NL8300057A - Elektrochemische halfcel. - Google Patents

Description

« .......... 'ui ! VO 4504

Elektrochemische halfcel

De uitvinding heeft betrekking op een elektrochemische halfcel, geschikt voor toepassing als referentie-elektrode, omvattende een elektrode en een de potentiaal van de halfcel veroorzakend agens. In hét bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een elektrochemische half-5 cel die als referentie-elektrode ook kan worden toegepast bij in-vivo metingen aan lichaamsvloeistoffen, bij voorbeeld bloed.

Bekend zijn micro-elektroden voor continue in-vivo meting van fysiologisch belangrijke parameters zoals pH en pK. Voor het gebruik van dergelijke ion-specifieke elektroden is het gebruikelijkervij ze 10 noodzakelijk te beschikken over een zogenaamde referentie-elektrode, ten opzichte waarvan de potentiaal van de actieve elektrode wordt gemeten.

Veel gebruikte referentie-elektroden zijn bij voorbeeld de Ag/AgCl-elektrode en de calomel-elektrode. Beide referentie-elektroden zijn echter maar beperkt geschikt voor in-vivo gebruik en vinden daarom in 15 hoofdzaak toepassing bij in-vitro ‘analyses.

De Ag/AgCl-elektrode heeft als belangrijkste nadelen zijn gevoeligheid voor chloorionen welke in bloed in variable concentratie aanwezig zijn, terwijl hij zonder beschermende laag of bekleding een onvoldoende bloedccmpatibiliteit bezit. Dit -laatste komt onder meer tot 20 uiting in het spoedig afzetten van bloedeiwitten en bloedplaatjes op het elektrode-oppervlak, waardoor potentiaal en impedantie van de re-ferentie-elektrcde veranderen in de tijd.

Heferentie-elektroden van het calomel-type hebben, naast een onvoldoende bloedcompatihiliteit, het probleem van de aanwezigheid van 25 een relatief geconcentreerde ECl-oplossing. Haast de continue diffusie van KC1 in de bloedstroom bestaat met dit type elektrode tevens het gevaar dat grote hoeveelheden KC1 in de bloedbaan komen bij breuk of scheur van het keramische frit (of wat hiervoor als alternatief materiaal wordt gebruikt). De fysiologie van het menselijk lichaam staat 30 geen grote kaliumconcenstraties in het bloed toe en de gevolgen van het in-vivo toepassen van een calomel referentie-elektrode in de bloedbaan kunnen dan ook fataal zijn.

8300057 t i -2- *

Een praktische oplossing vcor bovengenoemde problematiek is gevonden in het gebruik van zogenaamde Ag/AgCl-plakelektroden, waarbij de referentie-elektrode niet in de bloedbaan wordt geplaatst, maar op de huid van de betreffende patient, die dus als ionengeleidings-5 baan wordt gebruikt, wordt geplakt. Deze constructie heeft als belangrijkste nadelen het optreden van storingen door de relatief grote afstand tussen actieve en referentie-elektrode, alsmede de noodzaak de referentie-elektrode te thermostateren. Tevens zijn deze meetsystemen moeilijk bruikbaar voor continue bloedanalayse in extra-korporale bloed-10 circuits, zoals bij haemodialyse en open-hart operaties.

Doel van de uitvinding is een elektrochemische halfcel, die bruikbaar is als referentie-elektrode en als zodanig ook voor in-vivo metingen aan lichaamsvloeistoffen bij voorbeeld bloed, waarbij de bovengenoemde nadelen niet optreden. In het bijzonder beoogt de uitvinding 15 een als wegwerp referentie-elektrode te gebruiken elektrochemische halfcel, die zich leent om in combinatie met de actieve elektrode gedurende enige dagen direkt in het bloed te worden gebruikt.

Volgens de uitvinding wordt daartoe een elektrochemische halfcel van de bovenvermelde soort verschaft, welke daardoor is geken-20 merkt, dat de elektrode een ion-specifieke elektrode is, omhuld door een polymeermatrix met een in de bulk van de matrix een vloeistof als het potentiaal veroorzakende agens bevattende opencelstruktuur en aan het oppervlak daarvan een de open verbinding van de bulk van de matrix met de omgeving verhinderende struktuur.

25 Als ion-specifieke elektrode, te gebruiken in de elektroche mische halfcel volgens de uitvinding komen in beginsel die elektroden in aanmerking waarvan het potentiaalverschil ten opzichte van de oplossing waarin zij aangebracht zijn, bepaald is door inhoofdzaak êên bepaalde ion-soort. Als voorbeelden van dergelijke ion-specifieke elektroden kunnen 30 worden genoemd een Ag/AgCl-elektrode, iridium/iridiumoxide-elektrode, ISFET's.

Bij voorkeur is de ion-specifieke elektrode een waterstofion-specifieke elektrode.

8300057 • Λ -3- t

Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm is de elek-troch.enische halfcel volgens de uitvinding gekenmerkt door een iridium-iridiumoxyde pH-draadelektrode, omhuld door een bloedcompatïbele polymeermatrix, gevormd uit cellulose-acetaat.

5 Door de elektrode volgens de uitvinding te omhullen met een polymeermatrix met een open-porie bulkstruktuur is de als agens voor de standaardpotentiaal van de halfcel fungerende vloeistof in de open poriën van de polymeermatrix als het ware geïmmobiliseerd en is con-vectief vloeistoftransport niet mogelijk. Derhalve zal ionentransport 10 door de polymeermatrix vanuit de bloedbaan naar de elektrode (en vice versa)nagenoeg uitsluitend mogelijk zijn door middel van diffusie. Aangezien diffusieprocessen zeer traag verlopen, zal het stoftransport, afhankelijk van de lengte van het af te leggen diffusiepad, tientallen uren, uitlopendtot zelfs enige dagen, kunnen duren.

15 Boor voor het materiaal waarvan de polymeermatrix is opgebouwd een zwak poly-elektroliet te kiezen, in het algemeen een materiaal met grote affiniteit voor waterstofionen, zal het transport van if^-ionen door de matrix worden beïnvloed. JTaast de materiaalkeuze beïnvloedt ook de aanwezigheid van een bufferoplossing in de poriestruktuur, bij voor-20 beeld een fosfaat bufferoplossing, dit H*- ionentransport.

Op grond van de hierboven beschreven werkingsmechanismen van de polymeermatrix van de elektrochemische halfcel volgens de uitvinding is de tijdsduur (onder meer afhankelijk van de elektrodelengte en van de aard van de matrix c.q,. de struktuur daarvan) waarbij de elektrode als 25 referentie kan worden gebruikt, instelbaar en van dien aard, dat de elektrochemische halfcel volgens de uitvinding bijzonder geschikt is voor toepassing in wegwerp medische hulpmiddelen.

Sen bijkomend voordeel van de elektrochemische halfcel volgens de uitvinding voorzien van een iridium-iridiumoxyde pH-draadelektrode 30 is, dat bij toepassing daarvan als referentie-elektrode in een volledig pïï-meetsysteem een aanmerkelijk geringere temperatuursgevoeligheid wordt bereikt dan bij voorbeeld bij het pE-meetsysteem pH-Ir/IrO elektrode versus Ag/AgCl-referentie-elektrode.

8300057 * * ♦

-U

De toepassing in de praktijk als referentie-elektrode kan overigens alleen met voldoende succes geschieden als de -waterhoudende polymeer-matrix van de halfcel in evenwicht is met een isotonische oplossing, hij voorbeeld een fysiologische fosfaatbuffer.

5 De uitvinding wordt aan de hand van onderstaande voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I

Bepaling van de invloed van de aard van het materiaal van de polymeermatrix op de pH-gevoeligheid van een pH-gevoelige indicator.

10

Een pH-gevoelige ion-selectieve veldeffect transistor (ISFET) werd in een serie Merck bufferoplossingen in het gebied pH 3-9 onderzocht. De sensor werd zowel zonder membraan als met een cellulose-acetaatmembraan respectievelijk een cellulosemembraan onderzocht. Dit 15 laatste membraan werd verkregen door het eerder aangebrachte cellulose-acetaatmembraan in een 1,0 gew$ ïïaOH-oplossing 30 minuten bij 60°C te hydrolyseren.

De meetresultaten verkregen aan de hand van twee ISFET's zijn grafisch weergegeven in fig. 1a en fig. 1b waarbij op de Y-as de uit-20 slag van de meter in schaaldelen is aangegeven onder weergave van de schaalwaarde in mV en op de X-as de pH van de oplossingen. Grafieken ai en a-2 hebben betrekking op de ISFET zonder membraan, grafieken ci en Cg op de ISFET met een cellulosemembraan respectievelijk grafiek b op de ISFET, voorzien van een cellulose-acetaatmembraan (H.B.: de 25 membranen waren homogene membranen, verkregen na een verdampingstijd van 30 minuten).

De pH-gevoeligheid van de pH-ISFET bedroeg zonder membraan 1+8,5 mV/pïï, welke gevoeligheid nagenoeg gelijk was aan die van de ρΗτ· ISFET met cellulosemembraan. Voorzien van een cellulose-acetaatmembraan 30 was echter de gevoeligheid van de sensor voor pH-veranderingen in het pH-gebied 5-8 volledig verdwenen (fig. 1).

8300057 « ï

X

» -5-

Soortgelijke proeven werden gedaan met behulp van een pH-gevoelige Ir/IrO elektrode, voorzien van een homogene laag cellulose-acetaat. Deze proeven leverden analoge resultaten op als bij de beschreven proeven met de pH-gevoelige ISFET. Deze meetresultaten 5 zijn weergegeven infig. 2. Langs de Y-as is de potentiaal van de meetopstelling weergegeven, bepaald onder toepassing van de verzadigde calomelelektrode als referentie-elektrode terwijl langs de X-as de pH van de proefoplossing is weergegeven. Grafiek a heeft betrekking op de pH-gevoelige Ir/IrO elektrode volgens de uitvinding 10 zonder membraan, grafiek b de elektrode, voorzien van een cellulose-acetaatmembraan en grafiek c de elektrode, voorzien van een cellulose-membraan.

Uit deze resultaten kan worden geconcludeerd, dat een cellulose-acetaatmembraan, in tegenstelling tot bij een hydrogel-15 achtige cellulosemembraan het vermogen heeft de pïï-gevoeligheid van sensoren in het voor bloed fysiologisch belangrijke pH-gebied 6-8 te verminderen met > 85%.

Voorbeeld II

Een viertal referentie-elektroden, verder in dit en het vol-20 gende voorbeeld aan te duiden als elektroden A t/m D, werd naar het ontwerp van fig. 3 geconstrueerd.

In fig. 3 stelt 1 de Ir/lrO-elektrode voor, radiaal aangebracht binnen een aan een zijde open buis 2 uit polyvinylchloride, die is voorzien van een polymeermatrix 3 uit cellulose-acetaat.

25 De afstand d-j van de Ir/IrO-elektrode tot het matrixopper- ' vlak bedroeg respectievelijk 1 cm (elektrode A), 2 cm (B), 3 cm (C) en k cm (D). De polymeermatrix werd aangebracht door elke elektrode te '/uilen met een 20 gew%' s cellulose-acetaat oplos sing in ace ton en het geheel vervolgens in gedemineraliseerd water te plaatsen, waardoor vor-30 ming van de cellulose-acetaatmatrix door coagulatie plaatsvond. Nadat de elektroden 117 uur in regelmatig ververst gedemineraliseerd water hadden gestaan, werden de referentie-elektroden in een fosfaatbuffer met pH = 7,85 geplaatst. Vanaf dit moment (t1 = 0 uur) werd de potentiaal 8300057 i » -6- van de referentie-elektroden A t/m D continu ten opzichte ran een verzadigde calomel referentie-elektrode gemeten: Alle metingen vonden plaats in een op 37°C gethermostateerde meetopstelling.

De resultaten zijn grafisch weergegeven in tig. waarin langs 5 de Y-as de met de meetopstelling gemeten spanning in mV onder toepassing van de verzadigde calomelelektrode als de referentie-elektrode is uitgezet en langs de X-as de meettijd in uren, gerekend vanaf het begin van de behandeling van de elektroden met regelmatig ververst gedemineraliseerd water = t ^ , respectievelijk gerekend vanaf het moment dat de potentiaal 10 van de referentie-elektroden volgens de uitvinding continu werd gemeten = tl.

De potentiaal van de elektroden A τ/m D bleek, zoals verwacht, in de tijd af te nemen, waarbij de afname voor de verder geplaatste elektroden op een later tijdstip begon dan voor elektroden met een korter 15 diffusiepad "d".

Fig. 5 laat de verandering van de elektrodepotentialen (uitgedrukt in mV per twee uur) zien. Deze waarden zijn langs de Y-as uitgezet terwijl langs de X-as dezelfde verdelingen als in fig. k zijn aangegeven. Hieruit kan worden afgeleid dat het diffusiefront de Ir/IrO-elektrode in A 2(-) na 15 uur, in de referentie-elektrode B na 38 uur, in referentie-elektrode C na 90 uur en in de referentie-elektrode D na 125 uur passeert. Hieruit kan worden afgeleid dat het ionentransport door de polymeermatrix inderdaad in hoofdzaak diffusie-bepaald is.

Uit fig. 5 kan verder worden afgeleid dat indien de te analy-25 seren oplossing een pH-verandering van ruim 3 pH-eenheden ondergaat, een referentie-elektrode volgens het in dit voorbeeld beschreven ontwerp gevuld met gedemineraliseerd water en met d = cm een potentiaal-veran-dering van minder dan 1 mV/uur te zien geeft gedurende de eerste 55 uur gebruik bij 37°C.

30 Voorbeeld III

Nadat het gedrag van de elektroden A t/m D uit voorbeeld II gedurende 16T5 uur continu was gevolgd (ten opzichte van een verzadigde calomel-elektrode) in een fosfaatbufferoplossing met pH = 7,85 werd de t 8300057 • z « -τ- pH '/an de oplossing verlaagd tot 6,81. Dit experiment verschilt van die van voorbeeld II in het feit, dat de sprongsgewijze pH-verandering kleiner is, alsmede in de aanwezigheid van een fosfaatbufferoplossing in de polymeermatrix op het moment van de pH-verandering.

5 De verandering van de elektrodepotentiaal blijkt voor de elektroden A-C gedurende ruim 100 uur minder dan \ mV/uur te bedragen (fig. 6; de tijd t2 langs de X-as geeft de tijd in uren aan, gerekend vanaf het tijdstip van de trapsgewijze verandering van de pH van de meetvloeistof van 7,85 tot 6,81). De initieel grotere potentiaalver-andering van elektrode D vloeit voort uit het nog niet stabiel zijn van de elektrodepotentiaal na t^ = 1675 uur.

Uitgaand van een pïï-elektrodegevoeligheid van 59 mV/pH betekent dit dat bij toepassing als een wegwerp referentie-elektrode deze een drift van maximaal 0,008 pH/uur heeft indien de pH van de te meten ^5 oplossing stapsgewijze 1 pH-eenheid verandert en de elektrodepotentiaal stabiel is op het moment van de pH-verandering.

Voorbeeld IV

Voor een in-vivo dierexperiment werd een elektrode volgens de uitvinding van de uitvoeringsvorm, weergegeven in fig. J3 toegepast.

De elektrode U, die via de stroomgeleidingsdraad 5 opgenomen is in een niet getoond meetcircuit 3 is daarbij samengesteld uit een Ir/

IrO draadelektrode 6, gevat in het houderelement 7 uit silastic-rubber.

Het samenstel, bestaande uit de draadelektrode 6 en het houderelement 7 zijn gestoken in een buis 8 uit polyvinylchloride, die gevuld is met 25 polymeermatrix 9 uit cellulose-acetaat. De afstand dg = 3 cm.

Voor het in-vivo dierexperiment werd de elektrode in de wand van een doorstroomcel ingebouwd, waarbij het uiteinde van de buis 8 contact maakte met het bloed in de doorstroomcel. Deze cel was opgenomen in een extra-eorporale circulatie van het bloed van een hond. De pH van het 30 bloed werd gevarieerd door externe beïnvloeding. De elektrodepotentiaal werd gemeten ten opzichte van een verzadigde calomelelektrode, welke voor dit experiment onder de huid van het proefdier was geplaatst.

8300057 -8- 9 *

De resultaten ran een representatief experiment zijn weergegeven in fig. 8, waarbij langs de Y-as ten opzichte van de verzadigde calomel-elektrode gemeten elektrodepotentiaal E in mV respectievelijk de pH van het bloed zijn aangègeven en langs de X-as de tijd t in min.; 5 grafiek (a) toont de pH-variatie en grafiek (b) de gemeten elektrode-potentiaal. Bij een variatie in pïï tussen de waarden 7*3^ en 7»56 over een tijdsduur van meer dan vier uren was de standaardafwijking voor de gebruikte elektrodecombinatie 1,1 millivolt.

8300057

Claims (3)

1. Elektrochemische halfcel, geschikt voor toepassing als re fer ent ie-elektr ode, omvattende een elektrode en een de potentiaal van de halfcel veroorzakend agens, met het kenmerk, dat de elektrode een ion-specifieke elektrode is, omhuld door een polymeermatrix met een in de bulk van de matrix een vloeistof als het potentiaal veroorzakende agens bevattende opencelstruktuur en aan het oppervlak daarvan een de open verbinding van de bulk van de matrix met de omgeving verhinderende struktuur. 2« Halfcel volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat de ion-specifieke elektrode een waterstofion-specifieke elektrode is.

3. Halfcel volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de elektrode een iridiua-iridiumoxyde pH-draadelektrode is. k. Halfcel volgens conclusie 3» m e t het kenmerk, dat de iridium-iridiumoxyde pH-draadelektrode omhuld is door een bloedcom-patibele polymeermatrix die uit cellulose-acetaat gevormd is.

5. Halfcel volgens conclusies 2-k, met het kenmerk, dat in de polymeermatrix een pH bufferend materiaal is opgenomen. 83.00 05 7