却、析出す
るＣ一１４９１９Ｅ−２精製結晶をＦ取する（２．１ｇ
）。融点１４８℃（分解）
第１図は、抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１の赤外部吸収
スペクトルを、第２図は、抗生物質Ｃ一１４９１９Ｅ−
２の赤外部吸収スベクトルを、それぞれ表わす。
スペクトルを、第２図は、抗生物質Ｃ一１４９１９Ｅ−
２の赤外部吸収スベクトルを、それぞれ表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の性状を有する抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１お
よびＥ−２（イ）抗生物質Ｃ−１４９１９Ｅ−１ ｉ）融点：１８７℃（分解） ｉｉ）性状：黄色結晶（針状晶又は柱状晶）ｉｉｉ）溶
解性不溶：石油エーテル、ｎ−ヘキサン、水 難溶：ジエチルエーテル、ベンゼン 可溶：酢酸エチル、クロロホルム、ｎ−ブタノール、メ
チルイソブチルケトン、エタノール、アセトン、メタノ
ール 易溶：ジメチルスルフオキシド ｉｖ）酸性、中性、塩基性の区別：中性物質ｖ）元素分
析値Ｃ：６５．３１、６５．０５、６４．８５％Ｈ：７
．７１、７．５８、７．６２Ｎ：５．０１、４．９５、
５．０１ Ｏ：２１．３７、２２．８３、２２．４５ｖｉ）推定分
子式：Ｃ＿３＿０＿〜＿３＿２Ｈ＿４＿２＿〜＿４＿８
Ｎ＿２Ｏ＿８＿〜＿９ｖｉｉ）紫外部吸収スペクトル▲
数式、化学式、表等があります▼：２７４（４５５）、
￥２４０￥（ｓｎ）、３９７（４３）▲数式、化学式、
表等があります▼：２７４（４５５）、￥２４０￥（ｓ
ｈ）、３９７（４３） ▲数式、化学式、表等があります▼：２３６（５８５）
、２６５（５００）、５５０（５６）ｖｉｉｉ）赤外部
吸収スペクトル（臭化カリウム）主要ピークを示す（ｃ
ｍ＾−＾１）３４３０、３３４０、２９５０、２９１０
、１７４０、１６９２、１６６０、１６４５、１６０５
、１５００、１３７５、１３１５、１１２０、１１００
、１０８５、１０６０、１０２５ｉｘ）比旋光度：〔α
〕＾２＾５＾°＿Ｄ＋３５０±１０°（Ｃ＝０．５、メ
タノール）ｘ）呈色反応 陰性：ニンヒドリン、エールリツヒ試薬、ペプチド試薬
、１％塩化鉄：１％赤血塩（１：１）（ロ）抗生物質Ｃ
−１４９１９Ｅ−２ｉ）融点：１４８℃（分解） ｉｉ）性状：微黄色結晶（針状晶又は柱状晶）ｉｉｉ）
溶解性不溶：石油エーテル、ｎ−ヘキサン 難溶：ジエチルエーテル、ベンゼン、クロロホホルム、
水可溶：酢酸エチル、ｎ−ブタノール、メチルイソブチ
ルケトン、エタノール、アセトン、メタノール 易溶：ジメチルスルフオキシド ｉｖ）酸性、中性、塩基性の区別：中性物質ｖ）元素分
析値Ｃ：６２．３２、６２．０７％、 Ｈ：８．５８、８．４３ Ｎ：４．８２、４．７８ Ｏ：２０．８１、２０．８１％ ｖｉ）推定分子式：Ｃ＿３＿０＿〜＿３＿２Ｈ＿４＿４
＿〜＿５＿０Ｎ＿２Ｏ＿８＿〜＿９ＸＨ＿２Ｏｖｉｉ）
紫外部吸収スペクトル ▲数式、化学式、表等があります▼：２３８（５６０）
、２５５（２９５）、３０８（ｓｈ）▲数式、化学式、
表等があります▼：２３８（５５０）、２５５（２９０
）、３０８（ｓｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼：２３６（５０５）
、２６５（４２０）、５５０（５０）ｖｉｉｉ）赤外部
吸収スペクトル（臭化カリウム）主要ピークを示す（ｃ
ｍ＾−１＾）３４８０、３２５０、２９８０、１６８５
、１６２５、１５９８、１４７２、１３９０、１３７０
、１３１５、１２０７、１０９０、１０６５、１０４２
、１０３０ｉｘ）比旋光度：〔α〕＾２＾５＾°＿Ｄ＋
６２°±４°（Ｃ＝０．５、メタノール）ｘ）呈色反応 陰性：ニンヒドリン、エールリツヒ試薬、ペプチド試薬
陽性：１％塩化鉄：１％赤血塩（１：１）青色。 ２ ノカルデイア属に属する抗生物質 Ｃ−１４９１９Ｅ−１および（または）Ｅ−２を生産す
る菌株を培地に培養し、培養物中に抗生物質Ｃ−１４９
１９Ｅ−１および（または）Ｅ−２を生成蓄積せしめ、
これ（これら）を採取することを特徴とする抗生物質Ｃ
−１４９１９Ｅ−１および（または）Ｅ−２の製造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52037168A JPS5929237B2 (ja) | 1977-03-31 | 1977-03-31 | 抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２ |
| US05/815,050 US4187292A (en) | 1977-03-31 | 1977-07-12 | Antibiotics produced from the microorganism nocardice |
| ES467822A ES467822A1 (es) | 1977-03-31 | 1978-03-14 | Metodo para producir antibiotico c-14919 e-1 yno e-2. |
| FR7808929A FR2385731A1 (fr) | 1977-03-31 | 1978-03-28 | Antibiotiques c-14919 e-1 et e-2 et leur procede de preparation a partir d'un micro-organisme du genre nocardia |
| DE2813416A DE2813416C2 (de) | 1977-03-31 | 1978-03-29 | Neue Antibiotika C-14919 E-1 und E-2 und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DK140478A DK145581C (da) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-14919-e-1 og-e-2 |
| CA299,995A CA1104078A (en) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Antibiotics c-14919 e-1 and e-2 |
| BE186430A BE865519A (fr) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Antibiotiques et leur preparation |
| IT21820/78A IT1094309B (it) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Antibiotici c-14919 e-1 e e-2 e metodo per produrli |
| CH342078A CH635367A5 (en) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Antibiotics C-14919 E-1 and E-2 and process for their preparation |
| NLAANVRAGE7803362,A NL184120C (nl) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Antibiotica c-14919 e-1 en e-2, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische preparaten. |
| GB12654/78A GB1602318A (en) | 1977-03-31 | 1978-03-31 | Antibiotics c-14919 e-1 and e-2 |
| US06/066,823 US4245047A (en) | 1977-03-31 | 1979-08-14 | Antibiotics produced from the microorganism nocardia |
| US06/176,755 US4315989A (en) | 1977-03-31 | 1980-08-11 | Biologically pure culture of the microorganism Nocardia ATCC31280 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52037168A JPS5929237B2 (ja) | 1977-03-31 | 1977-03-31 | 抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53121704A JPS53121704A (en) | 1978-10-24 |
| JPS5929237B2 true JPS5929237B2 (ja) | 1984-07-19 |
Family
ID=12490061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52037168A Expired JPS5929237B2 (ja) | 1977-03-31 | 1977-03-31 | 抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２ |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5929237B2 (ja) |
| BE (1) | BE865519A (ja) |
| CA (1) | CA1104078A (ja) |
| CH (1) | CH635367A5 (ja) |
| DE (1) | DE2813416C2 (ja) |
| DK (1) | DK145581C (ja) |
| ES (1) | ES467822A1 (ja) |
| FR (1) | FR2385731A1 (ja) |
| GB (1) | GB1602318A (ja) |
| IT (1) | IT1094309B (ja) |
| NL (1) | NL184120C (ja) |
-
1977
- 1977-03-31 JP JP52037168A patent/JPS5929237B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-03-14 ES ES467822A patent/ES467822A1/es not_active Expired
- 1978-03-28 FR FR7808929A patent/FR2385731A1/fr active Granted
- 1978-03-29 DE DE2813416A patent/DE2813416C2/de not_active Expired
- 1978-03-30 CH CH342078A patent/CH635367A5/fr not_active IP Right Cessation
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- 1978-03-30 BE BE186430A patent/BE865519A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1978-03-30 CA CA299,995A patent/CA1104078A/en not_active Expired
- 1978-03-30 NL NLAANVRAGE7803362,A patent/NL184120C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-31 GB GB12654/78A patent/GB1602318A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| BE865519A (fr) | 1978-10-02 |
| CA1104078A (en) | 1981-06-30 |
| IT7821820A0 (it) | 1978-03-30 |
| FR2385731A1 (fr) | 1978-10-27 |
| DE2813416C2 (de) | 1986-08-28 |
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| IT1094309B (it) | 1985-07-26 |
| DK140478A (da) | 1978-10-01 |
| CH635367A5 (en) | 1983-03-31 |
| NL7803362A (nl) | 1978-10-03 |
| ES467822A1 (es) | 1978-10-16 |
| DE2813416A1 (de) | 1978-10-12 |
| DK145581C (da) | 1983-05-16 |
| GB1602318A (en) | 1981-11-11 |
| DK145581B (da) | 1982-12-13 |
| FR2385731B1 (ja) | 1980-06-06 |
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