JPS59141575A - リグナン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリグナン類、％にアリルテトラヒドロナツタラ
イド型すグナン類の新規な製法に関する。

本発明者等は、生理活性を有するリグナン類、例えば抗
腫瘍作用及び微小管重合阻害作用を有することが知られ
ているポドフィロトキシン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏ
ｘｉｎ　）　（Ｊ、　Ｌ、Ｈａｒｔｗｅｌｌ　ｅｔ　ａ
ｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｒｎｏｔｔｈｅｒａｐｙ
＋、　ｖｏｌ、ＶＩＩ　＋　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ
ｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｌ＜、　／９．＜９．　ｐｐ　／
／７−ｓｌｌ”Ｊすど医薬品として有用なリグナン類を
合成する目的で研究を重ねてきた。

従来より知られているリグナン類の製造法としては、こ
れらを含有する植物を石油エーテルなど低級炭化水素類
あるいはエーテルなどの溶媒で抽出精製する方法、また
合成法が多数知られている０合成法としては多様な方法
論による合成法が報告されているが、就中、リグナン類
がＰ−ヒドロキシプロペン単位の酸化的カップリングに
より生合成されると考えられることから、生合成を模し
た合成研究が多い。

これらの合成法を簡単に分類すると （１）　Ｐ−ヒドロキシプロペンを電気酸化する方法 （Ｓ、Ｙａｍａｈａｒａ　ｅｔ　ａｌ＋、　Ｂｕｌｌ、
　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ。

４９、　　／９１１０（／ワ２乙）　、　Ｍ、　Ｉｇｕ
ｃｈｉ　ｅｔ　ａｌ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　’ｔ　ｓ　ｉ
　ｔ　（／　９７７　）　−）（２）７−ｆ：ノールの
酸化により得られるキノン中間体を利用する方法 （Ｇ、　Ｂｕｃｈｉ　ｅｔ　ａｌ、＊　Ｊ、　Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓａｃ。

９９、ｇ０７．ｊ（／９７７）、’Ｊ などである。

本発明者等は高収率かつ簡便な操作で行いつるリグナン
類の合成法を求めて鋭意研究を行ったとコロ、フェニル
プロペン類を、アセトニドＩＪ／ｌ／、７”ロピルニト
リル、ブチルニトリル、ニトロメタンから選ばれる１つ
あるいはそ゛れ以上の有機溶媒中テ、無水クロム酸を強
酸とアセトニトリル、プロピルニトリル、ブチルニトリ
ル、ニトロメタンがニトリフルオロ酢酸を加えて反応さ
せると、二段階かつ高収率でリグナンの骨格を有する化
合物が生成することを見り出し、本発明を完成するに到
った。

すなわち本発明は一般式（Ｉ） １ ６ （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は同
一あるいは異なって水素原子またはハロゲン原子、低級
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミン基などの電子
供与基を示すか、そのうち二つが一緒になってメチレン
ジオキシ基マたはエチレンジオキシ基を示す。ただし、
ベンゼン環上の側鎖に対するオルト位の少なくとも一方
は水素原子以外の置換基でなめものとする。〕 で表わされる化合物を、アセトニトリル、プロピルニト
リル、ブチルニトリル、ニトロメタンから選ばれる１つ
あるｂはそれ以上の有機溶媒中で、無水クロム酸を強酸
とアセトニトリル、プロピルニトリル、ブチルニトリル
、ニトロメタンから選ばれる７つあるいはそれ以上の有
機溶媒に溶解させた酸化用組成物を加えて酸化し、さら
にこの酸化生成物にトリフルオロ酢酸を加えて反応させ
ることを特徴とする一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ　、及び鳥は
上に定義したと同じ意義を有する） で表わされるリグナン類の製造法である。

本発明におｒて、出発物質である一般式（１）で表され
る化合物は、例えば、目的化合物に従って予め、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、インブトキシ基、５ｅｅ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基などの低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、アミノ基などの電子供与基で置換するか、またはメ
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基で置換したケイ
ヒアルデヒド、ジメチルカフェインクアルデヒド等を水
素化ホウ素す）　ＩＪウム（ＮａＢ）Ｌ、　）等の還元
剤を用いて還元して得られるケイヒアルコール類と、上
記と同様にあらかじめ置換して得たケイヒ酸類を塩化チ
オニル（５ＯＣＩ２）等のクロル化剤を用いてクロル化
して得られる酸クロリドを、ピリジンなどの有機溶媒中
で反応させてエステル化することにより容易［得られる
。

酸化反応に用いる酸化用組成物は、次のようにして得ら
れる。すなわち、無水クロム酸を室温時ある論は加温時
（有機溶媒の沸点以下の範囲）に、より好ましくは室温
時に、強酸と上記有機溶媒駕に溶解させて得られる。強
酸としては、例えば、ＨＢＦ４．硫酸、過塩素酸などが
挙げられる。これらの強酸は、含水のほうが好まし論。

そして強酸がＨＢＦ４で有機溶媒がアセトニ）　ＩＪル
の場合が最も好ましい。

次に反応は、一般式（Ｉ）で表される化合物をアセトニ
ド、リル、プロピルニトリル、ブチルニトリル、ニトロ
メタンから選ばれる１つある力はそれ以上の有機溶媒中
で、上記のように無水クロム酸を強酸とア七ト二トリル
、プロピルニトリル、ブチルニトリル、ニトロメタンか
ら選ばれる７つあるいはそれ以上の有機溶媒に溶解させ
て調製した酸化用組成物を用ｒて酸化することにより行
なわせる。この場合、温度は室温もしくは溶媒の沸点以
下で、好ましくは室温で反応させる。この反応は、溶液
が黄色から緑色に変化することで判別できるが、通常／
−Ｕ分で終了する。

反応が終了すると同時に水を加え、エーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で数回抽出
し、抽出液を合併し、この抽出液に無水硫酸ナトリウム
等通常使用される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後、濾過
し、１′５液から溶媒を留去し、残留物を得る。この残
留物をシリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いたプレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィーある贋は逆相系、／ｌｆＮ相系の担体を用いた高
速液体クロマトグラフィーなど適格性なわれる分離精製
の手法により精製して酸化生成物を得ることができる。

さらにこの酸化生成物にトリフルオロ酢酸（ＣＦ３　Ｃ
ｏｏｎ　）を加えて反応を行なわせる。この場合、水冷
下で酸化生成物にトリフルオロ酢酸を加え、室温もしく
は溶媒の沸点以下で、好ましくは室温で反応させる。反
応は通常−１時間和度放置してお（と終了する。

反応が終了すると同時に水を加え、エーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で抽出し、
水で数回洗浄し、この抽出液に無水硫酸ナトリウム等通
常使用される乾燥剤を加えて脱水乾燥した後、１過し、
Ｆ液から溶媒を留去し、残留物を得る。

この残留物をシリカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いた
プレパラティプ薄層クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィーあるいは逆相系、順相系の担体を用いた高
速液体クロマトグラフィーなど通常行なわれる分離精製
の手法により精製し、さらに再結晶を行って一層精製し
て一般式（エエ）で表される化合物を得ることができる
。

上記反応では、一般式ＣＩ）で表される化合物のＩ’１
１鎖の二重結合が反応して閉環し、ラクトン環及び乙員
環を形成すると同時に一方のベンジル位の炭素が酸化さ
れてケトンとなることにより酸化生成物を生じる。

さらに、この酸化生成物がトリフルオロ酢酸により一部
酸加水分解されるか、あるいはベンジル位にあるケトン
の隣接する水素原子の立体配位が変ることにより一般式
（ＩＩ）で表される化合物が虫取する反応である。

従って、本反応は一般式ＣＩ）で表されろ化合物のイＩ
！ＩＩ鎖におりで反応が進行するものであるから、ベン
ゼン環上の置換基（Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｓ　、Ｒ５、
鳥〕が上記した論ずれであっても反応は同様に進行する
。

本発明の利点としでは、次の点が挙げられ、これらの利
点から、本発明が従来のリグナン類の製法と比較して、
より優れていることがわかる。

（１）本発明によれは、一般式ＣＩ）で表される化合物
から二段階で目的とする一般式（ＩＩ）で表される化合
物を得ることができる。

（２）一段階目の酸化速度が極めて速（（普通ｌ〜−分
で反応が終了するうかつ反応操作か容易である。

（３）本発明では一段階目の反応の終末が色の変化（黄
色から緑色に変化する）により判別できる。

（４）二段階目の反応は、反応操作が容易で収率も高い
。

以下実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより制限されるものではない０ 市販の３．Ｉｔ−メチレンジオキシケイヒアルデヒドを
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して得う
れる３、ゲーメチレンジオキシケイヒアルコールと、市
販のＪ、’ｔ、５−　）リメトキシケイヒ酸な塩化チオ
ニル（５ＯＣＩ２）でクロル化して得られる。７，４．
ｊ−一トリメトキシケイヒ酸クロリドとをピリジン中で
エステル化すると式（ＩＩＩ）で表される化合物が得ら
れる。

この化合物（ＩＩＩ）　４．６ノをアセトニトリル２３
０ｍｂＶＣ，溶解し、これに無水クロム酸ユ　３／ノ、
ηｏ　％　ＨＢＦ４水溶液５ｉｒｎｂ１　アセトニトリ
ル２ｏｏｍｅより調製した酸化用組成物を室温時、攪拌
しながら加えて酸化反応を行なわせる。

数分後、水ｓｏｏｍｂを加えて酢酸エチルａＯＯｍ乙で
抽出する。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を留去し残留物を傅た。

この残留物を１００９−のシリカゲルを吸着剤としだカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサノとクロロ
ホルム、さらにクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒で
溶出する。これをクロロホルム・エタノールより再結晶
して融点−一３〜−２夕０の無色プリズム晶の酸化生成
り勿、３００ｍ９（収率乙、３係〕を得た。

この酸化生成物にｏ　ｍｇに水冷下でトリフルオロ酢酸
−２ｍｌを加え室温にて２４時間放置して反応させる。

反応後、氷水ｓｏｍｔ、を加えてクロロホルムＳＯｍＬ
で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水浴液コ
Ｏｖｒｔ及び水、２ｏｙｎｉ、にで洗浄し、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥後、乾燥剤を除去する。溶媒を濃縮
し、残留物を得た。この残留物をベンゼンによシ再結晶
すると融点２００−．１０１０の式（ＩＶ）で表される
化合物Ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｎｅ　３　’ｌ
　ｒ／Ｌ９（収率９０係）を得た。

このようにして得た化合物Ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌ
ｌｏｎｅの分子式及び性質は以下の如（であり、このこ
とから式（ＩＶ）で表される構造式を有することが認め
られた。

Ｐｉｃｒｏｌ）ｏｄｏｌ）ｈｙｌｌｏｎｅ　　（ＩＶ）
色、性状　　白色、針状晶 融　　点　　　　　−〇　〇〜、２　ｏ　７゜分子式　
　　Ｃ２２Ｈ２ｏ　Ｏｓ ハイマススペクトル 理論値（Ｍ）ｇｌユ、　／　／！７ 実測値ＣＭ　　）　　　ゲｌユ　１１ｇ７赤外線吸収ス
ペクトル　（ν；、ｏｆ　Ｃｍ−’　）／７７０．　　
／ｌ！ｒ！；、　　／乙１０．　　／３９０プＯトン核
磁気共鳴スペクトル〔δ　ｉｎ　　ＣＤＣｌ３〕３．３
０Ｃ／Ｈ，ダブレットｚ　Ｊ＝３　、　’１Ｈｚ）、３
＋、２ｇ〜３．３コ（／Ｈ，マル゛チプレット）１．７
＋７＆（４Ｈ，シｙグレット〕１．ｙ、−ｇｏ（３Ｈ，
シングレット）、／１．．２７〜ｌ＋グ２（／１１．マ
ルチブレット）、ｌｌ、乙９（／）（、ダフ゛レット、
Ｊ−ユ、乙９〕、り＋２乙ｃノＨ。

ダブレット、　Ｊ＝９．０３Ｉ（ｚ）、乙＋０グ〔コＨ
，シングレット）、乙　２１４（２Ｈ，シングレット）
、　ｇ　、　ｔｇ　（、／Ｈ、シングレット〕、７＋５
ｏＣｉＨ，シングレット） 実施例　２ （Ｖ）　　　　　　　　　　　（ＶＩ）ｉ販ノ、？、１
１．−メチレンジオキシヶイヒアルデヒドを、水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して得られる３、
クーメチレンジオキシケイヒアルコールド、　市販のク
ーベンジルオキシ−Ｊ、左−ジメトキシケイヒ酸を塩化
チオニル（５ＯＣＩ２）でクロル化して得られるグーベ
ンシル−、？、５−ジメ（・キシケイヒ酸クロリドとを
ピリジン中でエステル化すると式（Ｖ）で表さルる化合
物が得られる。

この化合物−〇ノツノをアセトニトリル／ｇｍｂＶこ溶
解し、これに無水クロム酸ｌノをη２係ＨＢＦ４水溶液
、２ｏｍｔ、アセトニトリルｇＯｍｂよ、り調製した酸
化用組成物を室温時攪拌しながら加えて酸化反応を行な
わせる。数分後、水５ｏｒａｔを加えて酢酸エチル！ｉ
０ｍＬで抽出する。抽出液を水で数回洗浄し、無水硫酸
す１．　ＩＪウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を留
去して残留物を得た。この残留物を２０ノのシリカゲル
を吸着剤としだカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン會りロロホルムａ合ｇ媒（／　：り）、クロロ
ホルム、酢酸工ｆ　Ａｚ・クロロホルム混合溶媒（／　
：４）で展開し、２０ｍ乙づつ分取し、各分画とする０ 酢酸工チルｅクロロホルム混合溶媒Ｃ／　：　４　）で
溶出する分画の中で薄層クロマトグラフィーにより単一
成分と認めた分画の溶媒を留去すると無色固体物が得ら
れる。この無色固体物をクロロホルム・ジエチルエーテ
ル混合溶媒により再結晶すると、融点ｕ／、５−−ユ／
７°の酸化生成物ｇノ■（収率３．７係）が得られる。

この酸化用成物乙ｏ　ｍ９に水冷下でトリフルオロ酢酸
２　ｍＡを加え室温にて１４時間放置して反応させる。

反応後、氷水５Ｏｒｒｄ；を加えてクロロホルム５０ｍ
６で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
−〇　ｍＡ及び水２０ｍｂにて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、乾燥剤を除去し、溶媒を留去し、残留物
を得た。この残留物を一〇ノのシリカゲルを吸着剤とし
だカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル・クロ
ロホルム混合溶媒（ｈ：９Ｊ−〜／３：ｇ３）で展開し
、ｌｏｍｂづつ分取して各分画を得た。

酢酸エチル・クロロホルム混合ｍｆｌＸｃ３：９ｊｔ）
で溶出した分画の中で薄層クロマトグラフィーにより単
一成分と認めた分画につｒて溶媒を留去し、式（ＶＩ）
で表される無色固体の１し合物〔化合物（ＶＩ）という
〕１５．λｍ９（収率、ｙｉａｌ）を得た。

り愉畜エチル・クロロホルム混合溶媒（ｌｓ：ｇ！ｉ）
で溶出した分画の中で薄層クロマトグラフィーにより単
一成分と認めた分画について溶媒を留去し、無色固体物
を得た。

この無色固体物をクロロホルムにより再結晶スると融点
ニー〇〜２−１−１０の式（ＶＩＩ）で表される化合物
〔化合物（ＶＩＩ）という’）／７．ｘｍｇ（収率３５
係〕を得た。

このようにして得た化合物（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の分
子式及び性質は以下示す如くであり、このことから式（
ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表される構造式を有することが
認められた。

化合物（ＶＩ） 色、性状　　無色、油状物質 分子式　　　Ｃ２１ＨＩ８０８ ハイマススペクトル 理論値（Ｍ　）　　　、７９．？　　１ｏｌ＝実測値Ｃ
Ｍ　　）　　　３９ｇ　　１００／ＣＨＣｌ、　　、 赤外線吸収スペクトル　（ν　　ａｍ　　）労ｕ１ｚ ３’ｌＪ！；Ｏ，／７７０．／６乙５．／乙１０プロト
ン核磁気共鳴スペクトル　〔δ　ｉｎ　　ＣＤＣｌ３］
３、Ｊ、９（ＩＨ，ダブレット、　Ｊ＝３　、　ｌ−２
Ｈｚ）、３、ニア〜３．３０（ＩＨ，マルチブレット）
、３．７ｇ（乙Ｈ，シングレット）、ｇ、−１７〜り　
ＩＩ　Ｏ（／　Ｈ、マルチプレット〕、グ、７０（ＩＨ
，ダブレット、Ｊ−コ、　９３Ｈｚ）　、　Ｉｌ、７乙
（ＩＨ，ダブレット、　Ｊ−＝９．０３Ｈｚ）、ａ、ｔ
ｔ２（ＩＨ，ブロードシングレット）、ｇ、０４（ｘＨ
，シングレット〕、乙、λ４’（ｕＩ（ｌシングレット
）、乙、６ｇ（ＩＨ，シングレット〕、７．３０（ＩＨ
，シングレット〕 化合物（ＶＩＩ） 色、性状　　白色 融　　点　　　　　ユ　２ｏ〜２２−〇分子式　　　Ｃ
２１ＨＩ１１０８ ハイマススペクトル 理論値（Ｍ＋）、　　３９ざ　１０／ユ実測値ＣＭ”）
　　　ｊ９ｇ　　１ｏｔ７赤外線吸収スペクトル（シＯ
Ｈ０１３ｃｍ′−′）祇ζχ フロトン核磁気共鳴スペクトル　〔δ　ｉｎ　　ＣＤＣ
ｌ３　］３、ｏ３Ｃ／Ｈ，ダブルダブレット、　Ｊ＝／
！、ｇ。

ｌ／＋２３Ｈ２）、３．−〇〜３．乙’　（’　Ｈ＊マ
ルチブレットＬ　Ｊ、ｇ！；ＣｔＨ，シングレット〕、
グ、ユＱＣ／Ｈ，ダブレット。

Ｊ−／ｌ＋−３Ｈｚ）、４．４ユ（）Ｉ（、）リプレッ
ト、Ｊ＝９．２　ｇ　Ｈｚ）、グ、乙、？（ＩＨ。

ダブルダブレット、　Ｊ＝９　、２ｇＨ１，９，０３Ｈ
ｚ）、ａ　、　３７　（’　Ｈｌシングレット）　、　
６．ａ。

（λＨ，シングレット）、７．２５（／Ｈｌシングレッ
ト〕、７＋’Ｊｊ（ＩＨ，シングレット〕 ＝７３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式ＣＩ） １ ６ （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ５，及びＲ６は同
   一あるいは異なって水素原子または）・ロゲン原子、低
   級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基などの電
   子供与基を示すか、そのうち二つが一緒になってメチレ
   ンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示す。ただし
   、ベンゼン環上の側鎖に対するオルト位の少なくとも一
   方は水素原子以外の置換基でないものとする。〕 で表わされる化合物を、アセトニトリル、プロピルニト
   リル 選ばれる１つあるいはそれ以上の有機溶媒中で、無水ク
   ロム酸を強酸とアセトニトリル、プロピルニトリル、ブ
   チルニトリル、ニトロメタンから選ばれる１つあるいは
   それ以上の有機溶媒罠溶解させた酸化用組成物を加えて
   酸化し、さらにこの酸化生成物にトリフルオロ酢酸を加
   えて反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ，　、　Ｒ２　、　Ｒ３’　、　Ｒ４　、　
   Ｒ５　、及び＆は上に定義したと同じ意義を有する） で表わされるリグナン類の製造法。