JPS59137038A - 可変ｐＨを有する液体を生物体中で監視する方法及び同方法に使用する基準電極集合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般的に、基準電極集合体及び連続的に変る組
成を持ちうる液体を監視するために該集合体を用いるこ
とに係シ、特に重合体マトリックス内でカプセルに入れ
られた水素イオン特定電極を有する基準電極集合体に係
り、前記重合体マトリックスの集団は開放蓄電池構造を
有し、該マトリックスは電極電位発生剤としての液体を
含み、他方でその表面において重合体マトリックスはそ
の環境との開放された関係を阻止する構造を含むもので
ある。

マイクロ電極計器はＰＨ及び、にの如き生理学的に重要
なパラメーターを連続的に生物体中で測定するために現
今用いられている。この型式のイオン特定活性電極の適
用においては、それに関して活性電極の電位が測定され
る、いわゆる有効な基準電極を持つことが典型的に必要
である。基準電極は電気化学的な回路内に不要な基準電
位を備えるべきである。しばしば利用される基準電極は
Ａｇ／ＡｇＣｔ−電極及びカロメル−電極を含む。この
型式の基準電極は生物体中で用いるためには非常に制限
された用途しか持たない。それらは本来生物体外の分析
に関連して用いられる。

Ａｇ／Ａｇｅｔ型式の電極は、血液の如き監視すべき液
体において変化する濃度で存在する塩素イオンに対して
極めて敏感である。また保睦されていないＡｇ／ＡｇＣ
１電極も不十分な血液両立性を示し、それは該電極が血
液と接触した時に、血液からの蛋白質及び血小板が直ち
に電極の表面に付着して時間と共に基準電極の電位及び
インピーダンスを変えることになるという事実によって
証明される。

同様の不十分な血液両立性を有することによって制限さ
れるのに加えて、カロメル型式の基準電極は、もし生物
体外で用いられるとさらに他の間（５） 題を提示する。というのは該電極が比較的濃縮されたＫ
Ｃ１溶液を含んでいるからである。この型式の電極によ
って人体内の血液中のＫＣｌの連続的拡散によって引き
起こされる困難は別としても、比較的大きい濃度のＫＣ
ｌ　：ｒ：さえ、それを適所に維持する陶器のガラス原
料又は類似物が破壊又はひび破れするようになると、血
流中に入ることができるという危険が存在する。人体の
生理機能は血流中のカリウムの高い濃度を許容すること
ができないので、カロメル基準電極を生物体中で用いる
試みは有害でおシ、或は致命的でさえある。

従来はこの型式の問題は、典型的にはＡｇ／ＡｇＣ２型
式である、いわゆる粘着性の電極を用いることによって
制御され、該電極は血流中に置かれずに、患者の皮ふに
粘着させ、それをイオン伝導路として用いる。しかしこ
れら型式の電極は、活性電極と基準電極との間が比較的
離れていること、及び基準電極用のサーモスタットを含
む必要があることの理由で不利である。その上さらにこ
れらの測定方式は、血液の透析及びオープンバー）（ｏ
ｐｅｎ−（６） ｈｅａｒｔ　）外相的処置の間に利用される如き身体外
のＪＴｌ］ｉ＆回路中の連続的血液分析に関して適用す
ることは困難である。

オーストリア特許３６３，０６２は、１つの重合体マト
リックス、すなわちポリアクリルアミド、ポリメタクリ
ルアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、
ポリメタクリレート、ポリビニル−ピロリドン又はヒド
ロキシエチルアセテートから調製されたｒルによってカ
プセルに入れられた電極を有する基準電極集合体を記載
している。かような基準電極集合体は活動している電池
中の直接測定に適するマイクロ電極として利用しうるも
のとして述べられているが、その重合体マトリックス中
に塩又は塩の混合物を加入することができる。しかしこ
の基準電極はＡｇ／ＡｇＣ１型式のものでアシ、従って
水素イオンを含む電極反応に基くものではない。さらに
重合体マトリックス中に加入される塩は中性塩である。

それゆえに、かような基準電極集合体は測定すべき液体
中の声変化に対して望ましくない感度を示す。

従って本発明の一般的目的は、生物体中の監視又は血液
の如き体液の測定のため特に適した基準電極を提供する
ことである。

本発明の別の目的は、１つの基準電極及びそれを使用す
る方法を提供することであシ、その使用は処置できる基
準電極であってよく、またそれを活性電極と組合せて数
日間血流に対して直接に適用することを含むことができ
る。

本発明の別の目的は、延長した又は変化した時限の間、
測定液体中のｆＪ１変化に対して鈍感な基準電極を提供
することである。

本発明の別の目的は、水素イオン特定電極である１つの
基準電極を提供することである。

本発明の別の目的は、水素イオンとの平衡反応中に加わ
る材料内に電極部材が存在する１つの基準電極集合体を
提供することである。

本発明のこれらの及び他の目的、特徴並びに利点は図面
を含む以下の詳述から明らかになるであろう。

本発明による基準電極集合体は第３図及び第７図中で一
般的に４として示されている。これにはワイヤ電極１又
は６及びチューブ２又は８の如き１つの支持部材が含ま
れ、これは通例１つの重合体マトリックス３又は９を囲
み、その内部にワイヤ電極１又は６が埋められている。

典型的には、ワイヤ電極１又は６は１つの絶縁素子７又
は類似物によって取付けられ、且つ電流伝導線５と電気
的に係合し、該伝導線は公知型式の測定又は監視回路（
図示せず）の内部に合体できる。

支持部材２又は８は、一般に慣習的方法で生物体中で容
易にするために、開放端部２ａ又は８＆を含み、これに
よって血液又は他の液体が電極集合体４に入る。かよう
な血液又は液体は開放端部２ａ又は８ａから拡散し、重
合体マトリックス３又は９を通り、ワイヤ電極１又は６
に至る。拡散時間中の変化は距離１ｄ”を変更すること
によって行なうことができる。

本発明の重要な１局面において、電極１又は６は、水素
イオンの如き特殊のイオンに関して特定的でおる電極反
応を示す材料から成シ、特定イオ（９） ンが電極電位を定めるようなものである。これらのイオ
ン特定電極は溶液に関して電位を示し、該溶液内部でそ
れら電極が接触し、且つそれらは水素イオンの如き１つ
の特殊型式のイオンによって本来支配されるものである
。本発明による基準電極集合体４の内部で利用しうるか
ようなイオン特定電極の例はイリジウム／酸化イリジウ
ム電極（Ｉｒ／ＩｒＯ電極）又はイオン選択性電界効果
形トランジスタ（Ｉ　８ＦＥＴ　）である。本発明によ
る基準電極の好適な実施態様は、水素イオン特定電極と
してのイリジウム／酸化イリジウム−ワイヤ電極を特徴
とするものである。かような電極はまた本発明によるイ
オン特定電極に関して生物体中で適用するために重要で
ある生命両立性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　
）の必要条件をも満たすものである。

本発明による電極を、開放気孔集団構造を有する重合体
マトリックス３又は９を以てカプセルに入れることによ
シ、標準電位のための作用剤として行動する重合体マト
リックスの開放気孔中の液体が不動化される。このこと
は対流的な液体移送（１０） を不可能にする。この理由によシ、重合体マトリックス
を通じて例えば血流から電極へ（またその反対）のイオ
ン移送が拡散によってのみ可能であると信じられる。拡
散過程は非常に遅いので、拡散路の長さに依って質量移
送は約１０時間から数日まで続くことがある。重要なこ
とは、重合体マトリックスを通ずる水素イオンの移送が
影響を受けるために、重合体マトリックス３又は９が水
素イオンに対する強い親和力を有する材料を含み、又は
それから構成されることである。

これに関する適切な材料は、酢酸繊維素の如き弱いポリ
電解質の材料である。望ましいのは、生保両立性の理由
から生物体中での使用に対しても有利な酢酸繊維素から
調製された重合体マ）　ＩＪソックス又は９によってワ
イヤ電極１又は６をカプセルに入れることである。

さらに気孔構造中に緩衝溶液が存在することも前記イオ
ン移送に影響を及ばずものである。これに関しては燐酸
塩緩衝溶液が適切である。また基準電極として実施の適
用に対しても重要なのは、（１１） 水分を含有する重合体マ゛トリックスが生理学的燐酸塩
緩衝溶液の如き等張溶液と平衡状態にあることである。

重合体マ）　ＩＪワックス上記局面及び機構に基いて、
本発明による基準電極を実施に適用できる期間が、とり
わけ電極の長さ、重合体の型式及びその構造によって左
右される。かくの如く、本発明による基準電極は所望に
より特別の需袂を満たすために調節が可能であシ、且つ
処置できる医療装置及び物品の内部で用いるのに特に適
している。

本発明による基準電極の付加的な利点は、それがイリソ
ウム／酸化イリジウムーワイヤ電極を備えた完全な一測
定方式中の基準電極として用いられる時に、例えばイリ
ソウム／酸化イリジウムｐ１４ワイヤ電極と組合わされ
た銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣ１）基準電極を含む公知の
一測定方式と比較する際にそれが著しく低下した温度感
度を示すことである。

例Ｉニ ー感応イオン選択性電界効果形トランジスタ（ＩＳＦＥ
Ｔ）が、ｌ８ＦＥＴの如き一感応表示器の一感度（１２
） に対する重合体マトリックス材料の型式の影響を定める
ためにオリ用された。３と９との間で変化すルＰＩ′ｉ
値を有する一連のメルク（Ｍｅｒａｋ）緩衝溶液がセン
サと接触されたが、とのセンサは膜なしで検査され（図
１８及び１ｂ甲のゾロッ）ａｌ及び＆２　）また酢酸繊
維素膜（図１ａ中のプｐツ）ｂ）又は繊維素膜（図１８
及びｌｂ中のプロットＣＩ及びｅ２　　）を備えている
。最後に述べた膜は以前に適用した酢酸繊維素膜を１．
０重量ノ’？−セントのＮａＯＨ溶液中で３０分間６０
℃で加水分解することによシ得られたものである。

２つのＩ　５ＦＥＴを以て得られた測定の結果は図１＆
及び図１ｂ中に線図で示されている。Ｙ軸に沿ってメー
タのふれが目盛線中にプロットされ、その目盛値はｍＶ
で示され、他方で検査された緩衝溶液の−はＸ軸に沿っ
てプロットされている。繊維素膜及び酢酸繊維素膜の両
者は３０分の蒸発時間の後に得られた。膜のない−−ｌ
８ＦＥＴの平均ｐ）Ｉ感度は検査された溶液が変化した
名一単位に対してほぼ４２．５ｍＶと４８．９ｍＶとの
間でおったが、それ（１３） は繊維素膜を有するＰＨ−ｌ５ＦＥＴの一感度と大体同
じであった。しかし５と８との間のｐｉ（範囲中のｐｌ
（変化に対するセンサの感度は完全に消失してしまった
（図１＆、プロットｂ）。

類似の実験が、酢酸繊維素の均質な層を備えた一感応Ｉ
ｒ／ＩｒＯ・電極を以て行なわれた。これらの実験では
一感応Ｉ　８ＦＥＴを以て行なわれた前述の実験によっ
て得られたものと極めて類似した結果が得られた。これ
らの測定結果は図２中に示されている。Ｙ軸に沿って測
定回路の電位Ｅがｍｖでプロットされているが、それは
飽和カロノル電極が基準電極として用いられた時のもの
である１、Ｘ軸に沿って、監視された特別の実験的溶液
の一値がプロットされている。グラフａは本発明による
膜のない一感応Ｉｒ／ＩｒＯ電極に係シ、グラフｂは酢
酸繊維素膜を備えた電極に係シ、またグラフＣは繊維素
を備えた電極に係るものである。

これらの結果からヒドロゲル状の繊維素膜と比較する時
に、酢酸繊維素膜は基準電極の声感度を８５チ以上にま
で減少する能力を有することを計（１４） 算し且つ判定するとと゛ができ、これらの試験は血液分
析処置に対して生理学上重要なＰＨ範囲である６から８
の一範囲内で行なわれるものである。

例■： この例及び次の例において電極Ａ−Ｄと呼ばれる４つの
基準電極は、本発明の第３図に示された設計に基いて構
成されたものである。Ｉｒ／ＩｒＯ電極でありｆｃ、電
極１は、酢酸繊維素の重合体マ）　ＩＪソックスを備え
た開放端部ポリビニルクロライドのチューブ２の内部で
半径方向に取付けられたものである。Ｉ　ｒ／Ｉ　ｒｏ
　電極とマトリックス表面との間の距離ｄは各々の異な
る電極に対して変化した。電極Ａ甲ではｄが１．０　ｃ
ｍ　：電極Ｂ中ではｄが２．Ｏｃｔ＋＋；電極Ｃ申では
ｄが３．０　ｃｍ　：また電極り中ではｄが４、Ｏｍで
あった。

重合体マトリックスは、各電極をアセトン中の２０重量
パーセントの酢酸繊維素溶液で満たすことによって適用
され、次いで集合体を鉱物が除かれた水中に置けば、凝
固によって酢酸繊維マトリックスが形成されたという結
果になる。電極に規則的に新しくされた、鉱物が除かれ
た水中で１１７時間維持された後に、これらの基準電極
は７．８５の−を有する燐酸塩緩衝液中に置かれた。こ
の瞬間に出発して（１，＝０時間）基準電極Ａ−Ｄの電
位は飽和されたカロメル基準電極に関して連続的に測定
された。すべてのかような測定はサーモスタットで３７
℃に調温された測定装置中で行なわれた。

結果は図４中にグラフで示されている。Ｙ軸に沿って電
位がｍｖでプロットされ、飽和されたカロメル電極が基
準電極として用いられ、他方でＸ軸に沿って、出発点（
”　ｔａｂａ、　）として規則的に新しくされた、鉱物
が除かれた水による電極の処理の始めから計算されたが
、又は基準電極電位の測定が始められた瞬間（−１１）
から計算されたが、のいずれかの測定期間が時間でプロ
ットされている。予期された如く電極Ａ−Ｄの電位は時
間と共に減少したが、この減少は拡散路の長さ′ｄ”が
増加するにつれてもっと遅い時間に始まった、この拡散
路の長さは電極とチューブの開放端部との間の距離であ
る。

図５は（２時間毎にｍＶで報告された）電極電位の変化
を示すものである。これらの値はＹ軸に沿ってプロット
されたものであるが、他方でＸ軸に沿って図４と同じ目
盛がプロットされている。これらのイ直から拡散の前面
が１５時間後にＩｒ／ＩｒＯ基準電極Ａ基準電極時間後
に基準電極Ｂを、９０時間後に基準電極Ｃを、ま７’ｃ
１２５時間後に基準電極りを通過することが判定できる
。このことから重合体マトリックスを通るイオン移送は
実際に主として拡散が制御されたものと判定できる。

図５からはさらに、もし分析さるべき溶液が３が（単位
以上の声変化を受けると、鉱物が除かれた水で、またｄ
　−４ｚで処理されたこの例による基準電極は３７℃に
おけるその使用の最初の５５時間の間に毎時間１ｍＶよ
シも少ない電位の変化を示すことが判定できる。

例■： 例■からの電極Ａ−Ｄを（飽和されたカロメル電極に関
して）７．８５の−を有する燐酸塩緩衝溶液中で連続的
に監視した後に、溶液の声は６．８１まで減（１７） 少された。この実験は例■の実験とは異なる。というの
は突然のμｍ変化はよシ少ないため及びＰＨ変化が始ま
った時に重合体マ）　ＩＪックス申に燐酸塩緩衝溶液が
存在していたからである。

電極Ａ、Ｂ及びＣの電極電位Ｅの変化は、１００時間以
上の期間の開缶時間’７２　ｍＶよりも少ながった。

図６を見るに、そこではＸ軸に沿うｔ２が、７．８５か
ら６．８１までの測定液体の−の段階的変化の瞬間から
計算された時刻で時間経過を表わしている。電極りの最
初の比較的大きい電位変化はｔｌ＝１６７％時間後の電
位の不安定性の結果である。一単位毎の５９　ｍＶのｐ
Ｉ（電極感度を以て出発すると、この事実は、処理でき
る基準電極として適用される時に、もし測定される溶液
の−が１　ｐｌ（単位の間段階的に変化し、またもし電
極電位が声変化の瞬間に安定していれば、この電極は毎
時０．００８ＰＨ単位の最大ドリフトを有することを意
味するものである。

（１８） 例■： 生物体中での実験においては、図７に示された如き本発
明の実施態様による電極が動物に適用された。電極４は
、シリコンゴム（８目ａｓｔｉｏ　ｒｕｂｂｅｒ）で作
られた素子７中に取付けられているＩｒ／ＩｒＯワイヤ
電極６から構成されていた。チューブ８はポリビニルク
ロライドで作られ、且つそれは酢酸繊維累で調製された
重合体マ）　ＩＪワックスを以て満たされていた。距離
ｄは３ｃｒｎであった。

生物体中での実験のために、電極は、チューブ８の端部
が慣用の並流電池（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｅｌ
ｌ　）（図示せず）中で血液に接触されるような並流電
池中に組み込まれていた。この電池は犬の血液の体外循
環（ｅｘｔｒａ　−ｃｏｒｐｏｒａｌ　ｃｉｒａｕｌａ
ｔｉｏｎ　）中に取り上げられた。血液の戸は外部の影
響によって変化された。電極電位Ｅは飽和されたカロメ
ル電極に関して測定されたが、この電極はこの実験のた
めに試験動物の皮下に適用された。

代我的な実験の結果は図８中に示され、そこではＹ軸が
飽和されたカロメル電極及び血液の−１に関して測定さ
れた電極電位ＥをｍＶで表わしているが、他方でＹ軸に
沿って時間が分でプロットされている。ゾロッ）　（ａ
）は−Ｉの変化を、またプロット（ｂ）は測定された電
極電位を示している。４時間以上の期間の間の７．３４
と７，５７との間のｐｉ（の変化に対し、用いられた電
極組合わせの標準偏差は１．１ミリぎルトであった。

本発明は種々の形態で実施でき、従って上記特許請求の
範囲によってのみ解釈され且つ限定さるべきものと評価
される。

【図面の簡単な説明】

図１８及び１ｂは各々、異なる膜を有するー■感応イオ
ン選択性電界効果形トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）によっ
て生じた電圧ふれに対して測定された多くの溶液のＰＩ
ｉのプロットを与えるものである。 図２は、異なる膜を有するｐｉ（感応Ｉｒ／ＩｒＯ電極
の測定回路の電位に対して測定された多くの溶液゛の−
のノロッｔｔ−提供するものである。　゛図３は本発明
による基準電極集合体の断面図である。 図４は時間に対する大体図３による基準電極の電位のプ
ロットを報告するものである。 図５は時間に対する種々の基準電極の電極電位の変化の
プロットヲ提供するものである。 図６は時間に対する緩衝された基準電極の電位のプロッ
トを提供するものである。 図７は生物体中の血液検査に用いられた本発明による基
準電極集合体の断面図でおる。 図８は図７の基準電極集合体による生物体中の検査の結
果をプロットしたもので、これらのプロットは血液の声
変化に対する時間（曲線“ａ″）及び測定された電極電
位に対する時間（曲線１１ｂ″）である。 １．６・・・ワイヤ電極、２．８・・・チューブ３．９
・・・重合体マトリックス、 ４・・・基準電極集合体、５・・・電流伝導線、７・・
・絶縁素子。 （２１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １゜　開放蓄電池構造を有する重合体内で水素イオン特
   定電極をカプセルに入れ； 重合体マトリックスの１部を生物体中の液体と接触し； 生物体中のイオンを液体中で重合体マトリックスを通じ
   且つ水素イオン特定電極まで拡散し；また 重合体マトリックス内の水素イオン特定電極を基準電極
   として利用することによシ生物体中の液体のパラメータ
   ーを測定する ことよりｘる可変−を有する液体を生物体中で監視する
   方法。 ２．１つの支持部材を酢酸繊維素溶液で満たし、且つそ
   れを１つのマｌ−ＩＪワックスまで凝固せしめることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、前記接触段階が皮下の適用を含む特許請求の範囲第
   １項に記載の方法。 ４、重合体マトリックスが弱いポリ電解質であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、水素イオン特定電極がイリジウム／酸化イリジウム
   の一ワイヤ電極であることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 ６、　さらに重合体マトリックス中に一緩衝材料を混合
   することを含む特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７、　イオン特定電極を含み、該電極が重合体マトリッ
   クス内でカプセルに入れられ前記重合体マトリックスの
   集団が電極電位発生剤としての液体を含む開放蓄電池を
   有し、またその表面が基準電極の環境に対する自由で開
   放された関係を阻止する障壁を形成する如きものであり
   、前記重合体マトリックスが支持部材の内部に存在し、
   その際前記イオン特定電極が水素イオン特定電極である
   ことを特徴とする基準電極集合体。 ８１重合体マトリックスが弱いポリ電解質で、あること
   を特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の基準筒、極
   集合体。 ９、　水素イオン特定電極がイリジウム／酸化イリジウ
   ムワイヤ電極であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ７項に記載の基準電極集合体。 １０、重合体マ）　ＩＪソックス酢酸繊維素から調製さ
   れていることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載
   の基準電極集合体。 １１、水素イオン特定電極がイリジウム／酸化イリジウ
   ムＰＨワイヤ電極であり、その際重合体マトリックスが
   血液と両立できる重合体マトリックスであることを特徴
   とする特許請求の範囲第７項に記載の基準電極集合体。 １２、　　重合体マ）　ＩＪソックス一緩衝材料を含む
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の基準電
   極集合体。 １３、水素イオン特定電極がイリジウム／酸化イリジウ
   ム−ワイヤ電極であり、また重合体マトリックスが酢酸
   繊維素マトリックスであることを特徴とする特許請求の
   範囲第７項に記載の基準電極集合体。 １４、　　支持部材が、監視される液体に生物体中で接
   近するための開口を含む特許請求の範囲第７項に記載の
   基準電極集合体。