JPS59175468A - 光学的指示薬のカルコゲン化合物 - Google Patents
光学的指示薬のカルコゲン化合物Info
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- JPS59175468A JPS59175468A JP59045722A JP4572284A JPS59175468A JP S59175468 A JPS59175468 A JP S59175468A JP 59045722 A JP59045722 A JP 59045722A JP 4572284 A JP4572284 A JP 4572284A JP S59175468 A JPS59175468 A JP S59175468A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
- C12Q1/28—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving peroxidase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2326/00—Chromogens for determinations of oxidoreductase enzymes
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、酸化剤、特に過酸化水素と接触して光学的信
号を発する光学的指示化合物、並びに、その製造方法及
び使用法に関する。特に、本発明は、測定すべき分析対
象物に応答する過酸化水素の発生及び検出に基づいた、
過酸化水素用の螢光性指示薬、並びに、分析系（例えば
、診断試験系）におけるその使用法に関する。
号を発する光学的指示化合物、並びに、その製造方法及
び使用法に関する。特に、本発明は、測定すべき分析対
象物に応答する過酸化水素の発生及び検出に基づいた、
過酸化水素用の螢光性指示薬、並びに、分析系（例えば
、診断試験系）におけるその使用法に関する。
多くの分析系では、最終的に検出される物質として酸化
剤の測定を行う。測定すべき分析対象物は、それ自体が
そのような酸化剤であってもよいし、あるいは測定可能
な酸化剤を生成又は分解する化学的、生物学的又は免疫
学的その他の反応に関与するものであってもよい。これ
らの酸化剤には、過酸化水素、オゾン、過ヨウ素酸塩、
過酸及び超酸化物の如き物質が含まれる。
剤の測定を行う。測定すべき分析対象物は、それ自体が
そのような酸化剤であってもよいし、あるいは測定可能
な酸化剤を生成又は分解する化学的、生物学的又は免疫
学的その他の反応に関与するものであってもよい。これ
らの酸化剤には、過酸化水素、オゾン、過ヨウ素酸塩、
過酸及び超酸化物の如き物質が含まれる。
特に、酸化酵素の活性の測定は、臨床診断系で有益であ
ることから、分析化学及び生化学において重要である。
ることから、分析化学及び生化学において重要である。
よシ一般的に研究された酸化酵素には、過酸化水素を生
成するオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ
、キザンチンオキシダーゼ及びコレステロールオキシダ
ーゼ）がある。
成するオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ
、キザンチンオキシダーゼ及びコレステロールオキシダ
ーゼ）がある。
かかる酵素類のそれらの基質に対する作用によって生成
した過酸化水素は、一般に、通常（は、被ルオキシグー
ゼの存在下における各種タイプの光学的指示薬との酸化
還元反応によって定量されている。過酸化水素を定量す
るだめの最も鋭敏な手段の一つには、過酸化水素とのベ
ルオキシダーゼ触媒反応によｐ螢光性生成物を産生ずる
螢光性４ルオキシダーゼ基質を使用する方法がある。
した過酸化水素は、一般に、通常（は、被ルオキシグー
ゼの存在下における各種タイプの光学的指示薬との酸化
還元反応によって定量されている。過酸化水素を定量す
るだめの最も鋭敏な手段の一つには、過酸化水素とのベ
ルオキシダーゼ触媒反応によｐ螢光性生成物を産生ずる
螢光性４ルオキシダーゼ基質を使用する方法がある。
文献では、螢光性波ルオキシダーゼ基質を用いた例は比
較的少ない。文献の中で報告されたいくつかの指示薬に
は、ホモヮニル酸、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ノ
ロピオン酸、４−アごノ−ＩＨ−１，５−ペンジノアゼ
ピン−３−カルボニトリル及びノアセチルノクロロフル
オレシンがある（ Ｋ、 Ｚａｉｔｓｕ ａｎｄ Ｙ、
０ｈｋｕｒａ 、 Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
較的少ない。文献の中で報告されたいくつかの指示薬に
は、ホモヮニル酸、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ノ
ロピオン酸、４−アごノ−ＩＨ−１，５−ペンジノアゼ
ピン−３−カルボニトリル及びノアセチルノクロロフル
オレシンがある（ Ｋ、 Ｚａｉｔｓｕ ａｎｄ Ｙ、
０ｈｋｕｒａ 、 Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
１０９ ： １０９（１９８０） 、Ｈ，Ｃｏｒｒｏｄ
ｉ ａｎｄ Ｂ。
ｉ ａｎｄ Ｂ。
Ｗｅｉｄｉｎｉｕｓ ＋Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａ
ｎｄ、 １９ ： １８５４（１９６５） Ｉｙ、 Ｏ
ｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ ＋ Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ。
ｎｄ、 １９ ： １８５４（１９６５） Ｉｙ、 Ｏ
ｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ ＋ Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ。
Ｂｕｌｌ。２８ ：２３２５ （１９８０） 、Ａ、
Ｓ、 Ｋｅｓｔｏｎ ａｎｄＲ，Ｂｒａｎｄｔ ＋Ａｎ
ａ１． Ｂｉｏｃｈｅｍ。１１：１（１９６５）。
Ｓ、 Ｋｅｓｔｏｎ ａｎｄＲ，Ｂｒａｎｄｔ ＋Ａｎ
ａ１． Ｂｉｏｃｈｅｍ。１１：１（１９６５）。
ａｎｄ Ｕ、 Ｓ、 Ｐａｔ、 Ｎｏ、 ４，２６９，
９３８ 〕ｏ過酸化水素の螢光分析は、螢光化合物であ
る６−メドキシー７−ヒドロキシー１，２−ベンゾピロ
ン（酸化されると非螢光性物質となる）を用いても行わ
れている［ Ｗ、 Ａ、 Ａｎｄｒｅａｅ ＋Ｎａｔｕ
ｒｅ １７５ ： ８５９ （１９５５）、］。
９３８ 〕ｏ過酸化水素の螢光分析は、螢光化合物であ
る６−メドキシー７−ヒドロキシー１，２−ベンゾピロ
ン（酸化されると非螢光性物質となる）を用いても行わ
れている［ Ｗ、 Ａ、 Ａｎｄｒｅａｅ ＋Ｎａｔｕ
ｒｅ １７５ ： ８５９ （１９５５）、］。
公知の螢光性ペルオキシダーゼ基質には、いくつかの欠
点がある。特に、蛋白性反応混合物（例えば、免疫分析
）中の分析物を測定するだめの分析系において適用した
場合には、欠点がある。かかる欠点としては、過酸化水
素に対する感受性が欠如していること、水性媒体中で不
安定性であること、反応混合物中に存在する蛋白の励起
波長の範囲内に螢光性生成物の励起波長があること、及
び反応混合物中に存在する蛋白と結合し易いことなどが
ある。
点がある。特に、蛋白性反応混合物（例えば、免疫分析
）中の分析物を測定するだめの分析系において適用した
場合には、欠点がある。かかる欠点としては、過酸化水
素に対する感受性が欠如していること、水性媒体中で不
安定性であること、反応混合物中に存在する蛋白の励起
波長の範囲内に螢光性生成物の励起波長があること、及
び反応混合物中に存在する蛋白と結合し易いことなどが
ある。
本発明は、各種酸化剤（特に過酸化水素）の光学指示薬
として使用される新規な一群のカルコゲン化合物を提供
する。本発明の指示化合物は特定の光学的信号（例えば
、光吸収（色）又は螢光）を発しないが、所望の酸化剤
による酸化によって、所望の光学的信号を発する別の化
合物が形成される。
として使用される新規な一群のカルコゲン化合物を提供
する。本発明の指示化合物は特定の光学的信号（例えば
、光吸収（色）又は螢光）を発しないが、所望の酸化剤
による酸化によって、所望の光学的信号を発する別の化
合物が形成される。
本発明の新規化合物は、一般に、次式：％式％
（
（式中 Ｒ１は水素、シアン、カルボキシル、アルキル
、アルケニル、アリール、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ又はカルボキサミドを表し；Ｒ２ハ水素、
アルキル、アルケニル又はアリールを表す） で示される基を含むノヒドロ化合物をまず得ることによ
シ製造される。ノヒドロ化合物は所望の光学的信号を発
しないが、置換基Ｒ１及びＲ２を有する炭素原子間の単
結合を二重結合とする酸化によって信号化合物を生成す
るという点で更に特徴づけられる。このように、まず所
望の信号化合物の構造、例えば、強い螢光性の分子を選
択することから始め、次いでその化学的変性、すなわち
、信号を発しない分子からの合成により、該信号化合物
のノヒドロ類縁体を製造する。
、アルケニル、アリール、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ又はカルボキサミドを表し；Ｒ２ハ水素、
アルキル、アルケニル又はアリールを表す） で示される基を含むノヒドロ化合物をまず得ることによ
シ製造される。ノヒドロ化合物は所望の光学的信号を発
しないが、置換基Ｒ１及びＲ２を有する炭素原子間の単
結合を二重結合とする酸化によって信号化合物を生成す
るという点で更に特徴づけられる。このように、まず所
望の信号化合物の構造、例えば、強い螢光性の分子を選
択することから始め、次いでその化学的変性、すなわち
、信号を発しない分子からの合成により、該信号化合物
のノヒドロ類縁体を製造する。
次の工程では、ノヒドロ化合物を反応せしめて、置換基
Ｒ１を有する炭素原子をスルフェニル化（Ｂｌ（ｅｎａ
ｔｅ ）又はセレニル化（５ｅｌｅｎａｔｅ ）するこ
とにより、前述した基が、次式： ％式％ 〔式中、Ｑはイオウ又はセレン（ここでは、カルコダン
と称す）を表し；Ｒはアルキル又はアＩＪ−ル、好まし
くはフェニル又は置換フェニルを表す〕で示される基と
なった指示化合物が得られる。好１しくけ、上記の基は
クマリン類及び２−キノロン類をはじめとする指示化合
物における環状基（例えば、ヘテロ環）の一部を構成し
ている。該化合物をしかるべき酸化電位を有する酸化剤
と接触せしめると Ｒ１置換炭素原子に結合したスルフ
ェニル基又はセレニル基は除去されて、スルホキシド又
はセレノキシド中間体が形成され、この中間体は、自然
に脱離反応をうけて置換基Ｒ１ｈびＲ２の炭素間に二重
結合を生じ、信号化合物を生成する。
Ｒ１を有する炭素原子をスルフェニル化（Ｂｌ（ｅｎａ
ｔｅ ）又はセレニル化（５ｅｌｅｎａｔｅ ）するこ
とにより、前述した基が、次式： ％式％ 〔式中、Ｑはイオウ又はセレン（ここでは、カルコダン
と称す）を表し；Ｒはアルキル又はアＩＪ−ル、好まし
くはフェニル又は置換フェニルを表す〕で示される基と
なった指示化合物が得られる。好１しくけ、上記の基は
クマリン類及び２−キノロン類をはじめとする指示化合
物における環状基（例えば、ヘテロ環）の一部を構成し
ている。該化合物をしかるべき酸化電位を有する酸化剤
と接触せしめると Ｒ１置換炭素原子に結合したスルフ
ェニル基又はセレニル基は除去されて、スルホキシド又
はセレノキシド中間体が形成され、この中間体は、自然
に脱離反応をうけて置換基Ｒ１ｈびＲ２の炭素間に二重
結合を生じ、信号化合物を生成する。
酸化物が過酸化水素である場合は、本発明は、過酸化物
の優れた螢光指示薬として特に有オＩ」な一群のクマリ
ン類及び２−キノロン類のカルコダン誘導体を提供する
。かかる化合物は、次式。
の優れた螢光指示薬として特に有オＩ」な一群のクマリ
ン類及び２−キノロン類のカルコダン誘導体を提供する
。かかる化合物は、次式。
〔Ｑ ＋’ Ｒｔ Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり；
Ｒ３は一０Ｒ５（ここで Ｒ５は水素又は低級アルキル
である）又は−ＮＲＲ（ここで、Ｒ及びＲは同一でも異
なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニ
ル又はアリール）を表し；ｎはＯ〜３の整数を表し；Ｒ
４は、ｎ−２又は３でちるときには同一でも異なってい
てもよいが、ハロｒ９ン、アルキル、アルケニル、アル
コキシ又はアリールを表し；Ｙは〕０又はンＮ−Ｒ８（
ここで、Ｒ８は水素又は低級アルキル）を表す〕 で示される。
Ｒ３は一０Ｒ５（ここで Ｒ５は水素又は低級アルキル
である）又は−ＮＲＲ（ここで、Ｒ及びＲは同一でも異
なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、アルケニ
ル又はアリール）を表し；ｎはＯ〜３の整数を表し；Ｒ
４は、ｎ−２又は３でちるときには同一でも異なってい
てもよいが、ハロｒ９ン、アルキル、アルケニル、アル
コキシ又はアリールを表し；Ｙは〕０又はンＮ−Ｒ８（
ここで、Ｒ８は水素又は低級アルキル）を表す〕 で示される。
本発明の新規なカルコダン指示化合物は、スルホキシド
又はセレノキシドの脱離反応の特異な応用によって、特
に優れた光学指示薬を与える。式（Ａ）の螢光性過酸化
水素指示薬は特に有利な特徴を有する。指示化合物は、
本質的に非螢光物質であり、過酸化物活性物質（例えば
、ベルオキゾグーゼ）の存在下で過酸化水素と速やかに
反応するが、Ｋルオキシダーゼ単独では非反応的であり
、また蛋白が結合することによって妨害されない。
又はセレノキシドの脱離反応の特異な応用によって、特
に優れた光学指示薬を与える。式（Ａ）の螢光性過酸化
水素指示薬は特に有利な特徴を有する。指示化合物は、
本質的に非螢光物質であり、過酸化物活性物質（例えば
、ベルオキゾグーゼ）の存在下で過酸化水素と速やかに
反応するが、Ｋルオキシダーゼ単独では非反応的であり
、また蛋白が結合することによって妨害されない。
酸化により生成した信号化合物は、強い螢光を示し、パ
ックグランド（背景）の蛋白による螢光の波長よりも高
い（例えば、４００ ｎｍ以上）励起波長及び発光波長
を有し、さらに、妨害性副生成物を生成することがなく
、過酸化水素及び過酸化物活性物質の存在下で安定であ
シ、妨害となる蛋白との結合性を示さない。
ックグランド（背景）の蛋白による螢光の波長よりも高
い（例えば、４００ ｎｍ以上）励起波長及び発光波長
を有し、さらに、妨害性副生成物を生成することがなく
、過酸化水素及び過酸化物活性物質の存在下で安定であ
シ、妨害となる蛋白との結合性を示さない。
ここで使用する゛アルキル”とは、単結合により、１以
上の水素原子、１以上の炭素原子又はへテロ原子（例え
ば、窒素、酸素又はイオウ原子）と結合する結合点に炭
素原子を有する脂肪族及び環状の有機基を含むものであ
る。したがって、アルキル基には、式” ｍＨ２ｍ＋□
で示される非置換炭化水素基及びその置換体が含まれる
。このような炭化水素基には直鎖体及び分岐体が含まれ
るが、通常は、ｍが６以下の°低級アルキル″脂肪族型
（例えば、メチル、エチル、ｎ−２０ロピル、イソノロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ヘキシル）であるが、筒級脂肪族アルキル（例えば、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）並びにシクロア
ルキル（例えば、シフ０−４７チル、シクロヘキシル、
シクロオクチル）も會まれる。上述したように、アルキ
ルには、以下に詳細に述べた１以上の同一でも異なって
いてもよい官能基又は置換基（本発明化合物の新しい特
徴を本質的に失わないように選択する）を有する炭化水
素基などの置換基が含まれる。
上の水素原子、１以上の炭素原子又はへテロ原子（例え
ば、窒素、酸素又はイオウ原子）と結合する結合点に炭
素原子を有する脂肪族及び環状の有機基を含むものであ
る。したがって、アルキル基には、式” ｍＨ２ｍ＋□
で示される非置換炭化水素基及びその置換体が含まれる
。このような炭化水素基には直鎖体及び分岐体が含まれ
るが、通常は、ｍが６以下の°低級アルキル″脂肪族型
（例えば、メチル、エチル、ｎ−２０ロピル、イソノロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ヘキシル）であるが、筒級脂肪族アルキル（例えば、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）並びにシクロア
ルキル（例えば、シフ０−４７チル、シクロヘキシル、
シクロオクチル）も會まれる。上述したように、アルキ
ルには、以下に詳細に述べた１以上の同一でも異なって
いてもよい官能基又は置換基（本発明化合物の新しい特
徴を本質的に失わないように選択する）を有する炭化水
素基などの置換基が含まれる。
ここで使用する゛アリール”とは、芳香族系炭化水素環
、ヘテロ環又はそれらの環系から１個の水素原子を除く
ことによって誘導される有機基を含むものである。した
がって、アリール基には、非置換炭化水素環基（例えば
、フェニル、ナフチル）及びその置換体が含まれる。ヘ
テロ環ア１７−ル基とは、環構造中に１以上のへテロ原
子（例えば、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子）を含
んだ基（例えば、ピリノル、チアゾイル、フラニル、イ
ばダ／リル、キノリニル、チオフェニル、チアノリル、
オキサシリル、オキサノアグリル、ピリミノニル）及び
その置換体をいう。本発明の目的からすれは、アリール
基には、以下に詳細に述べた１以上の同一でも異なって
いてもよい、官能基又は置換基（本発明化合物の新しい
特徴を本質的に失わないように選択する）を有する基が
含まれる、と解される。
、ヘテロ環又はそれらの環系から１個の水素原子を除く
ことによって誘導される有機基を含むものである。した
がって、アリール基には、非置換炭化水素環基（例えば
、フェニル、ナフチル）及びその置換体が含まれる。ヘ
テロ環ア１７−ル基とは、環構造中に１以上のへテロ原
子（例えば、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子）を含
んだ基（例えば、ピリノル、チアゾイル、フラニル、イ
ばダ／リル、キノリニル、チオフェニル、チアノリル、
オキサシリル、オキサノアグリル、ピリミノニル）及び
その置換体をいう。本発明の目的からすれは、アリール
基には、以下に詳細に述べた１以上の同一でも異なって
いてもよい、官能基又は置換基（本発明化合物の新しい
特徴を本質的に失わないように選択する）を有する基が
含まれる、と解される。
更に、゛アルケニル”には、少くとも一つの炭素−炭素
単結合を炭素−炭素二重結合で置換した、前記の如きア
ルキル基が含まれる。したがって、非置換低級アルケニ
ル（例えば、ビニル、ｌ −ｆロペニル、２−ｆロペニ
ル、２−ｆロヒリノニル）とともにその置換体も含まれ
る。゛アルコキシ”及び゛アリールオキシ”とは、それ
ぞれエーテル結合した前記の如きアルキル及びアリール
基を意味する（例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキ
シ）。パカルボアルコキシ“及び６カルボアリールオキ
シ″とは、それぞれカル？キシル型のエステル結合した
前記の如きアルキル及びアリール基を意味する（例えば
、アセチル、カル？エトキシ、ベンゾイルオキシ）。１
カルボキサミド”とは、非置換及びモノ−もしくはソー
Ｎ−置換アミド基を意味する。
単結合を炭素−炭素二重結合で置換した、前記の如きア
ルキル基が含まれる。したがって、非置換低級アルケニ
ル（例えば、ビニル、ｌ −ｆロペニル、２−ｆロペニ
ル、２−ｆロヒリノニル）とともにその置換体も含まれ
る。゛アルコキシ”及び゛アリールオキシ”とは、それ
ぞれエーテル結合した前記の如きアルキル及びアリール
基を意味する（例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキ
シ）。パカルボアルコキシ“及び６カルボアリールオキ
シ″とは、それぞれカル？キシル型のエステル結合した
前記の如きアルキル及びアリール基を意味する（例えば
、アセチル、カル？エトキシ、ベンゾイルオキシ）。１
カルボキサミド”とは、非置換及びモノ−もしくはソー
Ｎ−置換アミド基を意味する。
本発明の説明内容から、ここで使用する置換された特定
の基（例えば、アルキル、アリール、アルケニル）とは
、本発明化合物の新しい特徴を実質的に損わない官能基
で一置換又は多面換したような基を意味する。かかる官
能基には、合成することができ、かつ安定な指示化合物
が得らねるのであれば、実質的にいかなる化学基も含吐
れる。
の基（例えば、アルキル、アリール、アルケニル）とは
、本発明化合物の新しい特徴を実質的に損わない官能基
で一置換又は多面換したような基を意味する。かかる官
能基には、合成することができ、かつ安定な指示化合物
が得らねるのであれば、実質的にいかなる化学基も含吐
れる。
官能基の具体例としては、ヒドロキシル基、・・ロダン
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ア
ばノ基（アルキルアミノ及びシアルギルアミノのような
置換アミン基を含む）、シアン基、ニトロ基、チオール
基、カルボキシル基〔置換及び非置換エステル（カルボ
アルコキ／及びカルボアリールオキシ）のような置換カ
ルボキシル基並びにカルデキサミド類を含む〕、アルコ
キン基、アリールオキ７基、アルキル基及びアリール基
などが挙げられる。
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ア
ばノ基（アルキルアミノ及びシアルギルアミノのような
置換アミン基を含む）、シアン基、ニトロ基、チオール
基、カルボキシル基〔置換及び非置換エステル（カルボ
アルコキ／及びカルボアリールオキシ）のような置換カ
ルボキシル基並びにカルデキサミド類を含む〕、アルコ
キン基、アリールオキ７基、アルキル基及びアリール基
などが挙げられる。
一般に、本発明は、次式：
％式％
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である°）で示され
る基を有する信号化合物に対して適用されるが、炭素−
炭素二重結合は、検出可能な光学的信号を発する信号化
合物の化学的又は物理的性質にとって必須である。その
よう゛な光学的信号としては、例えば光吸収（色）、螢
光及びリン光などがあるが、赤外光、ＴｆｉＪ視光及び
紫外光のスペクトル領域におけるいかなる電ａ波の形で
あってもよい。信号化合物はそれらの特徴により特定の
分析系で鑑別することができるが、信号化合物を変性し
又は合成経路を考えることによって、スルフェニル化又
はセレニル化により本発明の指示化合物を与えるジヒド
ロ化合物を製造することができる。
る基を有する信号化合物に対して適用されるが、炭素−
炭素二重結合は、検出可能な光学的信号を発する信号化
合物の化学的又は物理的性質にとって必須である。その
よう゛な光学的信号としては、例えば光吸収（色）、螢
光及びリン光などがあるが、赤外光、ＴｆｉＪ視光及び
紫外光のスペクトル領域におけるいかなる電ａ波の形で
あってもよい。信号化合物はそれらの特徴により特定の
分析系で鑑別することができるが、信号化合物を変性し
又は合成経路を考えることによって、スルフェニル化又
はセレニル化により本発明の指示化合物を与えるジヒド
ロ化合物を製造することができる。
先に示した信号化合物中の基は信号化合物の直鎖成分の
一部を形成してもよく、あるいは、更に一般的に（ｄ、
信号化合物の環状基の一部を形成していてもよい。その
ような環状基の具体例としては、五、六もしくは七員環
の炭化水素環状又はへテロ環状の芳香族環もしくは非芳
香族環が挙げられる。通常、かかる環状基は、次式： 〔式中、Ｙはへテロ原子、通常は、酸素又は窒素（窒素
の場合、かかるヘテロ原子は水素原子又は環に結合した
置換基を有する）を表す〕で示される六員へテロ環であ
る。このような六員へテロ環基は、芳香族環（通常、置
換フェニル）に縮合している（ ａｎｎｕｌａｔｅｄ
）ことが好−ましい。
一部を形成してもよく、あるいは、更に一般的に（ｄ、
信号化合物の環状基の一部を形成していてもよい。その
ような環状基の具体例としては、五、六もしくは七員環
の炭化水素環状又はへテロ環状の芳香族環もしくは非芳
香族環が挙げられる。通常、かかる環状基は、次式： 〔式中、Ｙはへテロ原子、通常は、酸素又は窒素（窒素
の場合、かかるヘテロ原子は水素原子又は環に結合した
置換基を有する）を表す〕で示される六員へテロ環であ
る。このような六員へテロ環基は、芳香族環（通常、置
換フェニル）に縮合している（ ａｎｎｕｌａｔｅｄ
）ことが好−ましい。
必要なジヒドロ化合物を得るには、主に二つの経路があ
る。第一は、信号化合物の直接的な化学的変性により、
炭素−炭素二重結合を単結合に還元し、単一生成物とし
て不活性な、もしくは実質的に不活性な化合物を得る経
路である。第二ば、光学的信号を発しない化合物（イ菖
号化合物を含まない）からジヒドロ化合物を合成する経
路である。
る。第一は、信号化合物の直接的な化学的変性により、
炭素−炭素二重結合を単結合に還元し、単一生成物とし
て不活性な、もしくは実質的に不活性な化合物を得る経
路である。第二ば、光学的信号を発しない化合物（イ菖
号化合物を含まない）からジヒドロ化合物を合成する経
路である。
スルフェニル化又はセレニル化の工６ ｉｊ： 、通ｔ
、ジヒドロ化合物を塩基及び次式： 〔式中、Ｑ及びＲは前記と同義であり、Ｘは）・ロダン
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子）、−Ｑ−Ｒ又は−Ｎｗ２（ここに、＼Ｖは低
級アルキル、好ましく（は１−ＩＥ置換体）を表す〕 で示されるスルフェニルもしくはセレニル化合物で処理
することにより実施される（ Ｋ、 Ｂ、 ５ｈａｒｐ
ｌｅｓｓａｎｄ Ｍ、 Ｗ、 Ｙｏｕｎｇ ＋ Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４０ ： ９１７（１９７５）
；Ａ、 Ｔｏｇｈｉｍｉｔｓｕ ｅｔ ａｌ ＋Ｔｅ
ｔ、Ｌｅｔｔ。
、ジヒドロ化合物を塩基及び次式： 〔式中、Ｑ及びＲは前記と同義であり、Ｘは）・ロダン
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子）、−Ｑ−Ｒ又は−Ｎｗ２（ここに、＼Ｖは低
級アルキル、好ましく（は１−ＩＥ置換体）を表す〕 で示されるスルフェニルもしくはセレニル化合物で処理
することにより実施される（ Ｋ、 Ｂ、 ５ｈａｒｐ
ｌｅｓｓａｎｄ Ｍ、 Ｗ、 Ｙｏｕｎｇ ＋ Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４０ ： ９１７（１９７５）
；Ａ、 Ｔｏｇｈｉｍｉｔｓｕ ｅｔ ａｌ ＋Ｔｅ
ｔ、Ｌｅｔｔ。
２１ ：５０４７（１９８０） ；Ｄ、 Ｌｉｏｔｔａ
ｅｔ ａｌ 、Ｊ、 Ｏｒｇ。
ｅｔ ａｌ 、Ｊ、 Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、４６（１４）：２９２０（１９８１）；Ｂ、
Ｍ、Ｔｒｏｓｔｅｔ ａｌ 、 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、 ９８−４８８７（１９７６）；ａｎｄ Ｈ
，Ｊ、 Ｒｅ１ｃｈ 、 Ａｃｃｏｕｎｔｓ Ｃｈｅｍ
、 Ｒｅｓ、 １２ ： ２２（１９７９））。％に好
’ｌ：しいスルフェニルイヒ斉１及びセレニル化剤ハ、
塩化フェニルスルフェニル及び塩化フェニルセレニルの
如き、置換もしくは１１＝置換ノハログン化フェニルス
ルフェニル及ヒノ＼ロダン化フェニルセレニルである。
Ｍ、Ｔｒｏｓｔｅｔ ａｌ 、 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、 ９８−４８８７（１９７６）；ａｎｄ Ｈ
，Ｊ、 Ｒｅ１ｃｈ 、 Ａｃｃｏｕｎｔｓ Ｃｈｅｍ
、 Ｒｅｓ、 １２ ： ２２（１９７９））。％に好
’ｌ：しいスルフェニルイヒ斉１及びセレニル化剤ハ、
塩化フェニルスルフェニル及び塩化フェニルセレニルの
如き、置換もしくは１１＝置換ノハログン化フェニルス
ルフェニル及ヒノ＼ロダン化フェニルセレニルである。
β−ノ力ルゲニル系（即チ、Ｒ１がカルビキシル、カル
？キシルエステルスはアミド）の場合に好ましい反応条
件は、塩化フェニルと塩化メチレンの等モル混合物であ
る。モノカルボニル系は、約−７８℃でリチウムジイソ
ノロピルアミドのような強塩基と処理し、次いで塩化フ
ェニルと反応せしめることにより変換することが好まし
い。
？キシルエステルスはアミド）の場合に好ましい反応条
件は、塩化フェニルと塩化メチレンの等モル混合物であ
る。モノカルボニル系は、約−７８℃でリチウムジイソ
ノロピルアミドのような強塩基と処理し、次いで塩化フ
ェニルと反応せしめることにより変換することが好まし
い。
本発明は、過酸化水素の好ましい螢光指示薬及びその製
造方法並びにその使用方法に関する特定の記載によシ説
明されるであろう。かかる指示薬は前記式（Ａ）の構造
を有する。Ｙが〉０でちる場合、その化合物はクマリン
誘導体であり、一方Ｙが＞ＮＲ８である場合は２−キノ
ロン誘導体である。
造方法並びにその使用方法に関する特定の記載によシ説
明されるであろう。かかる指示薬は前記式（Ａ）の構造
を有する。Ｙが〉０でちる場合、その化合物はクマリン
誘導体であり、一方Ｙが＞ＮＲ８である場合は２−キノ
ロン誘導体である。
Ｙが酸素原子で Ｒ３がヒドロキシルである螢光指示薬
（Ａ）（即ち、ウンベリフェロン誘導体）（は、次式： で示される適宜の７−ヒドロキシ−３，４−ノヒドロク
マリン〔■。Ｓ、 Ｋａｍａｔ ｅｔ ａｌ 、Ｔｅｔ
、Ｌｅｔｔ。
（Ａ）（即ち、ウンベリフェロン誘導体）（は、次式： で示される適宜の７−ヒドロキシ−３，４−ノヒドロク
マリン〔■。Ｓ、 Ｋａｍａｔ ｅｔ ａｌ 、Ｔｅｔ
、Ｌｅｔｔ。
２３ ： １５４（１９８２）ａｎｄ Ｗ、Ｄ、Ｌａｎ
ｇｌｅｙ ａｎｄ Ｒ。
ｇｌｅｙ ａｎｄ Ｒ。
Ａｄａｍｓ＋Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
４４４２３２０（１９２２）：］から得ることができ
る。ヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリ
ルエーテル（第１図の化合物（２）参照）Ｋ変えるなど
の適切な方法で保護され、スルフェニル化剤又はセレニ
ル化剤のＸ−Ｑ−Ｒと反応ぜしめられる。ヒドロキシル
基の脱保穫化により、本質的に非螢光物質である、対応
する指示化合物（Ａ）が得られる。しかしながら、過酸
化水素及びベルオヤシダーゼと接触させるト、スルフェ
ン酸（Ｒ−８ＯＨ）又はセレン酸（Ｒ−８ｅＯＨ）が−
斉に失われて次式：で示される高螢光性のクマリン類が
得られ、重要な二重結合が形成される。好ましくは、Ｒ
はフェニル又は置換フェニルである。Ｒ、Ｒ及びＲは、
前記した群の中で広く変えることができる。様々な三位
置換クマリン類〔式（Ｃ）、Ｒ１−ＣＮ。
４４４２３２０（１９２２）：］から得ることができ
る。ヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリ
ルエーテル（第１図の化合物（２）参照）Ｋ変えるなど
の適切な方法で保護され、スルフェニル化剤又はセレニ
ル化剤のＸ−Ｑ−Ｒと反応ぜしめられる。ヒドロキシル
基の脱保穫化により、本質的に非螢光物質である、対応
する指示化合物（Ａ）が得られる。しかしながら、過酸
化水素及びベルオヤシダーゼと接触させるト、スルフェ
ン酸（Ｒ−８ＯＨ）又はセレン酸（Ｒ−８ｅＯＨ）が−
斉に失われて次式：で示される高螢光性のクマリン類が
得られ、重要な二重結合が形成される。好ましくは、Ｒ
はフェニル又は置換フェニルである。Ｒ、Ｒ及びＲは、
前記した群の中で広く変えることができる。様々な三位
置換クマリン類〔式（Ｃ）、Ｒ１−ＣＮ。
Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＬＣＯＣＨ３，Ｃ６Ｈ５，ＣＯＮＨ２等
〕が知られており（Ｗ、 Ｒ，Ｓｈｅｒｍａｎ ａｎｄ
Ｅ、 Ｒｏｂｊｎｓ 、 Ａｎａｌ。
〕が知られており（Ｗ、 Ｒ，Ｓｈｅｒｍａｎ ａｎｄ
Ｅ、 Ｒｏｂｊｎｓ 、 Ａｎａｌ。
Ｃｈｅｍ、４０：８０３（１９６８））、あるいは植物
内で天然に産生じている（ ” Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ’ 、 ｖｏｌ。２ 、 ｅ
ｄ、 Ｒ，Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ。
内で天然に産生じている（ ” Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ’ 、 ｖｏｌ。２ 、 ｅ
ｄ、 Ｒ，Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ。
Ｊｏｈｎ〜Ｖｉｌｅｙ Ｅ７Ｓｏｎｓ （ＮｅｖＹｏｒ
ｋ １９５１ ）ｐｐ、 ２１４−２１６）。多くのそ
のような天然産クマリン類はベンゼン環に置換基〔式（
Ｃ）、Ｒ’ ＝ＯＩ（、アルコキシ、アルキル等〕を有
しているが、他のものは合成して得ていた［ Ｊ、 １
． ＤｅＧｒａｗ ｅｔ ａｌ 、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
ｋ １９５１ ）ｐｐ、 ２１４−２１６）。多くのそ
のような天然産クマリン類はベンゼン環に置換基〔式（
Ｃ）、Ｒ’ ＝ＯＩ（、アルコキシ、アルキル等〕を有
しているが、他のものは合成して得ていた［ Ｊ、 １
． ＤｅＧｒａｗ ｅｔ ａｌ 、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、 １１ ：３７５（１９６８）；Ｊ、 Ｂａ
ｎｅｒｊｉ ｅｔ ａｌ 。
ｎｅｒｊｉ ｅｔ ａｌ 。
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、Ｃ２３：３９９２（１９７
１） ；ａｎｄ Ｍ。
１） ；ａｎｄ Ｍ。
Ｂａｎｄｏｐａｄｋｙａｙ ｅｔ ａｌ １Ｉｎｄｉａ
ｎ Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 １２ ：２９５（１９７４））
。かかるクマリン誘導体は、接触還元によって対応する
３、４−ジヒドロクマリン誘導体（Ｂ）に変換すること
ができるが〔Ｖ、Ｓ。
ｎ Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 １２ ：２９５（１９７４））
。かかるクマリン誘導体は、接触還元によって対応する
３、４−ジヒドロクマリン誘導体（Ｂ）に変換すること
ができるが〔Ｖ、Ｓ。
Ｋａｍａｔう、上記〕、更にスルフェニル化又ハセレニ
ル化すると、Ｙが酸素原子でＲがヒドロキシルの指示化
合物が得られる。
ル化すると、Ｙが酸素原子でＲがヒドロキシルの指示化
合物が得られる。
Ｙが酸素原子で Ｒ３が−ＮＲ６Ｒ７である場合は、螢
光化合物（Ａ）は、適宜の３，４−ノヒドロクマリンを
上記の如きＸ−Ｑ−Ｒでスルフェニル化又はセレニル化
することにより、得ることができる。次式： ％式％） で示される所望の７−アミノ−３，４−ノヒドロクマリ
ンは、７−アミノ又は７−ニトロクマリン類を接触還元
することにより得ることができる。７−アルキルアｄノ
又はジアルキルアミノル３，４−ゾヒドロクマリン類を
得たい場合は、それらは７−アミツツヒドロクマリンの
Ｎ−アルキル化又は７−アミツツヒドロクマリンのシッ
プ塩基の接触還元により得ることができる。あるいは、
Ｎ−アルキルアミックマリンは、出発物質として適切な
３−アルキルアミノ、７．−エノール又は３−シアルキ
ルアミノフェノールを用い、以下に記載した方法によっ
て得ることができる。過酸化水素による酸化で得ら九る
螢光性物質は、次式： で示される化合物である。
光化合物（Ａ）は、適宜の３，４−ノヒドロクマリンを
上記の如きＸ−Ｑ−Ｒでスルフェニル化又はセレニル化
することにより、得ることができる。次式： ％式％） で示される所望の７−アミノ−３，４−ノヒドロクマリ
ンは、７−アミノ又は７−ニトロクマリン類を接触還元
することにより得ることができる。７−アルキルアｄノ
又はジアルキルアミノル３，４−ゾヒドロクマリン類を
得たい場合は、それらは７−アミツツヒドロクマリンの
Ｎ−アルキル化又は７−アミツツヒドロクマリンのシッ
プ塩基の接触還元により得ることができる。あるいは、
Ｎ−アルキルアミックマリンは、出発物質として適切な
３−アルキルアミノ、７．−エノール又は３−シアルキ
ルアミノフェノールを用い、以下に記載した方法によっ
て得ることができる。過酸化水素による酸化で得ら九る
螢光性物質は、次式： で示される化合物である。
アルキル又はアリールで４位（Ｒ２）が置換された７−
ジアルキルアミノクマリン類は、３−シアルキルアミノ
フェノールとアシル酢酸類との縮合によシ合成すること
ができるＣ Ａ、 Ｄａｒｌａｒｓ ＊ ｅｔａｌ 、
Ａｎｇ、 Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、 Ｅａ、 、６５５（１
９７５） ）。三位置換７−アばツクマリン類は、４−
アミノ−２−ヒドロキシもしくは２−ｏ−保Ｗ化ベンズ
アルデヒド（Ｗ、 Ｅ、 ５ｏｌｏｄａｒ ｒ ｅｔ
ａｌ 、 Ｊ、 Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ。
ジアルキルアミノクマリン類は、３−シアルキルアミノ
フェノールとアシル酢酸類との縮合によシ合成すること
ができるＣ Ａ、 Ｄａｒｌａｒｓ ＊ ｅｔａｌ 、
Ａｎｇ、 Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、 Ｅａ、 、６５５（１
９７５） ）。三位置換７−アばツクマリン類は、４−
アミノ−２−ヒドロキシもしくは２−ｏ−保Ｗ化ベンズ
アルデヒド（Ｗ、 Ｅ、 ５ｏｌｏｄａｒ ｒ ｅｔ
ａｌ 、 Ｊ、 Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ。
２３ ： １０３（１９５８） ；Ｅ、 Ｐｒｏｆｆｔ
、 ｅｔ ａｌ 、Ａｒｃｈ。
、 ｅｔ ａｌ 、Ａｒｃｈ。
Ｐｈａｒｒｎ、３００：１（１９６７） 〕又はシップ
塩基〔Ａ。
塩基〔Ａ。
Ａ、 Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＋ ｅｔ ａｌ 、 Ｊ、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ２６４１（１９５４） ；Ｈ，
Ｉｃｈｉｂａｇａｓｅ ＋ Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｏ
ｃ、 Ｊａｐ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ２６４１（１９５４） ；Ｈ，
Ｉｃｈｉｂａｇａｓｅ ＋ Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｏ
ｃ、 Ｊａｐ。
７５ ： １４７７（１９５５）；Ｇｅｒｍａｎ Ｐａ
ｔ、１，２９３，１６０（１９６４） Ｃ，Ｗ、 Ｓ
ｃｈｅｌｌｈａｍｍｅｒ 、に、Ｗ、 Ｍｕｅｌｌｅｒ
＋Ｒ，Ｒａｎｅ ） ）と、酢酸アシル又はマロン酸
エステルとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合により得るこ
とができる。
ｔ、１，２９３，１６０（１９６４） Ｃ，Ｗ、 Ｓ
ｃｈｅｌｌｈａｍｍｅｒ 、に、Ｗ、 Ｍｕｅｌｌｅｒ
＋Ｒ，Ｒａｎｅ ） ）と、酢酸アシル又はマロン酸
エステルとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合により得るこ
とができる。
〇−保護の場合は、環化させる上で脱保護が必要になる
。
。
Ｙが−ＮＲで、Ｒがヒドロキシルである螢光指示薬（Ａ
）（即ち、２−キノロン誘導体）は、次式：で示される
適切な７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−キノｏ
ン［Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｒｎａｔｓｕ 、 Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ。
）（即ち、２−キノロン誘導体）は、次式：で示される
適切な７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−キノｏ
ン［Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｒｎａｔｓｕ 、 Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、９：９７０（１９６１） 〕から得ることが
できる。
できる。
ヒドロキシル基は、例えば縮合によって２−テトラヒド
ロピラニルエーテル（第２図の化合物（８）参照）とす
るなどの適切な方法で保護する。保護したキノロンは、
次に、所望ならば、例えば適切な置換もしくは非置換ハ
ロダン化アルキルで処理することによりＮ−アルキル化
することができる［： Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｍａｔｇｕ
、上記〕。スルフェニル化剤又はセレニル化剤のＸ−Ｑ
−Ｒと反応せしめ、かっヒドロキシル基の脱保護化を行
うと、本質的に非螢光性の対応する指示化合物（Ａ）が
得られる。過酸化水素による酸化で生成した螢光物質種
は、次式。
ロピラニルエーテル（第２図の化合物（８）参照）とす
るなどの適切な方法で保護する。保護したキノロンは、
次に、所望ならば、例えば適切な置換もしくは非置換ハ
ロダン化アルキルで処理することによりＮ−アルキル化
することができる［： Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｍａｔｇｕ
、上記〕。スルフェニル化剤又はセレニル化剤のＸ−Ｑ
−Ｒと反応せしめ、かっヒドロキシル基の脱保護化を行
うと、本質的に非螢光性の対応する指示化合物（Ａ）が
得られる。過酸化水素による酸化で生成した螢光物質種
は、次式。
８
で示される。Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記した群の中で広
く変更し得る。三位が置換されたジヒドロキノロン類〔
式（Ｇ）、Ｒ１−カルボキシル又は置換もしりけ非置換
カルデキサミド又はカルボキシエステル〕は、カルボエ
トキシ基の公知の転位方法によって得ることができるが
、その実施方法は後述する実施例中に開示されている。
く変更し得る。三位が置換されたジヒドロキノロン類〔
式（Ｇ）、Ｒ１−カルボキシル又は置換もしりけ非置換
カルデキサミド又はカルボキシエステル〕は、カルボエ
トキシ基の公知の転位方法によって得ることができるが
、その実施方法は後述する実施例中に開示されている。
更に、７゛−ヒドロキシル基は、各種誘導体の７−（低
級アルキル）アミノ置換基で入れ変えてもよいＣＮ、
Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ＋５ｕｐｒａ ；Ｈ，Ｖｅｄａ
ａｎｄ Ｚ、 Ｈ，Ｙａｎ ＋ Ｊ、 ＴａｉｗａｎＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔ、 Ａａｇｏｃ、 １ ： ８８
（１９４９） ｌｙ、 Ｔａｍｕｒａｅｔ ａｌ ｒ
Ｃｈｅｍ、 Ｉｎｄ。（Ｌｏｎｄｏｎ ） １９７５
、９２２ ；ａｎｄ Ｇ、Ｓ、 ５ｉｄｈｕ ｅｔ ａ
ｌ ＋ Ａｎｎａｌｅｎ ６２７ ： ２２４（１９５
９）、］。
級アルキル）アミノ置換基で入れ変えてもよいＣＮ、
Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ＋５ｕｐｒａ ；Ｈ，Ｖｅｄａ
ａｎｄ Ｚ、 Ｈ，Ｙａｎ ＋ Ｊ、 ＴａｉｗａｎＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔ、 Ａａｇｏｃ、 １ ： ８８
（１９４９） ｌｙ、 Ｔａｍｕｒａｅｔ ａｌ ｒ
Ｃｈｅｍ、 Ｉｎｄ。（Ｌｏｎｄｏｎ ） １９７５
、９２２ ；ａｎｄ Ｇ、Ｓ、 ５ｉｄｈｕ ｅｔ ａ
ｌ ＋ Ａｎｎａｌｅｎ ６２７ ： ２２４（１９５
９）、］。
本発明の好ましい螢光指示薬の構造を示す式（Ａ）にお
いて、各種のＲＩ Ｒ’及びＲ２などの置換基は、本発
明の特徴を逸脱しない限り、広く変えることができる。
いて、各種のＲＩ Ｒ’及びＲ２などの置換基は、本発
明の特徴を逸脱しない限り、広く変えることができる。
置換基Ｒは、一般に、置換もしくは非置換アルキルから
選択されるが、通常、メチル又はアリール（例えば、フ
ェニル及びビリノル）である。置換フェニルには、指示
化合物の酸化によるスルフェニル基又はセレニル基の脱
離を促進する１以上の電子吸引基（例えば、ハロケ゛ン
原子、ニトロ基又は他の基）で置換されたフェニルが含
まれる。
選択されるが、通常、メチル又はアリール（例えば、フ
ェニル及びビリノル）である。置換フェニルには、指示
化合物の酸化によるスルフェニル基又はセレニル基の脱
離を促進する１以上の電子吸引基（例えば、ハロケ゛ン
原子、ニトロ基又は他の基）で置換されたフェニルが含
まれる。
置換基Ｒ１はかなり広く変更することができるが、一般
には、水素原子、シアン、カルピキシル、アルキル（通
常、低級アルキル）、アルケニル（通常、低級アルケニ
ル）、アリール、カルボアルコキシ、カルボアリールオ
キシ又はカルボキサミドである。カルボキシルエステル
とは、主にアルキルエステル（例エバ、カルボメトキシ
、カルボエトキシ）であシ、カルデキサミドには置換ア
ミド類（例えば、Ｎ−エチルカル＆キザミド、Ｎ−プチ
ルカルゼキサミド、Ｎ−ペンノルカルボキサミド、Ｎ−
フェネチルカルボキサミド及びＮ−２−ビリノルメチル
カルボキサミドの如きＮ−アルキルカルデキサミド類並
びにＮ−アシル＊ ルＪ） ／ｌ／ Ｉキサミド類）が
含まれる。好ましくは、Ｒ′は式ニーＣ０ＮＨＲ９（こ
こで Ｒ９は水素あるいは置換もしくは非置換アルキル
又はアリール）で示される基である。
には、水素原子、シアン、カルピキシル、アルキル（通
常、低級アルキル）、アルケニル（通常、低級アルケニ
ル）、アリール、カルボアルコキシ、カルボアリールオ
キシ又はカルボキサミドである。カルボキシルエステル
とは、主にアルキルエステル（例エバ、カルボメトキシ
、カルボエトキシ）であシ、カルデキサミドには置換ア
ミド類（例えば、Ｎ−エチルカル＆キザミド、Ｎ−プチ
ルカルゼキサミド、Ｎ−ペンノルカルボキサミド、Ｎ−
フェネチルカルボキサミド及びＮ−２−ビリノルメチル
カルボキサミドの如きＮ−アルキルカルデキサミド類並
びにＮ−アシル＊ ルＪ） ／ｌ／ Ｉキサミド類）が
含まれる。好ましくは、Ｒ′は式ニーＣ０ＮＨＲ９（こ
こで Ｒ９は水素あるいは置換もしくは非置換アルキル
又はアリール）で示される基である。
同様に広範囲の官能基は、置換基Ｒ２であってもよい。
通常 Ｒ２は水素、アルキル〔通常、非置換低級アルキ
ル又はフッ素置換低級アルキル（例えば、トリフルオロ
メチル）〕、アルケニル（通常、低級アルケニル）又は
アリールである。
ル又はフッ素置換低級アルキル（例えば、トリフルオロ
メチル）〕、アルケニル（通常、低級アルケニル）又は
アリールである。
置換基Ｒ４ば、天然に見出される、あるいは螢光指示薬
に合成することができるクマリン類及び２−キノロン類
中に存在することが知られている基の中から選択するこ
とができる。′置換基Ｒ４ば、仮に存在するならば（即
ち、ｎが１以上の場合）、環状核の５−２６−及び８位
を占める。置換基Ｒ４がいずれの１以上のかかる位置に
存在しない場合には、それらの位置は水素で占められて
いる。ｎ−１の場合、置換基Ｒ４は、５−２６−及び８
位のうちのいずれであってもよいが、通常５−又は６位
、好ましくは６位である。ｎ ＝ ２の場合、二つの置
換基Ｒ４は、５−及び６位、５−及び８位又は６−及び
８位であってもよく、それら（は同一でも異なっていて
もよい。このような置換基Ｒ４には、ハロゲン（フッ素
、塩素、臭素）、アルキル（通常、非置換低級アルキル
）、アルケニル（通常、非置換低級アルケニル）、アル
コキシ（好ｔＬ＜は、メトキシ及びエトキシの如き非置
換低級アルコキシ）又はアリールが含まれる。一般に、
置換基Ｒ４ハ、スルフェニル基又ｎセレニル基の脱離に
より生成する信号化合物において、所望の螢光特性を増
大させるか又は実質的に損わないのであれば、いかなる
有機基又は官能基であってもよい。
に合成することができるクマリン類及び２−キノロン類
中に存在することが知られている基の中から選択するこ
とができる。′置換基Ｒ４ば、仮に存在するならば（即
ち、ｎが１以上の場合）、環状核の５−２６−及び８位
を占める。置換基Ｒ４がいずれの１以上のかかる位置に
存在しない場合には、それらの位置は水素で占められて
いる。ｎ−１の場合、置換基Ｒ４は、５−２６−及び８
位のうちのいずれであってもよいが、通常５−又は６位
、好ましくは６位である。ｎ ＝ ２の場合、二つの置
換基Ｒ４は、５−及び６位、５−及び８位又は６−及び
８位であってもよく、それら（は同一でも異なっていて
もよい。このような置換基Ｒ４には、ハロゲン（フッ素
、塩素、臭素）、アルキル（通常、非置換低級アルキル
）、アルケニル（通常、非置換低級アルケニル）、アル
コキシ（好ｔＬ＜は、メトキシ及びエトキシの如き非置
換低級アルコキシ）又はアリールが含まれる。一般に、
置換基Ｒ４ハ、スルフェニル基又ｎセレニル基の脱離に
より生成する信号化合物において、所望の螢光特性を増
大させるか又は実質的に損わないのであれば、いかなる
有機基又は官能基であってもよい。
過酸化水素の螢光指示薬において好ましいものは、次式
： 〔式中、Ｑはイオウ又はセレンを表し；Ｒはアルキル、
フェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ１は水素、／アノ
あるいは式ニーＣＯＯＲ９，−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ
Ｎ（Ｒ９）２（ここで、Ｒ９は水素、アルキル、アルケ
ニル又はアリールである）を表し；Ｒ３は−ＯＨ又は−
ＮＲ’Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素又は低級アルキルである）を
表し；Ｙは＞Ｏ又は；Ｎ−Ｒ８（Ｒ８は水素又は低級ア
ルキルである）を表す〕で示される化合物である。
： 〔式中、Ｑはイオウ又はセレンを表し；Ｒはアルキル、
フェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ１は水素、／アノ
あるいは式ニーＣＯＯＲ９，−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ
Ｎ（Ｒ９）２（ここで、Ｒ９は水素、アルキル、アルケ
ニル又はアリールである）を表し；Ｒ３は−ＯＨ又は−
ＮＲ’Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素又は低級アルキルである）を
表し；Ｙは＞Ｏ又は；Ｎ−Ｒ８（Ｒ８は水素又は低級ア
ルキルである）を表す〕で示される化合物である。
特に好ましい指示化合物は、Ｑ＝イオウ又はセレン、ｎ
−０、Ｒ２−水素及び他の置換基が以下の組合せの中か
ら選択される式（Ａ）の化合物である。
−０、Ｒ２−水素及び他の置換基が以下の組合せの中か
ら選択される式（Ａ）の化合物である。
本発明の新規なカルコゲン化合物は、酸化剤の光学指示
薬として有用である。したがって、その化合物は、スル
フェニル基又はセレニル基を脱離させて本化合物を酸化
することができる酸化剤、あるいは、かかる酸化剤を生
成又は分解する反応（例えば、化学的、生物学的又は免
疫学的反応）に関与する分析物を定性的に又は定量的に
検出又は測定する分析系において使用することができる
。
薬として有用である。したがって、その化合物は、スル
フェニル基又はセレニル基を脱離させて本化合物を酸化
することができる酸化剤、あるいは、かかる酸化剤を生
成又は分解する反応（例えば、化学的、生物学的又は免
疫学的反応）に関与する分析物を定性的に又は定量的に
検出又は測定する分析系において使用することができる
。
そのような酸化剤としては、オゾン、過ヨウ素酸塩、過
酸、超酸化物、過酸化物及び有機過酸化物（特に、過酸
化水素）の如き物質が例示される。
酸、超酸化物、過酸化物及び有機過酸化物（特に、過酸
化水素）の如き物質が例示される。
本発明は、診断領域の分析系において使用するための特
に有利な過酸化水素−感受性指示薬を提供する。原理的
に過酸化水素の測定に基づく数多くの診断試験系が知ら
れている。例えば、特定の酸化酵素〔例えば、グルコー
スオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、コレステ
ロールオキシダーゼ、ウリカーゼ（ｕｒｉｃａｓｅ ）
、）の作用（Ｃ基づく、各種分析物の測定系がある。
に有利な過酸化水素−感受性指示薬を提供する。原理的
に過酸化水素の測定に基づく数多くの診断試験系が知ら
れている。例えば、特定の酸化酵素〔例えば、グルコー
スオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、コレステ
ロールオキシダーゼ、ウリカーゼ（ｕｒｉｃａｓｅ ）
、）の作用（Ｃ基づく、各種分析物の測定系がある。
同様に、分析物が酵素的又は非酵素的に反応して、生成
物（該生成物は、１以上の酵素的又は非酵素的ステッノ
において順次反応することにより最終的に過酸化水素を
生成する）を産生ずる酵素試験系もある。指示化合物を
任意に選択した場合、得られる光学的信号は変色であっ
てもよいが、最も有利には過酸化水素濃度の関数として
示される螢光である。
物（該生成物は、１以上の酵素的又は非酵素的ステッノ
において順次反応することにより最終的に過酸化水素を
生成する）を産生ずる酵素試験系もある。指示化合物を
任意に選択した場合、得られる光学的信号は変色であっ
てもよいが、最も有利には過酸化水素濃度の関数として
示される螢光である。
更に、本指示薬は、標識物質（過酸化水素の生成による
検出が可能であること）を使用する特定の結合分析（例
えば、免疫分析）にも適用し得る。
検出が可能であること）を使用する特定の結合分析（例
えば、免疫分析）にも適用し得る。
このような結合分析系には、標識が酸化酵素であるか、
あるいは酵素的又は非酵素的に反応して過酸化水素とな
る生成物を産生ずる酵素であるものが含まれる。かかる
系の具体例としては、米国特許第３，６５４，０９０号
及び第３，８１７．ｓ ３７号などの文献に記載された
不均一系及び均一系酵素標識免疫分析がある。一方、標
識は、米国特許第４，２７９，９９２号、第４，２３８
，５６５号、第４，１３４，７９２号、第４．２７３，
８６６号及び英国特許明細舎弟１，５５２，６０７号に
記載したような、上記した酵素の補欠分子族の基質、阻
害剤及び補酵素であってもよいっ本指示化合物で測定さ
れる過酸化水素を含む試験試料又は反応混合物は、当該
分野で公知の過酸化物活性物質と接触させることが好ま
しい。植物由来波ルオキシダー２（例えば、西洋ワサビ
（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｃｈ ） ’ｅルオギシグーゼ又
はノヤガ゛イモ投ルオキンダーゼ）を使用してもよい。
あるいは酵素的又は非酵素的に反応して過酸化水素とな
る生成物を産生ずる酵素であるものが含まれる。かかる
系の具体例としては、米国特許第３，６５４，０９０号
及び第３，８１７．ｓ ３７号などの文献に記載された
不均一系及び均一系酵素標識免疫分析がある。一方、標
識は、米国特許第４，２７９，９９２号、第４，２３８
，５６５号、第４，１３４，７９２号、第４．２７３，
８６６号及び英国特許明細舎弟１，５５２，６０７号に
記載したような、上記した酵素の補欠分子族の基質、阻
害剤及び補酵素であってもよいっ本指示化合物で測定さ
れる過酸化水素を含む試験試料又は反応混合物は、当該
分野で公知の過酸化物活性物質と接触させることが好ま
しい。植物由来波ルオキシダー２（例えば、西洋ワサビ
（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｃｈ ） ’ｅルオギシグーゼ又
はノヤガ゛イモ投ルオキンダーゼ）を使用してもよい。
被ルオキシダーゼ活性を有する無機化合物には、ヨウ化
物（例えば、ナトリウム及びアンモニウムのヨウ化物）
及びモリブデン酸塩が含まれる。更に、ペルオキシダー
ゼ活性を有するウロへミン及び多数の他のポリフィリン
物質を使用してもよい。
物（例えば、ナトリウム及びアンモニウムのヨウ化物）
及びモリブデン酸塩が含まれる。更に、ペルオキシダー
ゼ活性を有するウロへミン及び多数の他のポリフィリン
物質を使用してもよい。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例
かっこ内の数字は、図１−３の工程図における構造式を
示すか、及び／又は実施例の甘とめの表中で用いられて
いる。
示すか、及び／又は実施例の甘とめの表中で用いられて
いる。
７−ヒドロキシ−３，４−ノヒドロクマリン（１）（Ｗ
、 Ｄ、 Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｒ，Ａｄａｍｓ
、 Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ。
、 Ｄ、 Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｒ，Ａｄａｍｓ
、 Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、４４：２３２０（１９２２） 〕５５ｇ３０ｍ
ｍｏｌ ）、イミダゾール５．２９ （７６，４ｍｍｏ
ｌ ）及び塩化ｔｅｒｔ−プチルノメチルンリル５．４
５ｇ（３６ｍｍｏｌ ）の無水ツメチルホルムアミド（
ＤＭＦ ） ３０ ｍｔ浴溶液室温で１６時間攪拌した
。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、３Ｎ塩酸で洗い、しかる後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗った。有機溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させると、残渣が残った。
ｍｏｌ ）、イミダゾール５．２９ （７６，４ｍｍｏ
ｌ ）及び塩化ｔｅｒｔ−プチルノメチルンリル５．４
５ｇ（３６ｍｍｏｌ ）の無水ツメチルホルムアミド（
ＤＭＦ ） ３０ ｍｔ浴溶液室温で１６時間攪拌した
。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、３Ｎ塩酸で洗い、しかる後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗った。有機溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させると、残渣が残った。
この残渣を蒸留すると透明な油状物としてシリルエーテ
ル（２）が５．５ｇ（収率６１％）得られた。
ル（２）が５．５ｇ（収率６１％）得られた。
ｂ、ｐ、 ９０〜１０５℃／ １ ｔｏｒｒ （１ｍｍ
Ｈｇ ）。それを放置して再結晶化させると白色固体
が得られた。
Ｈｇ ）。それを放置して再結晶化させると白色固体
が得られた。
ｍ、 Ｐ−４６〜４７℃。
無水テトラヒドロフラン（ＴＪ（Ｆ ） ３５ ｒｎｌ
中のノイソゾロビルアミ：／ １．４９９ （２，１ｍ
ｌ、 １４．８ｍｍｏｌ ）の−２０℃溶液に、ヘキ
サン中の１．５５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液９．５ ｍ
ｌ （１４，７ｍｍｏｌ ）を滴下混合することによｐ
ｌ リチウムソイソノロピルアミド（ＬＤＡ ）を合成
した。この溶液を不活性ガスｄ囲気下で攪拌しながら一
７８℃に冷却し、それＫ ＴＨＦ ３５ ｄ中のシリル
エーテル（２） ３．７４ ｇを滴下混合した。１５分
後、ＴＨＦ２５ｄ中の塩化フェニルセレニル（ｐｈｓｅ
ｃｔ） （アルドリツｆ 化学社。
中のノイソゾロビルアミ：／ １．４９９ （２，１ｍ
ｌ、 １４．８ｍｍｏｌ ）の−２０℃溶液に、ヘキ
サン中の１．５５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液９．５ ｍ
ｌ （１４，７ｍｍｏｌ ）を滴下混合することによｐ
ｌ リチウムソイソノロピルアミド（ＬＤＡ ）を合成
した。この溶液を不活性ガスｄ囲気下で攪拌しながら一
７８℃に冷却し、それＫ ＴＨＦ ３５ ｄ中のシリル
エーテル（２） ３．７４ ｇを滴下混合した。１５分
後、ＴＨＦ２５ｄ中の塩化フェニルセレニル（ｐｈｓｅ
ｃｔ） （アルドリツｆ 化学社。
ミルウオーキー、ワイオミング州）３．３ｇの溶液を滴
下混合した。塩化フェニルセレニルの暗赤色は、混合す
るとすぐさま消失した。２０分後に反応混合物は室温と
なシ、その後９０分間攪拌した。
下混合した。塩化フェニルセレニルの暗赤色は、混合す
るとすぐさま消失した。２０分後に反応混合物は室温と
なシ、その後９０分間攪拌した。
Ｈ２Ｏ１０ｍｌ中のａＨｃｔ２ゴを加え、次いでクロロ
ホルム３００ｄを加えた。溶液を３ＮＨＣｔ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過
し、蒸発させた。残渣をシリカゲル３００．９を用いた
クロマトグラフィーに伺し、ＣＦＣｌ２：ヘキサン１：
１（ｖ／’ｖ）で溶出させた。１３ｍ１ずつの両分を集
めた。両分９１〜１６０を一つにし、蒸発させると、セ
レン誘導体ｆ３） １．６８ Ｎが得られた。それは物
性を測定しなかったが、無水ＴＩ（Ｆ ２５ ｍｌに溶
解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＩＭ
ＴＨＦ溶液３．５ ｍｌと合わせた。室ｉ晶で３０分間
保った後、氷酢ｉ０．４ｍ１Ｖを加え、反応混合物をＣ
Ｉ（Ｃ４３７５プで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３
で洗い、乾燥し、蒸発させた。油状残渣をシリカケ゛ル
２００ｇを用いたクロマトグラフィーシこ伺し、塩化メ
チレン：エーテル１９ ： １ （ｖ／ｖ）で溶出させ
た。１（３ｍｌの両分を集めた。両分７５〜９５を集め
、蒸発させると、白色固体としてのセレン化物（４）
３００ Ｉｎ９が得られた。ｍ、ｐ。１５４〜１５７℃
。
ホルム３００ｄを加えた。溶液を３ＮＨＣｔ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過
し、蒸発させた。残渣をシリカゲル３００．９を用いた
クロマトグラフィーに伺し、ＣＦＣｌ２：ヘキサン１：
１（ｖ／’ｖ）で溶出させた。１３ｍ１ずつの両分を集
めた。両分９１〜１６０を一つにし、蒸発させると、セ
レン誘導体ｆ３） １．６８ Ｎが得られた。それは物
性を測定しなかったが、無水ＴＩ（Ｆ ２５ ｍｌに溶
解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＩＭ
ＴＨＦ溶液３．５ ｍｌと合わせた。室ｉ晶で３０分間
保った後、氷酢ｉ０．４ｍ１Ｖを加え、反応混合物をＣ
Ｉ（Ｃ４３７５プで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３
で洗い、乾燥し、蒸発させた。油状残渣をシリカケ゛ル
２００ｇを用いたクロマトグラフィーシこ伺し、塩化メ
チレン：エーテル１９ ： １ （ｖ／ｖ）で溶出させ
た。１（３ｍｌの両分を集めた。両分７５〜９５を集め
、蒸発させると、白色固体としてのセレン化物（４）
３００ Ｉｎ９が得られた。ｍ、ｐ。１５４〜１５７℃
。
−ノビドロー２−キノロン崗
無水ジオキサン８ｄ中の７−ヒドロキシ−３，４−ゾヒ
ト９０−２−キノロン（力［Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｍａｔｓ
ｕ 。
ト９０−２−キノロン（力［Ｎ、 Ｓｈｉｇｅｍａｔｓ
ｕ 。
Ｃｂｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ９：９７０（
１９６１） ：］ １ ｇのスラリーに、ノヒドロピラ
ン８ｄ及びｐ−）ルエンスルホン酸５ ｍｇを加えた。
１９６１） ：］ １ ｇのスラリーに、ノヒドロピラ
ン８ｄ及びｐ−）ルエンスルホン酸５ ｍｇを加えた。
反応混合物を不活性ガス雰囲気下で９０分間攪拌し、次
いでＨ２Ｏ１５０反で希釈した。５０プのエーテルで３
回抽出し、合わせた抽出物を無水に２ＣＯ３で乾燥した
。ろ過及び蒸発を行うと２ｇの油状物が得られたが、こ
の油状物を−・キザン全加えてこすると結晶が析出した
。乾燥時、２−テトラヒドロピラニルエーテル（８）の
白色結晶は１．１８ｇ（収率７８係）であった。
いでＨ２Ｏ１５０反で希釈した。５０プのエーテルで３
回抽出し、合わせた抽出物を無水に２ＣＯ３で乾燥した
。ろ過及び蒸発を行うと２ｇの油状物が得られたが、こ
の油状物を−・キザン全加えてこすると結晶が析出した
。乾燥時、２−テトラヒドロピラニルエーテル（８）の
白色結晶は１．１８ｇ（収率７８係）であった。
ｍ、ｐ、１２９〜１３１℃。
トルエン５０ゴとＨ２Ｏ１ｄ中のＮａＯＨ１，９の溶液
４ ｍｌとの混合物に溶かしだ（８）２．４７ ｇ（１
０ｒｎｍｏｌ ）及び塩化ペンノルトリエチルアンモニ
ウム２２８〃ｌのスラリーを、不活性ガス雰囲気中、室
温で攪拌した。ヨウ化メチル（１，２６ａｔ、 ２ Ｑ
＋ｎｍｏｌ ）を力「え、反応混合物を４７℃（油浴
）で２０時間急速に攪拌した。次いで、冷Ｈ２０２５０
ｍ７で希釈した。水相を分離し、７５ゴのＣＦＣｌ２で
２回洗った。
４ ｍｌとの混合物に溶かしだ（８）２．４７ ｇ（１
０ｒｎｍｏｌ ）及び塩化ペンノルトリエチルアンモニ
ウム２２８〃ｌのスラリーを、不活性ガス雰囲気中、室
温で攪拌した。ヨウ化メチル（１，２６ａｔ、 ２ Ｑ
＋ｎｍｏｌ ）を力「え、反応混合物を４７℃（油浴
）で２０時間急速に攪拌した。次いで、冷Ｈ２０２５０
ｍ７で希釈した。水相を分離し、７５ゴのＣＦＣｌ２で
２回洗った。
ＣＨＣ６３抽出物をトルエン相と合わせ、乾燥し、蒸発
させた。油状残渣をヘキサンから再結晶させると、白色
固体としての（９）が２．ｓ６．Ｆ（収率９３％）得ら
れた。ｍ、 ｐ。５３〜５５’Ｃ０新しく蒸留したイン
グロビルシクロヘキフルアミン０．３１５ ｍｌを溶解
した無水ＴＨＦ ２ ｍｌの溶液を、２５ｍ１のフラス
コに入れた。５ ｍｌのフラスコ中のＴｆ（Ｆ １．５
ｍｌに同じアミ７０．３１５ ｍｌを溶解させること
によシ、第二の溶液を調製した。双方の溶液を不活性ガ
ス雰囲気下で攪拌しながら−７８０に冷却し、リチウム
イソプロピルシクロ−キジルアミドを製造するために、
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキザン溶液］、、 ２
ｍ ｋ ｉ、 ５分間かけてフリンジから滴下して処
理した。第一の溶液に、Ｔ）ｉＦ ｌ ｄ中の（９）
５００ηを６分間かけて滴下混合１〜だ。反応物を一７
８℃で５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ Ｏ，５ｍｌ中の
炭酸ジエチル０．１２℃ノの溶液を１０′分間かけてシ
リンジから滴下混合した。更に３分間経過しり後、リチ
ウムインノロビルシクロヘキシルアミドの第二溶液を加
え、しかる後炭酸ノエチルＯ１１２ｍＪを追加した。−
７８℃で２０分間保った後、反応混合物を放置して室温
にもどして１０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ２ｍｌ中の酢
酸０．２ ｍｌで中和した。反応混合物をＨ２Ｏ１００
ｍｌとエーテル３５ ｒＪとに分配した。エーテル相を
分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣を高真空下で
乾燥すると、黄色の油状物が得られた。シリカゲル６０
ｇのクロマトグラフィーにイ」し、ＣＨ２Ｃ４２： Ｅ
ｔｏｌ（２９： １ （ｖ／ ｖ ）で溶出させた。９
ゴノの両分を集めた。両分２９〜５１を一つにし、蒸発
させると、透明な淡黄電油としてのエーテルｆｌｏ）が
５４８ ｍｇ （収率８６裂）得られた。
させた。油状残渣をヘキサンから再結晶させると、白色
固体としての（９）が２．ｓ６．Ｆ（収率９３％）得ら
れた。ｍ、 ｐ。５３〜５５’Ｃ０新しく蒸留したイン
グロビルシクロヘキフルアミン０．３１５ ｍｌを溶解
した無水ＴＨＦ ２ ｍｌの溶液を、２５ｍ１のフラス
コに入れた。５ ｍｌのフラスコ中のＴｆ（Ｆ １．５
ｍｌに同じアミ７０．３１５ ｍｌを溶解させること
によシ、第二の溶液を調製した。双方の溶液を不活性ガ
ス雰囲気下で攪拌しながら−７８０に冷却し、リチウム
イソプロピルシクロ−キジルアミドを製造するために、
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキザン溶液］、、 ２
ｍ ｋ ｉ、 ５分間かけてフリンジから滴下して処
理した。第一の溶液に、Ｔ）ｉＦ ｌ ｄ中の（９）
５００ηを６分間かけて滴下混合１〜だ。反応物を一７
８℃で５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ Ｏ，５ｍｌ中の
炭酸ジエチル０．１２℃ノの溶液を１０′分間かけてシ
リンジから滴下混合した。更に３分間経過しり後、リチ
ウムインノロビルシクロヘキシルアミドの第二溶液を加
え、しかる後炭酸ノエチルＯ１１２ｍＪを追加した。−
７８℃で２０分間保った後、反応混合物を放置して室温
にもどして１０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ２ｍｌ中の酢
酸０．２ ｍｌで中和した。反応混合物をＨ２Ｏ１００
ｍｌとエーテル３５ ｒＪとに分配した。エーテル相を
分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣を高真空下で
乾燥すると、黄色の油状物が得られた。シリカゲル６０
ｇのクロマトグラフィーにイ」し、ＣＨ２Ｃ４２： Ｅ
ｔｏｌ（２９： １ （ｖ／ ｖ ）で溶出させた。９
ゴノの両分を集めた。両分２９〜５１を一つにし、蒸発
させると、透明な淡黄電油としてのエーテルｆｌｏ）が
５４８ ｍｇ （収率８６裂）得られた。
メタノール５．３ ｍｌ中のエーテル（１０） ３６０
４の溶液に７０係エチルアミン水溶液５．３１ｍ７を加
えた。
４の溶液に７０係エチルアミン水溶液５．３１ｍ７を加
えた。
室温で２５時間保った後、溶媒を蒸発させると、油状物
が得られた。シリカダル６２．９のクロマトグラフィー
に伺し、ＣＨ２Ｃ４２： ＥｔＯＨ１９： １（ｖ／ｖ
）で溶出させ、７ゴの両分を集めた。両分３４〜４２
を一つにし、蒸発させると、油状物としてのＮ−エチル
アミド０υが２８９Ｉｎ９（収率７４チ）得られた。
が得られた。シリカダル６２．９のクロマトグラフィー
に伺し、ＣＨ２Ｃ４２： ＥｔＯＨ１９： １（ｖ／ｖ
）で溶出させ、７ゴの両分を集めた。両分３４〜４２
を一つにし、蒸発させると、油状物としてのＮ−エチル
アミド０υが２８９Ｉｎ９（収率７４チ）得られた。
ｍ 水ＣＨ２Ｃ２２２ｍｌに塩化フェニルセレニル１０
２ｍ９を溶解して、溶液を調製した。−２０℃に冷却し
、ＣＨ２ＣＺ２１ ｒｄ中のビリジ７０．０４４ ｍｌ
と混合した。これに、ＣＨ２ＣＬ２２ゴ中のＱｌ） １
７５ダの溶液を、４分間かけてシリンジから滴下混合し
た。反応混合物を放置して室温にもどし、１８時間攪拌
した。減圧下で濃縮すると油状物が得られ、これをシリ
カゲル２２ｇを用いたクロマトグラフィーにイ」シた。
２ｍ９を溶解して、溶液を調製した。−２０℃に冷却し
、ＣＨ２ＣＺ２１ ｒｄ中のビリジ７０．０４４ ｍｌ
と混合した。これに、ＣＨ２ＣＬ２２ゴ中のＱｌ） １
７５ダの溶液を、４分間かけてシリンジから滴下混合し
た。反応混合物を放置して室温にもどし、１８時間攪拌
した。減圧下で濃縮すると油状物が得られ、これをシリ
カゲル２２ｇを用いたクロマトグラフィーにイ」シた。
カラムをＣＨ２Ｃ２２：酢酸エチｋ １０ ： １ （
ｖ／ｖ）で溶出させ、７ゴの両分を集めた。両分３９〜
５５を一つにし、蒸発させると、油状物としての；３−
（Ｎ−エチルカルボキサミド）−３−フェニルセレニル
ー７−（２−テトラヒ１７ｏ％ラニルオキシ）−Ｎ−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２−キノロン０渇が９４ ｍ
ｇ （収率３９係）得られた。
ｖ／ｖ）で溶出させ、７ゴの両分を集めた。両分３９〜
５５を一つにし、蒸発させると、油状物としての；３−
（Ｎ−エチルカルボキサミド）−３−フェニルセレニル
ー７−（２−テトラヒ１７ｏ％ラニルオキシ）−Ｎ−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２−キノロン０渇が９４ ｍ
ｇ （収率３９係）得られた。
ＴＨＦ ０．６７ ｄ中の（１つ９２）７１９の溶液を
、酢酸０．６７ｍ１及びＨｚｏｏ、６７ｍＪと混合した
。不活性がス雰囲気下で６時間攪拌後、溶媒をロータリ
ーエ・ぐボレーターで留去した。Ｈ２Ｏ５ｍ−１を加え
、減圧下で留去し、この操作を繰返した。残留した油状
物をエーテルから再結晶させると、白色固体としての７
−ヒドロキシ−２−（Ｎ−エチルカルボキサミド９）＝
３−フェニルセレニル−Ｎ−メチル−３，４−２ヒドロ
−２−キノロン０３）が５３〜（収率７０係）得られた
。ｍ、ｐ、１４０〜１４１℃。
、酢酸０．６７ｍ１及びＨｚｏｏ、６７ｍＪと混合した
。不活性がス雰囲気下で６時間攪拌後、溶媒をロータリ
ーエ・ぐボレーターで留去した。Ｈ２Ｏ５ｍ−１を加え
、減圧下で留去し、この操作を繰返した。残留した油状
物をエーテルから再結晶させると、白色固体としての７
−ヒドロキシ−２−（Ｎ−エチルカルボキサミド９）＝
３−フェニルセレニル−Ｎ−メチル−３，４−２ヒドロ
−２−キノロン０３）が５３〜（収率７０係）得られた
。ｍ、ｐ、１４０〜１４１℃。
トルエン４００ｄ中の４−ツメチルアミノ−２−ニトロ
ペンズアルｒヒトＣＨ，Ｂａｕｍａｎｎ 、 ｅｔ ａ
ｌ。
ペンズアルｒヒトＣＨ，Ｂａｕｍａｎｎ 、 ｅｔ ａ
ｌ。
Ｇａｒｍａｎ Ｐａｔ、 ２，３６３，４５８ ） ８
９ ｇ（０，５ｍｏｌ ）、マロン酸ノエチル２３７
ｇ（１−４ｒｒ＋ｏ ｌ ） 、ビベリゾｙ ３．４４
７！ （４０，４ｍｍｏｌ ）及び酢酸２．４３ｐ（４
０，４ｍｍｏｌ ）の混合物を、ゾーン・スターク（Ｄ
ｅａｎ ５ｔａｒｋ ） トラップをつけて、アルコゝ
ン下で１６時間還流した。溶液を室温にまで冷却し、５
％ ＫＯＨ水溶液２００ｄで洗った。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
９ ｇ（０，５ｍｏｌ ）、マロン酸ノエチル２３７
ｇ（１−４ｒｒ＋ｏ ｌ ） 、ビベリゾｙ ３．４４
７！ （４０，４ｍｍｏｌ ）及び酢酸２．４３ｐ（４
０，４ｍｍｏｌ ）の混合物を、ゾーン・スターク（Ｄ
ｅａｎ ５ｔａｒｋ ） トラップをつけて、アルコゝ
ン下で１６時間還流した。溶液を室温にまで冷却し、５
％ ＫＯＨ水溶液２００ｄで洗った。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
暗赤色固体残渣をｃＨ２ｃｔ２４０ ｍＪＫ溶解し、１
００ｄのヘキサンを加えた。１時間放置した後、溶液を
ろ過すると、橙々色の結晶が１０．４Ｆ得られた。ＣＦ
２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶し、分析試料を得た。ｍ
、ｐ、１０１〜１０２℃。
００ｄのヘキサンを加えた。１時間放置した後、溶液を
ろ過すると、橙々色の結晶が１０．４Ｆ得られた。ＣＦ
２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶し、分析試料を得た。ｍ
、ｐ、１０１〜１０２℃。
分析−計算値’ （Ｃ１６Ｈ２ＯＮ２０６ ） ； Ｃ
＋ ５７．１４ ；Ｎ、５．９９ ：Ｎ、８．３３ 実測値： Ｃ，５７，６５；Ｉ（，６，１２：Ｎ、８．
３４’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：８．０８（ｓ 、１
［（）；７．３−７．５（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｄｄ
。
＋ ５７．１４ ；Ｎ、５．９９ ：Ｎ、８．３３ 実測値： Ｃ，５７，６５；Ｉ（，６，１２：Ｎ、８．
３４’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：８．０８（ｓ 、１
［（）；７．３−７．５（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｄｄ
。
Ｊ−３＋ ８ Ｈｚ 、Ｉ Ｈ） ： ４４３ ’４（
ｑ、Ｊ＝８，２ぽ）；４２３ （ｑ、Ｊ＝８，２Ｈ）；３．１０ （ｓ、６Ｈ）；１．２７（ｑ。
ｑ、Ｊ＝８，２ぽ）；４２３ （ｑ、Ｊ＝８，２Ｈ）；３．１０ （ｓ、６Ｈ）；１．２７（ｑ。
、ｒ＝ｓ、６ｉ＋）。
前記のケイ皮酸エステル（ｌ■１． Ｏｇ（３，０ｍｍ
ｏｌ ）、無水ＥｔＯＨ４０ｍｌ、 ｆ（ｚｏ １ ’
、濃ＨＣ１Ｏ，４′＃１）及び鉄屑１．５ ｇ（２６，
９＋ｎ９原子）の混合物をアルコゝン雰囲気下で２．５
時間還流した。鉄屑を更に１．７ｇ（３０，４１Ｑ原子
）追加し、３時間加熱を継続した。
ｏｌ ）、無水ＥｔＯＨ４０ｍｌ、 ｆ（ｚｏ １ ’
、濃ＨＣ１Ｏ，４′＃１）及び鉄屑１．５ ｇ（２６，
９＋ｎ９原子）の混合物をアルコゝン雰囲気下で２．５
時間還流した。鉄屑を更に１．７ｇ（３０，４１Ｑ原子
）追加し、３時間加熱を継続した。
混合物を加熱しながらろ過し、ろ液を蒸発させた。
残渣を２．５５Ｍメタノール性ＨＣ１５０ｍｌ、に溶解
し、室温で２０分間放置した。次いで溶媒を蒸発させ、
ＣＨＣｌ３１５０ ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ゴ
とに分配した。有機相乞分離し、水相を７５ゴのＣＨＣ
ｌ３で洗った。有機相を一つにし、Ｎ ａ ２ ＳＯ４
で乾燥し、ろ過し、蒸発すると、暗褐色の固体が０．４
９ｇ得られた。、水相を１２０ＴＬｌのインブタノール
で抽出し、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発
させると、更にＯ，ＯＳ、＠得られた。二つの残渣を３
０ゴのＭｅＯＨでスラリー化し、７０多エチルアミン１
０ｄを加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、次いでス
デンレススチール製ボンベに入れ、１００℃で６時間加
熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカｒルア５ｇ
を用いたクロマトグラフィーに伺し、ＣＨ２Ｃ２： Ｍ
ｅＯＨ１９： １ （ｖ ／ ｖ ）で溶出させた。両
分２５〜３４ （７ｒｄの両分）を一つにし、７ ｍｌ
まで濃縮した。ろ過すると、黄色針状物が０．１９ｇ得
られた。ｍ、ｐ、２９９〜３００℃。
し、室温で２０分間放置した。次いで溶媒を蒸発させ、
ＣＨＣｌ３１５０ ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ゴ
とに分配した。有機相乞分離し、水相を７５ゴのＣＨＣ
ｌ３で洗った。有機相を一つにし、Ｎ ａ ２ ＳＯ４
で乾燥し、ろ過し、蒸発すると、暗褐色の固体が０．４
９ｇ得られた。、水相を１２０ＴＬｌのインブタノール
で抽出し、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発
させると、更にＯ，ＯＳ、＠得られた。二つの残渣を３
０ゴのＭｅＯＨでスラリー化し、７０多エチルアミン１
０ｄを加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、次いでス
デンレススチール製ボンベに入れ、１００℃で６時間加
熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカｒルア５ｇ
を用いたクロマトグラフィーに伺し、ＣＨ２Ｃ２： Ｍ
ｅＯＨ１９： １ （ｖ ／ ｖ ）で溶出させた。両
分２５〜３４ （７ｒｄの両分）を一つにし、７ ｍｌ
まで濃縮した。ろ過すると、黄色針状物が０．１９ｇ得
られた。ｍ、ｐ、２９９〜３００℃。
分析：計算値（Ｃ１４Ｈ１７０□Ｎ３）：Ｃ，７４，８
５：１（，６，６１；Ｎ、１６．２０ 実測値 ： Ｃ，７４，８４；ｌ（，６，７４；Ｎ、
１６．１９’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、５３
（ｄ 、 Ｊ−９Ｈｚ 、 ＬＨ） ；６．６０（ｄｄ
、 Ｊ＝４ 、９Ｈｚ 、 ＩＨ） ；６．４０（ｂｒ
ｏａｄ ｘ ＋ ＩＥ（） ；３．５３ （ｍ 。
５：１（，６，６１；Ｎ、１６．２０ 実測値 ： Ｃ，７４，８４；ｌ（，６，７４；Ｎ、
１６．１９’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、５３
（ｄ 、 Ｊ−９Ｈｚ 、 ＬＨ） ；６．６０（ｄｄ
、 Ｊ＝４ 、９Ｈｚ 、 ＩＨ） ；６．４０（ｂｒ
ｏａｄ ｘ ＋ ＩＥ（） ；３．５３ （ｍ 。
２Ｈ）；３．１０（ｓ、６Ｈ）；］、、２６（ｔ 、Ｊ
＝７．３Ｈ）。
＝７．３Ｈ）。
無水ジオキサン１プ中に、ヘキサンで洗浄した５０係水
累化ナトリウム（ＮａＨ）油中分散物１０Ｔｎ？（０，
２ｍｍｏｌ ）を分散した懸濁液に、ジオキサン−ＤＭ
Ｆ １ ： １の混合物２ゴ中の前記キノロン５０ｍ９
（０，２ｍｍｏｌ ）のスラリーを加えた。混合物を室
温で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン０．５７ｇ（
４ｍｍｏｌ ）を速やかに加えた。反応混合物を３０分
間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を５ＱｍのＣＨＣ
ｔ３に溶解した。溶液を３ Ｑ ｍｌのＨ２Ｏで洗い、
有機相をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。残渣をＣＨＣｔ３５ｒｎｌに溶解し、ノエチルエー
テル２０ｍ／を加えてこすると、生成物が析出した。ろ
過すると、黄色の固体が３２，７１９得られた。
累化ナトリウム（ＮａＨ）油中分散物１０Ｔｎ？（０，
２ｍｍｏｌ ）を分散した懸濁液に、ジオキサン−ＤＭ
Ｆ １ ： １の混合物２ゴ中の前記キノロン５０ｍ９
（０，２ｍｍｏｌ ）のスラリーを加えた。混合物を室
温で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン０．５７ｇ（
４ｍｍｏｌ ）を速やかに加えた。反応混合物を３０分
間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を５ＱｍのＣＨＣ
ｔ３に溶解した。溶液を３ Ｑ ｍｌのＨ２Ｏで洗い、
有機相をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。残渣をＣＨＣｔ３５ｒｎｌに溶解し、ノエチルエー
テル２０ｍ／を加えてこすると、生成物が析出した。ろ
過すると、黄色の固体が３２，７１９得られた。
ｍ、ｐ、２４８〜２５１℃。エタノールから再結晶させ
ると、ｍ、ｐ、２５２〜２５３℃の黄色針状結晶が得ら
れた。
ると、ｍ、ｐ、２５２〜２５３℃の黄色針状結晶が得ら
れた。
分析：計算値（Ｃ１５Ｈ２□Ｎ３０□）：Ｃ，７５，９
１；Ｆ（。
１；Ｆ（。
７．００ ；Ｎ 、 １５．３７
実測値 ： Ｃ，７５，０８；Ｅ（，６，９３；Ｎ、
１５．３１１１（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ８．４０
（ｓ、ＩＨ）ニア、５８（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；６．６
８（ｄｄ、Ｊ＝４．９゜ＩＨ）、６．２３（ｂｒｏａｄ
ｄ、Ｊ＝４゜ＬＨ）−３，６７（３，３Ｈ）；３．２
−３．７（ｍ、２Ｈ）；３．１３（ｓ、６Ｈ）；１．２
６ （ｔ 、 Ｊ＝８ 、３Ｈ）。
１５．３１１１（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ８．４０
（ｓ、ＩＨ）ニア、５８（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；６．６
８（ｄｄ、Ｊ＝４．９゜ＩＨ）、６．２３（ｂｒｏａｄ
ｄ、Ｊ＝４゜ＬＨ）−３，６７（３，３Ｈ）；３．２
−３．７（ｍ、２Ｈ）；３．１３（ｓ、６Ｈ）；１．２
６ （ｔ 、 Ｊ＝８ 、３Ｈ）。
無水ＥｔＯＩ（２５ゴ中の前記キノロン０．３ ｇ（１
，１５ｍｍｏｌ ）及び水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ４）０．１ ｆｉ （２，６ｍｍｏＬ ）の混合物
を２４時間攪拌した。
，１５ｍｍｏｌ ）及び水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ４）０．１ ｆｉ （２，６ｍｍｏＬ ）の混合物
を２４時間攪拌した。
０、１ 、ＦのＮ ａ ＢＩ３を更に２回追加し、２４
時間攪拌を継続した。次いで、４回目のＮａ１３Ｈ４ｏ
、 ｉ ｇを追加し、反応混合物を７０℃に加温し、１
７時間攪拌した。この時、０．３ｇのＮａ ＢＩ３を４
時間毎に０．１ｙずつ反応混合物に加え、反応混合物を
７０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ダル１００ｇを用いたクロマトグラフィーに伺し、２．
５係ＣＨ３０Ｈ−９７，５係ＣＨ２Ｃｔ２で溶出させた
。
時間攪拌を継続した。次いで、４回目のＮａ１３Ｈ４ｏ
、 ｉ ｇを追加し、反応混合物を７０℃に加温し、１
７時間攪拌した。この時、０．３ｇのＮａ ＢＩ３を４
時間毎に０．１ｙずつ反応混合物に加え、反応混合物を
７０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ダル１００ｇを用いたクロマトグラフィーに伺し、２．
５係ＣＨ３０Ｈ−９７，５係ＣＨ２Ｃｔ２で溶出させた
。
画分５５〜８５（１２ｄの画分）を一つＶＣし、蒸発さ
せると、黄色の油状物が得られた。ノエチルエーテルを
加え、蒸発させると、黄色の固体が得られた。ｍ、ｐ、
１０５〜１０７℃。
せると、黄色の油状物が得られた。ノエチルエーテルを
加え、蒸発させると、黄色の固体が得られた。ｍ、ｐ、
１０５〜１０７℃。
分析、 ＨＮＭＩ斌ＣＤＣ１３）δ： ７．１０（ｄ
、Ｊ＝８ 、１Ｆ（） ；６．４３（ａａ、ｒ＝４．
８．Ｈ（）：６．３３（ｓ、ＬＨ）；３．４０ （ｓ、３Ｈ）；３．２４（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｓ
、６ｆ（）’； １．１８（ｔ ｒ Ｊ＝＝ｇ ＋ ３
Ｈ）。
、Ｊ＝８ 、１Ｆ（） ；６．４３（ａａ、ｒ＝４．
８．Ｈ（）：６．３３（ｓ、ＬＨ）；３．４０ （ｓ、３Ｈ）；３．２４（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｓ
、６ｆ（）’； １．１８（ｔ ｒ Ｊ＝＝ｇ ＋ ３
Ｈ）。
ジヒドロキノロン０．１ ｇ（０，３６ｍｍｏｌ ）の
溶液をＣＨ２Ｃ４２３麻に溶解し、それをＰｈ５ｅＣ６
−ピリノン錯体をＣＨ２Ｃ４２３コに溶かした冷溶液（
−２０℃）ＣＰｈ５ｅＣ７０，０８３９（０，４４ｍｍ
ｏｌ ）をＣＨ２Ｃｔ、、 ３ｒｎｌに溶かした冷溶液
（−２０℃）ＫＸ ピリノン０．０３４，９（０，４４
ｍｍｏｌ ）を滴下混合して製造した〕に加えた。反応
混合物を室温にまで加温し、１時間（費拌した。次いで
、それを４０．９のシリカダルのカラムに直接注ぎ、２
係ＭｅＯＨ−９８係ＣＨ２Ｃ６２で溶出させた。画分２
４〜３３（１０ゴの画分）を一つにし、蒸発させると、
白色の固体が９０７得られた。これを再度、シリカケ゛
ルア５ｇを用いたクロマトグラフィーに伺し、１φＭｅ
ＯＦ（−９９％ＣＨ２Ｃｔ２で溶出させた。両分５１〜
７１（１０Ｍの両分）を一つにし、蒸発させると、ガラ
ス状物が得られた。ノエチルエーテルを加えてこすると
、白色の固体が２１ｍ９得られた。ｍ、ｐ、１２６〜１
２７℃。
溶液をＣＨ２Ｃ４２３麻に溶解し、それをＰｈ５ｅＣ６
−ピリノン錯体をＣＨ２Ｃ４２３コに溶かした冷溶液（
−２０℃）ＣＰｈ５ｅＣ７０，０８３９（０，４４ｍｍ
ｏｌ ）をＣＨ２Ｃｔ、、 ３ｒｎｌに溶かした冷溶液
（−２０℃）ＫＸ ピリノン０．０３４，９（０，４４
ｍｍｏｌ ）を滴下混合して製造した〕に加えた。反応
混合物を室温にまで加温し、１時間（費拌した。次いで
、それを４０．９のシリカダルのカラムに直接注ぎ、２
係ＭｅＯＨ−９８係ＣＨ２Ｃ６２で溶出させた。画分２
４〜３３（１０ゴの画分）を一つにし、蒸発させると、
白色の固体が９０７得られた。これを再度、シリカケ゛
ルア５ｇを用いたクロマトグラフィーに伺し、１φＭｅ
ＯＦ（−９９％ＣＨ２Ｃｔ２で溶出させた。両分５１〜
７１（１０Ｍの両分）を一つにし、蒸発させると、ガラ
ス状物が得られた。ノエチルエーテルを加えてこすると
、白色の固体が２１ｍ９得られた。ｍ、ｐ、１２６〜１
２７℃。
分析： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ７．６７−７
．２５ （ｍ 、 ７Ｈ） ；６．７（ｓ、ＩＴ（）；
３．３６（ｓ。
．２５ （ｍ 、 ７Ｈ） ；６．７（ｓ、ＩＴ（）；
３．３６（ｓ。
３ Ｈ） ： ３．４−２．９３ （ｍ 、 ４ Ｈ）
；２．７７（ｓ 、６Ｈ）；１．１３（ｔ。
；２．７７（ｓ 、６Ｈ）；１．１３（ｔ。
Ｊ＝８，３Ｈ）。
無水エタノール１００ｄ中のケイ皮酸エステル（１５１
５，ＯｊＪ （１４，８ｍｍｏｌ ）のスラリーにＮａ
ＢＨ４０−３４ｊｉ （９，２ｍｍｏｌ ）を加えた。
５，ＯｊＪ （１４，８ｍｍｏｌ ）のスラリーにＮａ
ＢＨ４０−３４ｊｉ （９，２ｍｍｏｌ ）を加えた。
混合物を室温で２５時間攪拌し、次いで氷酢酸１プを加
え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＣＨＣｌ３／ ５
０ ｄに溶解し、飽和Ｎ ａＨＣＯｓ溶液１００ｄで洗
った。１００ ｍｌのＨ２Ｏで洗った後、有機相をＮ
ａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除
去すると、暗赤色の油状物としての粗製ノヒドロケイ皮
酸エステルａηが４．８６ｇ得られた。ジオキサン（５
０ｒｎｌ）を加え、溶液を濃縮した。油状残渣を５０ｄ
のジオキサンに溶解し、１０％Ｐｄ担持炭素０．５．９
を加えた。混合物を５０℃で６．５時間、５０ ｐｓｉ
（３，４ａｔｍ ）、のＨ２下で振盪した。反応混合
物を室温に冷却した後、触媒をセライトでろ過すること
により除去し、溶媒を２５ゴに濃縮した。ジエチルエー
テル（５ｄ）を加え、溶液を一夜放置した。ろ過により
、白色の固体としての生成物０８）が２．３ 、！９
（４られた。ｍ、ｐ。
え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＣＨＣｌ３／ ５
０ ｄに溶解し、飽和Ｎ ａＨＣＯｓ溶液１００ｄで洗
った。１００ ｍｌのＨ２Ｏで洗った後、有機相をＮ
ａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除
去すると、暗赤色の油状物としての粗製ノヒドロケイ皮
酸エステルａηが４．８６ｇ得られた。ジオキサン（５
０ｒｎｌ）を加え、溶液を濃縮した。油状残渣を５０ｄ
のジオキサンに溶解し、１０％Ｐｄ担持炭素０．５．９
を加えた。混合物を５０℃で６．５時間、５０ ｐｓｉ
（３，４ａｔｍ ）、のＨ２下で振盪した。反応混合
物を室温に冷却した後、触媒をセライトでろ過すること
により除去し、溶媒を２５ゴに濃縮した。ジエチルエー
テル（５ｄ）を加え、溶液を一夜放置した。ろ過により
、白色の固体としての生成物０８）が２．３ 、！９
（４られた。ｍ、ｐ。
１８１〜１８２℃。
ノロンａω
ＴＨＦ ２ ｍ中のジインプロビル０．０２２ ｇ（０
，２２ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、ヘキサン中
の１、６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液０．１２ｄ（０
，１９ｍｍｏｌ ）を加えた。１５分後、ＴＨＦ２ｍ７
中のエーテル（ｌａｌ Ｏ，０５ｇ（０，１９ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を、窒素ガス雰囲気下、−７
８℃で０．５時間攪拌シタ。塩化フェニルスルフエニ／
ｌ／ （Ｒｅａｇｅｎｔａｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ＋ ｅｄ、 Ｆｉｅｏｓｅｒ ５
Ｆｉｅｓｅｒ 。
，２２ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、ヘキサン中
の１、６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液０．１２ｄ（０
，１９ｍｍｏｌ ）を加えた。１５分後、ＴＨＦ２ｍ７
中のエーテル（ｌａｌ Ｏ，０５ｇ（０，１９ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を、窒素ガス雰囲気下、−７
８℃で０．５時間攪拌シタ。塩化フェニルスルフエニ／
ｌ／ （Ｒｅａｇｅｎｔａｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ＋ ｅｄ、 Ｆｉｅｏｓｅｒ ５
Ｆｉｅｓｅｒ 。
ｖｏｌ、 ５＋ＪｏｈｎＷｉｌｅｙＥＴＳｏｎｓ （１
９７５）ｐ、 ５２３に記載された方法により製造）０
．１ｍ／４を滴下混合し、反応混合物を２０分間攪拌し
、しかる後、放置して室温にまでもどした。次いで、水
（５ゴ）を加え、混合物を酢酸エチル５ｍｌで２回抽出
した。
９７５）ｐ、 ５２３に記載された方法により製造）０
．１ｍ／４を滴下混合し、反応混合物を２０分間攪拌し
、しかる後、放置して室温にまでもどした。次いで、水
（５ゴ）を加え、混合物を酢酸エチル５ｍｌで２回抽出
した。
合わせた抽出液をＮａ２５ｏ４で乾燥し、ろ過し、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を調製用薄層クロマトグラフ
ィーに伺して精製し、ＣＨＣｌ３／ ＥｔＯＡｃ （９
／１ ）で溶出させた。ＲＦ＝０．１４に相当する帯域
を集め、ＣＨ３０Ｈで洗うと、黄色粉末としてのイオウ
化物（１０が０．０１６９得られた。ｍ、 Ｉ）、１３
４〜１３９℃。
を減圧下で除去した。残渣を調製用薄層クロマトグラフ
ィーに伺して精製し、ＣＨＣｌ３／ ＥｔＯＡｃ （９
／１ ）で溶出させた。ＲＦ＝０．１４に相当する帯域
を集め、ＣＨ３０Ｈで洗うと、黄色粉末としてのイオウ
化物（１０が０．０１６９得られた。ｍ、 Ｉ）、１３
４〜１３９℃。
ノイソノロビルアミン０．０２２ ｇ（０，２２ｍｍｏ
ｌ ）の冷溶液（−７８℃）に、ヘキサン中の１．６
Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．１２ｍ７ （０，１９ｍｍ
ｏｌ ）を加えた。１５分後、Ｔｆ（Ｆ ２ｍｌ中のエ
ステル（１８） ０．０５．９（０，１９ｍｍｏｌ ）
を加えた。反応混合物を、窒素ガス獲囲気下、−７８℃
で０５時間攪拌し、次いで、Ｔｉ（Ｆ ２ ’ 中）塩
化ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル（アルドリッチ・ケ
ミカル社）０．０３７ｇ（０，１６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物全一７８℃で２０分間攪拌した後、放置し
て室温にまでもどした。水（５ｍＪ）を加え、混合物を
ＥｔＯＡｃ ５ ｍｌで２回抽出しだ。抽出液を一つに
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
ｌ ）の冷溶液（−７８℃）に、ヘキサン中の１．６
Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．１２ｍ７ （０，１９ｍｍ
ｏｌ ）を加えた。１５分後、Ｔｆ（Ｆ ２ｍｌ中のエ
ステル（１８） ０．０５．９（０，１９ｍｍｏｌ ）
を加えた。反応混合物を、窒素ガス獲囲気下、−７８℃
で０５時間攪拌し、次いで、Ｔｉ（Ｆ ２ ’ 中）塩
化ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル（アルドリッチ・ケ
ミカル社）０．０３７ｇ（０，１６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物全一７８℃で２０分間攪拌した後、放置し
て室温にまでもどした。水（５ｍＪ）を加え、混合物を
ＥｔＯＡｃ ５ ｍｌで２回抽出しだ。抽出液を一つに
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、ＣＨＣ
ｌ３／ Ｅ ｔＯＡｃ （２０／ １ ）で溶出させた
。ＲＦ ＝ ０．１に相当する帯域をグレートからすシ
落し、生成物をＣＨ３０Ｈ（１００ｍｌりで洗い流した
。溶液を一夜放置すると生成物Ｉ２０）が晶出し、橙黄
色の結晶が０．０３ｇ得られた。ｍ、Ｔｌ。
ｌ３／ Ｅ ｔＯＡｃ （２０／ １ ）で溶出させた
。ＲＦ ＝ ０．１に相当する帯域をグレートからすシ
落し、生成物をＣＨ３０Ｈ（１００ｍｌりで洗い流した
。溶液を一夜放置すると生成物Ｉ２０）が晶出し、橙黄
色の結晶が０．０３ｇ得られた。ｍ、Ｔｌ。
ｉ７４．５〜１７５．５℃。
エチルビニルエーテ／ｌ／ ５ ｍｌを含むＣＨ２Ｃｔ
２１００コ中の３−カルゴエトキシ−７−ヒドロキシク
マリ ７ Ｃ，Ｈ，Ｐｅｃｈｍａｎｎ ａｎｄ
Ｅ、 Ｇｒａｅｚｅｒ ＋ Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ。
２１００コ中の３−カルゴエトキシ−７−ヒドロキシク
マリ ７ Ｃ，Ｈ，Ｐｅｃｈｍａｎｎ ａｎｄ
Ｅ、 Ｇｒａｅｚｅｒ ＋ Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ。
３４ ：３７８（１９０１））５．０ ！！（２１ｍｍ
ｏｌ ）のスラリーＫ、ｐ−トルエンスルホン酸３０
ｍ９ ｋ 加Ｌ タ。
ｏｌ ）のスラリーＫ、ｐ−トルエンスルホン酸３０
ｍ９ ｋ 加Ｌ タ。
１５分後、反応混合物を１０係水１ツ化カリウム溶液１
００ｄ中に注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗い、乾
燥し、蒸発させた。残渣をｌ・ルエンに溶かし、ヘキサ
ンで沈殿させると、固体としてのエーエトギシエチルエ
ーテルが１．７３．９（収率２６チ）得られた。ｍ、
ｐ、 ７０〜７１℃。
００ｄ中に注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗い、乾
燥し、蒸発させた。残渣をｌ・ルエンに溶かし、ヘキサ
ンで沈殿させると、固体としてのエーエトギシエチルエ
ーテルが１．７３．９（収率２６チ）得られた。ｍ、
ｐ、 ７０〜７１℃。
ＴＨＦ ２０ ｄ中のリチウム） ’） （５ｅｅ−ブ
チル）水素化ホウ素１２．６ ｊｉ （１２，６ｍｍｏ
ｌ ）の溶液を、不活性ガス雰囲気下で攪拌しながら、
ドライアイス−アセトン浴上で冷却した。これに、ＴＨ
Ｆ ４５コ中の１−エトキシエチルエーテル３．２ ｊ
；ｌ （１０，５ｍｍｏｌ ）の溶液を加えた。この温
度で３０分間保った後、氷酢酸０．７５ ｍｌ （１２
，５ｍｍｏｌ ）を加え、この溶液を放置して室温にま
でもどした。ＣＨＣ１３２００ｍｌ！で希釈し、ＮａＨ
Ｃｏ３水溶液で洗った。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発
させると、残渣が得られた。この残渣をシリカダル２５
０ｇのクロマトグラフィーに伺し、まずＣＨ，、Ｃｔ２
５００ ｍｌで、次いでＣＨ２ＣＺ２ ： ＴＨＦ １
９ ： １ （ｖ ／ ｖ ） ３ ｌで溶出きせた。
チル）水素化ホウ素１２．６ ｊｉ （１２，６ｍｍｏ
ｌ ）の溶液を、不活性ガス雰囲気下で攪拌しながら、
ドライアイス−アセトン浴上で冷却した。これに、ＴＨ
Ｆ ４５コ中の１−エトキシエチルエーテル３．２ ｊ
；ｌ （１０，５ｍｍｏｌ ）の溶液を加えた。この温
度で３０分間保った後、氷酢酸０．７５ ｍｌ （１２
，５ｍｍｏｌ ）を加え、この溶液を放置して室温にま
でもどした。ＣＨＣ１３２００ｍｌ！で希釈し、ＮａＨ
Ｃｏ３水溶液で洗った。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発
させると、残渣が得られた。この残渣をシリカダル２５
０ｇのクロマトグラフィーに伺し、まずＣＨ，、Ｃｔ２
５００ ｍｌで、次いでＣＨ２ＣＺ２ ： ＴＨＦ １
９ ： １ （ｖ ／ ｖ ） ３ ｌで溶出きせた。
２０ｄの両分を集めた。両分９１〜１１５を一つにし、
蒸発させると、７−ヒドロキラー３−カル？エトキシ−
３，４−ノヒドロクマリン（２１） １．１ｙ（収率４
５％）が得られた。ｍ、ｐ、１０６〜１０８℃。
蒸発させると、７−ヒドロキラー３−カル？エトキシ−
３，４−ノヒドロクマリン（２１） １．１ｙ（収率４
５％）が得られた。ｍ、ｐ、１０６〜１０８℃。
ビリ・ジン１０プ中のこのフェノール１．Ｆ（４，２ｍ
；ｎｏｌ ）の溶液を無水酢酸２ｄと混合し、室温で３
０分間放置した。蒸発させるとｍ、 Ｉ）、１２５〜１
２７℃の白色固体の酢酸エステルが得られたが、これは
更に精製することなく使用した。その６００ηをＣＭ２
Ｃ／！、２１０ ｄに溶解し、塩化フェニルセレニル４
３０ｍ９（２，２ｍｒｎｏｌ ）及びビリノン１７０μ
ｅの一２０℃のスラリーに加えた。この温度で１５分間
経過した後、反応混合物を放置して室温にまでもどし、
２時間攪拌した。次いで、ンリヵヶ゛ル１００．９のカ
ラムに直接入れ、ｃＨ２ｃｔ２：アセトン１９ 二１
（ｖ／ｖ）で溶出させた。生成物は最初の５００ｄで溶
出した。エーテル−へキサンがら再結晶させると、結晶
固体としての７−アセトキシ−３−カルボエトキシ−３
−フェニルセレニル−３，４−ノヒドロクマリンが得ら
れた。ｍ１ｌ）。１１．０〜１１２℃。
；ｎｏｌ ）の溶液を無水酢酸２ｄと混合し、室温で３
０分間放置した。蒸発させるとｍ、 Ｉ）、１２５〜１
２７℃の白色固体の酢酸エステルが得られたが、これは
更に精製することなく使用した。その６００ηをＣＭ２
Ｃ／！、２１０ ｄに溶解し、塩化フェニルセレニル４
３０ｍ９（２，２ｍｒｎｏｌ ）及びビリノン１７０μ
ｅの一２０℃のスラリーに加えた。この温度で１５分間
経過した後、反応混合物を放置して室温にまでもどし、
２時間攪拌した。次いで、ンリヵヶ゛ル１００．９のカ
ラムに直接入れ、ｃＨ２ｃｔ２：アセトン１９ 二１
（ｖ／ｖ）で溶出させた。生成物は最初の５００ｄで溶
出した。エーテル−へキサンがら再結晶させると、結晶
固体としての７−アセトキシ−３−カルボエトキシ−３
−フェニルセレニル−３，４−ノヒドロクマリンが得ら
れた。ｍ１ｌ）。１１．０〜１１２℃。
マリン（２り
３−カル月？エトキシ−７−ヒドロキシクマリン（１０
，ｐ、、 ４３ｍｍｏｌ ）を、不活性ガス雰囲気下、
０℃で攪拌しながら、６０ゴの無水メタノール中に懸濁
した。これに、１５ゴの無水エチルアミンを滴下混合し
た。１時間後、均一な溶液となった。
，ｐ、、 ４３ｍｍｏｌ ）を、不活性ガス雰囲気下、
０℃で攪拌しながら、６０ゴの無水メタノール中に懸濁
した。これに、１５ゴの無水エチルアミンを滴下混合し
た。１時間後、均一な溶液となった。
１５ｍ１のエチルアミンを更に加え、溶液を室温で２時
間攪拌した。溶媒を蒸発させると残渣が得られたが、こ
れを４００４のＨ２Ｏに溶かし、６０ｄのＩＮ酢酸と混
合した。白色の沈殿物が生成し、混合物（ｐ）（４，３
）を４℃で１８時間放置した。沈殿物をろ過して集め、
Ｈ２Ｏで洗い、真空中５６℃で乾燥すると、クリーム色
の固体としての３〜（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７
−ヒドロキシクマリンがｓ、５７ｇ（収率８７係）得ら
れた、ｍ。
間攪拌した。溶媒を蒸発させると残渣が得られたが、こ
れを４００４のＨ２Ｏに溶かし、６０ｄのＩＮ酢酸と混
合した。白色の沈殿物が生成し、混合物（ｐ）（４，３
）を４℃で１８時間放置した。沈殿物をろ過して集め、
Ｈ２Ｏで洗い、真空中５６℃で乾燥すると、クリーム色
の固体としての３〜（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７
−ヒドロキシクマリンがｓ、５７ｇ（収率８７係）得ら
れた、ｍ。
ｐ ２５８〜２６０℃。この物質５ｇを、ノヒドロピラ
ン１．５ ｍｌ （！： ｐ −）ルエンスルホン酸９
０・ψトラ含む１００ｍ１！のＣＨ２Ｃｔ２の中に懸濁
させた、室温で２時間攪拌した後、トリエチルアミン１
プを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｔ
３１５０ゴに溶かし、溶液を１０ ％ ＫＯＨ溶液で洗
′い、乾燥し、蒸発させた。生成物を再結晶させると、
３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７−ヒドロキシク
マリンの２−テトラヒト９０ピラニル（ＴＨＰ ）エー
テルが３．８ｇ（収率５０％）得られ７’ｊｏｒｎ、ｐ
。
ン１．５ ｍｌ （！： ｐ −）ルエンスルホン酸９
０・ψトラ含む１００ｍ１！のＣＨ２Ｃｔ２の中に懸濁
させた、室温で２時間攪拌した後、トリエチルアミン１
プを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｔ
３１５０ゴに溶かし、溶液を１０ ％ ＫＯＨ溶液で洗
′い、乾燥し、蒸発させた。生成物を再結晶させると、
３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７−ヒドロキシク
マリンの２−テトラヒト９０ピラニル（ＴＨＰ ）エー
テルが３．８ｇ（収率５０％）得られ７’ｊｏｒｎ、ｐ
。
１６４〜１６７℃。
トリ＝（５ｅｅ−グチル）水素化ホウ素リチウムのＴＨ
Ｆ溶液（２８，７ｍｌ、 ２８．７ ｍｍｏｌ ）を２
Ｑ ｎＪのＴＨＦで希釈し、不活性ガス雰囲気下で攪拌
しながら、アセトン−ドライアイス浴上で冷却した。そ
れに、ＴＨＦ ２００プに溶かしたＴ）ＩＰエーテル７
．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間
保った後、氷酢酸Ｌ７ｒｎｌ （２８ｍｍｏｌ ）を加
え、反応混合物を室温にまで加温した。次いで、飽和Ｎ
ａ ＨＣＯ３水溶液２５０ｄどＣＨＣ，ｆ−３４００
ｍＪとに分配した。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、
３０ｖＬｌにまで濃縮した。これを３００ｇのシリカケ
゛ルカラムに直接かけて、ＣＨ２Ｃｌ２： ＴＨＦ １
９ ： １ （ｖ／ｖ）で、しかる後ＣＨ２Ｃｔ２：Ｔ
ＨＦ９：１で溶出させた。
Ｆ溶液（２８，７ｍｌ、 ２８．７ ｍｍｏｌ ）を２
Ｑ ｎＪのＴＨＦで希釈し、不活性ガス雰囲気下で攪拌
しながら、アセトン−ドライアイス浴上で冷却した。そ
れに、ＴＨＦ ２００プに溶かしたＴ）ＩＰエーテル７
．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間
保った後、氷酢酸Ｌ７ｒｎｌ （２８ｍｍｏｌ ）を加
え、反応混合物を室温にまで加温した。次いで、飽和Ｎ
ａ ＨＣＯ３水溶液２５０ｄどＣＨＣ，ｆ−３４００
ｍＪとに分配した。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、
３０ｖＬｌにまで濃縮した。これを３００ｇのシリカケ
゛ルカラムに直接かけて、ＣＨ２Ｃｌ２： ＴＨＦ １
９ ： １ （ｖ／ｖ）で、しかる後ＣＨ２Ｃｔ２：Ｔ
ＨＦ９：１で溶出させた。
２０ゴの両分を集めた。両分１００〜１４５を一つにし
、蒸発させると、遊離フェノールである白色固体として
の３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロクマリン７５Ｅ １．６ｇ（収率２
５％）得られた。ｍ、 ｐ。２２２〜２２４℃。
、蒸発させると、遊離フェノールである白色固体として
の３−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−７−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロクマリン７５Ｅ １．６ｇ（収率２
５％）得られた。ｍ、 ｐ。２２２〜２２４℃。
無水酢酸０．４ｍを含むこのフェノール４００ｒｎ９（
１，７ｍｍｏｌ ）のピリジン溶液４プを室温で２５分
間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、白色固体の酢
酸エステルが得られた。ｍ、ｐ、１３５〜１３８Ｃｏさ
らに物性を測定することなく、その３１０ダをＣＨ２Ｃ
４２６フに溶かし、ビリ）ン１３（Ｊｔｎ９（１，６５
ｍｍｏｌ ）を含む塩化フェニルセレニル３１０ｍ９
（１，７５ｍｍｏｌ ）のＣＨ２Ｃｔ２Ｈ２Ｃ−３０℃
）に滴下混合した。４５分後、反応混合物を室温にまで
加温した。それをシリカダル１００ｇのカラムに直接入
れ、ＣＨ２ＣＺ２ ： ＴＨＦ （１９’ １ ｖ／ｖ
）で溶出させた。２１ゴの両分を集めた。両分１４〜
２１を一つにし、蒸発させると、白色固体の７−アセト
キシ−３−（Ｎ−エチルカルぎキサミド）−３−フェニ
ルセレニル−３，４−ジヒドロクマリン（２′ＩＪが３
１０■（収率５０％）得られた。ｍ、ｐ−１７３〜１７
５℃。
１，７ｍｍｏｌ ）のピリジン溶液４プを室温で２５分
間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、白色固体の酢
酸エステルが得られた。ｍ、ｐ、１３５〜１３８Ｃｏさ
らに物性を測定することなく、その３１０ダをＣＨ２Ｃ
４２６フに溶かし、ビリ）ン１３（Ｊｔｎ９（１，６５
ｍｍｏｌ ）を含む塩化フェニルセレニル３１０ｍ９
（１，７５ｍｍｏｌ ）のＣＨ２Ｃｔ２Ｈ２Ｃ−３０℃
）に滴下混合した。４５分後、反応混合物を室温にまで
加温した。それをシリカダル１００ｇのカラムに直接入
れ、ＣＨ２ＣＺ２ ： ＴＨＦ （１９’ １ ｖ／ｖ
）で溶出させた。２１ゴの両分を集めた。両分１４〜
２１を一つにし、蒸発させると、白色固体の７−アセト
キシ−３−（Ｎ−エチルカルぎキサミド）−３−フェニ
ルセレニル−３，４−ジヒドロクマリン（２′ＩＪが３
１０■（収率５０％）得られた。ｍ、ｐ−１７３〜１７
５℃。
過酸化水素に対する指示化合物の感度
以下の表に示した指示化合物を、それぞれエタノ−＃
（１００％）に溶かし、１〜１０ ｒｎＭの均一な溶液
を得た。ｐＨ７，０，０，１０Ｍのリン酸ナトリウム緩
衝液で順次希釈し、１００μＭ（最終的な反応液の容量
は２．ＯＯｍ））としだ。ＰＨ７，０，３７℃の０．１
０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の１． Ｏ叩／ｍＪ西洋
ワサビ４ルオキシダーゼ（ＰＯＤ ） ４０．０μｌ（
Ｄ溶液〔化合物２１及び２２のための１３．ｑ＋ｇ／ｍ
ｌアセチルエステラーゼ（Ａ−７９００，シグマ・ケミ
カル社、セントルイス、ミズーリ州〕５μｌ添加〕の溶
液に、２．００ ｎｍｏｌの指示化合物の緩簀溶液を加
えた。４５０ ｎｍ （４００ｎｍ励起）における螢光
を３７℃で１００秒間測定した。次いで、冷（ｏ’ｃ）
過酸化水素溶液（化合物１３用の８．６ＸＩＱ’ＭＨ２
０２冷水２３．３μ１１冷緩衝液で新たに希釈した化合
物２１及び２２用の２． ＯＸ １０−５Ｍ Ｈ２Ｏ２
溶液１００．０μ４、化合物４，１６，１９及び２０用
の８．６ Ｘ １０−５Ｍ Ｉ（２０□冷水１１ゴμｌ
）の一部（２，００℃ｍｏｌ ）を加え、４５０℃ｍ（
４００℃ｍ励起）における螢光を３７℃で１０分間測定
した。値は、全てが２ ｎｍの巾で設置されたスリット
を通し、光量子７秒として得た。ｐＨ７，５０の０．１
Ｍ ＩＪン酸ナナトリウム緩衝液中７−ヒＩＩロキシ
ー３−（Ｎ−エチル力ルビキサミド）クマリンの５０
ｎＭ溶液（３７℃）を螢光参照標準として用いた（米国
特許第４，２７３，７１５号）。ＳＬＭ ８０００型分
光螢光分析ｔｉ （ＳＬＭインストルメント社、アルバ
ナ、イリノイ州）の石英製キュベツト中で螢光強度を測
定した。スペクトルを解析するためにヒユーレット・パ
ラカード９８１５Ａ型コンピューターを用いた。
（１００％）に溶かし、１〜１０ ｒｎＭの均一な溶液
を得た。ｐＨ７，０，０，１０Ｍのリン酸ナトリウム緩
衝液で順次希釈し、１００μＭ（最終的な反応液の容量
は２．ＯＯｍ））としだ。ＰＨ７，０，３７℃の０．１
０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の１． Ｏ叩／ｍＪ西洋
ワサビ４ルオキシダーゼ（ＰＯＤ ） ４０．０μｌ（
Ｄ溶液〔化合物２１及び２２のための１３．ｑ＋ｇ／ｍ
ｌアセチルエステラーゼ（Ａ−７９００，シグマ・ケミ
カル社、セントルイス、ミズーリ州〕５μｌ添加〕の溶
液に、２．００ ｎｍｏｌの指示化合物の緩簀溶液を加
えた。４５０ ｎｍ （４００ｎｍ励起）における螢光
を３７℃で１００秒間測定した。次いで、冷（ｏ’ｃ）
過酸化水素溶液（化合物１３用の８．６ＸＩＱ’ＭＨ２
０２冷水２３．３μ１１冷緩衝液で新たに希釈した化合
物２１及び２２用の２． ＯＸ １０−５Ｍ Ｈ２Ｏ２
溶液１００．０μ４、化合物４，１６，１９及び２０用
の８．６ Ｘ １０−５Ｍ Ｉ（２０□冷水１１ゴμｌ
）の一部（２，００℃ｍｏｌ ）を加え、４５０℃ｍ（
４００℃ｍ励起）における螢光を３７℃で１０分間測定
した。値は、全てが２ ｎｍの巾で設置されたスリット
を通し、光量子７秒として得た。ｐＨ７，５０の０．１
Ｍ ＩＪン酸ナナトリウム緩衝液中７−ヒＩＩロキシ
ー３−（Ｎ−エチル力ルビキサミド）クマリンの５０
ｎＭ溶液（３７℃）を螢光参照標準として用いた（米国
特許第４，２７３，７１５号）。ＳＬＭ ８０００型分
光螢光分析ｔｉ （ＳＬＭインストルメント社、アルバ
ナ、イリノイ州）の石英製キュベツト中で螢光強度を測
定した。スペクトルを解析するためにヒユーレット・パ
ラカード９８１５Ａ型コンピューターを用いた。
以下の表に結果を示した。
第１図〜第３図は、本発明のスルフィド及びセレニド指
示化合物を製造するための具体的な合成経路のフローダ
イヤグラムである。 （１）（ζ） （う） ＦＩＧ、１ ）ＮＨＣ≦ 〕６Ｈ５ ＦＩＧ、２ ）Ｈ５（１９１； Ｒへ◇ ＦＩＧ、 ３
示化合物を製造するための具体的な合成経路のフローダ
イヤグラムである。 （１）（ζ） （う） ＦＩＧ、１ ）ＮＨＣ≦ 〕６Ｈ５ ＦＩＧ、２ ）Ｈ５（１９１； Ｒへ◇ ＦＩＧ、 ３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 酸化剤による酸化によって、光学的信号を発
する信号化合物を生成する指示化合物の製造方法であっ
て、 （ａ）次式： ％式％ （式中 Ｒ１は水素、シアン、カルボキンル、アルキル
、アルケニル、アリール、カルボアルコキン、カルボア
リールオキシ又はカルデキサミドを表し；Ｒ２は水素、
アルキル、アルケニル又はアリールを表す） で示される基を含み、それ自身は光学的信号を発しない
が、置換基Ｒ１及びＲ２を有する炭素原子間の単結合を
二重結合に変える酸化によって光学的信号を発する信号
化合物を生成するジヒドロ化合物を得、次いで （ｂ） 置換基Ｒ１を有する炭素原子を変性して、前
記基が次式： ％式％ （式中、Ｑはイオウ原子又はセレン原子を表し；Ｒ１及
びＲ２は前記の定義どおシであシ；Ｒはアルキル又はア
リールを表す） で示される指示化合物を形成することを特徴とする製造
方法。 （２） 変性工程が、該ジヒドロ化合物を、塩基性条
件下で、次式： 〔式中、Ｒ及びＱは特許請求の範囲第１項において定義
したとおシであｌ）：Ｘはハロダン原子、−Ｑ−Ｒ又は
−Ｎｗ２（ここで、Ｗは低級アルキルである）を表す〕 で示される化合物を用いて処理することにより行われる
、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （３） 次式： ％式％ （式中 Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項において
定義したとおシである） で示される基を含み、光学的信号を発する信号化合物を
化学的に変性して炭素−炭素二重結合を単結合に還元し
て、該信号を発しないジヒドロ化合物を得る特許請求の
範囲第１項記載の方法。 （４） ジヒドロ化合物を、光学的信号を発しない化
合物から合成する特許請求の範囲第１項記載の方法。 （５）酸化剤が過酸化水素である特許請求の範囲第１項
記載の方法。 （６）光学的信号が螢光である特許請求の範囲第５項記
載の方法。 （７）光学的信号が光吸収である特許請求の範囲第５項
記載の方法。 （８） 指示化合物が過酸化水素の過酸化的還元にお
ける基質であって、該工程中において信号化合物に変換
される特許請求の範囲第５項記載の方法。 （９）前記した基が該指示化合物における譲状部の一部
である特許請求の範囲第５項記載の方法。 （１０） ’ＩＪ状部が六員ヘテロ環である特許請求
の範囲第９項記載の方法。 ■ 指示化合物がクマリン類又は２−キノロン類である
特許請求の範囲第１０項記載の方法。 （１２） 特許請求の範囲第１項記載の方法によって
製造される化合物。 （嗜 酸化物が過酸化水素である特許請求の範囲第１２
項記載の化合物。 ０４）光学的信号が螢光である特許請求の範囲第１３項
記載の化合物。 ０５） 前記した基が六員へテロ環の一部である特許
請求の範囲第１３項記載の化合物。 （］６）指示化合物がクマリン類又は２−キノロン類で
ある特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 αＤ 試料を特許請求の範囲第１３項記載の化合物と接
触させて光学的信号を測定する工程からなる、試料中の
過酸化水素の測定方法。 （１８） 試料を過酸化物活性物質とも接触せしめる
特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ａω 次式： 〔式中、Ｑはイオウ又はセレンを表し；Ｒはアルキル又
はアリールを表し；Ｒ１は水素、シアン、カルデキゾル
、アルキル、アルケニル、アリール、カルボアルコキシ
、カルボアリールオキシ又はカルデキサミドを表し；Ｒ
２は水素、アルキル、アルケニル又はアリールを表し；
Ｒ３は一０Ｒ５（ここで、Ｒ５は水素又は低級アルキル
である）又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６及びＲ７は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル、
アルケニル又はアリールである）を表し；ｎはＯ〜３の
整数を表し；Ｒ４は、ｎが２又は３の場合には同一でも
異なっていてもよいが、それぞれ、ハロダシ、アルキル
、アルケニル、アルコキシ又はアリールを表し；Ｙは〉
Ｏ又はンＮ−Ｒ８（ここで、Ｒ８は水素又は低級アルキ
ルである）を表す〕 で示される化合物。 （２０） Ｒがフェニル又は置換フェニルである特許
請求の範囲第１９項記載の化合物。 （２１） Ｑがセレンでわる特許請求の範囲第２０項
記載の化合物。 （２Ｚ Ｑがイオウである特許請求の範囲第２０項記
載の化合物。 （２３） Ｒ３が−ＯＨ又は−ＮＲ６Ｒ７（ここで、
Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよいが、それぞ
れ、水素又は非置換低級アルキルを表す）である特許請
求の範囲第２０項記載の化合物。 （２４１ｎが０である特許請求の範囲第２３項記載の化
合物。 （２５） Ｙが’；ｏ又は′″；Ｎ−Ｒ８（ここで、
Ｒ８は水素又は非置換低級アルキルである）を表す特許
請求の範囲第２３項記載の化合物。 （２６） ｎが０である特許請求の範囲第２５項記載
の化合物。 （２７） 次式： Ｒ１ 〔式中、Ｑはイオウ又はセレンを表し；Ｒはアルキル、
フェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ１は水素、シアノ
又は−ＣＯＯＲ９、−ｃｏ冊Ｒ９もしくは−Ｃ０Ｎ（Ｒ
９）２（ここで、Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル又
はアリールである）を表し；Ｒ３は−ＯＨ又は−ＮＲ６
Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていても
よく、それぞれ、水素又は低級アルキルである）を表し
；Ｙは＞Ｏ又は；Ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒは水素又は低級
アルキルである）を表す〕で示される化合物。 Ｃ２８） Ｑがセレンである特許請求の範囲第２７項
記載の化合物。 （２ω Ｒがメチル、フェニル又は少くとも一つの電子
吸引基で置換されたフェニルである特許請求の範囲第２
８項記載の化合物。 （３０） 電子吸引基がハロケ゛ン又はニトロである
特許請求の範囲第２９項記載の化合物。 （３１） Ｒ’が−ＣＯＮＨＲ９又は−ＣＯＯＲ９（
Ｒ”は水素、アルキル又はアリールである）を゛表す特
許請求の範囲第２９項記載の化合物。 （３渇 Ｑがイオウである特許請求の範囲第２７項記載
の化合物。 （９３Ｒが少くとも一つの電子吸引基で置換されたフェ
ニルを表す特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 （３ａ 電子吸引基が・・ロケ゛ン又はニトロである
特許請求の範囲第３３項記載の化合物。 （３！Ｊ Ｒ１が−Ｃ０ＮＨＲ９又は−ｃｏつＲ９（
ここで、Ｒ９は水素、アルキル又はアリールである）を
表す特許請求の範囲第３３項記載の化合物。 （３６） 試料を特許請求の範囲第１９項記載の化合
物と接触せしめ、次に、該化合物の過酸化水素による酸
化によって得られる生成物の螢光を測定する各工程から
なる、試料中の過酸化水素の測定方法。 （３η 試料をベルオキシダーゼとも接触せしめる特許
請求の範囲第３６項記載の方法。 （至）過酸化物活性物質及び特許請求の範囲第１９項記
載の化合物からなる、試料中の過酸化水素を測定するだ
めの試験組成物。 （謹 過酸化物活性物質が慇ルオキシダーゼである特許
請求の範囲第３８項記載の試験組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47520083A | 1983-03-14 | 1983-03-14 | |
| US475200 | 1983-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175468A true JPS59175468A (ja) | 1984-10-04 |
| JPH049785B2 JPH049785B2 (ja) | 1992-02-21 |
Family
ID=23886614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59045722A Granted JPS59175468A (ja) | 1983-03-14 | 1984-03-12 | 光学的指示薬のカルコゲン化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0121743B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59175468A (ja) |
| AU (1) | AU550716B1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786367A (en) * | 1994-07-14 | 1998-07-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amide derivatives |
Families Citing this family (5)
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Citations (1)
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1984
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- 1984-03-12 JP JP59045722A patent/JPS59175468A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3891710A (en) * | 1973-08-07 | 1975-06-24 | Int Flavors & Fragrances Inc | Novel 3-thia alkane-1,4-diones |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786367A (en) * | 1994-07-14 | 1998-07-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amide derivatives |
| EP0719258B1 (en) * | 1994-07-14 | 2001-10-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amide derivatives for protecting against ultraviolet rays |
Also Published As
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|---|---|
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