JPS59205388A

JPS59205388A - 第四級化ホスフアチジルオキシエチルアミンおよびそのｎ−誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS59205388A
Application number: JP7639484A
Authority: JP
Inventors: クラウス・ハインリツヒ・トツト
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1983-04-15
Filing date: 1984-04-16
Publication date: 1984-11-20
Also published as: EP0122676A1; DE3313759A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、メチルハロブナイドを用いる転化によりホス
７アチジルオキシエチルアミンおよびそのＮ−誘導体を
第四級化する方法に関する。

動物および植物起源の燐脂質（ｐｈｏｓｐｈａｔｌｅｓ
　）は、無窒素燐脂質およびα−およびβ−ホスファチ
ジン酸、（式、０Ｈ２０−ＰＯ（ＯＨ）２　　　　　　　ＣＨ２０＝ｃ
ｌＯ−Ｒ２α　　　　　　　　　　　β （式中、−Ｇｏ−Ｒ１および（１！Ｏ−Ｒ”　　は脂肪
酸基である）で示される１−または２−グリセリン燐酸
の脂肪酸エステル）以外に、次式（α一式のみを示す）
：（ａ）　　ホス７アチジルオキシエチルアミン（ケフ
ァリン）ＯＨ２０−ＰＯ（ＯＨ）＝ＯＯＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２（
１））　　ホス７アチジルセリン（セリンケファリン）
ＯＨ２０ｃｏ−ｕ ■ ０ＨＯ−Ｃｏ−Ｒ２０Ｈ２０−ＰＯ（ＯＨ）−００’Ｈ２−ＣＨＮＨ２−０
００Ｈ（Ｑ）　　ホス７アチジルコリン（レシチン）Ｃ
！Ｈ２Ｏ−Ｃｏ−Ｒ１０ＨＯ−（１！０−Ｒ２０Ｈ２０−ＰＯ（ＯＨ）−００Ｈ２−ＯＨ２−Ｎ（ＯＨ
３）３０Ａ！または、０Ｈ２０−Ｃｏ−ＲＩ ■ ０ＨＯ−（！０−１２Ｃ・１２０−ＰＯ（０−）−０ＣＨ２−ＯＨ２−Ｎ（Ｏ
Ｈ３）３”で示されるようなホスファチジン酸と（ａ）
アミノエタノール、（ｂ）１−アミノ−２−ヒドロキシ
酢酸（セリン）および（ｃ）　２−ヒＶロキシエチルト
リメチルアンモニウムクロライＰ（コリン）とのエステ
ルを含有する。これ以外に、２個の脂肪酸基のうちの１
個が欠けている、いわゆるリゾ燐酸質（１ｙｓｏｐｈｏ
ｓｐｈａｔｉｄｅｓ　）　　も含まれている。

商業的に入手できる燐脂質製品は、かような燐脂質の混
合物であり、さらにグリセライド、ステロールおよびそ
れらのエステルなどのような随伴物質を含有する。

食品中および規定食用として食餌療法的に使用される水
中−油型エマルション用乳化剤のように燐脂質混合物を
使用するときは、ケファリン含量は低いことが重要であ
る。

特許および他の文献には、クロマトグラフによる分離方
法、溶剤分別法または化学的方法による種々の燐脂質の
分離に関して多数の提案がなされている。

分離の前に、レシチン含量をできるだけ高くするのが有
利である。これに対して、燐脂質混合物からレシチンに
富む部分を製造する場合には、市場を探さねばならない
レシチンが少なくケファリンに富む部分が得られる。

燐脂質混合物のレシチン含量は、その中に存在するケフ
ァリンをレシチンに転化することによって増加させるこ
とができる。かようにして得られた混合物を、分別用と
して、そのまま、または出発物質として使用することが
できる。

燐脂質分離の際の、レシチンに乏しい部分のケファリン
をレシチンに転化することによってレシチンの量を増加
させることができる。

米国特許明細書簡２、、．３．７Ｓ　、、６８６号には
、ケファリンおよび無油の大豆燐脂質のようなケファリ
ン含有混合物を、エーテル溶液中においてジアゾメタン
またはホルムアルデヒド及びメタン酸（蟻酸）で転化す
る方法が提案されている。しかし、この方法ではジメチ
ルケファリンが形成されるだけであろう。

このことは、西独特許第２２２６２９１号およびこれに
相当する米国特許第３　８６２　’９６８号において確
認されている。同特許によれば、ケファリンおよびセリ
ンケファリンのメチル化は、２工程で行なわれる：すな
わち、第１工程においてホルムアルデヒドおよび蟻酸に
よる転化によって相当するリゾチル化合物が得られ、こ
れを第２工程において沃化メチルで第四級化する方法で
ある。

ベルケート（Ｖｅｒｋａｄｅ　）は、ｐｒｏｃ、　ｋｏ
ｎ、　Ａｃａｄ。

ウエテンシアツペン（Ｗｅｔｅｎｓｃｈａｐｐｅｎ　）
　Ｂ　６５１６４〜１６５頁（１９６２年）に、沃化メ
チルでメチル化した０−ベンジルジメチルケファリンを
記載している。スリットプーム（ＳｌｏｔｈＯＯｍ　）
等（Ｏｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ、　Ｌｉｐｉｃ１８１．３１
７〜３３６頁（１９６７年）参照）は、０−ペンジルジ
メチルリゾケ７アリンのメチル化を、シクロヘキシルア
ミンの存在下、沃化メチルで行い、リゾレシチンを製造
した。ストラフエル（５ｔｏｆｆｅｌ　）等（ホップデ
ィラー（Ｈｏｐｐｅ−８ｅｙｌｅｒ’ｓ　）　Ｚ、Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。

３５２　１０５８〜１０６４頁（１９７１年）参照）は
、標識沃化メチルによるジメチルケファリンのメチル化
を記載している。スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）等（Ｌｉｐｉ
ａａ　１５９２〜９４頁（１９７８年））は、テトラヒ
ドロフランおよびアセトニトリル中の炭酸銀の存在下、
標識沃化メチルである種のケファリンをメチル化して相
当するレシチンを７５％の収率で得た。パーチル（Ｐａ
ｔｅｌ）等（Ｌｉｐｉｄｓ１４　５９６〜５９７頁（１
９８０年）参照）は、ベンゼン中の対称的ヘキサオキサ
シクローオクタデカンおよび無水炭酸カリウムの存在下
、標識沃化メチルで卵からのケファリンをメチル化して
レシチンを約７５％の収率で得ている。任意の文献をり
１用しなくても前記の特許明細書から、沃化メチルによ
ってケファリンをメチル化したときは、非常に不完全な
メチル化しかできないと断言できる。

ケファリンのレシチンへの転化が徹底的メチル化によっ
て簡単に起こることを見出した。第四級アンモニウム化
合物の製造のためのアンモニアおよびアミンのＷＩ底的
メチル化は、かなり以前から公知の方法である。しかし
、前記の文献から明らかなように、燐脂質の場合は、炭
化水素基のみを有するアミンの場合はど簡単ではない。

スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）等（上記引用文献の）は、沃化
メチルによるケファリンのメチル化に高価な炭酸銀およ
び溶剤としてテトラヒドロフランとアセトニトリルとを
使用した。パーチル（Ｐａｔｅｌ　）　等（前記のり１
用文献の）は、ベンゼンを使用した。

この生成物が食品または食餌療法用製品に使用される場
合には、かような溶剤は完全に除去しなければならない
。沃化メチルを使用する場合も沃化物イオンが生成物中
に混入する、これも一般的には望ましくない。

試靜から分かるように、メチル化は非常に有毒なジメチ
ル硫酸を使用しても可能であるが、所望する第四級化生
成物以外に、そのメチルエステルの存在が観察され、こ
れは、例えばアセトン中の沃化ナトリウムと煮沸するこ
とによって分解される。

前記のメチル化剤は、それらの毒性および高価のために
もあまり望ましくない。さらに、反応生成物から残留す
るすべてのメチル化剤の除去は容易ではない。

本明細書においては、別記しない限りホス７アチジルオ
キシエチルアミン（ＰＥ　）　　またはケファリンは、
ケファリンおよびセリンケファリンの両者、並びにこれ
らの化合物のりｆ　（１ｙｓｏ）−誘導体および１個ま
たは両方の脂肪酸残基が置換されているか変性されてい
る他の誘導体を意味する。

同様に、ホスファチジルコリン（ｐｃ　）　　またはレ
シチンの表示には、相当する第四級化化合物も含めるＯ驚ろくべぎことに殆んど純粋状態のケファリンおよびケ
ファリン含有混合物中のケファリンを、本発明によって
塩化メチルで第四級化することが有利であり、技術的に
非常に容易であることが見出された。

従って、本発明によって、ホス７アチジルオキシエチル
アミンおよび（または）そのＮ−誘導体を、塩基の存在
下、塩化メチルで転化させることを特徴とする、メチル
化剤としてメチルハロブナイドを使用する第四級化ホス
７アチジルオキシエチルアミンおよびそのＮ−誘導体の
製造方法が提供される。この反応を溶剤の存在下で行な
うのが好ましい。

卵または脳のような動物産出物からの燐脂質または植物
粗油の脱スライム（ｄｅｓｌｉｍｉｎｇ　）によって得
られる燐脂質が、例えば出発物質として使用できる。脱
糖した、および（または）脱脂した燐脂質または燐脂質
の多い部分、および少ない部分のような処理された燐脂
質もまた出発物質として使用できる。す・戸ケファリン
およびジメチルケファリンのような、既に部分的にメチ
ル化された燐脂質も、本発明の方法によって第四級化す
ることができる。

塩化メチルは、室温では気体であり、これは鋼製ボトル
に無色の液体として濃縮されて市販されている。この物
質の沸点は−２５，７℃である。この気体は、エーテル
性の非刺戟臭を有する。塩化メチルは、比佼的安価であ
る。

転化は、例えば次の方法のように、攪拌しているオート
クレ−プ中で好適に行われる：燐脂質または燐脂質含有
混合物を、オートクレーブに供給し、必要量の塩基およ
び好ましくは溶剤を添加する。オートクレーブを密閉し
、圧カパイグを通して塩化メチルを注入する。使用され
た塩化メチルは、貯蔵容器の秤量によって測定する。反
応混合物の温度を４０〜８０℃に上昇させ、反応混合物
を３〜１００時間攪拌する、この間、圧力は２０ｋｇ／
　ｃｍ”　　に上昇する。反応完結後、反応組成物の過
度の発泡を避けるため慎重に減圧する。

塩基は、遊離する塩化水素と化合させるために添加すべ
きである。アルカリ水酸化物が使用できる。しかし、か
ような塩基の使用は燐脂質の加水分解を生じるからアル
カリ炭酸塩の使用が好ましい。炭酸水素塩け、約５０℃
の温度においても転化が観察されないので、あまり好ま
しくない。アルカリ炭酸塩を使用するときは、比較的低
い湿度が好適に適用できる。炭酸す）　ＩＪウムおよび
炭酸カリ１クムの両者は、非常に好適である。塩基は、
水性溶液で添加するのが好ましく、さらに好ましいのは
後の乾燥を容易にするための濃厚溶液の添加である。塩
基の一部は塩化物に転化するから、反応の間、混合物の
ｐＨ（＋ｉは減少する。炭酸塩が炭酸水素塩に転化委、
その市は減少して塩化水素がそれ以上、または不完全な
化合しかできないようになると信んじられている。

酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭乍マグネシウ
ムおよび炭酸カルシウムのような階結合剤は、本質的に
は有効であるが、これらは水に不溶性（これらは反応時
間を増加させるであろうし、これらが反応体全般に適切
に分布されるかどうか疑問である）であり、さらに、多
くの用途に対してマグネシウムおよびカルシウムイオン
の存在は好ましくないために、これらの使用は好ましく
ない。

溶剤は、転化に絶対に必要なものではない０しかし、出
発物質が固体か非常に粘稠なときは溶剤の添加が好まし
い。出発物質と混合し、流動性液体になる任意の溶剤が
使用できる。このためには燐脂質が完全に可溶化する必
要はない。好適な溶剤は、グリセライド、炭化水素、塩
素化炭化水素、エーテルおよびアルコールである。エタ
ノールは、先行する工程によって燐脂質中に既に存在す
る可能性もあり、さらに完全に除去されなくても悪影響
もなく、容易に除去できるので好ましい。エタノールの
存在（および塩基性溶液の水）も、また、塩化メチルに
よって燐脂質の水酸基がメチル化される危険を減少させ
る。

ケファリンのレシチンへの転化には、理論上ケファリン
１モル当り６モルの塩化メチルが必要である。ケファリ
ン（大豆燐脂質からの）は、平均分子量７６５を有する
。従って、理論的に言えば、ケファリン１　ｋｇ当り約
０．２ｋｇの塩化メチルを添加すべきであり、これによ
って副生物として約０．０５ゆの塩化水素が形成される
。ｗｃｌ　１モル当り１モルの塩基を添加すべきである
。これは、理論的に言えば、ケファリン１モル当り約３
モルの塩基、すなわち、ケファリン１　ｋｇ当り約０．
１６ｋｇのＮａＯＨｓ　［）−２２ｋｇのＫｏｕ　、　
０．４２　ｋｇのＮａ２００３または０．５４ｋｙのに
２００３の添加に相当する。

実際には、しかし、過剰の塩化メチルが添加されるが、
転化の終りに過剰の塩化メチルをオートクレーブから排
出しなければならないし、環境上の理由で捕集しなけれ
ばならないので、この過剰な添加はできるだけ少なくす
べきである。実際には、また、塩化水素を完全に結合さ
せ、反応の終りにおいて所望のｌ）Ｈ値を保つのに必要
な、できるだけ少量の過剰の塩基を使用する。ケファリ
ンのレシチンへの部分的の転化を所望する場合には、比
較的少量の塩化メチルおよび塩基を使用すればよい。

前記物質の所要量は、燐脂質混合物中の転化すべきケフ
ァリンの量によって決るので即座に云うことはできない
。ケファリン含量が約１５％のときは、理論的には′５
％、実際には約１０〜７０％の間の塩化メチルおよび約
６〜６％炭酸カリウムまたはこれと当量の他の塩基を、
燐脂質混合物の重量に基づいて計算して添加し、所望に
よって１０〜５００％のエタノールを液化用として使用
することができる。

転化が好ましく行なわれる温度は、４０〜８０℃の間で
ある。装置が許せばこれより高い温度が使用できるが、
その必要はない。これより低い温度では反応速度がやや
遅くなる。

一般に、反応は、圧力が実質的に変化しなくなるまで続
ける。塩化メチルは前記した他のメチル化剤より概して
反応が遅いので殆んどの場合７〜１００時間を守るべき
である。

反応生成物の分析の間、予想された中間生成物（モノ−
およびジメチルケファリン）は確認できなかった。恐ら
くこれらの物質の比較的強い塩基度のために、これらの
中間生成物がケファリン自体より速かにメチル化される
ためであろうと思われる。オートクレーブを冷却し、圧
力を低下させた後、反応生成物をオートクレーブから流
出させることができる。第四級化生成物以外に、この反
応生成物は、イノシトール燐脂質、グリセライド、糖な
どのような最初から随意に存在した物Ｂｔ１塩基および
溶剤のような添加化合物および形成された無機塩化物を
含有する。その塩基は、好ましくは塩酸で中和でき、水
および溶剤は、乾燥および（または）加熱によって除去
できる。所望ならば、無機塩化物は水で洗浄するか、反
応生成物をエタノール−石油エーテル混合物中に溶解さ
せ、沈殿した塩を濾別することによって除去できる。乾
燥生成物は、例えばアセトンまたは酢酸メチルによる脱
脂および（または）脱糖のような追加処理をするか、ま
たは他の方法によってレシチン含量をさらに増加させる
こともできる。

動物燐脂質中にしばしば大す４に含有されるセリンケフ
ァリンも前記の条件によって第四級化することができる
。Ｎ−アシルケファリンおよびスフインイマイエリン（
ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅ’ｌｉｎ　）中に存在するアミド
窒素は、一般に影響されない。

本発明を、出発物質として大豆燐脂質を使用して次の実
施例によってさらに説明する。しかし、本発明は、この
原料の燐脂質には制約されない。

実施例１１１．３９の脱糖した、エタノール゛可溶性大豆燐脂質
ｆ［）、４９　、！９のメタノール変性のエタノール（
９６％）および６．２Ｉの１０％水性水酸化ナトリウム
溶液（燐脂質混合物の２．８％の’ＮａＯＨｌを添加し
た）を攪拌しているオートクレーブ（１２５ｒＩＬｌ）
中に導入した。このオートクレーブを、室温において塩
化メチル容器（５ｋｇ／　ｃｍ２）に接続した。

１時間後、バルブを閉じ、温度を５０℃に上げた、初期
の圧力は５．０　ｋｇ／　ｃｒｎ”　　であった。この
混合物を、次いで、８時間攪拌した、最終圧力は４．７
ｋｇ／ｃ！ＩＬ２　　であった。室温に冷却後、反応混
合物の過度の発泡を避けるため慎重に減下した。反応混
合物のＰＨは、１０から６に低下した。混合物を減下下
で濃縮、乾燥させた。１０．２　ｇの壕の生成物を得た
、これを２０ｍの石油エーテル中に溶解させ、２０ｇの
シリカゲル上で精製した。１００コの石油エーテルで洗
浄後、濃縮、乾燥し、５．６ｇの無脂肪の最終生成物を
得た。

分　　　析ホスファチジルコリン（ＰＣ＋）　　　　　　　　　　
　　６９．８リゾホスフアチジルコリン　　　　　　　
　　　　　　　　６．４ホス７アチジルオキシエチルア
ミン（ＰＲｌ）　　　　　　　１．９ＰＣ／ＰＦ！　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７出発物質
中のｐｃ：ｐｚ比は５であった。

実施例２実施例１のように、７０ｇの同じ出発物質、８ｇのエタ
ノールおよび１２．２　ｇの５０％炭酸カリウム（燐脂
質混合物の５．２％のに２００３　）を、５０Ｉの塩化
メチルで転化させた、この間混合物ヲ１８時間攪拌した
。最終ＰＨは７．５であった。反応混合物をエタノール
ですすぎ洗いしたとき、若干のＫＣＩが沈殿し、これは
濾別した。乾燥生成物は、アセトン（１×）および酢酸
メチル（６×）を用い４℃で洗浄して脱脂した。

分　　　析％ホスファチジルコリン　　　　　　　　　　　６８．０
リゾホスフアチジルコリン　　　　　　　　　　７．０
ホスフアチジルオキシエチルアミン　　　　　　１．Ｏ
Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
５５ＰＣ／ＰＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　６
８実施例ろ実施例１のように、７４ｇのアルコール可溶の大豆燐脂
質部分、７．５ｇのエタノール、および１６．６ｇの３
０％炭酸カリウム溶液（燐脂質の量に基づいて計算して
５．４％のｘ２ｃｏ３）を、５０〜６０、Ｖの塩化メチ
ルで転化させた、この間混合物を７時間攪拌した。混合
物のＰＨは９がら７に低下した。１部のエタノールと２
部の石油エーテルおよび水の混合物上に分布後、アセト
ンおよび酢酸メチルで脱脂し、５６ｇの最終生成物を得
た。

分　　　析）ホス７アチジルコリン　　　　　　　　６１．２リゾホ
スフアチジルコリン　　　　　　　２．９ホス７アチゾ
ルオキシエチルアミン　　　０．６Ｐ６゜ＯＰＣ／ＰＥ　　　　　　　　　　　　　　　１０２ｒｉ
ｂ発物質中のｐｃＳＰＢ比は、４〜５であった。

実施例４６２５’の自然のままの（ｎａｔｉｖθ）大豆燐脂質、
１２．５　！ｊのエタノール、および１０．２　ｇの２
５％水酸化カリウム溶液（燐脂質の世当り４．１％の１
！ＯＨを添加した）を、実施例１に記載のように塩化メ
チルで転化させた。混合物は１０時間攪拌した。混合物
のｐＨは、１１から６に低下した。乾操後の収Ｍｋ　：
　５２　ｇ　（発泡のため損失した）。

分　　　析ホス７アチジルコリン　　　　　　　　２７．２　　　
１５ホスフアチジルオキシエチルアミン　　　３．１　
１２〜１６実施例５６０ｇの自然のままの大豆燐脂質、１０ｇのエタノール
および１０．３１ｉ’の３０％炭酸カリウム溶液（燐脂
質の量に基づいて計算して５．２％のに２Ｃ＋０３　）
を、実施例１に記載のように塩化メチルで転化させた。

この混合物を、１０時間攪拌した。

混合物のＰＨは９．５から７．５に低下した。薄層クロ
マトクラムにおけるＰコースポットは非常に　うすかっ
た、これに対してｐｃ−スポットは出発物質に比較して
濃かった。

実施例Ｖ１０ｋｇの自然のままの大豆燐脂質を１．７ｋ１９のエ
タノールと共に攪拌し、２５１のオートクレーブに注加
し、０．６５ｋｇの炭酸カリウムを１．５ｋｌ？の水に
溶解して添加し、オートクレーブを密閉した。

圧カバイノを通して４．５ｋｇの塩化メチルを添加した
。この混合物を４５℃に熱し、８００　ｒ、ｐ、ｍ。

で２０時間攪拌した。室温に冷却後、過剰の田力を慎重
に低下させた。生成物をプレート上に注ぎ、４０℃およ
び０．０２５　ｋｇ／　ｃｍ”　　で乾燥させた。収量
は、９．２ｋｌ？であった。

分　　　析ホス７アチジルコリン　　　　　　　　２９，７　　　
１４．１すψホス７アチジルコリン　　　　　　　　１
．２ホスフアチジルオキシエチルアミン　　　２゜Ｏ１
５，２ホスフアチジルイノシトール　　　　　　７．９
ホスフアチジン酸　　　　　　　　　　　６．１Ｐ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２６　　　　
２−［１８ＰＯ／ＰＩ　　　　　　　　　　　　　　　
１４．９　　　１．１実施例９１２．６１ｎｇの殆んど純粋なホスファチジルオキシエ
チルアミン（９５％）を、２部のクロロホルムと１部の
メタノールとの混合物ｌ　ｍｌ中に溶解させた。この溶
液を小さい管に入れ、０．１１ｎｌ！の水に溶解させた
７、４■の炭酸カリウムおよび約０．２　ｇの塩化メチ
゛ルを冷却している間に添加した。この管を密閉し、次
いで、４５℃で２４時間攪拌した。

この反応生成物を薄層クロマトグラフイーテ分析した（
２種の異なる担体を使用）。１個のｐｃ−スポットだけ
が観察された。従ってｐｇは完全１８．６〜のＮ、Ｎ−
ジメチル−２，５−ジオクタデカノイル−１−グリセリ
ルホスホリル−Ｌ−オキシエチルアミンを、２部のクロ
ロホルムと１部のメタノールとの混合物１ｄ中に溶解さ
せた。

この溶液を小さい管に入れ、０．０５　ｍｌの水に溶解
させた５、４　ｍｌの炭酸カリウムおよび約肌２．９の
塩化メチルを冷却している間に添加した。この管を密閉
し、次いで、４５℃で２４時間攪拌した。

反応生成物を、薄層クロマトグラフィーで分析した（２
種の異なる担体を使用した）。ＰＣ−スポット１個だけ
が観察された。従って、ジメチル−ＰＫは、完全にｐｃ
に転化された。

代理人　浅　村　　　　皓

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　　ホス７アチジルオキシエチルアミンおよび（
または）そのＮ−誘導体を、塩基の存在下、塩化メチル
で転化させることを特徴とする、メチル化剤としてメチ
ルハロブナイドを用いる第四級化ホス”ファチジルオキ
シエチルアミンおよびそのＮ−誘導体の製造方法。
（２）　　塩基として炭酸ナトリウムおよび（または）
炭酸カリウムを使用することを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の方法。
（３）　　前記の反応を、溶剤の存在下で行うことを特
徴とする特許請求の範囲第１または第２項に記載の方法
。
（４）　　溶剤としてエタノールを使用することを特徴
とする特許請求の範囲第６項に記載の方法。
（５）　　前記の反応を、４０〜８０℃の温度で、密閉
容器中において行うことを特徴とする特許請求の範囲第
１〜第４項の任意の１項に記載の方法。