JPS59216856A - 鎮痛及び鎮静活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、製薬学的及び獣医薬の分野において１特に鎮
痛剤及び鎮静剤として及び一般に人間及び動物の過興奮
状態の処置に予期された興味ある用途をもつ化合物群に
関する。

本発明による化合物は一般式 ％式％） 〔式中、ｘｌ及びＸ、はヒドロキシルｔＣ１〜Ｃ，アル
コキシ基或いは遊離の又は置換されたアミノ基であり、
Ｘ、はＸ！と同一でも異なってもよい〕 のものである。

本発明は、γ−アミノ酪酸（■）ｃ以下ＧＡＢＡとして
示す）、そのビロリソンー２−オンラクタム（ＩＴ）’
％或いはそのアミド又はエステルから選択される物質を
、アクリロニトリル、アクリル酸１或いはそのエステル
又はアミＦから選択される試剤と縮合させることによる
一般式（１）の該化合物の製造方法も提供する。

実質的に先に定義した如き本発明の方法の可能で好適力
具体例に関して一反応式を以下に示す。

５− 反応式　Ａ γ−アミノ酪酸（ＴＩ）のアクリロニトリルＣＩｌｌ　
）との縮合、続く加水分解によるＮ−β−カルがキシＪ
−号ルーγ−アミノ酪酸（７）の製造１、 ｋ１２Ｎ　−（ＯＨｅ　）Ｍ−０００Ｈ＋　　ＯＨｔ　
＝　ＯＨＯＮ→（Ｉｔ）　　　　　　　　　　　（Ｉｆ
ｆ　）（Ｗ） ０００Ｈ−（ＯＨ，）ｓ　−ＮＨ−（０Ｈ２）ｔ−００
０Ｈ（Ｖ） 反応式　ＡＩ ピロリジン−２−オンラクタム（■）′を出発物質とし
、環を開いて（ＴＩ）とすることを含む反応式Ａによる
縮合。

６− （■）′ 反応式　Ｂ （ＩＩ）のアクリル酸（Ｍ）との又はそのエステル〔■
１）の１つとの縮合による酸（７）又はそのモノエステ
ル（■）の１つの製造。

（■）：Ｒ＝アルキルの場合　ＲＯＯＯ−（ＯＨ２）２
−ＮＨ（Ｍｔｌ） 反応式　Ｃ （ｌＴ）のエステル化によるエステル（ＸＩ）の製造１
続く（■）又は（■）燈との縮合による酸閏のモノエス
テル（■）又はジエステル（３）の製造。

（ＣＨＪｓ （ＸＩ）　　　　　　　ＮＨ（ＯＨ２）、Ｃ：ＯＯＲ０
０反応式　Ｄ （至）のエステル化による対応するジエステルの製ＮＨ
−（ＯＨ２）ｔ−００ＯＲ Ｒ＝アルキル　　（１）　　但しＲ＝アルキル反応式　
Ｅ γ−アミノブチルアミド（刈）のアクリロニトリルとの
縮合を続く部分的加水分解により（ＸＩ［Ｉ）を紅るア
ミドエチル−γ−アミノブチルアミド（ＸＩＶ　）の製
造つ ＨｔＮ−（ＯＨ，）、−０ＯＮＨ，＋　　ＯＨ，＝ＯＨ
−ＯＮ→（刈）　　　　　　　　　　（■） ＯＮ−（ＯＨ，）、−ＮＨ，イＯＨ，）、−０ＯＮＨ２
→（Ｘｌｌ） ＮＨ−（ＯＨ，）、−０ＯＮＨ。

（ＯＨ，）、−、Ｃ０ＮＨ。

（Ｘｌｌ／　） 反応式　Ｆ γ−アミノ酪酸（ＩＩ）のアクリロニトリルとの縮合へ
Ｍ＜７ミｙエチル−γ−アミノ酪酸（Ｘｖ）ヘノ９一 部分的加水分解。

Ｈ２Ｎ−（ＣＩ（、）ｓ−ｃｏｏ■＋０Ｈ２＝ＯＨ−Ｏ
Ｎ　−ω） （ＣＨｚ）ｔ−ＣＮ （ＩＶ） Ｈ，Ｍ−００−（ＯＨ，）、−ＮＨ−（ＯＨ２）、−０
００Ｈ（ＸＶ　） 反応式　〇 （６）又は（Ｘｌｌ）ノ７りＩＪ　ルア　ミｖ　ＯＨ，
＝ＯＥ（−Ｃ０−ＮＨ。

（ｘ■）との縮合によるアミドエチル−γ−アミノ酪酸
（ＸＶ）又はアミドエチル−γ−アミドブチルアミド（
Ｘｖ）の直接的製造。

１０− Ｈ，ＩＪ−（ＣＨ，）３−ｃｏ−ｘ、　　＋　　　０Ｈ
２＝ＯＨ−０ＯＮＨ。

（ＸＶ） （■）：ｘ２＝ＯＨの場合 （Ｘｌｌ）　：Ｘｔ　＝ＮＨｔの場合　　　　　　　↓
（ＸＶ）：Ｘｔ＝ ＣＨの場合 （ＸｆＶ）：Ｘｔ＝ ＮＨ！の場合 いくつかの限定するものではない実施例により・本発明
の合成方法を例示する。

実施例　１：化合物（■）′から（ＩＴ）への反応ビロ
リソンー２−オン（■）’　１５．５　ｃｃを、４０％
ＮａＯＨ浴液２ｒＪｃｃと共に１時間還流下に加熱した
。

この混合物を急速に冷却し、生成物（ＩＯを次の反応に
直接使用した。これは２又は３日間０℃で保存できた。

実施例　２　：　（ＩＤから（ＸＩ）への反応気体ＨＯ
Ｉで飽和したエタノール１０．、Ｏｗｒｌ中Ｇ　Ａ　Ｂ
　Ａ　（１）　１α３ｔを６時間還流下に放置したつ混
合物を真空下に蒸発乾固した。エステル（ＸＩ）をその
ま＼次の反応に使用した。

実施例　３：　（損から（ＩＶ）を経る（■への反応Ｇ
ＡＢＡ（［）５１．５　ｆを水５０ｃｃに懸濁させた。

ｉＲＡ　４００を混合物が強塩基性になるまで添加した
。アクリロニトリル（ＩＩＩ）３ｏｒを、温度が１０℃
を越えないように攪拌し々からゆっくり添加した。この
混合物を３時間室温で反応させ、次いで濾過し、アセト
ンにより沈殿させた。

粗生成物を、０Ｈ２０１，：ＭｅＯＨの混合物で漸次極
性を増してシリカダルカラム中を通流させた。このよう
にして単離した純粋な生成物をメタノールから結晶化さ
せた。融点１２２〜１２４℃のＮ−β−シアノエチル−
γ−アミノ陥酸（■）４３ｔを得た。

（ＩＶ）１ｏｙを３７％ｆ１０１５０ＣＣ中に溶解し１
還流下に１時間放置した。混合物を、クロライドが消失
するまでアニオン性樹脂で１次いでｐＨ五５が得られる
まで工Ｒ○５０で処理し１次いで凍結乾燥した。

ＦＡＬａ１４９〜１５１℃のＮ−β−カルがキシメチル
−γ−アミノ酪酸（Ｖ）　９．５　ｆが得られた。

実施例　４：　ω）から（Ｖ）への反応ＧＡＢＡ（ｌＴ
）５１．５Ｆを２０％ＮａＯＨ１５０ｃｃに溶解した。

アクリル酸４５１を、温度が１０℃を越え力いようにゆ
っくり添加した。混合物を室温で５時間反応させ、次い
で７０℃に上昇させｔこの温度に１２時間保った。溶液
をそのｐＨがＳ５となる捷で工ＲＯ５０で処理した。

粗生成物を凍結乾燥によって得た１次いでシリカグルカ
ラムを用い１実施例５におけるように操作することによ
って純粋な生成物を得、これをメ１３− タノールから再結晶した。１７ｉ！ｌＩ点１４８〜１５
１℃のＮ−β−カルボキシエチル−γ−アミノ酪ｆ１ρ
（Ｖ）２０ｆを得た。未反応のγ−アミノ酪ｍ　（ＩＩ
）は純粋なメタノールによってカラムから流出した。

実施例　５：（ＩＩ）からＣＭｌ＋　）への反応ＧＡＢ
Ａ（［）５１．５　Ｆを％Ｎａ１３Ｆを含有するＮａｏ
Ｈ５００ｃｃＶＣｆａ％４した。ＭｅＯＨ３００ｃｃ中
アクリル酸エチル（Ｖｌｌ）６５Ｆを、温度が１０℃を
越えないようにゆっくり添加した。添加の終了時に混合
物を５時間還流下に加熱した。

浴媒の殆んどを蒸発させた後、残渣をＯＨ，０１゜中に
入れ〜シリカゲルのカラムを通過させた。必要な生成物
を含む両分を濃縮し、生成物を気体状ＨＯＩの添加によ
ってＭｅＯＨから結晶化させた。

（■）・ＨＯｌｌＢＦを得た。

実施例　６：　　（ＸＩ）から（ＩＸ）への反応実施例
２で得た生成物（ＸＩ）をＮａ　２　ｆを含有　１４− するＭｅＯＨ１００ｃｃに添加した。、ＭｅＯＨ５０Ｃ
ＣＣＣジアクリルＶｆ）９りを一温度が１０℃を越えな
いようにゆつくシ添加した。この混合物を室温で１２時
間放置した。、溶媒の殆んどを蒸発させた後、生成物（
ＩＸ）を０Ｈ２Ｃｌユ中に入れ、シリカゲルカラム中を
通したつ 必要な生成物を含む両分を濃縮し一生成物をそのま＼で
及び塩酸塩としてＭｅＯＨから結晶化させた・ 実施例　ｙ：ｃＭ＞から（３）への反応実施例２で得た
生成物（ＸＩ）を実施例６と同一の条件下にアクリル酸
エチル（■）１３ｖで処理した。生成物（３）をそのま
＼で及び塩酸塩としてＭｅＯＨから結晶化させた。

実施例　８：（ｖ）から（３）への反応気体状ＨＯＩで
飽和したＥｊｔＯＨ１００ｃｃ中化合物（Ｖ）１０ｆを
６時間還流させた。真空下に濃縮しり時、生成物００　
（Ｒ，−Ｒ，−ＥｔｏＨ）は塩ｆＲ塩として結晶した。

本発明によれば、該一般式（１）の化合物は、実験動物
に投与したときその中枢神経系に及１・了す影響が驚く
ほど活性である、主に鎮痛的に活性であることを示した
。実験的な条理性及び毒性のデータ及び観涙を、式（１
）の化合物の１つ、即ち式（７）のＮ−β−カルデキシ
エチルーγ−アミノ酪酸に関シて、限定するものではな
い実験例により後述する。

薬理活性 １、　ネコの背髄質に及ばず効果 化合物（■は〜３〜３０〜／Ｋｌのｉ、ｖ。投与におい
て、投与量に依存した背板ポテンシャルの低下、腹板の
モノ及びポリシナプシス弛緩、及びγ−−神経単位にお
ける活性を示すう ２、　ラットの小脳におけるｃＧＭＰに及ぼす効果化合
物（至）は１０．３０及び１ｏＯｎｌｉ／Ｋｇの１　。

Ｖ。

投与において、ラットの小脳におけるｃ　ＧＭＰを顕著
に減少さぜた（−３０，−４０％）、、投与から１時間
後にｃ　ＧＭＰを測定した。データを次の表に示す、 ５　ウサギにおけるＥＥＧ １００及び５０　ｍｇ／　Ｋｇのｉ、ｖ、投与におイテ
、電気的活性は投与から１０分後に明らかに同期し、約
３時間持続した。基底活性は皮膚グラフに表われるゆっ
くりした連続的な活性により取って変わ　１７一 つた、視床及び海馬グラフも変化を示した：通常存在す
る４〜５　Ｈｚでの活性は不規則なグラフ及び多くの弛
い波によってとって変った。振動刺激及び苦楠刺館は皮
膚活性に同期からずらさなかった。動物を鎮痛したが、
刺激に呼応した。４時間後を挙動とＥＢＧは正常になっ
た。結論として、活性化合物は血液−脳障害を完服し１
鎮痛活性を示した。

４、　ラットへ静脈内投与した化合物（ト）の、血漿プ
ロラクチン＠（ｐｕ：ｃ、）に及はす効果化合物は、ラ
ットへ静脈内投与したとき、投与から短い間隔において
、投与量に依存したプロラクチン放出への効果を示した
。

　１８− 力性 変異誘発性（ネズミチフス菌、５つの異なる４″、ｆ、
）：１ｏｏｏ−１ｏｏ−１ｏｍｃｇ／グレート：陰性。

遺伝的変換（Ｓａｃａｈ、ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ　　Ｄ
４　）：１ｏｏｏ−１ｏｎ−１ｏｍｏｇ／グレート：疑
いあり；顆粒体活性剤の存在下におけるときだけ、遺伝
子ＴＰＲ５（遺伝子ＡＤＦ！２で表い）に対して変異活
性の僅かな堀加が観察された。遺伝的突然変異（Ｓｃｈ
ｉｚｏｓａｃｃｈ、ｐｏｍｂｅ　　Ｐｌ　）：１００１
００Ｏ−１００−１０／プレート；陰性。

変異誘発性代謝（尿試験、Ｓ、０ｅｒｌｌｌＶｉ８ｉａ
８Ｄ４）：３００及び３０〜／に、７日、ｉ、ｐ、ｉ陰
性、変異誘発性介在の宿生の代ρＩ［Ｓ。

ｃｅｒｅｖｌｓｉａｅ　　Ｄ４　）：　ｓ　ｏ　ｏ及び
３ｏｍｐ／ｈｓ、ｃ。：１窃性。

観察期間：１４日 （＋）５００■／　Ｋｇの上から、動物は鎮痛の徴候を
示す。

準急性毒性 ４週間に亘る化合物（ｖ）１０．２０及び４０ｆｆ＋９
７Ｋｆ７日の１毎日の経口及び腹腔内投与後、死亡率、
体重、素養法、血液又は原生的データ、解剖検査、器官
の重さ又は組織に影響が観察されなかった。

言及したようにへ本発明による式（１）の化合物は、こ
れを好ましくは次の割合で活性成分として含有する適当
な組成物において、医薬及び獣薬の両分野で鎮痛及び鎮
静の目的に有利に使用できた二Ａ）人間用 投与法： 経口的　　　４−２０■／（７日 非経口的　　１−１０■／ｂ／日 直腸的　　　２−２０■／（７日 ２１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ 〔式中１ｘＩ及びＸ、はヒドロキシル、Ｃ□〜Ｃ６アル
   コキシ基或いは遊離の又は置換されたアミノ基であ’）
   Ｓｘｔはｘ２と同一でも異なってもよい〕 の、鎮痛及び鎮静活性を有する化合物っ２　γ−アミノ
   酩咳（ＩＩ）　（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａとして示す）１そのビ
   ロリソンー２−オンラクタム（ＩＩ）’　％そのエステ
   ル又はアミドから選択される物質を、アクリロニトリル
   、アクリル酸、或いはそのエステル又はアミドから選択
   される試剤と縮合させる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の製造方法−五　該試剤がアクリロニトリルであり
   、該縮合に次いで加水分解して式（１）の該化合物を得
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、該物質がラクタムであるとき、該縮合に先行してラ
   クタム環を開く特許請求の範囲第２項記載の方法。 ！５．　ＧＡＢＡ（１）をアクリル酸又はそのエステル
   の１つと縮合させてＮ−β−カルボキシエチル−γ−ア
   ミノ酪酸閏又はそのモノエステルの１つを製造する特許
   請求の範囲第２項記載の方法、＆　　ＧＡＢＡ（［１）
   Ｑエステル化してそのエステル（ＸＩ）の１つを製造し
   、次いでアクリル酸又はそのエステルの１つと縮合させ
   て酸（至）のモノエステル（■）又はソエステル（３）
   を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ｚ　ＧＡＢＡ（１０をアクリロニトリルと縮合させ、　
   ′続いて完全に加水分解して酸（１）を得る１或いは部
   分的に加水分解して対応するモノアミド（ＸＶ）を得る
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ａ　ビロリソンー２−オン（ＩＤ’の環を開いてＧ　Ａ
   　Ｂ　Ａ（１）を製造する特許請求の範囲第４項記載の
   方法。 ９、　ＣＥＧＡＢＡ（ｖ）をエステル化して％　Ｒｓ　
   及びＲ，がアルキルである式（Ｉ）の対応するソエステ
   ルを製造する特許請求の範囲第１８１記載の方法。 １［１γ−アミノブチルアミドをアクリロニトリルと縮
   合させ、次いで部分的に加水分解してアミドエチル−γ
   −アミノブチルアミド（ＸＩＶ）を製造する特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 １１、　ＧＡＢＡ（ＩＦ）又はそのアミドの１つをアク
   リルアミドと反応させてモノ又はソアミドを特徴とする
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 １２、該一般式（１）の化合物を活性成分として、２０
   〜５ＱＱｙの活性成分の１日の投与を可能にするような
   投与量で含んでなる鎮痛及び鎮静効果を与えうる組成物
   。 １５４〜２０■／Ｋｆ／日の投薬量で経口的に、１〜１
   ０〜／（７日の投薬量で非経口的に１又は２〜２０〜／
   　Ｋ、　７日の投薬量で直腸的に施用するのに適当な特
   許請求の範囲第１２項記載の製薬学用途のための組成物
   。 １４、活性成分を、２〜２０　ｍｌ　／　ｈの活性成分
   の１日の投与を可能にするよう々投与量で含んでなる特
   許請求の範囲第１２項記載の獣薬用の組成物。