JPS59181216A - 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤 - Google Patents
合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤Info
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- JPS59181216A JPS59181216A JP3175283A JP3175283A JPS59181216A JP S59181216 A JPS59181216 A JP S59181216A JP 3175283 A JP3175283 A JP 3175283A JP 3175283 A JP3175283 A JP 3175283A JP S59181216 A JPS59181216 A JP S59181216A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ａ、産業上の利用分野
本発明は、天然の肺表面活性物質と類似した表面活、性
を有する合成肺表面活性物質、及びそれを有効成分とす
る呼吸窮迫症候群治療剤に関する。
を有する合成肺表面活性物質、及びそれを有効成分とす
る呼吸窮迫症候群治療剤に関する。
動物の肺胞には、肺表面活性物質と称するリン脂質を主
成分とする生理活性物質が存在する。これは肺胞の内壁
を覆い、肺胞上皮保護作用を有すると共に、動物が呼吸
機能を維持する上に重要な生理的機能を有している。
成分とする生理活性物質が存在する。これは肺胞の内壁
を覆い、肺胞上皮保護作用を有すると共に、動物が呼吸
機能を維持する上に重要な生理的機能を有している。
即ち、肺表面活性物質は、呼気時、吸気時における肺胞
内面の表面張力を変化させると言った特異な表面活性を
有しており、肺胞相互間の安定性に寄与して、抗無気肺
作用を示すと言われている。肺表面活性物質につ（・て
ヲ土、従来種々の動物について多くの研究がなされ、そ
の全貌が明らかにされつつある。即ち、この活性物質は
、その成分としてリン脂質、中性脂質、蛋白質等を含み
、主成分はリン脂質の一つであるジパルミトイルレシチ
ンであることが知られている。
内面の表面張力を変化させると言った特異な表面活性を
有しており、肺胞相互間の安定性に寄与して、抗無気肺
作用を示すと言われている。肺表面活性物質につ（・て
ヲ土、従来種々の動物について多くの研究がなされ、そ
の全貌が明らかにされつつある。即ち、この活性物質は
、その成分としてリン脂質、中性脂質、蛋白質等を含み
、主成分はリン脂質の一つであるジパルミトイルレシチ
ンであることが知られている。
ｂ、従来技術
最近、藤原らは生柿より抽出した活性物質にジパルミト
イルレシチン等を添加して、人工的により活性の高い肺
表面活性物質を得、これを用いて新生児呼吸窮迫症候群
（ＩＲＤＳ ）に経気適的に補充療法を行って良好な結
果を得たことを報告している（小児科臨床、第３２巻、
第７号、第１３４３頁）。
イルレシチン等を添加して、人工的により活性の高い肺
表面活性物質を得、これを用いて新生児呼吸窮迫症候群
（ＩＲＤＳ ）に経気適的に補充療法を行って良好な結
果を得たことを報告している（小児科臨床、第３２巻、
第７号、第１３４３頁）。
また、小林らは豚の肺洗浄液より活性物質を分離、更に
活性を高める為１ｃｃａ を共存させた肺表面活性物
質を調製し、ＩＲＤＳの補充療法を行い成功している（
日本界面医学会雑誌、第２巻第１号（１９８１） ）。
活性を高める為１ｃｃａ を共存させた肺表面活性物
質を調製し、ＩＲＤＳの補充療法を行い成功している（
日本界面医学会雑誌、第２巻第１号（１９８１） ）。
これらの方法においては天然の肺表面活性物質からＦｏ
ｌｃｈ法、即ち、クロロホルム−メタノール混合溶剤等
で有機溶剤可溶部を抽出する方法により脂質部を抽出し
て、牛や豚に由来する異種蛋白質を除去しているものの
、その除去は完全ではなく、１〜３チ前後の異１１蛋白
の混入が認められている。また、天然より得られた肺表
面活性物質の中には通常の血清蛋白とは異る肺固有の蛋
白の存在がＫｉｎｇ−らによっても認められている（Ｋ
ｉｎｇＳ。
ｌｃｈ法、即ち、クロロホルム−メタノール混合溶剤等
で有機溶剤可溶部を抽出する方法により脂質部を抽出し
て、牛や豚に由来する異種蛋白質を除去しているものの
、その除去は完全ではなく、１〜３チ前後の異１１蛋白
の混入が認められている。また、天然より得られた肺表
面活性物質の中には通常の血清蛋白とは異る肺固有の蛋
白の存在がＫｉｎｇ−らによっても認められている（Ｋ
ｉｎｇＳ。
Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｏｉｏｌ、２２４７８８〜７９５，１
９７３．ｐ６ｄ、ｐｒ６（，３３２２３８〜２２４１．
１９７４ ）。これは分子量が３４．００−００ものが
主成分で疎水性のアミノ酸を多量に含む脂溶性蛋白であ
ることが知られている。
９７３．ｐ６ｄ、ｐｒ６（，３３２２３８〜２２４１．
１９７４ ）。これは分子量が３４．００−００ものが
主成分で疎水性のアミノ酸を多量に含む脂溶性蛋白であ
ることが知られている。
このような事実からして上記の如く、天然の肺表面活性
物質からＦｏｌｃｈの方法により有機溶剤可溶部を抽出
することにより肺表面活性物質を調製することは必要な
リン脂質、中性脂質等のみならず肺固有の蛋白も抽出さ
れ、その混入は免れないと考えられる。そして動物由来
の蛋白の混入は抗原性を発現し、アナフィラキシ−等の
副作用が惹起される可能性があり、肺表面活性物質の医
薬品化を考えた場合、これらは好ましくない。
物質からＦｏｌｃｈの方法により有機溶剤可溶部を抽出
することにより肺表面活性物質を調製することは必要な
リン脂質、中性脂質等のみならず肺固有の蛋白も抽出さ
れ、その混入は免れないと考えられる。そして動物由来
の蛋白の混入は抗原性を発現し、アナフィラキシ−等の
副作用が惹起される可能性があり、肺表面活性物質の医
薬品化を考えた場合、これらは好ましくない。
以上の如き欠点を改良するために、Ｃ，Ｊ。
Ｍｏｒｌｅｙらは異種蛋白を含まない合成肺表面活性物
質の調製を試み、未熟児呼吸窮迫症候群罠適用し、臨床
的に成功している（ ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、Ｊａｎｕａ
ｒｙ １０，１９８１）。この合成肺表面活性物質は、
ジパルミトイルホスファチジルコリンとホスファチジル
グリセロールを重量比７対３の割合で含有する粉末状の
もので、その投与方法は粉末投与法に限られており、肺
胞への粉末体の投与と言う技術的難しさを有している。
質の調製を試み、未熟児呼吸窮迫症候群罠適用し、臨床
的に成功している（ ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、Ｊａｎｕａ
ｒｙ １０，１９８１）。この合成肺表面活性物質は、
ジパルミトイルホスファチジルコリンとホスファチジル
グリセロールを重量比７対３の割合で含有する粉末状の
もので、その投与方法は粉末投与法に限られており、肺
胞への粉末体の投与と言う技術的難しさを有している。
Ｃ１発明の目的
本発明者らは、異種蛋白を含まず、入手容易な化合物を
成分とし、そして肺表面活性物質特有の特異的な表面活
性、例えば、速やかに・気液界面に分散し、安定な界面
膜を生成して、表面張力を１ｏ ｄｙｎｅ／σ以下にま
で降下させる物理化学的性質を有する合成肺表面活性−
物質を開発すべく鋭意検討の結果、特定の組成物が特有
の高い表面活性を有し、肺洗浄免によるｉｎ ｖｉｖｏ
テストに於ても優れた生理的効果を示すことを見出し本
発明に到達した。
成分とし、そして肺表面活性物質特有の特異的な表面活
性、例えば、速やかに・気液界面に分散し、安定な界面
膜を生成して、表面張力を１ｏ ｄｙｎｅ／σ以下にま
で降下させる物理化学的性質を有する合成肺表面活性−
物質を開発すべく鋭意検討の結果、特定の組成物が特有
の高い表面活性を有し、肺洗浄免によるｉｎ ｖｉｖｏ
テストに於ても優れた生理的効果を示すことを見出し本
発明に到達した。
ｄ１発明の構成及び作用効果
本発明は、飽和の直鎖脂肪酸残基な２個有するホスファ
チジルコリンが全体の５５〜８０重量係、飽和の直鎖脂
肪酸残基を２個有するホスファチジルグリセロールが全
体の１０〜３５重ｆ１３． 中性脂質が全体の５〜２０
重ｉ％含まれるところの合成肺表面活性物質とそれを有
効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤である。
チジルコリンが全体の５５〜８０重量係、飽和の直鎖脂
肪酸残基を２個有するホスファチジルグリセロールが全
体の１０〜３５重ｆ１３． 中性脂質が全体の５〜２０
重ｉ％含まれるところの合成肺表面活性物質とそれを有
効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤である。
本発明に於けるホスファチジルコリンとは、下記一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物である。
〔Ｉ〕で表わされる化合物である。
ＣＭ、−Ｒ。
〇−
（Ｒ１とＲ７は飽和の直鎖脂肪酸残基を表わｆ。）本発
明のホスファチジルコリンは、天然より得られたし一体
或いは合成法で得られたＤＬ一体等いずれであってもよ
い。脂肪酸残基としては、炭素数１４〜２５個のものが
好ましい。これらの例としては、シミリストイルホスフ
ァチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン
、ジステアリルホスファチジルコリン等があり、特にシ
バｔ’ｂ ； ）イルホスファチジルコリンが好ましい
。
明のホスファチジルコリンは、天然より得られたし一体
或いは合成法で得られたＤＬ一体等いずれであってもよ
い。脂肪酸残基としては、炭素数１４〜２５個のものが
好ましい。これらの例としては、シミリストイルホスフ
ァチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン
、ジステアリルホスファチジルコリン等があり、特にシ
バｔ’ｂ ； ）イルホスファチジルコリンが好ましい
。
本発明に於けるホスファチジルグリセロールとは、下記
一般式〔Ｉｌ）で表わされる化合物である。
一般式〔Ｉｌ）で表わされる化合物である。
ＣＨ，−Ｒ８
ＣＨ−Ｒ４０
１１
ＣＨｔ ＯＰ ＯＣＨｔ ＣＨＣＨｔ ・
・・・・・・・・〔■〕１ １ １ ０”−ＯＨＯＨ （Ｒｓ 、Ｒ４は飽和の直鎖脂肪酸残基を表わｔ）本発
明のホスファチジルグリセロールは、天然より得られた
し一体或いは合成法で得られたＤＬ一体等いずれであっ
てもよく、ホスファチジルコリンと同様式［Ｉ［）に於
げるＲ、 １亀は炭素数１４〜２５個の飽和の直鎖脂肪
酸残基が好ましい。これらの例としては、シミリストイ
ルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスフ
ァチジルグリセロール。
・・・・・・・・〔■〕１ １ １ ０”−ＯＨＯＨ （Ｒｓ 、Ｒ４は飽和の直鎖脂肪酸残基を表わｔ）本発
明のホスファチジルグリセロールは、天然より得られた
し一体或いは合成法で得られたＤＬ一体等いずれであっ
てもよく、ホスファチジルコリンと同様式［Ｉ［）に於
げるＲ、 １亀は炭素数１４〜２５個の飽和の直鎖脂肪
酸残基が好ましい。これらの例としては、シミリストイ
ルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスフ
ァチジルグリセロール。
ジステアリルホスファチジルグリセロール等があり、特
にジパルミトイルホスファチジルグリセａ−ルが好まし
い。
にジパルミトイルホスファチジルグリセａ−ルが好まし
い。
本発明に於ける中性脂質としてはトリグリセリド、ジグ
リセリド、モノグリセリド、コレステロール誘導体等が
あるが、主成分が炭素数１４〜２５個の飽和の直鎖脂肪
酸残基を有するトリグリセリドであるのが好ましい。
リセリド、モノグリセリド、コレステロール誘導体等が
あるが、主成分が炭素数１４〜２５個の飽和の直鎖脂肪
酸残基を有するトリグリセリドであるのが好ましい。
これらの例としては、トリミリスチン、トリバルミチン
、トリステアリン、トリ７ラキジンがある。
、トリステアリン、トリ７ラキジンがある。
本発明の合成肺表面活性物ａは、前述の如く、リン脂質
として特定のホスファチジルコリンとホスファチジルグ
リセロールを含み、かつ中性脂質を含むものであるが、
ホスファチジルコリンは全体の５′５〜８０重量係、好
ましくは６０〜７０重ｆ係を占め、ホスファチジルグリ
セａ−ルは全体の１０〜３５重量％、好ましくは２０〜
３０重＊Ｓを占め、中性脂質は全体の５〜２０重量係、
好ましくは５〜１５重景係を占める。本発明においては
、前記成分の外に、合成肺表面活性物質の表面活性を低
下させない範囲で、その他のリン脂質、中性脂質、脂肪
酸、コレステロール誘導体。
として特定のホスファチジルコリンとホスファチジルグ
リセロールを含み、かつ中性脂質を含むものであるが、
ホスファチジルコリンは全体の５′５〜８０重量係、好
ましくは６０〜７０重ｆ係を占め、ホスファチジルグリ
セａ−ルは全体の１０〜３５重量％、好ましくは２０〜
３０重＊Ｓを占め、中性脂質は全体の５〜２０重量係、
好ましくは５〜１５重景係を占める。本発明においては
、前記成分の外に、合成肺表面活性物質の表面活性を低
下させない範囲で、その他のリン脂質、中性脂質、脂肪
酸、コレステロール誘導体。
炭水化物等を含有させてもよい。
本発明の合成肺表面活性物質は例えば前記のホスファチ
ジルコリンとホスファチジルグリセロールと中性脂質等
を、クロロホルム等の共通溶媒に溶解し、均一混合し溶
解後、溶媒を除去するといった方法で容易に均一な組成
物として調製することが出来る。
ジルコリンとホスファチジルグリセロールと中性脂質等
を、クロロホルム等の共通溶媒に溶解し、均一混合し溶
解後、溶媒を除去するといった方法で容易に均一な組成
物として調製することが出来る。
かくして得られ、た合成肺表面活性物質は、通常ワック
ス状であり、そのまま後述のウィルヘルミーバランスに
よって表面活性を測定すると、最小表面張力は１０ ｄ
ｙｎｅ／α以下で、最大表面張力は３６〜６０ｄｙｎｅ
／ｃＩｎで、またスタビリテイ・インデックスは１．２
以上であり、これらは天然の肺表面活性物質と同様な第
１図に示した如き特異的なヒステリシスループを描き、
高い表面活性を有している。
ス状であり、そのまま後述のウィルヘルミーバランスに
よって表面活性を測定すると、最小表面張力は１０ ｄ
ｙｎｅ／α以下で、最大表面張力は３６〜６０ｄｙｎｅ
／ｃＩｎで、またスタビリテイ・インデックスは１．２
以上であり、これらは天然の肺表面活性物質と同様な第
１図に示した如き特異的なヒステリシスループを描き、
高い表面活性を有している。
本発明の合成肺表面活性物質は通常ワックス状であるの
で、製剤として実際の投与に際しては、水或いは生理食
塩水等の電解質溶液に分散して使用するか、他の医学的
に許容される粉末状物質な賦形剤として使用し、粉末製
剤として投与するのが好ましい。分散液の調製は、ワッ
クス状のものを直接分散しても可能であるが、衛生上或
いは調製操作上、実際の製剤は、予め、ワックス状のも
のを必要あれば賦形剤と共に適当濃度の分散液にし、凍
結乾燥を施して製剤化し、使用時に水に分散する方法が
とれる。
で、製剤として実際の投与に際しては、水或いは生理食
塩水等の電解質溶液に分散して使用するか、他の医学的
に許容される粉末状物質な賦形剤として使用し、粉末製
剤として投与するのが好ましい。分散液の調製は、ワッ
クス状のものを直接分散しても可能であるが、衛生上或
いは調製操作上、実際の製剤は、予め、ワックス状のも
のを必要あれば賦形剤と共に適当濃度の分散液にし、凍
結乾燥を施して製剤化し、使用時に水に分散する方法が
とれる。
粉末状物質としては、水溶性でかつ毒性のない粉末状物
質が好ましく、その割合は合成肺表面活性物質１重量部
に対し２〜５０重量部、なかんずく５〜２０重量部が適
当である。
質が好ましく、その割合は合成肺表面活性物質１重量部
に対し２〜５０重量部、なかんずく５〜２０重量部が適
当である。
好ましい粉末状物質としては、表面活性を低下させない
もので、アミノ酸、糖類があり、アミノ酸としては必須
アミノ酸のグリシン。
もので、アミノ酸、糖類があり、アミノ酸としては必須
アミノ酸のグリシン。
アラニン、トリプトファン、シスチン等であり、糖とし
てはグリコース、マンニトール。
てはグリコース、マンニトール。
ソルビトール等がある。
粉末化の方法としては、合成肺表面活性物質と粉末状物
質をそのままよく混合してもよいが、好ましくは活性物
質を有機溶媒に溶解し、該溶液に微粉化したアミノ酸等
の粉末を適量加え、均一に分散させる。そして、次にロ
ータリーエバポレーター等で減圧下で回転攪拌しながら
蒸発乾固し、得られた粉末を更に均一な微粉末とするこ
とにより製剤化される。また別の粉末化法としては、活
性物質を水または食塩等の塩溶液圧均一に分散させ、該
分散液に上記の糖またはアミノ酸を所定量溶解し、均一
な分散溶液を調製する。次に凍結乾燥を行い、得られた
粉末を更に均一な微粉末とすることにより製剤化される
。合成肺表面活性物質はこれら粉末状物質の表面に均一
に付着せしめられており、粉末の形態をとる製剤として
使用される。この様に製剤として粉末化してもその表面
活性は変らず、前述の如く天然の肺表面活性物質と同等
の表面活性を有していることより、本発明で得られた粉
末化製剤は、吸入や噴霧等の方法によりＩ ＲＤＳ等の
呼吸窮迫症候群治療薬としてその薬効を充分発現するこ
とが期待出来るものである。
質をそのままよく混合してもよいが、好ましくは活性物
質を有機溶媒に溶解し、該溶液に微粉化したアミノ酸等
の粉末を適量加え、均一に分散させる。そして、次にロ
ータリーエバポレーター等で減圧下で回転攪拌しながら
蒸発乾固し、得られた粉末を更に均一な微粉末とするこ
とにより製剤化される。また別の粉末化法としては、活
性物質を水または食塩等の塩溶液圧均一に分散させ、該
分散液に上記の糖またはアミノ酸を所定量溶解し、均一
な分散溶液を調製する。次に凍結乾燥を行い、得られた
粉末を更に均一な微粉末とすることにより製剤化される
。合成肺表面活性物質はこれら粉末状物質の表面に均一
に付着せしめられており、粉末の形態をとる製剤として
使用される。この様に製剤として粉末化してもその表面
活性は変らず、前述の如く天然の肺表面活性物質と同等
の表面活性を有していることより、本発明で得られた粉
末化製剤は、吸入や噴霧等の方法によりＩ ＲＤＳ等の
呼吸窮迫症候群治療薬としてその薬効を充分発現するこ
とが期待出来るものである。
本発明において、合成肺表面活性物質の表面張力の測定
とスタビリテイインデックスの算出は、以下の如き方法
で行った。
とスタビリテイインデックスの算出は、以下の如き方法
で行った。
測定にはアフマ社製のウイルヘルミーバラノスを使用し
た。このテフロン槽に生理食塩水を５０ｍ１入れ、水の
表面張カフ ２ ｄｙｎｅ／ｃＩｒＬを調整した。被検
試料が分散液の場合は、調整に使用した生理食塩水５０
ｍＪを測定分散液５０ｍ１に入れ換えて測定した。被検
試料が乾燥物或いは粉体の場合には、生理食塩水５０ｍ
ｚの上に微量の粉体を静かにのせた。そして０．３サイ
クル／分の速度で液体の表面積を４０ｄから１３Ｈの間
で連続的にサイクリングさせ、Ｘ−Ｙレコーダーで第１
図に示した如き表面積−表面張力ダイアダラムを記載し
た。サイクリング開始か【）５〜６回目のヒステリシス
ループから、最小表面張力（γｎ＋ｍ）の値と最大表面
張力（γｍａｘ）の値、及びヒステリシスループで囲ま
れた面積を求めた。安定性の指標であるスタビリテイイ
ンデックス（ｓ、Ｉ ）を下記式から求めた。
た。このテフロン槽に生理食塩水を５０ｍ１入れ、水の
表面張カフ ２ ｄｙｎｅ／ｃＩｒＬを調整した。被検
試料が分散液の場合は、調整に使用した生理食塩水５０
ｍＪを測定分散液５０ｍ１に入れ換えて測定した。被検
試料が乾燥物或いは粉体の場合には、生理食塩水５０ｍ
ｚの上に微量の粉体を静かにのせた。そして０．３サイ
クル／分の速度で液体の表面積を４０ｄから１３Ｈの間
で連続的にサイクリングさせ、Ｘ−Ｙレコーダーで第１
図に示した如き表面積−表面張力ダイアダラムを記載し
た。サイクリング開始か【）５〜６回目のヒステリシス
ループから、最小表面張力（γｎ＋ｍ）の値と最大表面
張力（γｍａｘ）の値、及びヒステリシスループで囲ま
れた面積を求めた。安定性の指標であるスタビリテイイ
ンデックス（ｓ、Ｉ ）を下記式から求めた。
（ｒｍａｘ ｒｍｉｎ）
γｍａｘ＋γｍｉｎ
また、ｉｎ ｖｉｖｏにおける活性の測定は片間らの方
法（日本界面医学会雑誌、 １３（２１６１（１９８
２））に従って、肺洗浄兎を用いて坩下の如き方法で行
った。
法（日本界面医学会雑誌、 １３（２１６１（１９８
２））に従って、肺洗浄兎を用いて坩下の如き方法で行
った。
成熟兎を麻酔下に気管切開を行い、切開孔より気管内挿
管にて、７５Ｂｌの生理食塩水で１０分間隔に５回肺洗
浄した。肺洗浄は生理食塩水をゆるやかに注入し、吸上
げ排除することによって行った。洗浄操作完了５分後、
本実施例で得られた合成肺表面活性物質の１係分散液］
ＯｍＡの投与を行った。投与さ第１た兎は、レスビレ−
ターにより純酸素下、吸気時気管内圧２０ｃＴｒＬ水柱
、ＰＥＥＰ（呼気末端陽圧呼吸法）３ｍ水柱に呼吸管理
を行った。また比較として同量の生理食塩水を同様の方
法で投与した。
管にて、７５Ｂｌの生理食塩水で１０分間隔に５回肺洗
浄した。肺洗浄は生理食塩水をゆるやかに注入し、吸上
げ排除することによって行った。洗浄操作完了５分後、
本実施例で得られた合成肺表面活性物質の１係分散液］
ＯｍＡの投与を行った。投与さ第１た兎は、レスビレ−
ターにより純酸素下、吸気時気管内圧２０ｃＴｒＬ水柱
、ＰＥＥＰ（呼気末端陽圧呼吸法）３ｍ水柱に呼吸管理
を行った。また比較として同量の生理食塩水を同様の方
法で投与した。
以下、参考例と実施例により本発明を詳述する。なお、
実施例中のチは重量基準である。
実施例中のチは重量基準である。
参考例１
天然由来肺表面活性物質の調製
Ｍ、Ｅ、Ａｂｒａｍｓの方法（Ｊ−Ａｐｐｌ、Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、 ２１ 。
ｉｏｌ、 ２１ 。
７１８−７２０）に基づき、下記に示す方法で肺表面活
性物質を分離した。即ち、牛の肺臓２に９を細切し、生
理食塩水５１を用いてｄ・モジナイザーでホモジナイズ
し、ガーゼにて濾過して抽出液を得た。次に１０００１
０００ｒｐ分の低速遠心分離を行ない上清をとり、得ら
れた上清を７０００ ｒｐｌｎの高速回転で１時間遠心
分離し、沈渣を得た。予め冷却調製した飽和食塩水（比
重１．２１ ）に沈漬を分散し、７０００ｒｐｍＸ３０
分間の遠心分離を行い、上層の白い薄層を分取した。こ
の白い薄層部を冷却蒸留水で透析し、凍結乾燥を行うこ
とにより天然の肺表面活性物質を得た。
性物質を分離した。即ち、牛の肺臓２に９を細切し、生
理食塩水５１を用いてｄ・モジナイザーでホモジナイズ
し、ガーゼにて濾過して抽出液を得た。次に１０００１
０００ｒｐ分の低速遠心分離を行ない上清をとり、得ら
れた上清を７０００ ｒｐｌｎの高速回転で１時間遠心
分離し、沈渣を得た。予め冷却調製した飽和食塩水（比
重１．２１ ）に沈漬を分散し、７０００ｒｐｍＸ３０
分間の遠心分離を行い、上層の白い薄層を分取した。こ
の白い薄層部を冷却蒸留水で透析し、凍結乾燥を行うこ
とにより天然の肺表面活性物質を得た。
次にＦｏｌｃｈの方法に準じて、クロロホルム／メタノ
ール（２： ｔ ｖ／ｖ ）混合溶媒に得られた天然の
肺表面活性物質を溶解し、ｏ、ｓ％の食塩水に接触静置
することにより、脂質部を得た。
ール（２： ｔ ｖ／ｖ ）混合溶媒に得られた天然の
肺表面活性物質を溶解し、ｏ、ｓ％の食塩水に接触静置
することにより、脂質部を得た。
この脂質部には約２係の蛋白が含有されていた。
このものの表面活性は第１表に示した通りである。
またこの脂質部をＳＤＳで可溶化し、ポリアクリル７ミ
ドゲルデスク電気泳動分析を通常の方法で行ったところ
、移動度０．７２のところに単一バンドが認められた。
ドゲルデスク電気泳動分析を通常の方法で行ったところ
、移動度０．７２のところに単一バンドが認められた。
こ減は標準とし、て同時に行った免疫グロブリンのし鎖
、Ｈ鎖の移動度より、分子量は約３５，０００と推定さ
れた。
、Ｈ鎖の移動度より、分子量は約３５，０００と推定さ
れた。
実施例Ｉ
Ｌ−−α−ジパルミトイルホスファ千ジルフリン（ＤＰ
ＰＣ） ６５０ｍｇ、 Ｌ−ａ−シバにミ） イルホ
ス７７千ジルダリセＯ−ル（ＤＰＰＧ ） ２５゜ｎ＠
及びトリパルミチンｉｏｏｍｇを混合後、ｌｙ。
ＰＣ） ６５０ｍｇ、 Ｌ−ａ−シバにミ） イルホ
ス７７千ジルダリセＯ−ル（ＤＰＰＧ ） ２５゜ｎ＠
及びトリパルミチンｉｏｏｍｇを混合後、ｌｙ。
ロホルム５０ｍＪに溶解し−Ｃ均一な溶液とした。
次にこの溶液を、室温減圧下口−タリーエバポレーター
で蒸発軽固し、更に高真空下に乾燥し、白色ろう状Ｑ）
固形物を得た。得られた固形物の５０ｍｇを生理食塩水
５０ ｍｌに均一に分散し、ウイルヘルミーバランスで
表面活性を測定した。
で蒸発軽固し、更に高真空下に乾燥し、白色ろう状Ｑ）
固形物を得た。得られた固形物の５０ｍｇを生理食塩水
５０ ｍｌに均一に分散し、ウイルヘルミーバランスで
表面活性を測定した。
結果は第１表忙示した通りで、大きなヒステリシスルー
プを描き（ｌｈ＋積が太）、最小表面張力ｙｍｉｎはｔ
ｏ ｄｙｎｅ／ｃｍ以下であった。また、均一な１係
分散液を調製し、参考例１と共に肺洗浄兎によるｉｎ
ｖｉｖｏ投与効果を調べた。第２図に示す如く、肺洗浄
兎の血中酸素分圧（ＰａＯｌ）は天然のものと同等の上
昇を示し、呼吸機能の回復が認められた。
プを描き（ｌｈ＋積が太）、最小表面張力ｙｍｉｎはｔ
ｏ ｄｙｎｅ／ｃｍ以下であった。また、均一な１係
分散液を調製し、参考例１と共に肺洗浄兎によるｉｎ
ｖｉｖｏ投与効果を調べた。第２図に示す如く、肺洗浄
兎の血中酸素分圧（ＰａＯｌ）は天然のものと同等の上
昇を示し、呼吸機能の回復が認められた。
実施例２
Ｌ−ａ−ＤＰＰＣ６００ｍｇ、 Ｌ−ａ ＤＰＰＣ
３−００１１１ｇとトリパルミチン１００■を混合し、
これをりｃＩロホルム３５ｍ１に溶解し、実施例１と同
様に蒸発乾固し、白色ろう状の固形物を得た。
３−００１１１ｇとトリパルミチン１００■を混合し、
これをりｃＩロホルム３５ｍ１に溶解し、実施例１と同
様に蒸発乾固し、白色ろう状の固形物を得た。
実施例１と同様に表面活性を測定して、結果を第１表に
示した。次にこのものの均一な１係分散液を調製し肺洗
浄兎によるｉｎ ｖｉｖｏ投与効果を調べた。第２図に
示す如く、血中酸素分圧（Ｐａｎｔ）が実施例１と同様
、天然のものと同等の上昇を示し呼吸機能の回復が認め
られた。
示した。次にこのものの均一な１係分散液を調製し肺洗
浄兎によるｉｎ ｖｉｖｏ投与効果を調べた。第２図に
示す如く、血中酸素分圧（Ｐａｎｔ）が実施例１と同様
、天然のものと同等の上昇を示し呼吸機能の回復が認め
られた。
実施例３
ＤＬ ａ ＤＰＰＣ，７５ＱＩＴ１ｇ、 Ｌ−＋
ｔ ＤＰ□ＰＧ１５０■とトリパルミチンｘｏｏｎ＋
ｇを協合し、これをクロロボルム３５ｍ１に溶解し、実
施例１と同様な方法により白色固形物を得た。
ｔ ＤＰ□ＰＧ１５０■とトリパルミチンｘｏｏｎ＋
ｇを協合し、これをクロロボルム３５ｍ１に溶解し、実
施例１と同様な方法により白色固形物を得た。
次にこのもの１００■を生理食塩水５０ ｍｌ Ｉｃ均
一に分散し、ウイルヘルミーバランスで表面活性を測定
した。結果は第１表に示した通り良好な表面活性を示し
た。
一に分散し、ウイルヘルミーバランスで表面活性を測定
した。結果は第１表に示した通り良好な表面活性を示し
た。
実施例４
Ｌ−α−ＤＰＰＣ６ｓ ｏ■、Ｌ−α−ＤＰＰＧ２５（
１ｍｇ、トリス７アリン１００■を秤量し、クロロホル
ム５０ｍ１Ｋ溶解し、蒸発乾固に白色ろう状物質を得た
。表面活性の測定結果は第１表の如くであり、大きなヒ
ステリシスループと］ Ｏｄｙｎｅ／ｃｒｒＬ以下のｙ
ｍｉｎを示した。コノモノ５００ｎ１ｇを、１５係のマ
ンニトール水溶液５０ｍ１ Ｋ均一に分散させた。次に
この分散液を凍結乾燥し、白色の乾燥物を得た。このも
のを小型ボールミルで２０時間粉砕して、白色の均一な
微粉体を得た。この微粉末の表面活性は第１表に示した
通りであり、分散性も非常に良好であった。
１ｍｇ、トリス７アリン１００■を秤量し、クロロホル
ム５０ｍ１Ｋ溶解し、蒸発乾固に白色ろう状物質を得た
。表面活性の測定結果は第１表の如くであり、大きなヒ
ステリシスループと］ Ｏｄｙｎｅ／ｃｒｒＬ以下のｙ
ｍｉｎを示した。コノモノ５００ｎ１ｇを、１５係のマ
ンニトール水溶液５０ｍ１ Ｋ均一に分散させた。次に
この分散液を凍結乾燥し、白色の乾燥物を得た。このも
のを小型ボールミルで２０時間粉砕して、白色の均一な
微粉体を得た。この微粉末の表面活性は第１表に示した
通りであり、分散性も非常に良好であった。
第 １ 表
第１図は、合成肺表面活性物質の表面積−表面張力ダイ
アグラムを示す。第２図は肺洗浄兎への、肺表面活性物
質分散液投与による、血中酸素分圧の経時的変化を示す
。 特許出願人 帝人株式会社 第 １１囚 面 １賢 Ｃ虻 手続補正書 昭和５９年５ 月／り日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭 ５８ − ３１７５２ 号２、発明の名称 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫
症候群治療剤 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者 岡木イ４四部 （１） 明細書の９頁の下から５行目と４行目の間に
、下記の文章を加える。 「 通常これらはアンモニウム塩或いはナトリウム塩等
の形で市販されており、それらの塩として容易に入手出
来る。そのうち−に、より一般的なものは、アンモニウ
ム塩であり、本発明に於ても特にことわらない限りアン
モニウム塩を用いた。」 以 上
アグラムを示す。第２図は肺洗浄兎への、肺表面活性物
質分散液投与による、血中酸素分圧の経時的変化を示す
。 特許出願人 帝人株式会社 第 １１囚 面 １賢 Ｃ虻 手続補正書 昭和５９年５ 月／り日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭 ５８ − ３１７５２ 号２、発明の名称 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫
症候群治療剤 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者 岡木イ４四部 （１） 明細書の９頁の下から５行目と４行目の間に
、下記の文章を加える。 「 通常これらはアンモニウム塩或いはナトリウム塩等
の形で市販されており、それらの塩として容易に入手出
来る。そのうち−に、より一般的なものは、アンモニウ
ム塩であり、本発明に於ても特にことわらない限りアン
モニウム塩を用いた。」 以 上
Claims (8)
- （１） 飽和の直鎖脂肪酸残基を２個有するホスファ
チジルコリンが全体の５５〜８０重景％。 飽和の直鎖脂肪酸残基を２個有するホスファチジルグリ
セロールが全体の１０〜３５重景俤、中性脂質が全体の
５〜２０：！ｆｆｉ％含まれるところの合成肺表面活性
物質。 - （２） 飽和の直鎖脂肪酸残基がパルミチン酸残基で
アル、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジバルミ
トイルホスファチジルグリセロールカ、それぞれホスフ
ァチジルコリン及ヒホスファチジルグリセロールの主成
分である、特許請求の範囲第１項記載の合成肺表面活性
物質。 - （３） 中性脂質の主成分が、炭素数１４〜２５個の
飽和の直鎖脂肪酸残基を有するトリグリセリドである特
許請求の範囲第１項記載の合成肺表面活性物質。 - （４） ト リ グ リ セ リ ド が ト リ
ミ リ ス チ ン、 ト リ パルミチン、トリ
ステアリン、トリアラキシンの中から選ばれたものであ
る、特許請求の範囲第３項記載の合成肺表面活性物質。 - （５） 飽和の直鎖脂肪酸残基を２個するホスファチ
ジルコリンが全体の５５〜８０重量係、飽和の直鎖脂肪
酸残基を２個有するホスファチジルグリセロールが全体
の１０〜３５重量係。 中性脂質が全体１の５〜２０重量％含まれるところの合
成肺表面活性物質を有効成分とする呼吸窮迫症候群治療
剤。 - （６） 合成肺表面活性物質が、水或いは生理含塩水
等の電解質溶液に分散せしめられている、特許請求の範
囲第５項記載の呼吸窮迫症候群治療剤。 - （７） 合成肺表面活性物質、１重量部に対し、医学
的に許容される水溶性の粉末状物質２〜５０重量部より
なる、特許請求の範囲第５項記載の呼吸窮迫症候群治療
剤。 - （８） 水溶性の粉末状物質がアミノ酸、糖またはそ
れらの混合物である、特許請求の範囲第７項記載の呼吸
窮迫症候群治療剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3175283A JPS59181216A (ja) | 1983-03-01 | 1983-03-01 | 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤 |
| DE8383304596T DE3369644D1 (en) | 1982-11-22 | 1983-08-09 | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
| EP83304596A EP0110498B2 (en) | 1982-11-22 | 1983-08-09 | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
| CA000441422A CA1205387A (en) | 1982-11-22 | 1983-11-17 | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
| CH6272/83A CH657049A5 (de) | 1982-11-22 | 1983-11-22 | Kuenstliches oberflaechenaktives mittel fuer die lunge und heilmittel fuer syndrome von atemnot, die dieses als aktive komponente enthalten. |
| US07/056,298 US4973582A (en) | 1982-11-22 | 1987-05-29 | Artificial lung surfactant and remedy for respiratory distress syndrome containing it as active principle |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3175283A JPS59181216A (ja) | 1983-03-01 | 1983-03-01 | 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59181216A true JPS59181216A (ja) | 1984-10-15 |
Family
ID=12339747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3175283A Pending JPS59181216A (ja) | 1982-11-22 | 1983-03-01 | 合成肺表面活性物質及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59181216A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008011559A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | University Of Rochester | Synthetic lung surfactant and use thereof |
-
1983
- 1983-03-01 JP JP3175283A patent/JPS59181216A/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS * |
| IRCS.MED.SCIILIBR.COMPEND=1979 * |
| MEMBR.FLUID:BIOPHYS.TECH.CELL.REGUL=1979 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008011559A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | University Of Rochester | Synthetic lung surfactant and use thereof |
| EP2049554A2 (en) * | 2006-07-20 | 2009-04-22 | University of Rochester Medical Center | Synthetic lung surfactant and use thereof |
| EP2049554A4 (en) * | 2006-07-20 | 2011-06-29 | Univ Rochester Medical Ct | SYNTHETIC PULMONARY SURFACTANT AND USE THEREOF |
| US9447127B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-09-20 | University Of Rochester | Synthetic lung surfactant and use thereof |
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