JPS5924156B2 - ベンゾピラン誘導体の製法 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体の製法

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JPS5924156B2
JPS5924156B2 JP48064613A JP6461373A JPS5924156B2 JP S5924156 B2 JPS5924156 B2 JP S5924156B2 JP 48064613 A JP48064613 A JP 48064613A JP 6461373 A JP6461373 A JP 6461373A JP S5924156 B2 JPS5924156 B2 JP S5924156B2
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acid
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tert
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JP48064613A
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ハツフエル グレゴ−ル
ルツペルト ユルゲン
ヴイ−ヒエルト ル−ドルフ
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

【発明の詳細な説明】 原発明である特願昭47−058525号の発明の目的
は、一般式I■〔式中R1、R2及びR3はそれぞれ低
級アルキル基を表わし、nは整数1又は2を表わし、′
:,A−B一は基:〕CH−CH2−を表わし、Xは遊
離の、エステル化された又はエーテル化されたヒドロキ
シル基を表わし、かつYは水素原子を表わすか、又はX
及びYは一緒にオキソ基を表わす〕のベンゾピラン誘導
体の製法であり、これは一般式〔式中、R1、R2、R
3、X.Y及びnは前記のものを表わす〕の化合物を酸
性触媒の存在で環化し、A−B一位に生じた二重結合を
水素化することより成る。
本発明は前記の原発明のもう1つの形態である。
本発明は、=般式:〔式中R1及びR2はそれぞれ低級
アルキル基をt表わし、−A−B−は基:〉CH−CH
2を表わし、Xは、遊離の、エステル化された又はエー
テル化されたヒドロキシ基を表わし、かつYは水素原子
を表わすか又は、XとYは一緒になつてオキソ基を表わ
し、Wは基:一(CH2)3−Z−R4、(CH2)2
−CH−C−R5又は(CH2)3−COOR6(基中
Vはハロゲン原子であり、Zはケタール化されたカルボ
ニル基であり、R4及びR5は低級アルキル基でありR
6はアルキル基である)を表わす〕の新規ベンゾピラン
誘導体に関する。
低級アルキル基R1、R3、R4及びR5としては殊に
1〜4個の炭素原子を有するアルキル基がこれに該当す
る。
適当なアルキル基は例えば次のものである:メチル一、
エチル−、プロピル一又はn−ブチル基。特に有利なア
ルキル基はメチル及びエチル基である。アルキル基R6
としては殊に1〜10個の炭素原子を有する基がこれに
該当する。
適当な基R6は例えば次のものである:メチル一、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、第三ブ
チル一、ペンチル一、ヘキシル基。適当なケタール化さ
れたカルボニル基zとしては例えば次のものが挙げられ
る:1・2−エチレン−ジオキシ−メチレン基、1・3
−プロピレンジオキシ−メチレン基、2・3−ブチレン
ジオキシ−メチレン基、21・21−ジメチル−「・3
!−プロピレンジオキシ−メチレン基、2・4−ペンチ
レンジオキシ−メチレン基又は1・2−フエニレンジオ
キシーメチレン基。
ハロゲン原子Vとしては殊に塩素原子又は臭素原子が適
する。
エステル化又はエーテル化されたヒドロキシル基Xとし
ては殊に、1〜10個の炭素原子を有する低級又は中級
カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基又は1〜10
個の炭素原子を有し、フエニル基により場合により置換
されていてよいアルキルオキシ基がこれに該当する。
アシルオキシ基としては例えば次のものが挙げられる:
アセトキシ一、プロピオニルオキシ−、ブチリルオキシ
トリメチルアセトキシ一 ペンタノイルオキシヘキサノ
イルオキシ一、ヘプタノイルオキシオクタノイルオキシ
−又はベンゾイルオキシ基。場合によりフエニル置換さ
れたアルキルオキシ基としては例えば、メトキシ−、エ
トキシ一、プロピルオキシ一、イソプロピルオキシ一、
ブチルオキシ、t−ブチルオキシ−又はベンジルオキシ
基が挙げられる。更に本発明は一般式の新規ベンゾピラ
ン誘導体の製法に関し、これは、一般式:〔式中Rl.
R3、X.Y及びWは前記のものを表わす〕の化合物を
酸性触媒の存在で環化し、〉AB一中に生じた二重結合
を水素化することを特徴とする。
一般式の出発化合物の環化は酸性触媒の影響下に行なわ
れる。
環化のための適当な触媒は特にカルボン酸及びフエノー
ル、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、モノフルオル酢
酸、トリクロル酢酸、メトキシ酢酸、トリメチル酢酸、
シクロペンチルプロピオン酸、安息香酸、p−ヒドロキ
シ安息香酸、p−ニトロ安息香酸、フエノキシ酢酸、フ
エニル酢酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、フエノール、
o−、m一又はp−クレゾール、0m一又はp−クロル
ベンゾール、レゾルシン、pニトロフエノール、2・4
−ジニトロフエノール又は2・4・6−トリニトロフエ
ノールである。しかし他方では環化のために酸性触媒と
して鉱酸、スルホン酸又はリエイズ−酸、例えば塩化水
素、硫酸、燐酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、ベンゾ
ールスルホン酸、p−トルオールスルホン酸又は三弗化
硼素を使用することもできる。環化のために使用される
酸又はフエノールは殊に触媒量で使用される。すなわち
例えば出発化合物1モル当り酸性触媒0.1モル〜0.
001モルを使用することができる。環化は特に中性溶
剤中で実施される。
適当な溶剤は例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、ジ一n−ブチルエーテル、
テトラヒドロフラン、アニソール、ジメトキシ−エタン
、炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゾ
ール、トルオール又はキシロール又は塩素化された炭化
水素、例えば四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロル
エタン、1・2−ジクロルエタン又はクロルベンゾール
である。しかし他方では、環化のための溶剤としてアル
コール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノ
ール又はn−ブタノールを使用することも原則的に可能
である。環化反応の実施の際には、溶剤として使用され
た、又は環化の際に遊離したアルコールを蒸留又は真空
蒸留により反応混合物から除去することが有利である。
環化は低温で並びに高められた温度で実施され得る。
殊に環化は0℃〜150℃の反応温度で行なわれる。式
の化合物が酸性触媒の存在で環化し、)CCH−である
/′A−B−を有する式1の化合物になることは意外で
ある。
環化生成物中に存在する非共役ケト基は所望の場合には
自体公知の方法でヒドロキシ基に還元され得る。
この還元は例えば錯体の金属水素化物、例えば水素化硼
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム
ートリ一第三−ブトキシアルミニウムーヒドリド又はジ
イソブチルーアルミニウムヒドリドを用いて実施するこ
とができる。更に、還元のために例えばメールバィンー
ポンドルフ(Meerwein−POnndOrf)の
方法を使用することができる(式のケトンを第二アルコ
ール、例えばイソプロパノールと、アルミニウムアルコ
ラード、例えば、アルミニウムイソプロピラートの存在
で反応させることによる)。前記の還元剤は特に、形成
されたヒドロキシ基がα〜位であるような式の化合物の
製造に適当である。式中〕A−B−が基:〕C−CH−
を表わす式の化合物を水素添加することにより)CHC
H2−である〕A−B−を有する式の化合物にすること
ができる。
この水素添加は殊に接触的に励起された水素を用いて実
施され、この際触媒として特に重金属触媒を使用する。
適当な触媒は例えば次のものである:ラネーニツケル一
、パラジウム一、ロジウム一又は酸化白金触媒。この水
素添加法においては、その第三炭素原子に付く水素原子
がβ一位に位置している化合物が生成される。本発明方
法により製造した式のベンゾピラン誘導体は重要な中間
生成物である。
これは特に薬物学的に重要なステロイドを全合成的に製
造するために適当である。すなわち、例えば本発明方法
により製造した3位に置換された6aα−アルキル−3
−アルコキシ−2・3・5・6・6a・8・9・9aβ
−オクタヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾピ
ランー7〔1H〕−α−オールを、ジオキサン中で塩酸
と加熱することによつて相応の10位に置換されたデス
一A−17β−ヒドロキシ−13アルキル−9−ゴネン
一3−オンに変えることができる。
このベンゾピラノールのエステル及びエーテルを、環化
実施後に自体公知の方法で加水分解することができる。
こうして製造された10位に置換されたデスA−17β
−ヒドロキシ−13−アルキル−9ゴネン一5−オンを
公知方法で薬物学的に重要なステロイド、例えばエステ
ロン、エストラジオール、18−メチルーエストラジオ
ール、エクイレニン、テストステロン、18−メチルテ
ストステロン、17α一エチニル一19−ノルーテスト
ステロン又は17α一エチニル一18−メチル19−ノ
ルーテストステロンにすることができる。
本発明方法の出発化合物は例えば次の方法で合成するこ
とができる。(この化学式中R,、R3、X.Y及びW
は前記のものであり、nは1である。
)式1Vの化合物の製造は例えば次の反応条件下で行な
われ得る:式の化合物を無水テトラヒドロフラン中に溶
かし、水素化ナトリウム0.2当量と混合し、水素発生
が終了するまで還流加熱する。
次いで混合物を10〜30℃に冷却し、式:WCOCH
−CH2のビニルケトンと混合し、混合物を24〜48
時間攪拌し、通例通り後処理し、式の化合物を得る。式
の化合物のためのもう1つの製造方法は例えば次の通り
である:式の化合物を無水ジメトキシエタン中に溶かし
、水素化ナトリウム1.2当量と混合し、水素発生が終
了するまで還流加熱する。
次いで混合物を20℃〜−50℃に冷却し、式:WCO
CH2CH2Clのβ−クロルケトンと混合し、混合物
を1〜5時間低温(−20〜−50℃)で攪拌し、反応
混合物を通例通りに後処理する。
式の化合物を低級アルコールを用いて酸性触媒の存在で
式の化合物にケタール化することができる。このケター
ル化は例えば次のように実施することができる:化合物
1モルをオルト蟻酸エステル2.5モル及びアルコール
約8〜10モルと混合する、次いで0.5%のアルコー
ル性p−トルオールスルホン酸溶液3m1を混合物に加
え、反応混合物を室温で放置する。
化合物を有する反応混合物を原則的にそれ以上の精製な
しに本発明方法の第一反応工程の実施に使用することが
できる。
これは、式の化合物が当該反応条件下で反応時間の延長
の際に,′AB−が〕C−CH−である式の化合物に環
化するので、可能である。この際、溶剤として使用した
アルコールを真空蒸留によつて除去し、かつそれを場合
により中性溶剤、例えばベンゾール又はトルオールに代
えることが有利である。しかし他方では、式の化合物を
純生成物として単離することもできる。
このために例えば、ケタール化反応の終了後の反応混合
物を氷冷の重炭酸塩溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、
エーテル相を真空中濃縮し、残渣をクロマトグラフィ一
及び(又は)結晶化により精製する。次の実施例につき
本発明方法を説明する:例1 (a) 5−オキソーヘキサノニトリル1627をトリ
オール1/?.中に溶かし、ピロカテキン243y及び
p−トルオールスルホン酸37と混合し、水分離器下に
24時間加熱する。
反応混合物を冷却し、これをベンゾール11で希釈し、
有機相を1N苛性ソーダ溶液及び希塩化ナトリウムで洗
浄し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、これを真空中
濃縮する。
得られる粗生成物を高真空中で蒸留し、5・5−0フエ
ニレンジオキシーヘキサノニトリル246.57が得ら
れる。
沸点0.1mmHg−106〜110′CO(b) 5
・5−0−フエニレンジオキシーヘキサノニトリル18
31をトルオール1830m1中に溶かし、溶液を−5
0℃に冷却し、1時間以内にトリオール中のジイソブチ
ルーアルミニウムヒドリドの20%溶液790m1と混
合し、引続き1時間−50℃で攪拌する。
−1次いで反応混合物を4N塩酸でP
H−3に酸性にし、酢酸エチル11で希釈し、有機相を
希塩化ナトリウム溶液で洗浄し、これを硫酸ナトリウム
上で乾燥し、これを真空中蒸発乾固する。残渣を高真空
中で蒸留し、5・5−0−フエニレンジオキシーヘキサ
ナール174yが得られる。沸点0.057111LH
g−90〜92℃。
(c)マグネシウム片40fをテトラヒドロフラン80
0me中で塩化ビニルと反応させ、得られる ?溶液を
−30℃に冷却し、テトラヒドロフラン1800m1中
の5・5−0−フエニレンジオキシーヘキサナール17
37の溶液を滴加し、反応混合物を−30℃で3時間貯
蔵する、次いで混合物に飽和塩化アンモニウム溶液26
0m1を 5滴加し、濾過し、得られる溶液を真空中濃
縮する。残渣をアセトン2000mt中に溶かし、溶液
を−10℃に冷却し、30分間以内にジヨーンズ試薬(
JOnesReagenz)(1.e当り酸化ク 40
ム()267y及び濃硫酸230m1を含有する水溶液
)200m1と混合する。
混合物を1時間放置し、これをメタノール100m1及
び塩化メチレン7000m1と混合し、有機相を分離し
、これを希塩化ナトリウム溶液で洗浄し、これを硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、これを真空中で濃縮する。
得られる粗生成物を高真空中蒸留し、7・7一0−フエ
ニレンジオキシ一1−オクテン−3−オン1727が得
られる。沸点0.0027ft1tHg−88〜92℃
d) 7・7一0−フエニレンジオキシ一1−オクテン
−3−オン23yをクロロホルム150m1中に溶かし
、約0℃に冷却する。次いで乾燥塩化水素を30分間溶
液に導入させ、クロロホルムを浴温20℃で真空中溜去
し、1−クロル7・7一0−フエニレンジオキシーオク
タン3−オン23.9yが得られる。e) 1β一第三
ブトキシー7aβ−メチル−5・6・7・7a−テトラ
ヒドロインダン一5−オン177を無水ジメトキシエタ
ン200m1中に溶かし、水素化ナトリウム27の添加
後2時間還流煮沸する。
引続き溶液を−20〜−30℃に冷却し、1時間以内に
無水ジメトキシエタン80me中の1−クロルー7・7
一0−フエニレンジオキシーオクタン一3−オン216
57の溶液を滴加する。添加後に、反応溶液を3時間経
て室温にさせる。更に3時間後に飽和第一燐酸ナトリウ
ム溶液50m1を添加し、後処理する。粗生成物をヘキ
サン−アセトン傾斜による珪酸ゲル上のクロマトグラJ
ャC一により精製する。1β一第三ブトキシー7aβ−
メチル−4(7ζ7′−0−フエニレンジオキシ一31
−ケトオクチル)−5・6・7・7a−テトラヒドロイ
ンダン一5−オン22.4yが無色の油状物として得ら
れる。
赤外線吸収(R)スペクトル帯5.86μ;6.00μ
;6.72μ及び8.1μ。〔α〕碧−+466(e−
1、ベンゾール)。゛) 1β−第三ブチルオキシー7
aβ−メチル4−(71・7/−0−フエニレンジオキ
シ一37ケト−オクチル)−5・6・7・7a−テトラ
ヒドロインダン一5−オン10.37を無水メタノール
100m1及びオルト蟻酸トリメチルエステル10.3
m1中に溶かす。次いでO℃に冷却し、0.5%のメタ
ノール性p− トルオールスルホン酸溶液1.5m1を
添加し、4時間0℃で攪拌する。次いで反応溶液を氷冷
の希炭酸水素ナトリウム溶液500m1に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出し、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を溜去し、
エーテルから再結晶させる。融点132〜134℃の1
β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−4−(3′・
3′−ジメト 5キシー7′・1−0−フエニレンジオ
キシーオクチル)−5・6・7・7a−テトラヒドロイ
ンダン一5−オン9.95yが得られる。
〔α〕滲一+42.55(c−1、ベンゾール)。
(g) 1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−
14−(3ζ3′−ジメトキシー7′・7′−0−フエ
ニレンジオキシーオクチル)−5・6・7・7a一テト
ラヒドロインダン一5−オン11.37を無水ベンゾー
ル200m1中に溶かし、マロン酸100m9を添加す
る。次いで還流加熱し、この J際1時間以内に蒸留物
100m1を取る。次いで冷却した溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液100mjと混合し、常法で後処理する。
3−メトキシー7α一第三ブチルオキシ 6aα−メチル−3−(4′・4′−0−フエニレ ニ
ンジオキシーペンチル)−1・2・3・5・6・6a・
7β・8−オクタヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−
ベンゾピラン10.37が無色の油状物として得られる
R帯 6.0μ、6.75μ及び8.1μ 二〔
α〕訂一+1.8.(c−1.01、ベンゾール)。
(h) 3−メトキシー7α一第三ブチルオキシ6aα
−メチル−3−(4′・4′−0−フエニレンジオキシ
ーペンチル)−1・2・3・5・6・6a・7β・8−
オクタヒドロシクロペンタ〔f]〔1〕−ベンゾピラン
10.17を酢酸エチルエステル150m1中に溶かし
、室温及び標準圧でパラジウムー木炭(10%)0.6
Vの添加により水素添加する。
2.5時間後に水素吸収は終了する。
触媒を濾別し、溶剤を真空中除去する。粗生成物の精製
は珪酸ゲルのクロマトグラフイ一により行なわれ、3−
メトキシー7α一第三ブチルオキシ−6aα−メチル−
3(41・41−0−フエニレンジオキシーペンチル)
・一1・2・3・5・6・6a・8・9・9aβ−デカ
ヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾピラン9.
457が無色の油状物として得られる。
IR帯 6.75μ及び8.1μ 〔α周=+16.6及(c−1、ベンゾール)。
ラセミの1β一第三ブチルオキシー7aβエチル−5・
6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン127
を無水テトラヒドロフラン150m1中に溶かし、水素
化ナトリウム400mgを添加する。
次いで保護気体としてアルゴン下で水素発生が終了する
まで還流煮沸し、引続き溶液をO℃に冷却する。次いで
無水テトラヒドロフラン50m1中の7・7一0−フエ
ニレンジオキシ一1−オクテン−3−オン13yの溶液
を攪拌下30分間以内に滴加し、かつ更に30時間0℃
で攪拌する。常用の後処理から得られる粗生成物を珪酸
ゲルのクロマトグラフイ一により精製し、無色の油状物
として1β第三ブチルオキシー7aβ一エチル一4−(
1・7′−0−フエニレンジオキシ一31−ケト−オク
チル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5
−オン10.57が得られる。IR帯 5,85μ、6
.05μ、6.75μ及び8.1μ。
))ラセミの1β一第三ブチルオキシー7aβエチル−
4−(7′・71−0−フエニレンジオキシ一3/−ケ
ト−オクチル)−5・6・7・7aテトラヒドロインダ
ン一5−オン3.87を、例1fにおけるようにメタノ
ール及びオルト蟻酸トリメチルスステルとO℃で反応さ
せ、後処理し、無色の油状物として1β−第三ブチルオ
キシー7aβ一エチル一4−(3′・3′−ジメトキシ
ーJモV・7′−0−フエニレンジオキシーオクチル)−
5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン3
.817が得られる。
IR帯 6.06μ、6.75μ及び8.1μ。
c) ラセミの1β一第三ブチルオキシー7aβエチル
−4−(3′・31−ジメトキシー7′・1フエニレン
ジオキシーオクチル)−5・6・7・7a−テトラヒド
ロインダン一5−オン3.817を例1gにより変換さ
せ、後処理し、無色の油状物として3−メトキシー7α
一第三ブチルオキシ−6aα一エチル一3−(4′・4
′−0フエニレンジオキシーペンチル)−1・2・3・
5・6・6a・7β・8−オクタ−ヒドロシクロペンタ
−〔f〕〔1〕−ベンゾピラン3.347が得られる。
IR帯 6.0μ、6.75μ及び8.1μo(d)
3−メトキシー7α一第三ブチルオキシ6aα一エチル
一3−(4!・4′−0−フエニレンジオキシーペンチ
ル)−1・2・3・5・6・6a・7β・8−オクタヒ
ドロジグ只ペンタ〔f〕〔1〕−ベンゾピラン3.25
7を、例1hに記載したように、水素添加し、後処理す
る。
油状物として3−メトキシー7α一第三ブチルオキシ−
6aα一エチル一3−(4ζ4′−0フエニレンジオキ
シーペンチル)〜1・2・3・5・6・6a・7β・8
・9・9aβ−デカヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕
−ベンゾピラン2.917が得られる。IR帯 6.7
5μ及び8.1μ。
例3 (a) 7ークロル〜1・6−オクタジエン−3−オン
15.87を無水クロロホルム150me中に溶かし、
O℃に冷却する。
次いで乾燥した塩化水素を混合物に30分間導入し、溶
液を真空中蒸発乾固し、無色の油状物として1・7ージ
クロル一6−オクテン−3−オン16.57が得られる
。R帯 5.86μ及び5.97μ。
(b)ラセミの1β一トリメチルアセトキシ7aβ−メ
チル−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−
オン11yをジメチルホルムアミド100mj及びベン
ゾール50m1中に溶かし、水素化ナトリウム1.3y
の添加後、アルゴン下で60〜70℃に加熱する。
3時間後に水素発生が終了する。
−10℃に冷却し、45分間以内に1・7ージクロル一
6オクテン−3−オン8.91の溶液を滴加する。添加
後、0℃で15時間更に攪拌する。引続き例1eにおけ
るように方法を行ない、無色の油状物として1β−トリ
メチルアセトキシ7aβ−メチル−4−(1−クロル−
3′−ケト6′−オクテニル)−5・6・7・7a−テ
トラヒドロインダン一5−オン9.77が得られる。
IR帯 5.85μ、6.00μ及び5.79μ。(c
) ラセミの1β−トリメチルアセトキシ7aβ−メチ
ル−4−(τ−クロル−3′−ケト6′−オクテニル)
−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン
3.27を、例1fにおけるように、オルト蟻酸エステ
ル3.5m1及び無水メタノール30mf/とp−トル
オールスルホン酸の接触反応下で0℃で反応させ、後処
理し、無色の油状物として1β一トリメチルアセトキシ
ー7aβ−メチル−4−(7′−クロル3′・3!−ジ
メトキシ−6′−オクテニル)−5・6・7・7a−テ
トラヒドロインダン一5−オン3。12yが得られる。
IR帯 5.77μ及び6.07μ。
d) 1β一トリメチルアセトキシー7aβ−メチル−
4−(7′−クロル−3′・3′−ジメトキシ6′−オ
クテニル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン
一5−オン3.87を、例1gにより、マロン酸の代り
にp−ニトロフエノールと反応させ、後処理し、無色の
油状物として3メトキシー7α一トリメチルアセトキシ
6aα−メチル−3−(4′−クロル−3′−ペンテニ
ル)−1・2・3・5・6・6a・7β・8−オクタヒ
ドロシクロベンダー〔f〕〔1〕ベンゾピラン3,35
7が得られる。
IR帯 5、78μ、6,0μ及び6.1μ0e) 3
−メトキシー7α一トリメチルアセトキシ6aα−メチ
ル−3−(4/−クロル−3/−ペンテニル)−1・2
・3・5・6・6a・7β・8−オクタヒドロシクロベ
ンダー〔f]〔1〕ベンゾピラン2.37を酢酸エチル
エステル30m1及びトリエチルアミン3m1中に溶か
す;ロジウムー木炭(5%)300ηの添加により標準
圧及び室温で水素添加し、この際5時間以内に理論量の
水素が吸収される。
触媒の濾別及び溶剤の蒸発後得られる粗生成物を珪酸ゲ
ルカラムで精製する。無色の油状物として、3−メトキ
シー7α一トリメチルアセトキシ一6aαメチル−3−
(41−クロル−3′−ペンテニル)1・2・3・5・
6・6a・7β・8・9・9aβ−デカヒドロシクロベ
ンダー〔f〕〔1〕ベンゾピラン1,27が得られる。
IR帯 5.79μ及び6.1μ。
) ラセミの1β−トリメチルアセトキシー7aβ−メ
チル−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−
オン5.27をジメチルホルムアミド50m1及びベン
ゾール50m′中で水素化ナトリウム0.63yと水素
発生が終了するまで60℃に加熱する。
次いで−10℃に冷却し、無水ベンゾール10m′中の
7ークロル一5−ケトヘプタン酸メチルエステル4.3
7の溶液を20分間以内に滴加し、O℃で16時間放置
する。常用の後処理後に得られる粗生成物を珪酸 ”ゲ
ルのクロマトグラフイ一にかけ、無色の油状物として1
β一トリメチルアセトキシー7aβ−メチル−4−(3
′−ケト−6!−メトキシ−カルボニル−ヘキシル)−
5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オンが
得られる。IR帯 5.78μ及び6.05μo(b)
ラセミの1β一トリメチルアセトキシ7aβ−メチル
−4−(3′−ケト−61−カルボニル−ヘキシル)−
5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン6
.4fをトルオール J5Ome及び2・2−ジメトキ
シプロパン10m1中に溶かし、O℃に冷却し、p−ト
ルオールスルホン酸3ηと混合する。
O℃で16時間の反応時間後に、常法で後処理し、粗生
成物をエーテルから再結晶させ、融点101〜103℃
の 闘1β一トリメチルアセトキシー7aβ−メチルー
4−(3′・3′−ジメトキシ−6′−メトキシカルボ
ニル−ヘキシル)−5・6・7・7a−テトラヒドロイ
ンダン一5−オン6.1yが得られる。(c) ラセミ
の1β一トリメチルアセトキシ7aβ−メチル−4−(
3ζ3′−ジメトキシ6′−メトキシカルボニル−ヘキ
シル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5
−オン5.97を、例1gにおけるように変換させ、後
処理し、無色の油状物として3−メトキシ7α一トリメ
チルアセトキシ一6aα−メチル3−(31−メトキシ
カルボニル−プロピル)−1・2・3・5・6・6a・
7β・8−オクタヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−
ベンゾピラン5.31yが得られる。
IR帯 5.77μ及び6.05μ。
(d) ラセミの3−メトキシー7α一トリメチルアセ
トキシ一6aα−メチル−3−(3′−メトキシカルボ
ニル−プロピル)−1・2・3・5・6・6a・7β・
8−オクタヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾ
ピラン1.83f7を、例1hに記載したように水素添
加し、後処理し、無色の油状物として3−メトキシー7
α一トリメチルアセトキシ−6aα−メチル−3−(3
1−メトキシカルボニル−プロピル)−1・2・3・5
・6・6a・7β・8・9・9aβ−デカヒドロシクロ
ベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾピラン1.657が得ら
れる。
R帯 5.78μ0 ) 1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル5・6・
7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン23yを無
水テトラヒドロフラン250m1中で水素化ナトリウム
2.5yとアルゴン下で5時間還流煮沸させる。
次いで−30℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン10
0m1中の7クロル一5−ケト−ヘプタン酸エチルエス
テル227を1時間以内に滴加し、混合物を−30℃で
2時間放置し、次いで16時間経過させて室温にする。
混合物を例1eに記載したように後処理し、無色の油状
物として1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−4
−(3′−ケト6′一エトキシカルボニルーヘキシル)
−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オン
20.47が得られる。〔α〕−+49ら(c−1、ベ
ンゾーノ(ハ)b) 1β一第三ブチルオキシー7aβ
−メチル4−(3′−ケト−61−エトキシ−カルボニ
ルヘキシル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダ
ン一5−オン5クを、例1fにより、メタノール及びオ
ルト一蟻酸トリメチルエステル及び触媒量のp−トルオ
ールスルホン酸と0℃で反応させ、後処理し、無色の油
状物として1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−
4(31・3′−ジメトキシ−6/一エトキシカルボニ
ルーヘキシル)−5・6・7・7a−テトラヒドロイン
ダン一5−オンが得られる。
IR帯 5.76μ及び6.04μ。
〔α周一+446(c−1、ベンゾール)(c) 1β
一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−4−(3′・3
′−ジメトキシ−6′一エトキシカルボニルーヘキシル
)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−オ
ン4.67をベンゾール100m1中に溶かし、例1g
に記載したようにマロン酸100〜と煮沸し、後処理し
、3ーメトキシー7α一第三ブチルオキシ−6aαメチ
ル−3−(3′一エトキシカルボニループロピル)−1
・2・3・5・6・6a・7β・8オクタヒドロシク
ロベンダー〔f〕〔1〕ベンゾピラン4.227が得ら
れる。
IR帯 5.75μ及び6.02μ。
〔α〕−+2,6μ(c−1、ベンゾール)(d) 3
−メトキシー7α−第三ブチルオキシ一6aα−メチル
−3−(3′一エトキシカルボニループロピル)−1・
2・3・5 ・6・6a・7β・8−オクタヒドロシク
ロベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾピラン5.9yを例1
hにより水素添加する。
珪酸ゲルカラムのクロマトグラフイ一精製後に、3−メ
トキシー7α一第三ブチルオキシ−6aα−メチル−3
−(3′一エトキシカルボニループロピル)−1・2・
3・5・6・6a・7β・8・9・9aβ−デカヒドロ
シクロベンダー〔f〕〔1〕−ベンゾピラン5.359
が得られる。IR帯 5.76μ。
〔α周一+18.9。
(c−1、ベンゾール)例6(a) 5−オキソーヘキ
サノニトリル1327をベンゾール700m1中に溶か
し、2・2−ジメチル−プロパンジオール150y及び
p−トルオールスルホン酸27と混合し、水分離器下に
24時間加熱する。
次いで混合物を冷却させ、これを飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液150mjと混合し、常法で後処理する。得られ
る粗生成物を高真空蒸留により精製し、5・5−(2′
・2′ジメチル−プロピレンジオキシ)−ヘキサノニト
リル2077が得られる。沸点0.1m77!Hg=9
3〜94℃ (b) 5・5−(2′・2′−ジメチル−プロピレン
ジオキシ)−ヘキサノニトリル757を無水トルオール
750me中に溶かし、溶液を−50′Cに冷却し、ト
ルオール中の20%ジイソブチルアルミニウムヒドリド
溶液315meを滴加する。
混合物を更に1時間−50℃で攪拌し、飽和燐酸二水素
ナトリウム溶液500m′を10分間以内に添加し、更
に5時間室温で攪拌し、常法で後処理する。得られる粗
生成物を酸化アルミニウムカラムを介して精製し、無色
の油状物として5・5−(2′・2′−ジメチルプロピ
レンジオキシ)−ヘキサナール57.37が得られる。
IR帯 5.8μ0(c) 5・5−(21・2′−ジ
メチル−プロピレンジオキシ)−ヘキサナール237を
例1c第1節に記載したようにビニルマグネシウムクロ
リドと混合する。
次いで得られる粗生成物を無水塩化メチレン500m1
中に溶かし、溶液をヒドロキノン2001及び活性パイ
ロルース鉱3007と混合し、混合物を8時間振盪する
。濾過し、溶液を真空中濃縮し、得られる粗生成物を珪
酸ゲルカラムを介してクロマトグラフイ一により精製し
、無色の油状物として7・7一(2′・2′ジメチル−
プロピレンジオキシ)−1−オクテン−3−オン17,
37が得られる。IR帯 5.97μ d) 1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル5・6
・7・7a−テトラヒドロインダン一5オン5yを無水
ジメトキシエタン50m1中に溶かし、イソプロパノー
ル5m1中のナトリウム100TVの溶液と混合する。
添加15分間後に、無水ジメトキシエタン20m1中の
7・7一(2ζ27−ジメチル−プロピレンジオキシ)
−1−オクテン−3−オン5.8yの溶液を60分間以
内に滴加し、引続き室温で40時間攪拌する。飽和第一
燐酸水素ナトリウム溶液10meの添加後、例1fにお
けるように後処理し、粗生成物を珪酸ゲルのクロマトグ
ラフイ一によりヘキサンアセトン傾斜により精製する。
1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル−4−〔1・
1−(27・2//−ジメチル−プロピレンジオキシ)
31−ケト−オクチル〕−5・6・7・7a−テトラヒ
ドロインダン一5−オン3,75fが得られる。
IR帯 5.86−μ及び6.03μ。
〔α〕智一+47.5及(c−1、ベンゾール)c)
1β一第三ブチルオキシー7aβ−メチル4−〔71・
1−(2I・2″−ジメチルプロピレンジオキシ)−3
1−ケト−オクチル〕−5・6・7・7a−テトラヒド
ロインダン一5−オン7、87を無水エタノール80m
e及びオルト蟻酸トリエチルエステル10m1中に溶か
す。
次いで0℃に冷却し、p−ニトロフエノール5ηを添加
する。0℃で7時間の反応時間後、希炭酸水素ナトリウ
ム溶液500m1中に注入し、常法で後処理する。
無色の油状物として1β一第三ブチルオキシー7aβ−
メチル−4−〔3′・3′−ジエトキシー7ζ7′−(
グ・2′5−ジメチル−プロピレンジオキシ)−オクチ
ル〕−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一5−
オン7.957が得られる。R帯 6.05μo 〔α周一+42μ(c−1、ベンゾール)(f) 1β
一第三ブチルオキシー7aβ−メチル4−〔3′・3′
−ジエトキシー7′・7′−(2″・2″ジメチル−プ
ロピレンジオキシ)−オクチル〕5・6・7・7a−テ
トラヒドロインダン5−オン1.97を例1gによりベ
ンゾール中で2・4−ジニトロフエノール50〜と反応
させ、次いで常法で後処理し、無色の油状物として3エ
トキシー7α一第三ブチルオキシ−6aαメチル−3−
〔4′一(7・2″−ジメチループ J口ピレンジオキ
シ)−ペンチル〕−1・2・3・5・6・6a・7β・
8−オクタヒドロシクロペンタ〔f〕〔1〕−ベンゾピ
ラン1.62yが得られる。
1R帯 6.02μo 〔α〕t−+2.1o(c−1、ベンゾール)(g)
3−エトキシー7α一第三ブチルオキシ6aα−メチル
−3−〔4′−(2″・27−ジメチル−プロピレンジ
オキシ)−ペンチル〕−1・2・3・5・6・6a・7
β・8−オクタヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕−ベ
ンゾピラン1.357を例1hにより水素添加する。
水素添加粗生成物を酸化アルミニウムのクロマトグラフ
イ一により精製し、無色の油状物として3一エトキシー
7α一第三ブチルオキシ−6aαメチル−3−〔4′一
(27・グージメチループロピレンジオキシ)−ペンチ
ル〕−1・2・3・5・6・6a・7β・8・9・9a
β−デカヒドロシクロペンタン−〔f〕〔1〕−ベンゾ
ピラン0.98fが得られる。〔α〕看=+17,5れ
(c=1、ベンゾール)例7(a) ラセミの7a−メ
チル−5・6・7・7aテトラヒドロインダン一1・5
−ジオン33.5クを無水ジメトキシエタン450m1
中に溶かし、溶液を水素化ナトリウム5.17と混合し
、アルゴン雰囲気中で50ウ〜55℃で5時間攪拌する
次いで−10℃に冷却し、無水ジメトキシエタン300
me中の7・7一0−フエニレンジオキシ−1−クロル
−オクタン−3−オン577の溶液を30分間以内に滴
加し、0℃で6時間攪拌する。次いで反応混合物を燐酸
二水素ナトリウム100m1と混合し、反応混合物を後
処理する。得られる粗生成物を珪酸ゲルカラムを介して
ヘキサン−アセトン傾斜により精製し、薄黄色油状物と
してラセミの7a−メチル−4−(7′・7′−0−フ
エニレンジオキシ一3′−ケト−オクチル)−5・6・
7・7a−テトラヒドロインダン一1・5−ジオン34
,95fが得られる。R帯 5,73μ、5.86μ、
6.07μ、6.73μ及び8.1μ。
)) ラセミの7a−メチル−4−(γ・71−0フエ
ニレンジオキシ一35−ケト−オクチル)5・6・7・
7a−テトラヒドロインダン一1・5−ジオン32.1
7をメタノール300m1及びオルト蟻酸エステル32
.1m1中に溶かし、溶液をO℃に冷却し、5%メタノ
ール性p−トルオールスルホン酸溶液4m1と混合し、
O℃で4時間貯蔵する。
次いで反応混合物を氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液1
1中に注入し、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相
を15%の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、これを硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、これを真空中濃縮する。黄色油状
物としてラセミの7a−メチル−4−(3″・3′−ジ
メトキシー7′・7′−0−フエニレンジオキシーオク
チル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一1
・5−ジオン31.2fが得られる。IR帯:5.74
μ、6.07μ、6.73μ及び8.09μ。
(c) ラセミの7a− メチル−4−(37・3′−
ジメトキシー7′・7′−0−フエニレンージオキシオ
クチル)−5・6・7・7a−テトラヒドロインダン一
1・5−ジオン31.27を無水ベンゾール600m1
中に溶かし、マロン酸200ワと混合し、90分間沸騰
加熱し、この際蒸留物300m1を取る。
冷却した溶液を炭酸水素ナトリウム溶液100m′と混
合し、混合物を後処理する。得られる粗生成物を珪酸ゲ
ルカラムを介して精製し、ラセミの3−メトキシ−6a
αメチル−3−(4′・4′−0−フエニレンジオキシ
ーペンチル)−2・3・5・6・6a・8ヘキサヒトロ
ーシクロベンダー〔f〕〔1〕ベンゾピランー7〔1H
〕−オン29.37が得られる。IR帯:5.75μ、
6.01μ、6.75μ及び8.1μ。
(d)ラセミの3−メトキシ−6a−メチル−3(4′
・4′−0−フェニレンジオキシペンチッ(ハ)2・3
・5・6・6a・8−ヘキサヒドロシクロベンダー〔f
〕〔1〕−ベンゾピラン7〔1H〕−オン25.67を
無水テトラヒドロフラン250m1中に溶かし、次いで
無水テトラヒドロフラン100m1中の水素化アルミニ
ウムリチウム1.57の氷冷した懸濁中に20分間以内
に、反応温度が10℃を越えないように滴加する。
反応混合物を氷冷却下で更に60分間放置し、次いで溶
液に水1.5m1、15%苛性ソーダ水溶液1.5mj
及びもう一度水4.5meを滴加し、固体を沢別し、そ
れを無水エーテルそのつど50m1で2回洗浄する。合
した溶液を真空中濃縮し、殆んど無色の油状物としてラ
セミの3メトキシ−6aα−メチル−3−(41・4′
−0フエニレンジオキシーペンチル)−2・3・5・6
・6a・8−ヘキサヒドロシクロペンタ〔f〕〔1〕−
ベンゾピランー7〔1H〕αオール24.77が得られ
る。IR帯:6.1μ、6.73μ及び8,09μo(
e) ラセミの3−メトキシ−6aα−メチル−3(4
1・4′−0−フエニレンジオキシーペンチル)−2・
3・5・6・6a・8−ヘキサヒドロシクロベンダー〔
f〕〔1〕−ベンゾピラン7〔1H〕α−オール23.
1Vを酢酸エステル400m1中に溶かし、パラジウム
ー木炭37と混合し、水素を用いて室温で標準圧下で理
論的に必要な量よりも多少多く吸収するまで水素添加す
る。
次いで触媒を沢別し、溶液を真空中濃縮し、残渣を珪酸
ゲルカラムを介してクロマトグラフイ一により精製し、
無色の油状物としてラセミの3−メトキシ−6aα−メ
チル−3(41・4/−0〜フエニレンジオキシーペン
チル)−2・3・5・6・6a・8・9・9aβオクタ
ヒドロシクロベンダー〔f〕〔1〕ベンゾピランー7〔
1H〕α−オール19.77が得られる。
IR帯:6.73μ及び8.1μo 追加の関係 原発明である特許第1153376号(特公昭57−2
8707号)第1番目の発明は一般式1:〔式中R1、
R2及びR3はそれぞれ低級アルキル基を表わし、nは
整数1又は2を表わし、〕AB−は基:〉CH−CH2
−を表わし、Xは遊離の、エステル化された又はエーテ
ル化されたヒドロキシル基を表わし、かつYは水素原子
を表わすか、又はX及びYは一緒にオキソ基を表わす〕
のベンゾピラン誘導体を製造するにあたり、一般式:〔
式中R1、R2、R3、X.Y及びnは前記のものであ
る〕の化合物を、酸性触媒の存在で環化し、A−B−中
に存在する二重結合を水素添加し遊離ヒドロキシ基Xを
エステル化又はエーテル化することを特徴とする新規の
ベンゾピラン誘導体の製法である。
ところで、本発明は、原発明と同様な方法で、一般式:
〔式中R1及びR3はそれぞれ低級アルキル基を表わし
、〉A−B−は基:〉CH−CH2−を表わし、Xは遊
離の、エステル化された又はエーテル化されたヒドロキ
シノ嘩を表わし、かつYは水素原子を表わすか又はXと
Yは一緒になつてオキソ基を表わし、Wは基−(CH2
)3−Z−R4、(CH2)2−CH−C−R5又は (CH2)3−COOR6(基中Vはハロゲン原子を表
わし、Zはケタール化されたカルボニル基を表わし、R
4及びR5は低級アルキル基を表わし、R6はアルキル
基を表わす)を表わす〕の新規ベンゾピラン誘導体を製
造する点で、原発明に対して特特法第31条第1号の追
加の特許の要件を具備するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)〔式中R_1
    及びR_3はそれぞれ低級アルキル基を表わし、■A−
    B−は基:>CH−CH_2−を表わし、Xは遊離の、
    エステル化された、又はエーテル化されたヒドロキシル
    基を表わし、かつYは水素原子を表わすか、又はX及び
    Yは一緒にオキソ基を表わし、かつWは基:−(CH_
    2)_3−Z−R_4、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼又は−(CH_2)_3−COOR_6(基中Vは
    ハロゲン原子を表わし、Zはケタール化されたカルボニ
    ル基を表わし、R_4及びR_5は低級アルキル基を表
    わし、かつR_6はアルキル基を表わす)である〕のベ
    ンゾビラン誘導体を製造するに当り、一般式IV:▲数式
    、化学式、表等があります▼(IV)〔式中R_1、R_
    3、X、Y及びWは前記のものである〕の化合物を酸性
    触媒の存在で環化し、■A−B−中に生じた二重結合を
    水素化することを特徴とするベンゾピラン誘導体の製法
JP48064613A 1972-06-08 1973-06-08 ベンゾピラン誘導体の製法 Expired JPS5924156B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

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DE2228475 1972-06-08
DE2228473A DE2228473C3 (de) 1972-06-08 1972-06-08 Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta- [f] [l] -benzopyranderivaten
DE19722228475 DE2228475A1 (de) 1972-06-08 1972-06-08 Neue benzopyran-derivate
DE2228473 1972-06-08

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JPS4954373A JPS4954373A (ja) 1974-05-27
JPS5924156B2 true JPS5924156B2 (ja) 1984-06-07

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