JPS59122447A - 新規生理活性ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特異な生理活性を有し、かつ、その分子内にコ
ハク酸イミドなる五員環構造を有することで特徴づけら
れるアミノ酸９個で構成される新（１） 規ノナペプチド化合物を製造し、提供することに関する
。更に詳しくは、本発明は従来知られていルソマトスタ
チン系のペプチド化合物とは異なって、人間等のグルカ
ゴンおよびインシュリン分泌にほとんど影響を与えず、
ガストリン分泌のみを特異的に抑制するという臨床的に
も注目すべき特長を有する下記式（Ｉ）で示される新規
ペプチド化合物およびその常用の酸付加塩を提供するこ
とに関上式中、Ｐｈｅはフェニルアラニン、１７戸はト
リプトファン、ＬｙｓはリジンそしてＴｈｒはスレオニ
ンを表わす。なお、これらのアミノ酸は特記しない限り
左旋性（レボ体）のものを意味するものとする。

本発明者等は従前より天然ンマトスクチン分子中の構成
アミノ酸を一部除去または置換して新しｒ２　　　） い生理活性ないしは安定で作用持続性を有する誘導体の
開発を企図し、例えば特願昭５３−１３３０５５号（特
開昭５５−５９１５２号）発明をもってソマトスタチン
の第８位のトリプトファンを右旋体に置換し、Ｓ−８結
合を有する第６．１４位のシスチンをＣ−Ｃ結合のＤ−
α−アミノスペリン酸（Ａ−ｓｕ）　　に置換した下式
（Ｉｆ）で示されるウンデカ（１１）−ペプチド化合物
を開発しく米国時のに相当する下記式（ＩＩＩ）で表わ
されるノナペプチド本発明化合物はこれら化合物と考想
を新らたにし、下記式０１）化合物中の８ｅｒ　　を除
去し、ＡｓｎとＴｈｒ”ｌの間をＡｓｕで橋架させたも
のに相当するもようにａ−ア淳スクチニル型（−１−Ｔ
Ｎ−’６計石’、？−Ａ　ｓ　ｃで表わす）に転位して
環状構造となるものと当然に考えられる。本発明者等は
この化合物を「σ２−サイクローノナペプチド」の仮称
の下に、その生理作用、急性゛毒性および臨床上の適用
を検討したのである。

本発明化合物は一般ペプチド合成化学の常法に従って製
造されるが、次にその具体例を示す：なお、下記の製造
例においては簡便のため、次の符号を用いる。

Ｂｏｔ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｃｂｚ（θ−ＣＩ）　：　ｏ−クロロベンジルオキシカ
ルボニル ｅｎＡニジクロヘキシルアミン ＤＣＨＡ：　ジシクロヘキシルアミン ＤＭＦニジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０Ｂｚ
ｌ　　：ベンジルエステル ＯＥｔ；エチルエステル ＯＮｐ：ｐ−ニトロフェニルエステル ＯＮｓｕ　；　Ｎ−ハイドロキシコハク酸イミドエステ
ル ＴＥＡニトリエチルアミン ＴＦＡ：）リフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン 製造例 Ｂｏｔ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｔ　−％　（本発明者等
によシ特開昭５５−５９１５２号公報の第６１区に製法
開示済）５５２をＤＭＦ−メタノール（２：１）の混液
３ＣＪｖｔｌに溶かし、８ｆ］％含水ヒドラジン１５鹸
を加えて室温で１５時間反応させてヒドラジド化する。

反応系は徐々に固化してくる。大過剰の水を加えて固体
をほぐして加増する。フィルター上で水、メタノールお
よびエーテルでよく洗い、減圧乾燥することにより頭記
化合物５．０ｇ′（収率９３チ）を得る。融点２５５〜
２５７°Ｃ６Ｃ（１〕１）＝−４８，５（Ｃ［１，３、
Ｄ　Ｍ、　Ｆ　）。

元素分析（Ｃ２７■３６０６Ｎ６として）Ｃチ　　　１
１チ　　　　Ｎチ 計算値　５９，９７　６．７２　１５．５５測定値　５
９，８７　６．７３　１５．４２（２ンＢｔｙｔ−Ｊ’
ｈｒ　（Ｊ３ｆｆｉ／）　−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ　−
ＣＩ（Ａの製造ＢＩｌｌＩｔ−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ−
ＤＯＨＡ　（特開昭５５−５９１５２号公報の第２０．
２１区に製法開示済）９５２を酢酸エチルに懸濁して１
Ｎ硫酸を加えて振盪することにより脱Ｄ　ＣＨＡを行う
。有機層を水洗後、芒硝で脱水し濃縮する。得られる油
状物をＴＦＡ３［］ｄに溶かして４５分間室温で反応さ
せることによｆｉＢθを基を脱離させる。過剰のＴＦＡ
を減圧留去後、残渣をジクロルメタン５Ｄｄに溶かして
冷却下ＴＥＡで中和する。このものに１３θＣ−Ｔｈｒ
　（ＢＪ／）　−０Ｎｓｕ　６．　Ｏｆを加えて４８時
間反応させる。反応混液を濃縮して酢酸エチルに再度溶
かして５チ重曹、水、１Ｎ塩酸および水の順によく洗い
、有機層を硫麻で脱水する。有機層を濃縮してエーテル
に置き換えてから冷却下にＣＨＡを滴下して加えて中和
し、題記目的物をＣＨＡ塩として結晶させる。メタノー
ル／エーテル−ｎ−ヘキサンの系で再結晶させることに
より題記化合物７０ｆｉ’（収率８０％）を得るｏＭ点
１０６〜１０８°Ｃ８５− 〔α）１．＝＋１６１（Ｃｏ９、ＤＭＩｉ’）。

元素分析（（コ３７■］５．０８Ｎ３・１／２Ｈ２０と
して）Ｃチ　　Ｈ係　　Ｎ％ 計算値　６５，４６　８，３２　６．１９測定値　６５
，５８　８，３９　６．１９（３）Ｂｏｔ−Ｄ−Ｔｒｉ
１−Ｔ−ｙｓ　　（Ｃｈｚ　（ｏ−ＣＩ　）　　：ｌ　
−Ｔｈｒ　　（Ｂｘ　１）−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　（ＢｚＩ
り　−Ｄ　−Ａｓｕ−ＯＢｚｌの製造前項で得られたＲ
ｏＣ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ　
−ＣＩ−ＴＡ　３．　ｏ　ｆを酢酸エチルに懸濁して１
Ｎ塩酸を加えて振盪することによりＣＨＡを除く。有機
層を水洗し、芒硝で脱水して濃縮する。油状物をＴＦＡ
１５ｍｌに溶かして室温で４５分間反応させてＢｏｃ基
を脱離させる。過剰の酸を減圧留去後、残渣をＤ　Ｍ　
Ｆ　５　ｍｌに溶かして冷却下でＴＥＡで中和する。こ
の溶液を一２０°Ｃ以下に冷却する（溶液ｌとする。）
。

ＢｏｘニーＤ−’Ｊ１ｒ／ｊ−Ｔ、ｙｓ　（Ｃｂｚ　（
０−ＣＯ）　−Ｔｈｒ　（Ｂｉ７）　−Ｐｈｅ　−ＮＨ
ＮＩ（２（特開昭５５−５９１５２号公報の第２７．２
８区で製法開示済）４４７をＤＭＦ１０肩ｌに溶かして
一２０°Ｃ以下に冷却しながら５．５　Ｎ塩酸／ジオキ
ザン３．６５　ｍｌを滴下して加える。更にインアミル
ニトリソト１．Ｏπｌを加えて一２０°Ｃで６０分間反
応させる。ヒドラジン試薬反応マイナスを確認後、同温
度でｉ’　Ｅ　Ａを加えて中和する（溶液■とする。）
。

溶液Ｉと溶液■を混合し、ＨＯＢＴｔ２Ｓｉ’を加えて
０°Ｃで４８時間反応させる。途中、ｉ’　Ｅ　Ａを用
いて時々ｐＨを７付近に調整する。反応液に０．５Ｎ塩
酸−飽和食塩水を加えて反応物を沈澱させる。沈澱部分
を戸数してフィルター上で水洗を十分行う。エーテルで
洗った後に残渣をエタノールに懸濁して還流する。冷却
後、エタノールと同量のｎ−ヘキサンを加えて析出する
不溶物を戸数する。フィルター上でエーテル、ｎ−ヘキ
サンでよく洗い、減圧乾燥することにより題記化合物３
．６７（収率５８チ）を得る。融点１６９〜１４１℃。

Ｃａ　］２０＝＋２０．０”　（ＣＤ、７、ＤＭＦ）。

１） 元素分析（０７６Ｔ″９１Ｄ１５Ｎ８°′とし１）Ｃチ
　　　　■チ　　　Ｎチ 計算値　６５，５６　６，６０　８．０５測定値　６５
，２３　６，６０　８．０１アミノ酸分析値（６Ｎ塩酸
、１１０°０１２４時間、チオグリコール酸、フェノー
ル添加）ＬＶＳｌｌｏｌ（１）；′１゛か、４．９８　
（２）　；　Ｐｈ／、１．００（υ；Ａｓｕ、　１．　
Ｑ　３　（１）　；　Ｔ’７’、０．７６　（１）　ｉ
　ＮＨ６，１，８１（１）（４）Ｂｏｃ−Ａ　５ｎ−Ｐ
Ａ／−Ｐｈｅ　−Ｉ）−Ｔｒｉ−’Ｔ’ｈｒ　（ＢＺ７
）　−Ｐｈｔ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）−１）−Ａｓｕ−Ｏ
Ｂｚｌの製造（全縮合工程）前項で得られたＢ　ｏｔ：
　−Ａ　５ｎ−Ｐ　ｈｅ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｙ−
Ｌｙｓ　［Ｃ１ｙ：　（ｏ−ＣＩ　）　］　−Ｔｈｒ　
（Ｂｉ２）　−Ｄ−Ａ　５ｕ−ＯＢｚｌ　’ｌ、　８　
Ｓ’を酢酸１０ｍ１に溶かし、戸−トルエンスルホン酸
１．７５１ｉ’を加えて室温で１時間反応させることに
よりＢｏｃ基を脱離させる。エーテルを加えてペプチド
を沈澱させ、沖取乾燥する。このものをＤＭＦＩＤ＊／
に溶かし、’Ｉ’ＥＡで中和し、−２０°Ｃに冷却する
（溶液Ｉとする）。前４４項で製造した（９）　　　　
　　　　　　　　、、。

Ｂｏｃ−Ａｓｎ−１’Ａ／−Ｐｈｅ−ＮＨＮＩ（２１，
２？をＤＭＦ２０＋＋ｙ？に溶かして一２０°Ｃ以下に
冷却し々から４．８Ｎ塩酸／ジオキザン２．　Ｏｙｎｌ
を滴下しながら加える。更にイソアミルニトリソト０．
５５　ｍｌを加えて一２０°Ｃで３０分間反応させてア
ジド化する。同温度下でＴＥＡを加えて中和する（溶液
■とする）。

溶液Ｉと溶液■を混じ、ＨＯＢＴＯ，２６ｙを加加えて
生成物を沈澱させる。フィルター上で水洗いを十分行い
、更にエーテルで洗う。このものをエーテルに懸濁して
還流すると完全に溶ける。徐変行うことにより題記の化
合物２．９８Ｓ’（収率８２％）を得る。融点２０５〜
２０８°Ｃ０２Ｂ′′ 〔ａ〕ｎ　−＋　６．３　（Ｃ１，８、ＤＭＦ）。

元素分析（Ｃ９８Ｈ１１５０１９Ｎ１２Ｃ１６１／２■
２０として）０％　　　■チ　　Ｎチ 計算値　６５，０３　６．４６　９．２９測定値　６４
，９０　６，４８　９．１９（１０） アミノ酸分析値（６Ｎ塩酸、１１［１’０１２４時間、
チオグリコル酸、フェノール添加） ＬＦＳ、　１．　ＯＥｌ（１）　；　Ａｓ戸、０．９６
（１）；　Ｔｈｒ、　１．９８（２）ｉ　ＡＳｕｌｌ、
　ＯＥｌ（１）　；　Ｐｈｔ、２．９３（３）；　Ｔｒ
ｆｉｌｏ、７７（１）。　　（Ａ、ｓ戸はアスパラギン
酸を表わす）前項で得たＢ　ａｔ−４ｓｎ−Ｐ　ｈｅ　
−Ｐ　ｈｅ−Ｉ）−Ｔｒｆ−Ｌｙｓ　［：ＣｂＪｌ（θ
−Ｃ／）　）　−Ｔｈｒ　（ＨｘＱ　−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ
　（Ｉ３ｚｌ）　−Ｄ　−Ａ　５ｕ−ＯＢｉ１２、Ｏｆ
をピリジン２０ｍ１に溶かしてＴ　Ｆ　Ａ　−０Ｎｐ（
ＣＦ３ＣＯＯ−０６Ｈ４ＮＯ２）　１．３１を加えて５
０°Ｃで５時間反応させてωカルボン酸のエステル化を
行う。エーテルを加えて目的物を沈澱させて加数し、フ
ィルター上でエーテルで洗う。減圧乾燥することにより
１，８２０粉末を得る。このものを酢酸１０１１１に溶
かし、戸−トルエンスルホン酸１．［］ｙを加えて室温
で１５時間処理するととによりＢｏｔ基を脱離させる。

エーテルを加えて析出する不溶物を戸数し、エーテルで
洗った後に減圧乾燥する。このものをＤＭＦ５Ｄｇｔに
溶かして、５０℃に加温した乾燥ピリジン５００ｉ／に
滴下して加え、同温度で２４時間反応させることにより
環化を行う。

ピリジンを留去してエーテルを加えることによ、濃縮後
エーテルを加えて再沈澱させて精製する。

更に５０グのシリカゲル　カラム（クロロホルムで平衡
化）に吸着させてクロロホルム：エタノール：酢酸（５
：　２　：　５）の系で展開させて精製することにより
題記化合物０．７５り（収率４９チ）を得る。

（６） 前項で得だ化合物４ＣＪ’？＋＋ｌ、アニソール１　ｍ
ｌおよびエタンジチオール０．１　ｍｌの混合物をフッ
化水素１０ｇ／に溶かして０°Ｃで６０分間反応させる
ことにより脱保護基を行う。過剰のフッ化水素を留去後
残渣をエーテルで洗い固化させる。エーテル、酢酸エチ
ルで繰り返し洗った後、との絹粉末を５０チ酢酸に溶か
して２〜６襲に稀釈してダウエックスｌＸ２（Ａｃ１）
カラム（３０ｍｌ）にかけると大部分は樹脂に吸着され
る。５０チ酢酸で溶出される部分を凍結乾燥することに
より１６０ｑの粉末を得る。このものをセファデックス
ＬＨ−２０（３Ｘ８Ｄｚ、２Ｎ塩酸）でのゲル濾過およ
びセファデックスＧ−２５（３Ｘ　４５ａｎ）での分配
クロマトグラフィー（ｎ−ブタノール：＃酸：水−４：
１：５）によって精製することにより目的化合物６５．
７１Ｆを得る。

アミノ酸分析値（６Ｎ、１１０°Ｃ１２４時間、チオグ
リコール酸、フェノール添加）：ＬＦｆ、　　０．９９
（１）；　Ａｓ戸、　０．９９（１）；　Ｔｈｒｌｌ、
９２（２）。

ＡＳｕ、　　１．　Ｏ０（１）　；　Ｐｈｔ、３．０３
　（３）　；　Ｔｒｐ、　ｏ、　ａ　２　（１）を里■
笠眞恍歳 本発明化合物は水に可溶の白色粉末で、ｐ紙電気泳動（
１））（１，９および４８．１５００Ｖ、６０分）およ
び薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート）〔溶
媒系、ｎ−ブタノール：酢酸：水−４：１：５、上層で
Ｒ／＝０．４３１、〔溶媒系、ｎ−ブタノール：酢酸：
水：ピリジン−３０＝６：　２４　：　２　［１−ｃ　
ｌ￥’＝０．７２　］　Ｋオイテソ；Ｍ’ｉ単一のスポ
ットを有する。〔α）、、”−−６８，０°（ＣＯ５３
５，２Ｎ酢酸）。

薬理学的性質 本発明ノナペプチド化合物の生物学的活性の一端は下記
の動物実験で示される： 方法 体重２００〜２５０ｖＯ８Ｄ系雄性ラツトを使用シ、ベ
ンドパルビタール５０η／ｋｑ（体重）全投与して麻酔
し、頚動脈よシカニューレを挿入してアルギニンを１　
ｔ／ｋＱ　（体重）７時間の割合で６０分間持続注入し
た。検体としての天然型ソマトスタチン（ＳＳで表わす
）および本発明化合物の基礎投与量を４μ？／ｋｑ（体
重）７時間とし、両検体の基礎投与量およびその１０倍
および１００倍量をアルギニン注入開始と同時に注入し
た。対照として生理食塩水注入を行った。

それぞれの注入ラットにつき、前、１５．３０．４５お
よび６０分に１　ｍｌずつ採血し、その都度林 あらかじめ用意した洗浄赤血猥を注入し、生理的状態と
して実験を行った。

血糖はグルコライザーを用いたグルコースオキダーゼ法
、血中インシュリン抗体（Ｉ　ＲＩ）およびグルカゴン
抗体（Ｊ　ＲＧ）はＲＴＡキットを用いだ二抗体法、ガ
ストリンはチャコ−ルーデキストラン法そして成長ホル
モン（ＧＨ）は米国Ｎ　Ｉ　Ｈより提供された１％ａｌ
ＧＨ抗体を用いて標識精製し、ポリエチレングリコール
による一抗体法で、それぞれ測定した。

結果 １）ガストリン分泌抑制作用は、ＳＳでは基礎投与量で
抑制するのに対し、本発明化合物では１０倍基礎投与量
で抑制が認められた。また、持続作用はＳＳおよび本発
明化合物共に認められた（添付図面第１図ａ、ｂ参照）
。

以上より本発明化合物のガストリン抑制作用はＳＳより
少し弱いが、持続性を有すると認められる。

２）ＯＨ分泌抑制作用は、ＳＳおよび本発明化合物で同
様に基礎投与量で６０分まで有意に抑制がみられ、更に
注入中止１５分後にはＳＳでは１００倍基礎投与量で抑
制したのに対し、本発明化合物では基礎投与量で抑制し
持続性が認められた（添付図面第２図ａ１　ｂ参照）。

以上より、ＯＨ分泌抑制作用に関し、本発明化合物はＳ
Ｓと同程度の作用を有し、更に持続性についてはＳＳよ
り強力と判断される。

３）グルカゴン分泌抑制作用は、８Ｓでは基礎投与量で
認められるのに対し、本発明化合物では１００倍基礎投
与量でも抑制がみられなかった（添付図面第３図ａ、ｂ
参照）。

４）インシュリン分泌抑制作用は、ＳＳでは基礎投与量
で認められるのに対し、本発明化合物では１００倍投与
量でも全くみられなかった（添付図面第４図ａ１　ｂ参
照）。

５）血糖（グルコース）は、ＳＳでは基礎投与量で有意
な低下を認めだのに対し、本発明化合物ではグルカゴン
分泌の抑制がみられないため血糖低下もみられなかった
（添付図面第５図ａ、ｂ参照）。

結論 本発明化合物はガストＩＪンおよびＧ　Ｈの分泌抑制に
つきＳＳと同傾向を有するのに対し、膵臓に由来するイ
ンシュリンおよびグルカゴンの分泌抑制についてはＳＳ
と異なり、はとんど機能せず、従って血糖も抑制しない
特異性を有すると認められる。

それで、本発明化合物は臨床上消化性胃潰瘍等の治療に
適用できることが期待される。

急性毒性 本発明化合物の５ｑ／ｋｑｃ体重）を雌雄マウスの尾静
脈内投与し、１４日間の一般症状および体重を検査した
が異常は認められず、致死例もなかった。１４日間の観
察終了後層殺し剖検したが全臓器に異常所見を認めなか
った。

本発明化合物の臨床的応用はなお今後の開発により確立
されるべきものであるが、一応消化性胃潰瘍患者の体重
１　ｋＱ当り水晶１ｑを１時間を要して腸管外投与する
ことを基準的治療用投与量とし、症状に応じて適宜用い
ることが推奨される。

製剤例（注射液） 本発明化合物　　　　　　　　１０７ 食塩　　　　　　　　　　　９００グ 注射用蒸留水　　　　　ａｔｌｌ、　０００　ｔｔｌ上
記溶液を無菌的に１　ｍｌ容のアンプルに充填、封入す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図ａはアルギニン刺激（１グ／ｋＱｃ体重）７時間
）ラットによる本発明化合物の注入投与による血中グル
カゴン量の消長を示す線図で、同すは同条件下でンマト
スタチンを注入投与した場合の血中グルカゴン量の消長
を示す線図である。 第２図ａおよびｂは第１図と同条件下でそれぞれ本発明
化合物とソマトスタチン投与の場合の血中成長ホルモン
（Ｇ　Ｈ）量の消長を示す線図。 第６図ａおよびｂは第１図と同条件下でそれぞれ本発明
化合物とソマトスタチンを投与した場合の血中グルカゴ
ン抗体（ＩＲＱ）量の消長を示す線図。 第４図ａおよびｂは第１図と同条件下でそれぞれ本発明
化合物とソマトスタチンを投与した場合の血中インシュ
リン抗体（Ｉ　ＲＩ）量の消長を示す線図。 第５図ａおよびｋは第１図と同条件下でそれぞれ本発明
化合物とソマトスタチンを投与した場合の血中グルコー
ス量の消長を示す線図。 全線図を通して、折線−−４は生理食塩水の４ｐｔ／ｋ
ｑ（体重）７時間（以下基礎投与量とする）投与群、←
−−４は各検体の基礎投与量投与群、０−−−−＝４は
各検体の基礎投与量×１０倍量投与群、そして←−→は
各検体の基礎投与量×１００倍量投与群の場合をそれぞ
れ示す。争およびネ◆は統計的手技による危険率（Ｐ）
がそれぞれ０．０５　％および００１％以下であること
を表す。 （特許出願人　白井松新薬株式会社） （代理人　弁理士　糟谷　安） 痴　ｌ ユ Ｍ　　　　　４　　　　　ｆｏ　　　　　４５６１＋　
　　　　＋ｌＩＯリ　　　ρ　　　ｊ　　　ａｏ　　　
分ｏ　　　　ｒＳＦ”　　　　ＹＳ　　　　６’　　／
ｉ？３　層 ０　　　１５　　　９　　　４％　　　　Ｍ’　　／ｉ
手続補正書（自発） ／事件の表示 昭和５７年１２月２８日提出の特許願 ２発明の名称　　　　　　　吃Ｚ−＞う〉７″新規生理
活性ペプチド化合物 ３補正をする者 事件との関係：特許出願人 住所　滋賀県甲賀郡水ロ町大字宇用字稲場３７番地の１
グ代理人 ２、補正によシ増加する発明の数：増加なしく５）明細
書第１１頁第２行目に「チオグリコル酸？補正の内容 （１）明細書第４頁第４行目に、「α−アミノスクチニ
ル型」とあるのを「α−アミノスクシニル型」に訂正す
る。 （２）明細書第６頁第２０行目（最下行）に「硫麻」と
あるのを「硫酸マグネシウム」に訂正する。 （３）明細書第９頁第１１ないし１２行目のアミノ酸結
合式ｊ　Ｂｏｔ−Ａｓｎ−Ｐｈｔ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｉ
−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ　）−Ｐｈｔ−Ｔｈｒ　（Ｂｇｌ）
−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ　Ｊとあるのを、「Ｂｏｔ−Ａ
ｓｎ−Ｐ　ｈｅ−Ｐ　ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｌｒ−Ｌｙｓ　（
Ｃｂｚ　（ｏ　−ＣＩ）　）−Ｔｈｒ　（Ｂｇｌ）−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ　（Ｂｇｌ）−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ　Ｊ
と誤記を訂正する。 （４）明細書第９頁第１３ないし１４行目の２行を全部
抹消し、代わりに下記を挿入する：「前項で得られたＢ
ｏｃ−Ｄ−Ｔｒｌｒ−Ｌｙｓ　〔Ｃｈｉ　（ｏ−ＣＩ）
　］−Ｔｈｒ　（Ｂｇｌ）　−Ｐｈｔ−Ｔｈｒ　（Ｂｇ
ｌ）　−Ｄ−Ａｓｕ−ＯＢｚｌ　２．８ｆ　Ｊ（２） 」とあるのを、「チオグリコール酸」と長音符を挿入す
る。 （６）明細書画１１頁第６ないし７行の２行を全部抹消
し、代わりに下記を挿入する： （７）明細書第１２頁下から２行目に「４０９ｍｔＪと
あるのをｒ４ｏ９ｖＪと誤記を訂正する。 （８）明細書第１３頁第１４行目と第１５行目の間に下
記を補充する： 「元素分析（Ｃ６４■７ｃｐ１４Ｎ１１・２Ｃ■３Ｃ０
０Ｈ−３Ｈ２ｏとして）０％　　■チ　　　Ｎチ 計算値　５８，３０６．７１１１．００測定値　５８，
０９　６．７７　１１．２６　　Ｊ（特許出願人　白井
松新薬株式会社） （３）−３３１・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン、１７戸はトリ
   プトファン、Ｌ１２はＬ−リジンそしてＴｈｒはＬ−ス
   レオニンを表わす。） で表わされるノナペプチド化合物およびその薬学的に許
   容される酸付加塩。