JPS59116276A - 抗ウイルス剤として有用なイソキサゾ−ル類、およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な５−（アリール脂肪族）−３−低級アル
キルイソキサゾール類およびそれらの異性体、それらの
製造方法、並びに抗ウィルス剤としてのそれらの使用方
法に関する。 米国特許第４２６８６７８号明ＩＶ（ＩＩ書には次式で
示される抗ウイルス活性化合物が開示されている。 １？ （式中、Ａｒはハロゲン、低級アルコキシ基、ニトロ基
およびヒドロキシ基からなる群から選択される１個また
は２個の置換基により置換されたフェニル基であり、Ｙ
は（ＣＢ、）ｎ　１　ｔ、＝は０　（ＣＨｂ）ｎであり
、ここでｎは１〜８の整数であり、そしてＲは低級アル
キル基である。〕 この特許で実例として開示され１こ特ボ化は物は４−４
４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ブチル］
−３，５−ジエチルインキサゾール、４−（７−（２−
クロロ−４−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−３，５
−ジエチルインキサゾール、および４−４６−（２−ク
ロロ−４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］−３，５−
ジエチルイソキサゾールである。 本発明は次式で示される化合物に関する。 または （式中、１？、＆工炭素原子数１〜３のアルキル基であ
り：Ｘは、０−またはＣ１１２であり；ｎは４〜８の整
数であり；セしてＡｒはフェニル基もしくは１１固１１
こば２個のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルカノイル基、１−オキシイミ
ノ−低級アルキル基、ヒドラジノカルボニル基、カルバ
ミル基またはＮ、Ｎ−ジ（Ｊｌアルキルカルバミル基に
より置換されたフェニル基である。） 抗ウイルス性組成物は有効量の上記式■またはＩＩの化
合物のうちの少なくとも１種を適当な担体または希釈剤
と組み合わせたものから成っている。 弐１またはＨの化合物は、 α）３−７（−５−メチルイノキサゾールのアルカリ金
属誘導体を式１１ａｌｌ　　ＣＣＴｏ）ｎ　Ｘ　Ａｒ’
　　（ここでＨａｉ３は臭素−！たはヨウ素であり、Ａ
ｒ’はフェニル基もしくは１個または２個のハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基まｆこは
シアノ基によりｔｉ換されたフェニル基である）の化合
物と反応させる；あるいは ｂ）次式 ＩＶ （式中、１ｉａＪ！は臭素またはヨウ素である）で示さ
れる化会物全式１１ＵＡｒ’　＜、ここでＡｒ’は先に
定義した通りである）の化合物のアルカリ金属塩と反応
させる； ことにより製造することができる。 ウィルスの生育場所に抗ウイルス有効量の式■壕にはＨ
の少なくとも１種の化合物ケ接触させることによりウィ
ルス全撲滅することが

【社能である。 式■およびＩ■の化合物において、フェニル基が（，１
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルカノイル丞またはジ低級アルキルカル
バミル基により置換されている場合に、その低級アルキ
ル部分は好１しくは１〜４個の炭素原子をもち、直鎖ま
γこは分枝鎖のいずれでもよい。またハロゲン置換基が
存在する場合に、それらはフルオロ、クロロ、ブロモ葦
たはヨードのうちのいずれでもよい。 ３−１ｅ　−５−メチルインキサゾールを式ｆｌａｉｌ
−（Ｃ＆）　？Ｉ−Ｘ’−Ａｒ’のアリール脂肪族７％
ライドでアルキル化することからなる式■の化合物の製
造方法は、通常本質的に無水条件下で強塩基の存在下に
実施される。この反応は不活性溶媒中室温以下の温度で
容易に進行する。好寸しい温度は一７０°〜−３０℃で
あり、これより高い温度は着色をも！こらしかつ収率を
低下させる。強塩基は３−Ｉｔ−５−メチルインキサゾ
ールのアルカリ金属誘導体を生成しかつノ・ロゲン化粘
金除去することによりＣ−アルキル化全促進させるいず
れの試薬であってもよく、アルカリ金属アルコキシド、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、１ｆこは
アルカリ金属炭化水素化合物（別えは、アルキルリチウ
ム）のような試薬が含捷れる。好ましい試薬はＮ−ブチ
ルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドである
。 前記方法はＡｒがフェニル基もしくは・・ロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基により置
換され１こフェニル基である式■の化合物を製造するの
に効果的である。Ａｒがカルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルカノイル基、ヒドラジノカルボ
ニル基１にはカルバミル基により置換された化合物は、
反応の進行に失敗するかもしくは競合的副反応のために
第一の方法では効果的に直接製造することができない。 Ａｒカｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基により１直
換され１こ化付物は一つの例外であって、この化合物は
第一の方法により低収率で製造をれる。その代り、Ａｒ
がカルボキシ基、低級アルコキンカルボニル基、低級ア
ルカノイル基、１−オキシイミノ−低級アルキル基、ヒ
ドラジノカルボニル基、カルバミル基またはＮ、Ｎ−ジ
低級アルキルカルバミル基により置換された化合物は、
Ａｒがシアン基で置換されたそれぞれの化合物から次の
ようにして製造される。 シアン化付物の酸加水分解は対応するカルボキシ化合物
金与え、次いでそのカルボキシ化合物を慣用方法でエス
テル化すると低級アルコキシカルボニル置換化合物が生
ずる。シアン化合物の緩オロナアルカリ加水分解はシア
ノ基がカルバミル基により置換された対応するアミド化
合物を与える。 Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミル基はカルボキシ置換
化合物の酸塩化物をジ低級アルキルアミンと反応させる
ことにより生成する。 Ａｒが低級アルカノイル基て置換された式■の化合物は
通常のグリニヤール反応により対応するシアン化合物ヲ
低級アルキルマク不シウムハライドと反応させて製造さ
れる。ヒドロキシルアミンとのオキシム形成は１−オギ
シイミノー低級アルキル化合物全与える。 ヒドラジノカルボニル基は通常のアミド化反応により対
応するアルコキシカルボニル化合物全ヒドラジンと反応
させて製造される。 ７１Ｊ−ル脂肪族ハライド中間体１１α１３　　（ＣＨ
２）ｎ−Ｘ−Ａｒ’は既刊化合物である。ＸがＯである
中間体は、米国特許第４０３１２４６号明細書に記載さ
れるごとく、シバライドｌ１ａ１３−（ＣＨ２）ｎ　−
Ｈａｌ；　ｆフェノール１１０Ａｒ’のアルカリ金属塩
と反応させることにより製造される。ＸがＣＨ，である
中間体は米国特許第４０９３７２６号明細書に開示され
１こ方法に類似し１こ方法により製造され、出発物質と
して適当なアルデヒドＡｒ’ＣｌノＯとメチルシクロプ
ロピルケトンを用いて上記特許の反応工程Ａｉ行う。 ＸがＯである式■の化合物は１ｆこ式■１の３−　／＜
−５−ハロアルキルインキサゾールをフェノール１１０
Ａｒ’のアルカリ金属塩と反応させることにより製造さ
れる。この反応は上ｄ己の置換インキサゾールとフェノ
ールを不活性浴媒中炭酸カリウムのようなアルカリ金属
塩基と共に加熱することにより実施される。式ＩＩの中
間体は３−Ｒ−５−メチルインキサゾールのアルカリ金
属誘導体をシバライドｌ１ａ１３−（Ｃ１１ｔ＞ｎ−１
１ａ１３と反工６させて製造される。 式ＩＩの化合物に同様に式ｔＶの５−Ｒ−３−ハロアル
キルインキサゾールをフェノールＨＯＡｒ’のアルカリ
金属塩と反応させることにより製造することができる。 式ｌ■の化合物は出発物質として５−Ｎ　−−ｆンキサ
ゾールー３−カルボン酸ヲ用いて通常の側頭同族体化反
応を含む一連の反応により製造される。これは後述の実
施例４０に記載した方法により示きれる。 本発明化合物の構造は合成方法、元素分析、赤外スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより確認された。 式■および１■の化合物は抗ウィルス剤として有用であ
り、また抗ウィルス活性金竹する他の式■および１■の
化合物のｆこめの中間体として有用である。リノウイル
スに対する本発明化合物の試験管内試験はそれらが約０
．０４〜２５μ２／ＴｎＩ３の最小阻止＃ＪｊＡＭＩＣ
）でウィルスの増殖を阻止することを示し１こ。ＭＩＣ
値は標準段階希釈法により測定した。本発明の好ましい
化合物である５４７−（２〜クロロ−４−メトキシフェ
ノキシ）へブチル」−３−メチルインキサゾールの広範
囲な試験は多数のリノウイルスやポリオウィルスを含む
種々のピコルナウィルスおよび腸内ウィルスに対して試
験管内活性を示し、同様にマウスのポリオウィルス感染
に対して生体内活性を示した。 抗ウイルス組成物は静脈内注射や筋肉的注射による非経
口投与のｆこめに、あるいは昇腔内や眼球へのＩＩＭ　
Ｊ’ｔＪのｆこめに、製く（１上許谷さｎる水１１ト、
有機１１こは水・曲有機媒体中の希釈溶液もしくは懸濁
液全調製することにより処方され、ｆ、１こ経口投与の
ｆこｙ）に慣用の賦形剤ケ用いて錠剤やカプセル削にｓ
ｎ製きれる。 ５−Ｃ７−（２−クロロ−４−メトキソノエノキＥｌ；
／ビ＝Ｃ１ｉＳ、　ｎ、＝　７、Ｘ＝０．　Ａ、ｒ−＝
２−Ｃ１３−４−Ｃ１ｔ＊ｕＣｒ、Ｉｉｓ　」 乾燥テトラヒドロフラン７０　ｍｅ中３．５−ジメチル
イノキザノ゛−ル２．９１　？　（０，０３モル）のｆ
昆合物を一７０Ｃ１／ｉ：冷却し、これに１１−ブチル
リチウム（］、、５５５モルヘキサン溶液　１８．８ｄ
（０，０３モル）およびテトラヒドロフラン３ｍｅ中の
６−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−へキシ
ルプロミド９．６　ｒ　（０，０３モル）ヲπ」えた。 追加のテトラヒドロフラン１０ｍＡ’ｉ加え、その反応
混合物全一６５℃で１時間撹拌した。その後反応混合物
は室温１で暖めて２日間その１１に保ち、次いで減圧＃
縮してオレンジ色の油２２２食得た。 その油を５光塩化アンモニウム水浴液８０ｍ１とエーテ
ル１００Ｎとに分配した。水相はエーテル８０ｍＢで２
回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて減圧濃縮した。 残置は無水エーテル１００Ｎに溶解して酸化アルミニウ
ム３００　ｙ　ｙ、）含むカラムでクロマトグラフにか
けた。そのカラムはエーテルに’ｃ次第に増加させｆこ
ヘキサン（スグリソルブＢ、５ｋｅｌｌｙ　５ｏ−１ｖ
ｅ　Ｂ）で溶離した。エーテルケ２０〜４０％含む溶離
剤は所望の生成物である５−４７−（２−クロロ−４−
メトキシフェノキシ）へブチルクー３−メチルインキサ
ゾール’ｉ６．Ｏｒもたらした。 融点４５〜４６℃。 中間体である６−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）へキシルプロミドは米国特許第４０３１２４６号明
細書の実施例２に従って２−クロロ−４−メトキシフェ
ノールのカリウム塩と１．６−ジブロモヘキサンから製
造された。 実施例２ ５−ＩＬ７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキリチ
ウム巌３，５り（０，５モル）は油？除くためにヘキサ
ンで洗浄し、約５闘の長さに切断して反応容器に添加す
る互でテトラヒドロフラン中に貯蔵した。この反応は窒
素人口、温度Ｈ１および圧力子側の硲加用漏戸を備えた
１ｅフラスコ中で実施した。乾燥テトラヒドロフラン１
２５ｍｇ７．（フラスコに入れ、窒素カバー全設置して
リチウＪ−崗會加えた。ジインフ′ロビル”ｒミン７７
ｍｅ（０，５５モル）を全部一度に徐加し、内部温）隻
ケ２０〜２５℃に維持しながらスチｖン４０ｍｌ　（０
，３５モル）　’ａ：　２時間にわ１こり滴下した。滴
下が兄了し７こ時点で全部のリチウムが消費されるまで
（約２時間）その混合物を室温で撹拌した。 リチウムジイソプロピルアミドな含む反応混合物はドラ
イアイス−イソプロパノール浴で一５５℃に冷却し、３
．５−ジメチルインキサゾールｓｏ？（ｏ、５モル）の
１５分にわたる添加の問および１時間の撹拌の間−５５
±５℃に維持した。 追加のテトラヒドロフラン１２５１にゆっくり添加して
温度上昇を防いだ。温度を一５５±５℃の範囲に維持し
て、１−（，６−フロモヘキシルオキシ）−２−クロロ
−４−メトギシベンセン（メタノールから再結晶し１こ
もの）　１６６　ｔ　（０，５モル）の砧加を開始し１
こ。反応は発熱的であって、温度を一３０℃以上になら
ないようにして添加を完了させるのに約４５分奮要しｆ
こ。姫加終了後、そのσも合物は￥温で一晩撹拌しｆコ
。反応混合物を減圧９縮してこは〈色の油を得、これは
５％塩化アンモニウム水浴ｇ　７００ｘ／Ｒ：エチルエ
ーテル７５０ｍ１３とに分配し１こ。有機層を分離し、
水相はエーテル（３００ｍ、ｚｏｏｍ）で２回抽出しｆ
コミ有機抽出物ケ合わせて水４００ｍ１次いでブライン
３００厩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。 Ｐ週により乾燥剤を除去した後、Ｐ液を回転蒸発器で濃
縮して薄いこはく色の油１９０ｒ’ｉ得、これは放置し
た際結晶化した。その結晶性残渣はエチルエーテル３８
０ｍＡＫ溶解してヘキサン３８０ｍ１で希釈した。九の
溶液を冷却して結晶化した固形分葡沖過により分離し、
ケークはエーテル−ヘキサン１：１の混合溶媒２００ｍ
１で洗浄した。自然乾燥させた固形分の正量は１０１．
６　ｒ　（理論の６０＋Ａ）であった、母液は再度を層
線して油８２２倉所だ。それケエチルエーテル１２５ｍ
１［］解ｔ。 てヘキサ７１６５ｍ／！’で希釈し、第二の収獲分２８
，３７（理論０９月６．８％）を倚だ。こうして得られ
た５−［７−（２−クロロ−４−メトキシンエノキシ）
へブチル」−３−メチルインキサノ゛−ル１２９．９ｆ
は室温の減圧室中て乾ノ栗智−じだ抜上の融点は４５〜
４６℃であって実＆！ｊトリ１でｆＩＪられた化合物と
同一であった。 さらに２０Ｘの生成物が、ストリップした残渣ｒ吸引濾
過器上のシリカ７ＧＬ　１３光硫酸カルシウム半水第１
１物を含むペイカー試薬（Ｂａｋｅｒ　ｒｅα−ｇｅｎ
ｅ）〕のパパラに吸涜させて、そのパッドを酸４ＪＪＶ
Ｃヘキｔ　７　テｍＭし次いでヘキサン−エーテル５：
１の混合溶媒で溶離することにより、母液がら倚られた
。ヘキサンは出発′吻質（ブロモエーテル）ヲ含んでい
て、ヘキサン−エーテルは最終生成物ケ含んでいた。 試験管内試験は５−　［７−（２−クロロ−４−メトキ
シフェノキン）へブチルＪ−３−メチルインキサゾール
が２７種のヒトリノウイルス血渭型のうちの２４種（７
種の最も一般的な血清型のうちの６種）に対して活性（
ＭＩＣ＝Ｏ，（Ｊｌ〜５．８μ２／Ｍ）であることを示
した。これは１だ他のピコルナウィルスや腸内ウィルス
に対しても活性でめ９．１５’ｃｈｏ−９、ＪＪｃ／Ｌ
ｏ−１１、ｌ’ｒ）ｌｉｏ−２およびＰｏ１ｉｏ−３Ｖ
Ｃ対してそれぞれ０，１５．０．０４．０．１５および
帆０８μ２ＡのＭＩＣ値を示した。 ５４７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキン）へブ
チル〕−３−メチルイソキサゾールは互だ生体内でも活
性であった。マウスに致死量のポリオウィルス全大脳内
に感染させ、プラシーボのコーン油寸たはコーン油に溶
解した試験化合物全経口的に１４日間投与した。その結
果上記化合物の最小阻示量は３１〜／即（１日２回）で
あることがわかった。上記化合物の非経口投与は２００
Ｌ　）−）、、ｏ　’ａ＝　ｆｉｔに高い対抗量のポリ
オウィルス全感染させ７ζマウスの死を予防した。 ５−Ｃ７−４２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）へ
ブチル〕−３−メチルインキサゾールはリンウィルス２
型に対して米国特許ｌ　４，２６８゜６７８号明細４の
対応する２−クロロ−４−メトキシフェノキシ化合物の
少なくとも１５倍の試験管Ｖ幻占性をボすことが見い出
はれた。 次の実施例３〜１５は実施例１に記載した方法に類似し
た方法で製造された。 ５１Ｌ６−（２−クロロ−４Ｔ−メトキシフェノキ〔１
：　ｎ＝ＣＨｓ、ｎ−＝＝６、Ｘ−０、Ａｒ＝２−ＣＩ
−４−Ｃ１１３０ＣａＨｓ　〕 ３．５−ジメチルインキサゾールと５−（２−クロロ−
４−メトキシフェノキシ）ペンチルプロミドから５３％
の収率で得られた。無色透明の液体；試験管内でのリン
ウィルス２型に対するＭＩＣ＝０−８μｍ７酎。 中間体である５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）ペンチルフロミドは２−クロロ−４−メトキシフェ
ノールのカリウム塩と１，５−ブロモペンタンから製造
された。 ５４５−（２−クロロ−４−メ］・キシフェノキシ）ペ
ンチル」−３−メチルインキサゾール［１：　１ｌ＝ｃ
ｌｉｓ、ｎ＝５、Ｘ＝Ｕ、Ａｒ＝２−（＃−４−ＣＩｉ
ｓＯＣＪｉ３Ｊ ３．５−７メチルインキザゾールと４−（２−クロロ−
４−メトキシフェノキシ）ブチルプロミドから６５光の
収率で得られた。極点３８℃：試験管内でのリンウィル
ス２型［ＮするＭＩＣ＝０．４μｔ／ｍ１０ 中間体である４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
シ）ブチルプロミドは２−クロロ−４−メトキシフェノ
ールのカリウム塩と１．４−ジブロモブタンから製造さ
れた。 実施例 ５−［７−（４−シアノフェノキシ）ヘプチル〕−３−
メチルインキサゾール 〔１；　ｎ＝Ｃ１ｉｓ、ｎ＝７、Ｘ＝０．　Ａｒ＝４　
ＮＣＣ６１ｂ〕３．５−ジメチルインキサゾールと６−
　（４−シアノフェノキシ）へキシルプロミドから得ら
れグヒ、融点り６℃；試験管内でのリンウィルス２型に
対して？４性量以下で不活１９二。 中１４］　体テある６−（４−シアノフェノキン）へキ
シルプロミドは４−シアンフェノールのカリウム塩と１
，６−シプロモヘキサンから製造Δれた。 ５−Ｃ６−（４−シアノフェノキシ）へキシルＪし　■
　：　ノ１＝ｃＨ，、ｔｔ　＝　６、　Ｘ　−０，Ａｒ
＝４−、ＮＣＣ６ノ１４Ｊ３．５−ジメチルインギザソ
ールと５−（４−シアノフェノキシ）ペンナルプロミド
から４９光の収率で得られた。口上ないし淡黄色の固体
、融点５４℃、試験管内でのリンウィルス２型に７ｊす
るＩｖｌ　Ｉ　Ｃ＝　３．１１１９’／ｍｌ。 中間体である５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルフ
ロミドば４−シアノフェノールのカリウム塩と１．５−
ジブロモペンタンから製造した。 ５４５１４−シアノフェノキシ）ペンチル］［Ｉ　；　
１ｌ＝ｃｌｉ３、ｎ＝＝５、Ｘ＝Ｏ１Ａγ＝４　ＮＣＣ
ｏＨ４」３．５−ジメチルインキサゾールと４−４４−
シアノフェノキシ）ブチルフロミドから４３％の収率で
得られグこ。Ｍ’ｌｉ点６０〜６１℃；試験管内でのリ
ンウィルス２型に対して毒性値以下で不活性。 中間体である４−（４−シアノフェノキシ）ブチルフロ
ミドは４−シアンフェノールのカリウム塩と１，４−ジ
ブロモブタンから製造された。 ５−　シフ　−（４−ｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルフェノキシ）へブチル」−３−メチルイソキサゾ［１
：ｌビニＣｌ１ｐ　、　ｎ＝＝５　、　Ｘ＝０．　　Ａ
ｒ＝４−　　（Ｃ１〕、）３ＣＵ　ＯＣＣｓ１ｆ４　」 ３．５−ジメチルイソキサゾールと６１４−１ｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルフェノキシ）ヘキシルプロミド
から２３％の収率でイｎられだ。融点７６℃；試験′α
内でのジノウィルス２型に対するＩＶｌ　１　Ｃ＝　６
．２　ｔｔ　ｔ７ｍｌ。 中間体である６　−（４−ｔｅｒｔ−ブナルオキシ力ル
ポニルフエノキソ）へキシルプロミドは４−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）フェノールのカリウム塩と
１，６−ジブロモヘキサンからＪＡ］’Ａされプこ。 実　ＪＭ　　ｉ＋ｊｌ　　９゜ ５−４７−４３−シアノフェノキシ）へブチル］し■；
ノｔ＝ｃＨ３、ｎ＝７、Ｘ＝０％Ａ？””３−ＮＣＣＪ
ｆ＊　Ｊ３．５−ジメチルイソキサゾールと６−（３−
シアノフェノキシ）へキシルプロミドから２４′）６の
収率でイ４すられた。融点４５℃０ 中ＩＩＩ　体である６−（３−シアノフェノキシ）へキ
シルプロミド（工３−シ了ノフェノールのカリウム塩と
１，６−ジブロモヘキサンから製造でれた。 ５−４８−（４−シアノフェノキシラオクチル〕［Ｉ　
；　Ｒ＝Ｃ１ｉ、、ｎ＝８、Ｘ＝Ｏ１Ａｒ＝４−ＮＣＣ
６Ｈ＋　］３．５−ジメチルインキサゾールと７−（４
−シアノフェノキシ）へブチルプロミドから３０．９６
の収率で得られた。淡黄色粉末、融点６０℃：試験管内
でのジノウィルス２型に対して毒性量以下で不活性。 中間体である７−（４−シアノフェノキシ）へブチルプ
ロミドは４−シアンフェノ−シト１．フージプロモベン
タンから製造された。 実７／Ｉｎ　ｆｌＩ　１１゜ ５−（７−（４−インプロポキシフェノキン）へブチル
」−３−メチルインキサゾール ［１：　１ｌ＝ｃｌｉｓ、ｎ＝７、Ｘ＝０．　Ａｒ＝４
−（Ｃ１ｌｓ）２Ｃ１ｉＯＣＪｂ　］ ３．５−ジメチルイソキサゾールと６−（４−インプロ
ポキシフェノキシ）へキシルプロミドから３０５Ａの収
率で得られた。薄い黄褐色の固体、融点３８℃；試験管
内でのジノウィルス２型に対するＭＩＣ＝０．６５μ？
／ゴ。 中間体の６−（４−インプロポキシフェノキシ）へキシ
ルプロミドは４−インプロポキシフェノール０）カリウ
ム塩と１，６−ジブロモヘキサンから製造された。 ５−　〔７−（４−インプロピルフェノキシ）ヘブ［Ｉ
　；　Ｒ＝ＣＩｉｓ、　ｎ＝　７、Ｘ＝Ｏ１Ａｒ＝４−
　（Ｃ１１３’ｈＣＩｉＣ６Ｈ＋　Ｊ ３．５−ジメチルイソキサゾールと６−（４−インプロ
ヒルフェノキシ）へキシルプロミドから７０メロの収率
でイ（１られた。粘稠な黄色のｌｆｙ体、試験管内での
ジノウィルス２型に対スフｒ　Ｍ　Ｉ　Ｇ””０．９８
μ２／耀。 中間体の６−（４−’Ｉソブロビルフエノキシ）へキシ
ルプロミドは４−イソプロピルフェノールのカリウム塩
と１．６−ジブロモヘキサンから製コ鴬された、。 ５−　［４−（４−シアノフェノキシ）ブチルＪ〜３−
メチルインキサゾール ＣＩ；Ｒ＝ＣＢ、、フ１−４、Ｘ＝Ｏ１Ａｒ−４−ＮＣ
Ｃ６Ｈ４］３．５−ジメチルインキサゾールと３−（４
−シアノフェノキシ）プロピルプロミドから得られた。 無色の液体。 中間体の３−（４−シアノフェノキ／）プロピルプロミ
ドは４−シアノフェノールのカリウム塩と１，３−ジブ
ロモプロパンから製造された。 ５−　（７−（４−クロロフェノキシ）ヘフチル〕−３
−メチルインキサゾール しＩ　；　Ｒ，＝ＣＢ、、ｎ＝７、Ｘ＝０．　Ａｒ＝４
−Ｃ１３Ｃ６Ｈ４］３．５−ジメチルインキサゾールと
６−（４−クロロフェノキシ）へキシルプロミドから得
られた。無色の固体、融点８１℃；試験管内でのジノウ
ィルス２型に対するＭＩＣ二１．５μｆ　／ｍｌ、およ
びポリオ−２ウイルスに対するＭＩＣ＝０．４μ２／　
ｍｌ　０ 中間体の６−（４−クロロフェノキシ）へキシルプロミ
ドは４−クロロフェノールのカリウム塩と１，６−ジブ
ロモヘキサンから製Ｑされた。 実　　ｈ也　　Ｉ９リ　　１５゜ ５−４７−（２−クロロ−４−メチルフェノール）しＩ
　；　Ｉｔ−（：Ｉｉ、、ｔｔ　：＝＝　７、Ｘ＝０．
Ａｒ＝２−Ｃｌ−４−ＵＪムＣＪｊ、〕 ３．５−ジメチルインキサゾールと６−（２−クロロ−
４−メチルフェノール）へキシルプロミドから得らノシ
／こ。こ＆」ｌ　＜色の油：試験背向でのｑノウイルス
２型に対するＭＩ　Ｇ−１，２Ｉｔ　９　／　ｍｌ、お
よびポリオ−２ウイルスに対するｊ＋４１　Ｕ　＝　Ｉ
Ｊ、８２μｆｌ　／　ｍＺ　。 中間にの６−（２−クロロ−４−メチルフエノキシ）へ
キシルプロミドは２−クロロ−４−メチルフェノールと
１，６−ジブロモヘキサンから製造芒れｙ’ｅ　。 上記方法と全く類似した方法により次の化合物？製造す
ることができると予想される。 ［１；　Ｒ＝ＣＩｉ３、ｎ＝６．Ｘ＝Ｃｌ１２．４ｒ＝
２−ＧＡ−４−Ｃ１１ＳＯ〜Ｃ誼、、］　　］３．５−
ジメチルイソキサソール！：６−（２−クロロ−４−メ
トキシフェニル）へキシルヨーシト（米国特許第４０９
３７３６号明細−書に記載の方法に徒ってシクロプロピ
ルメチルケトンと２−りロロー４−メトキシベンズアル
デヒドから順に製造したもの）から製造する。 Ａｒ＝Ｃ，Ｉｉ、〕３　、５−ジメチルインキサゾール
と６−フニノキシー＼キシルプロミドから製造する。 しＩ　：　Ｒ−＝ＣＩｉ２ＣＩｉｓ、ｎ＝＝７、Ｘ＝０
．Ａｒ＝２−Ｃ１−４−Ｃ１１３０Ｃ６Ｈｓ　Ｊ　　３
−エチル−５−メチルインキサゾールと６二（２−クロ
ロ−４−メトキシフェノキシ）へキシルプロミドから製
造する。 ［（；　Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ、ｎ＝７、Ｘ−０、Ａ
ｒ＝２−（＃−４−Ｃｌイ５Ｏｃ６１１ｓ　）　　３−
プロピル−５−メチルインキサゾールと６−（２−クロ
ロ−４−メトキシフェノキシ）へキシルプロミドから製
造する。 ［１：　１ｌ＝ｃＩｉｓ、ｎ＝８、λ＝０．Ａｒ＝２−
（＃−４−Ｃ１ｉ３０Ｃ６１１３）　　３　、５−ジメ
チルインキサゾールと７−（２−クロｏ−４−メトキノ
フェノキシ）へブチルプロミドから製造する。 爽　　力也　　例　　１６゜ ５−４７−（４−カルボキシフェノキン）へブチイ穎コ
ーーー３−二−イブー門−づ−不一−ｙ−ン−二く！で
−−−−−−−−〔■　；　）ｌ　＝　Ｃ１１３、フ１
ニア、　Ｘ＝０、　Ａ　ｒ＝４−ノ／　Ｕ　ＯＣＣａ１
ｉ＋　］ ５４７−（４−シアノフェノキシ）へブチルＪ−３−メ
チルづソキサゾール（実施ｆｌＪ　５　）　３．Ｏｒ（
０，０１モル）、２０％塩酸水浴液２０ｒｎｌおよび氷
酢酸２０解の混合物を１９時間還流下に加熱した。その
反尾・混合物を冷却して水２０ｍ１ｊヶ加え、固体生成
物音ｐ過により集めて５−４７−（４−カルボキシフェ
ノキシ）ヘプチル〕−３−メチルインキサゾール３．０
９金得た。無色の固体、融点１２９〜１３０℃：試験管
内でのリフウィルス２型に対するＭＩＣ＝１０μり／罰
。 次の実施例１７〜２１は実施例１６に記載の方法と類似
した方法に二より製造された。 ５−（５−（４−カルボキシフェノキシ）ペンチ［Ｉ；
Ｒ＝ＣＨ３、ｎ＝５、Ｘ５（Ｊ、Ａｒ＝４−ＨＯＯＣＣ
ａｌｉ＋　Ｊ 実施例７の化合物から７８％の収率で得られた。 融点１５］℃；試験管内でのリフウィルス２型に対する
ＭＩ　Ｃ＝　１２．５μ２／ｍｌ。 実施例１＆ ５−４６−（４−カルボキシフェノキシ）ヘキシしＩ　
；　Ｒ＝Ｃ１１３、ｎ＝６、Ｘ＝０．Ａｒ＝４−１１０
０Ｃ６Ｈ４ｊ 実施例６の化合物から７５％の収率で得られた。 融点１５３〜１５４℃。 実施例１９゜ ５−４７−（３−カルホキジフェノキン）へブチ［Ｉ　
；　ｎ＝ＣＩｉ３、ｎ　＝　７、Ｘ＝０．Ａｒ＝３−Ｈ
ＯＯＣＣＩｌＨ４］ 実施例９の化合物から８０９６の収率で得られた。 融点９５〜９６℃：試験管内でのソノウィルス２型に対
して毒性紙以１：で不活１・］、。 実施例 ５−１８−（４−カルホキジフェノキン）オクチ［１；
　ｎ＝Ｃ１ｉ９、ｎ　＝　８、Ｘ＝Ｃ）、Ａｒ＝４−Ｈ
ＯＯＣＣ１ｌＨ４〕 実施例１０の化合物から８０％の収率で得られた。融点
１１５〜１１６℃：試験管内でのソノウィルス２型に対
して毒性量以下で不活性。 実り山側２Ｌ ５−Ｌ４−４４−カルボキシフェノキシ）ブチル〕Ｌ　
Ｉ　；　ｌ１＝ＣＨ３、ｎ　＝　４、Ｘ’＝Ｏ，’Ａｒ
＝４−１１０ＱＣＣＪ＋〕 実施例１３の化合物から７５光の収率で得られた。融点
１４７〜１４８℃。 ５４７−（４−工トキシカルボニルフェノキシ）へブチ
ル」−３−メチルインキサゾール［Ｉ　　；　　ｎ＝Ｃ
Ｉ）５、　γむ＝７、　Ｘ＝（Ｊ、　　Ａｒ＝４−Ｅｔ
００Ｃｃｉｂ　Ｊ 無水エタノール１８５ｍ１および水０．８Ｍに５−１７
−（４−シアノフェノキシ）へブチル〕−３−メチルイ
ソキサゾール（実Ｍｍ例ｓ　）　５．Ｏｙ（０，０１モ
ル）を溶解し、これに塩化水素ガスを泡立てて加えて２
４時間還流下に加熱した。その反応混合物を減圧下に蒸
発させて固体の残渣７．０７を得、これはエーテルで細
かくす９つぶしてエタノールから４４結晶した。分離さ
れたその固体生成物（，１，５ｆ、融点１５１℃）は対
応するアミド（実施例３４を参照）であることがわかっ
た。再結晶からの母液全濃縮して溶媒を除き、その残渣
會エタノールーペンクン混合ｌ＠媒から結晶化させて５
−［７−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）へフチ
ル〕−３−メチルインキサゾール】、９Ｖ’＜得た。融
点６０〜６１℃；試験管内でのソノウィルス２型に対す
るＭ　Ｉ　Ｃ＝　０．０２５　ｔｔｆ’／ｍｌ：。 実施例２ａ ５−し５−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ペン
ナル〕−３−メチルインキザゾールしＩＩＩビ＝Ｃｌ１
．、ｎ　＝　５、Ｘ’二〇、Ａｒ＝４−Ｅｔ００ＣＣＪ
Ｉ＋　Ｊ ５−１１５−（４−カルホキシフエノギ／）ペンチル」
−：３−メチルインキサゾール（実施例１７）４、Ｏｒ
　（０，０１３８モル）、無水エタノール４０ｍ１！お
よび硫酸０．８ｍｇの混会物ケ６時間還流下に加熱した
。含）課全減圧除去し、残渣は宿木「１〜化アンモニウ
ム浴欣で塩基１４１已にした。その混合物をエーテルで
抽出（−、エーテル抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾
燥させて減圧下に濃縮した。残７Ｗｉは無水エタノール
３０ｍ１に浴解し、その浴液を半袖になる１で蒸発させ
てペンタンｌ　Ｑ　ｍｔ’、’で希釈した。 それ全冷却して５−［５−（４−エトキシカルボニルフ
ェノキシ）ペンチルヨー３−メチルインキサゾール２０
２ケ分離した。融点５０〜５１℃：試験管内でのソノウ
ィルス２型に対するＡ４１Ｃ＝０．０１５μｆ／鮮。 次の実施例２４〜３０は実施例２３に記載の方法と類似
した方法により製造ネれた。 実施例２４ ５−［６−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ヘキ
シルＪ−３−メチルイソキザゾールＬ　Ｉ　、　ノｔ　
＝　Ｃｌ１ｓ　　、　　ｎ＝６　、　Ｘ＝Ｏ５Ａｒ＝４
−ＥｔＯＯＣＣ６１１４〕 ５−［６−（４−カルボキシフェノキシ）ヘキシルクー
３−メナルイソキザゾール（実施例１８）から９０％の
収率で得られた。融点５１℃；試鹸Ｗｌ’Ｊでのソノウ
ィルス２型に対すルＭ　Ｉ　Ｃ＝０．０２５　ｆｉ９／
ｙｎ１０ 実施例２５゜ ５−４８−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）［１
：　Ｒ＝Ｃ１１１、ｎ　＝　８、Ｘ＝（Ｊ、Ａｒ＝４−
Ｅｔ００ＣＣ６＃＋　Ｊ ５−　Ｌ　８−　（４−カルホキジフェノキシ）オクチ
ル〕−３−メチルインキサゾール（実施例２０）から８
０丸の収率で倚られた。１訓点４９℃：試験管内でのリ
フウィルス２型に対するＭＩＣ＝０．０５μ７／解。 実施例２Ｇ ５−１７−　（３−エトキシカルボニルフェノキシ）Ｃ
Ｉ　：　Ｒ＝Ｃ１ｉｓ、ｎ＝７、Ｘ＝０．Ａｒ＝：３−
ＥｔｏｏＣＣｅ、Ｈ４〕 ５−Ｌニア−（３−カルボキシフェノ；計シ）へブチル
ロー３−メチルイソキサゾール（実施例１９）からこは
く色の液体として得ら扛た。融点１６〜１８℃；試験管
内でのリフウィルス２型に対するＭ　Ｉ　Ｃ＝　１．６
ｉｔ？／ｍ１３０５−４７−（４−イングロビルオキシ
カルボニルフエノキシ）ヘプチル〕−３−メチルインキ
サゾ二ノ鴇−一一□−−−−−−□− ［ｉ　；　ｎ＝ＣＨ，、ｎ　＝　７、Ｘ＝Ｏ，Ａｒ＝４
　　（ＣＨ３）２ＣＨＯＯＣＣ，１１４３ ５−４７−（，４−カルボキシフェノキシ）ヘプチル〕
−３−メチルインキサソール（実施例１６）とイソプロ
ピルアルコールから得られた。融点４５〜４６℃：試験
管内でのリフウィルス２型に対するＭＩＣ＝０．２３μ
２／解。 ５−［７−（４−７’口ビルオキシ力ルボニルフエノキ
シ）ヘプチル〕−３−メチルインキサゾール［ｉ　；　
ｉ＜＝ｃＨ，、ｎ＝７１．￥−（Ｊ　−Ａ　ｒ　＝　４
　　ＣＨ３（ＣＩＪ２）２００ＣＣｓｌｉ＋　） ５４７−（４−カルボキシフェノキシ）へブチルクー３
−メチルインキサゾール（実施例１６）とｎ−プロピル
アルコールから得られた。融点５４℃：試＠管内でのリ
フウィルス２型に対するＭＩＣ＝０．０７μｔ　７ｍｌ
　。 ５−４７−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）し　
ｉ　　；　　Ｒ＝Ｃ１ｉ−＋　　、　　ｎ＝７　、　Ｘ
　＝　０、　Ａｒ＝４−　ＣＨ，０ＵＣＣ６／ｆ４　］ ５−１１７−（４−カルホキジフェノキシ）へブチル］
−：３−メチルインキザゾ−ル（’Ｊ４ＭＩｉ　５ＩＪ
　ｌ　６　）とメタノールから９５．！！６の収率で１
（）られた。融点６０℃、試験針内でのりノウイルレス
２型にメ寸するＭｌに＝：３ノｉｙ／ｙｒｄ！。 ５−［１４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ブ
チル〕−：ウーメチルイソキサゾ−ルし　■　ＩＩビー
Ｃ１ｉ、　　、　　ｎ＝４、　　Ｘ＝（Ｊ、　　　Ａｒ
”＝４−ＵｖｊＩ、０（〕ＣＣ，ｌＨ＋　Ｊ ５−４４−（４−カルボキンフェノキシ）ブチルＪ−３
−メチルイノキザゾール（実〃（［ｉ例２１）から９０
％の収率で得られた。融点６１℃、試験管内でのリフウ
ィルス２型に対するＭＩＣ＝３ＡμＶ／ｍｌ。 ５−１７−（４−アセチルフェノキシ）へブナル〕−３
−メチルインキサゾール 〔Ｉ　：　ｎ＝ＣＩｉｓ、ｎ＝７、Ｘ；０−　Ａｒ−４
−ＣＨｓＣＯ６Ｈ４３ ヨウ化メチルマグネシウムの新しく調製した溶１夜（マ
グネシウム１．０９２　ｒおよびエーテル１５ｍ１中の
ヨウ化メチル３．３２５＋＋＋ｌから調製したもの）に
、ベンゼン１２ｒｎｅ中５−Ｌ７−（４−シアノフェノ
キシ）ヘプヂル〕−３−メチルイソキサゾール８．４６
　Ｓ’含有！谷液を滴下して加えた。添加完了後、その
混合物は３時間還流下に加熱した。その後飽和鳩化アン
モニウム溶液５　Ｑ　ｎ１１４　ｆ撹拌しながら加えた
。水層をデカントして除き、残り全希塩酸５０ｍ６で処
理した。その混合物は完全に溶解する壕で撹拌した。水
層全分離して１時間還流下に加熱した。分離した生成物
を集めて乾燥させ、エタノールから再結晶して黄色の粉
末の５−１７−（４〜アセチルフエノキシ）へブチル」
−３−メチルインキサゾール５．２３　ｒ　’ｚ得た。 融点６９〜７１℃；試検管内でのソノウィルス２型に対
するｋｉｌｃ＝１．６μ２／Ｍ０ 実施例３ｚ ５−Ｃ７−（４−グロビオニルフエノキシ）ヘプチルロ
ー３−メチルイソギザゾール ＬＩ：　　ｎ＝し’Ｉｉ３、　　ｎ　＝　７、　Ｘ−θ
、　Ａｒ＝４　　　Ｃ１１ｘＣ１ｉｔＣＣ）Ｇａｉｉ＋
　］ 実施例３１の方法に従って５−１７−（４−シアノフェ
ノキシ）へグナル］−３−メチルイソギサソール８．９
　ｆ　オまヒ臭化エナルマグ不ノウム（マグネシウム］
、、４５　Ｆと臭化エチル７．０８１から調製し／とも
の）〃１ら表題生成物５，７２が倚ら２ｔ。 たのヘギザンから（相帖晶した場名の１画点６１℃：試
験官Ｖ３でのリフウィルス２型に対するＡＩ　Ｉ　Ｃ＝
１．７μり７ｍ１．。 実施例：３ａ ５−［７−（４−ヒドラジノ力ルホニルフエノキＬ　　
Ｉ　　；　　１ｌ＝ｃＩｉ３　、　　ｎ、＝７、　Ｘ”
”（）、　　Ａｒ−＝４　　１１２ＮＮｌｉＣＯ６Ｈ４
Ｊ ５−４７−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）へブ
チルＪ−３−メチルインキサゾール（実ジン水オＩＪ物
１０ｒｎｉの混合物を６時間還流下に加熱した。七の反
応混合物音０℃に冷却した隙、固体の生成物が分離した
。その生成物を集めて洸浄し、減圧下に乾燥させて５−
［７−（４−ヒドラジノカルボニルフェノキシ）へブチ
ルクー３−メチルインキザゾール２６ｒを得た。融点１
２１〜１２２℃；試験管内でのリフウィルス２型ニＺ’
ｊ　スルＭ　Ｉ　Ｃ＝　０．６４　ｔｔｙ／ｍ！；。 実施例３４ ５−Ｃ７−（４−カルバミルフェノキシ）へブチしＩ　
；　ｎ＝ＣＨ３、ｎニア、Ｘ＝０．　Ａｒ−＝４−１ｂ
ＮｔＵＯＣ；ａｌｌ＋　Ｊ ５−Ｃ７−（４−シアノフェノキシ）ヘプチルクー３−
メチルインキサゾール（実施例５　）　４．４７Ｆ（０
，０１５斗ル）、３ｏ光過酸化水素８ｍｌ、９５嵩工タ
ノール８反および６Ｎ水酸化ナトリウム０６舵の混合物
音ｌｏ分間撹拌しプヒ。その後９５′）６エタノール１
０縦全加えてその反応混合物７５４０〜５０℃で４．５
時間咳め、次いで一晩室温ＶＣ維持して５嵩滅敵でｐｌ
ｉ　’ｉ−中性にした。その混合物ｆｆ：冷却し、固体
の生成物をθヨ過により集めて５−１７−（４−カルバ
ミルフェノキシ）ヘプチル〕−３−メチルインキサゾー
ル４．４　ｙ　２４、メタノールから１与鯖晶した。副
（点１５３〜１５４℃。 ５−　Ｌ　７−　（４−カルバミルフェノキシ）へグチ
ル〕−３−メチルイソギザゾールはリフウィルス２型に
対してｆＭ’Ｉ”Ｊ：量以下で粘性を示さなかったが、
さらに加水分解およびエステル化することにより刈応す
る工トギシカルボニル化合物（、実／ｚｉ＋＋　Ｎ２２
を参照）紫製造する除の中間体として有用である。 実施例３ｈ ａ）５−１７−（４−クロロカルホニルフエノキ乾燥ベ
ンゼン２０ｍ１３に５−　Ｌ　７−　（−１−カルボキ
シフェノキシ）へブチルクー３−メチルインキザゾール
（実施例ｊ６）６．３４ｒを溶解し、この溶液に塩化チ
オニル１０．６　Ｆを加えた。その混合物を９０分間還
流下に加熱し、その後減圧０縮した。残渣はトルエン３
０ｍ１ＶＣ浴解し、再び減圧濃縮して酸塩化物８．０７
ケ得、これはさらに積装することなく次の反応１にｉＭ
接１史用した。 ンズアミド〔置ｔｔ′＝ｃＩｉ−＋、ｎ＝７、Ｘ＝　Ｕ
。 Ａｒ＝４　　（Ｃ１ｉ３）２ＮｃＯＣ６Ｂ４］乾燥トル
工フ５０Ｍに５−　［７−（４−クロロカルボニルフェ
ノキシ）へブチル〕−３−メチルインギザゾール８．０
７を俗解し、この溶液に３０分にわたりジメチルアミン
カスを麿オ■さ＋！：た。その反応ｍ＠物ケ減出濃縮し
、残渣はエーテルに俗解した。そのエーテル溶液を沸騰
させ、混濁する葦で石油エーテルで処理し、冷却してＮ
、Ｎ−ジメチル−４−Ｌ　７−　（３−メチル−５−イ
ンキサゾリル）へブナルオキシ〕−ベンズアミド６．０
　ｆｔ得り。融点５８〜５９℃；試験管内でのポリオ−
２ウイ＃　スＫ　対するＭ　Ｉ　Ｃ＝　２．５１１　ｆ
／ｍｌｉ。 ５−　［７−（４−フロピオニルフェノキシ）ヘプしｌ
　；　Ｒ＝ＣＩｉ、、ｎ−７、Ｘ　＝　０　、　Ａ　ｒ
＝　４−　Ｃ１１ｓＣ１１２Ｃ（＝ＮＯ１１）　Ｃ６＃
４　Ｊ エタノール４０ｍ７！ｖＣ５−ｃ　７−　（４−フロピ
オニルフェノキシ）へブチル］−３−メチルインキザゾ
ール（実施例３２　）　１．６　ｔを浴解し、この浴液
に水８ｍｌ中ヒドロキシルアミン塙酸塩３６８７％／お
よび酢酸ナトリウム７３０　ｍ９ｊ９．−廟后液孕加え
だ。 その反応混付物を一晩還流下に加熱し、次いで減圧、／
４縮した。残渣は水性エタノール力・ら再結晶して５−
Ｃ７−（４−プロピオニルフェノキシ）へブチル〕−３
−メチルイソキザゾールオギシム１．０２を倚だ。無色
の固体、融点８８〜８９℃；試験管内でのリフウィルス
２型に対するＡ４　Ｉ　Ｃ＝２．６μｆ／ｍｌ、および
ポリオ−２ウイルスに刈するＭＩＣ＝０．２μｙ　／　
ｍｅ；　。 ノキサゾールｃｎｉ；ノｔ＝ｃＨｓ、？１．＝７．１１
ａ１３＝Ｂｒｊ窒素下−７０℃に冷却したテトラヒドロ
フラン９０７Ｎ中３．５−ジメチルインキサゾール５．
５２ｔ　（０，０６モル）含Ｍ箔液に、ブチルリチウム
（１，６Ａ（ヘキサン浴液）３７．５Ｍ全ｌＯ分間にわ
たり添加した。その混合物ケ−７０℃で３０分間撹拌し
、テトラヒドロフラン３０ｍ１＋の１，６−ジブロモへ
キサｙ　１．４５　ｆｔ　（０，０６モル）　”ｚ　７
　’５分間にわたり加えた。その反応混合物′ｆｆ：１
時間−７０℃で４覚拌し、室温葦で暖めて冷蔵庫に３日
間保存した。その混合物を減圧イ農縮してオレンジ色の
油を得／ζ。その油全別の製造工程からの粗生ル又Ｔｈ
（０，１２モル）と合わせ、塙化メナレン３５０ｍＢ、
５尾塩化アンモニウム浴液２０ＯＮおよび希塩酸４０ｍ
１３で細かくすりつぶした。有機層を分離し、無水傭酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してオレンジ色の油３
２．２ｒ’に倚た。その油をヘキサンで処理して固体１
１．５ｒｉ倚、これは１，８−オクタメチレン−５，５
′−ビス（３−メチルインキサゾール）であることがわ
かった。融点８２℃。これを分離した後の母液を濃縮１
〜．９０〜１００℃（０，０１ｍｍ）で蒸留することに
より黄色い油の５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチ
ルインキサゾール３．０２を得た。 ｂ）５−１７−（，４−ニトロフェノキシ）へブチル」
−３〜メチルインキサゾールｃ　ｉ　；　ｕ二Ｃ１１９
、ｎ＝７、Ｘ二０１Ａｒ二４−υｄＶｃｎＨ＋　Ｊヨウ
化ナトリウムの結晶を数個言イｆする乾燥テトラヒドロ
フラン５０ｍｇＪの４−二トロフェノールのナトリウム
塩１．８５り（０，０１１５モル）お、［）：５−（７
−ブロモヘプチル）−１３−メチルインキサゾール３．
ＯＶ（０，０１１５モル）のンＪｉｓ付物を８０℃で２
４時間加熱した。七の反ニジ）（昆台物牙減圧濃縮し、
残置は塩化メチレン１００ｉＣおよび水４０祷で細かく
すりつふし／こ。有機層を分Ｐｉｌｔ　ｔ。 乾燥させて接縮し、残渣をエーテルから結晶化さ一１ｆ
ｆて５−し７−（４−ニトロフェノキシ）へブチル」−
３−メチルインキサゾール３．５ｆｉ得た。 無色の１体、融点５８℃；試験管内でのポリオ−２ウイ
ルスに対するＭ　Ｉ　Ｃ＝　１．５　ｔｔｔ／虹。 ５−　［７−（２−ニトロ−４−メトキシフェノキ〔Ｉ
　、　）ど＝　Ｃ１１ｓ　　、　　ｎ＝−７、、￥　＝
　０．　　　Ａ　ｒ＝　２−０２Ｎ　　４−−ＣＨ３０
ＣｅＩｉｓ　Ｊ 実施例３７の工程（６＋の方法に従って５１７−ブロモ
ヘプチル）−３−メチルインキサゾール（実施例３７　
ａ　）　４．Ｏｙおよび２−ニトロ−４−メトキシフェ
ノールのナトリウムｊ盆２．９４ｙから黄色の同体の表
題化合物が４．０７倚られた。工−テルーヘキサンの混
合γ谷媒から再結晶した場付の１湘点５１ｃ；試験管内
でのジノウィルス２型に対するＭＩＣ＝０．３μ９／ｒ
ｒｔｌ、およびポリオ−２ウイルスに対するＭＩＣ二〇
、１７μＶ／麻。 トン 無水エタノール６０ｍ１！に４−シアノベンズアルデヒ
ド３９．３ｒおよびシクロプロピルメチルケトン２５．
２７を浴解し、この浴液に２５分間にわたり２０丸水酸
化す）　ＩＪウム浴液２１ｍ７！を加えた。 七の混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｃに７９却して冷
水４０ｍＡを舶加した。固体物質を沢過により集め、室
６・１ｋにおいて塩化メチレン４５０　ｍｌと水１５０
ｍ６とで細かくず９つぷした。水層は環化メチレンで抽
出し、有機層を合わせて乾燥し、減圧下に濃縮した。残
渣を無水エタノールから再結晶して４−シアノフェニル
ビニルシクロプロビルケトン４５０グを得た。融点１０
４℃。 ｂ）４−シアノフェニルエチルシクロプロビルクー±−
イ １０．９６パラジウムー炭素触媒ｏ、３ｙを言イ］する
無水エタノール２００ｍ／４に４−シアノフェニルビニ
ルシクロプロビルケトン１１．８３９を浴Ｗ（し、この
？ｈ液を３．１−５　ＫＬ／ｃｍ２（４５ボンド／平方
インチ）の初期圧力で１時間水素松加した。触媒ｋ１１
７’過して除き、生成物はｐ液から単離後メタノールカ
ラ再１＋ａ晶して４−シアノフェニルエチルシクロプロ
ビルケトン８．９２を骨だ。融点７６℃。 Ｃ）４−シアノフェニルエナルシクログロビルカル　ピ
ノ　−ル 無水エタノール９０ｍ／！に４−シアノフェニルエチル
シクロプロビルケトン３０−９　？　ヲ溶解Ｌ　　コの
ｍＷにホウ水素化ナトリウム１．４８　ｆを加えて、そ
の混８物を室温で３時間撹拌した。反応混合物から単離
した生成物は葦だ未反応の出発物質を含んでいたので、
この物質はエタノール９０−に再び溶解して追加のホウ
水素化す）　ＩＪウム０．７ｖで３時間処理し／ｃｏ反
応混合物から溶媒を蒸発さ広残渣は塩化メチレンと水と
で細かくすりつぶし、有機層から油状の４−ンアノフェ
ニルエナルシクロプロビルカルビノール３１．Ｏｙ　を
得た。この油は無色の固体に結晶化した。融点７０〜７
１℃。 ｄ）４−（６−プロモヘキセー３−ニル）ベンゾニトリ
ル エーテル１４０−に４−シアノフェニルエチルシクロフ
ロビルカルビノール９．８７をｍ解Ｌ、この浴液に臭化
リチウム４．２４　ｙおよび２，４．６−コリジン３−
を加えた。この混合物を一６０℃に冷却して三臭化燐９
．８２を５分間にわた９添加した。その反応混合物は０
℃１で暖めてその温度に２時間保ち、その佐１８℃葦で
暖めた。コリジン１８ｍ１を加えて１５分間撹拌し、そ
の後反応混合物は水２００　ｍｌおよびエーテル１００
−中に注いだ。エーテル抽出物を届硫酸水７Ｎ　ｔＶｔ
および水で抗ｌｐ　Ｌ、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せて谷歇が１５０＋＋＋／７になるなで製靴し７こ。そ
の後？冷却しながら美化亜鉛１１．６７を加え、七の混
合物は２９”：ｆ　ｌ！Ｊ　ｊｉ温で撹拌した。エーテ
ル浴液を水で況ｔ４）シ・乾燥し、濃縮して黄色い油の
４−　（０−ブロモヘキセ−３−ニル）ベンゾニトリル
］　２．５　？　ヲ得／Ｌ。 ｇ）４−（６−ブロモヘキシル）ヘンノニトリル無水エ
タノール２００−中４１６−プロモヘキセー３−ニル）
ペンツニトリルｌ　０．５　Ｖ　＠’ａ＃Ｊ液をＯり化
白金触媒０．２５１の存在下に水素添加した。４−　（
６−ブロモヘキシル）へンノ゛ニトリルを黄色のＹ田と
してｌ　Ｏ，４Ｓ’イ尋、これＶよ１６８〜１７０℃（
０，０１ｍｍ　）で蒸留することにより無色の油となり
、この油は冷却した際に固化した。 ｎ＝６、Ｘ＝ＣＨ２、Ａｒ−４ＮＣＣＪｈ　］実施例１
の方法に従って４−（６−ブロモヘキシル）ベンゾニト
リルおよび３，５−ジメチルイソキサゾールのリチウム
誘導体から得られた。粗生成物はグイ醒マグネシウム（
フロリジル、１ｉ’１ｏｒｉｓｉＬ）でクロマトグラフ
にかけ、ヘキサン：エーテル、メタノールの段階的溶媒
全用いて溶離した。エーテル−ヘキサ３０　：　７０お
よび４０：６０の混合溶媒が所望の５−Ｌ１２−（４−
シアノフェニル）ヘプチルクー３−メチルインキサゾー
ルをもたらした。無色の固体、エーテルから再結晶した
場合の融点６１℃：試験管内でのリフウィルス２型に対
する＆ＪＣ＝１１．２μｔｉｍｅ。 ５−４７−（４−シアノフェニル）ヘプチルクー３−メ
チルインキサゾールおよびこれに関係したＡｒがシアノ
フェニルである式ＩおよびＨの化合物は係属中の１９８
３年８月２９日付米国特許田願第５２７５８３号明ａ盲
中に中間体として開示されている。 ａ＞　　ａ−ヒドロキシメチル−５−メチルインキサゾ
ール ｔ−ブチルアルコール１２００＋Ｕ、Ｉ６よひメタノー
ル６００　ｒａｔ中で５−メチルインキサシ−ルー８−
カルボン市メチル９８．４　ｊｊおよびホウ水素化ナト
リウム６２．５ｇから製造した。生成物を単離し蒸留し
て３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソキーリーゾー
ル５９．２　ｇを得た。７弗点６８〜７０℃（０，０５
市）。 ｂ）　　３−クロロメチル−５−メチルインキサゾール エーテル６００屑ノ中３−ヒドロキシメチル−５−メチ
ルインキサゾール］１９．６．Ｓ’苫有浴液に、エーテ
ル２００ｍ１中の塩化チオニル１５５１ｄｒ、５時間に
わたりゆっくり削屑した。その浴液を濃縮して油状の残
渣を得、これを蒸留して３−クロロメチル−５−メチル
インキサゾール１２１．２　ｇを得た。沸点７０〜７１
℃（１１＋ｕ＋）。 ｃ）　　５−メチル−３−イソキサゾールプロピオン酸 窒素下にテトラヒドロフラン１ｅに水素化ナトリウム７
８．５．９を懸Ｓきせ、この＠濁液を撹拌しながらマロ
ン酸ジエチル２６１ｇを少量ずつ添加した。水素の発生
がやんだ時３−クロロメチル−５−メチルイソキザゾー
ル１０８を加え、その反応混合物を４時間還流下に加熱
した。テトラヒドロフランの一部分（８００ｍｇ）を蒸
留して除き、残りの混合物に５％水酸化ナトＩＪウム溶
液ＩＥを加えて８時間還流下に加熱し、その後室温で三
日間放置した。反応混合物は濾過し、Ｐ液はヘキサンで
抽出した。水層を濃塩酸で酸性化して酢酸エチルで繰り
返し抽出した。酢酸エチルは減圧下に除去し、その残渣
にピリジンｌ　Ｑ　（Ｊ　耐ヲｇ力口して二Ｆ’＆化炭
素の発生がやむまで３時間還流下に加熱した。その混合
物を（威圧下に濃縮し、残渣は６Ｎ塩酸で酸性化して冷
却した。分離した固体を集めて塩化メチレンに溶解した
。塩化メチレン層を分離して減圧下に濃縮した。残留固
体は酢酸インプロピル−ヘキサンでスラリー化して５−
メチル−３−イソキサゾールプロピオン酸７５．４．＠
を得た。 融点８２〜８４℃。 ｄ）　　５−メチル−８−インキサゾールプロピオン酸
メチル ５−メチル−３−インギサゾ〜ルプロビオン酸７５．４
ｆｌ、三フッ化ホウ素ニーテラー）　１５　Ｑｍおよび
メタノール４００１＋１／！の混合物を８時間還り？ｔ
。 下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して重炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性証し、ｊ晶化メチレンで抽出した
。その抽出物を減圧下に濃縮し、残渣は９０〜１００℃
（０，０５朋）で蒸留して５−メチル−８−インキサゾ
ールプロピオン酸メチル７８ｇを得、これは固体に結晶
化芒せた。融点５４〜５５℃。 テトラヒドロフラン２５０甲水素化リチウムアルミニウ
ム７．６ｇの懸濁液に、テトラヒト０フ９フ１００ ロピオン酸メチル６４，９，＠含有溶液を添加した。 その反応混合物を３時間還流下に加熱し、その後冷却し
てテトラヒドロフラン３０蛯甲の水１５．２−を加えた
。その混合物を濾過し、泥液は減圧濃縮した。残渣を蒸
留して５−メチル−８−（８−ヒドロキシプロピル）イ
ソキサゾール４　４．１　ｇを得だ。沸点８４〜８５℃
（０，１闘）。 アセトニトリル４００１７１Ｊ中トリフエニルホスフイ
ン５５．５ｇの懸濁液に臭素８８．８ＥＩを加えた。 その混合物を３０分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去
した。その残留物［ジメチルホルムアミド２　＋）　Ｑ
　＃．を力υえ、撹拌しながら５−メチル−３−（３−
ヒドロキシプロピル）イソキサゾール２９．８！Ｊ５：
添）Ｊｎ　Ｌだ。発熱反応がおこり、固体物質が溶解し
てオレンジ色の浴液を生成し、これを水の中に注いで塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を濃縮し、
残渣を蒸留して５−メチル−３−（３−ブロモプロピル
）インキサゾール３４．１ｇを得た。沸点１　１．　５
　〜１　２　５℃（０．０５ｍｍ）。 ｃｔ）　　３−４−カルボキシブチル）−５−メプルイ
ンキサゾール 上記エギ己Ｃ）の方法に従って５−メチル−３−（３−
ブロモプロピル）インキサゾールとマロン酸ジエチルか
ら５６％の収率で得られ／ζ。無色の固体、四ｊＷＡ化
炭素から再結晶した場合の融点５８〜６０℃。 上記工程（ｅ）の方法に従って３−（４−カルポキシプ
ヂル）−３−メチルインキサゾールを水素化リチウムア
ルミニウムと反応場せることＶＣより油状物として８４
％の収率で由られた。？ル点］、　１５〜１２５℃（０
゜１ｍｍ）。 上ｄ１工程（イ）の方法に従って３−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−５−メチル・１ソキサゾールを果素および
トリフェニルホスフィンと反応させることにより油状物
として７７％の収率で得られた。沸点１４０〜１５０℃
（０，０５朋）。 ｊ）８−［５−（４−シアノフェノキシ）−！ンテＣｌ
−１５，ｎ　＝　５　、　Ａｒ　＝　４−　ＮＣＣ６１
１＜３４−シアンフェノール５．ＩＬ８−（５−ブロモ
被ンチル）−５−メチルインキサゾール１０ｇ１炭酸カ
リウム８ｇ、ヨウ化カリウム１ｇｋよびアセトニトリル
７５ｍ１の混合物を２４時間還流下に加熱した。生成物
を単離し、最初に１１５〜２００℃（０，１ｍｍ　）で
蒸留し、次いで１６０〜１９０℃（０，ｔ）　５７ｎｍ
　）で蒸留して黄色の油を得、これは冷却した際結晶化
シフ／こ。ヘキサン−エーテルから再結晶して８−［５
−（４−シアノフェノキシ）ペンチル］　−５−メチル
イソキサゾール６．２ｇを得／こ。　　融点　６１〜６
２　℃。 ＣＩＩ　；ｎ＝ＣＢ３　、　ｎ＝５　、　Ａｒ＝２−　
ＣＩ！　−４−Ｃ１１ｓＯＣ，ｌ１３Ｊ ２−クロロ−４−メトキシフェノール５．５ｇ（０，０
３４５モル〕、３−（５−ブロモ梨ンチルンー５−メチ
ルインキサゾール（実施例４０ｉ）８．０ｇ（０，０３
４５モル）、炭酸カリウム６Ｉ、ヨウ化カリウム０．１
ｇおよびアセトニトリル７５ｍ１．の混合物を２４時間
還流下に加熱した。反応混合物を濾過して減圧下に濃縮
し、塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、再ひ濾過して濃縮
した。残渣は１３５〜２００℃（０，２ｍｍ）で蒸留し
、次いで再蒸留して１７０〜１９０℃（０，０５ｍｍ）
で沸Ｉｌｌ　−１−る留分を集めた。その生成物を結晶
化婆せ、エーテル−Ｒンタンから再結晶してＢ　−（５
−、（２−クロロ−４−メトキシフェノール）−！メチ
ルＪ−５−メチルイソキザゾール５．２　ｇｆ、得た。 融点４５〜４７℃；リフウィルス２型に対すルＭ　Ｉ　
Ｃ＝０．７μｊｊ／ｇ、Ｊ５よびポリオ−２ウイルスに
対するＡ４１Ｇ＝１．４μ９　／ｌｎｉ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１次式で示される化合物。 ′１．たをま （式中、〕７は炭素原子数１〜３のアルキル基であり；
   ＸはＯまたはＣＨ２であり、ｎは４〜８の整数であり、
   セしてＡｒはフェニル基もしくは１個筐たは２個のハロ
   ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
   シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
   、低級アルカノイル基、１−オキシイミノ−低級アルキ
   ル基、ヒドラジノカルボニル基、カル／イミノ・・基ｔ
   ａｒ、：はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミル基により
   置換されたフェニル基である。） （２）式■で示される特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 （３）ＸはＯ，ＲはＣＨｓ、Ａｒは２−りｏｏ−４−メ
   トキシフェニルである特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 （４１５−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
   シ）ヘプチルクー３−メチルインキザゾール。 （５１５−［６−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
   シ）ヘキシルクー３−メチルインキサゾール。 （６１５−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェノキ
   シ）ペンチルクー３−メチルイソキサゾール。 （７）Ｘは０．　ＲはＣＨ，、Ａｒは低級アルコキシカ
   ルボニルフェニルである特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 （８）　　５−　［７−（４−エトキシカルボニルフェ
   ノキシ）へブチル〕−３−メチルインキサゾール。 （９１５−Ｃ５−（４−エトキシカルボニルフェノキシ
   ）ペンチルクー３−メチルイソキサゾール。 （ｎｏ）５−４６−（４−エトキシカルボニルフェノキ
   シ）ヘキシル］−３−メチルイソキサゾール。 （１，１）　　５−　Ｌ　８−　（４−エトキシカルボ
   ニルフェノキシ）オクチル〕−３−メチルイソキサゾー
   ル。 （１２）５−ＩＩ７−（４−イソプロピルオキシカルボ
   ニルフェノキシ）ヘプチル」−３−メチルインキサゾー
   ル。 （１３）５−Ｌ７−（４−プロピルオキシカルボニルフ
   ェノキシ）へブチルＪ−３−メチルインキサゾール。 （］４）式１■で示される特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 （１５）　ＩＩはＣＨ３、ＡＴ”は２−クロロ−４−メ
   トキシフェニル・である特許請求の範囲第１４項に記載
   の化合物。 （１６，）３−　［５−（２−クロロ−４−メトキシフ
   ェノキシ）ペンチルクー５−メチルインキサゾール。 （１７）　　Ａｒ　カニトロ基、１−オキシイミノ−低
   級アルキル基またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミル
   基により置換されたフェニル基である化合物を除く式■
   で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１８）Ａｒカニトロ基、１−オキシイミノ−低級アル
   キル基１ｆこはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミル基に
   より置換されたフェニル基である式■で示される特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物、もしくは式■で示され
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１９）次式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜３のアルキル基であり：Ｘ
   はＯまＴこはＣＨ２であり；ｎは４〜８の整数であり：
   そしてＡｒはフェニル基もしくは１個または２個のハロ
   ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
   シアン基、カルボキシ基、低級アルコギシカルボニル基
   、低級アルカノイル基、１−オキシイミノ−低級アルキ
   ル基、ヒドラジノカルボニル基、カルバミル基またはＮ
   　、　Ｎ’　−ジ低級アルキルカルバミル基により置換
   されｆこフェニル基である。）で示される化合物の製造
   方法であって、 ａ）３−Ｒ−５−メチルインキサゾールのアルカリ金属
   Ｍｆ５導体全式Ｈａ１３　　（Ｃ＃２）ｎ、’Ｙ　ＡＴ
   ”　（ここで１ｉａｌｔは臭素またはヨウ素であ’）、
   Ａｒ’はフェニル基もしくは１個寸１こは２個のハロゲ
   ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シ
   アノ基またはｔｅｒｔ−フィルオキシカルボニル基によ
   り置換されたフェニル基である）の化合物と反応させて
   、Ａｒがフェニル基もしくは１個筐たは２個のハロゲン
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シア
   ノ基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基により
   置換されたフェニル基である式■の化合物を製造する；
   あるいは ｂ）次式 （式中、Ｂａ１３は臭素１ｆこはヨウ素である）で示さ
   れる化合物金式１１０Ａｒ’　（Ａｒ’は先に定義した
   通りである）の化合物のアルカリ金属塩と反応させる・ ことからなり、そして 所望により、ＡＴがシアン置換フェニル基である得られ
   ｆこ式■の化合物を酸により加水分解してＡｒがカルボ
   キシ置換フェニル基である対応する化合物全製造し、場
   合により、そのカルボキシ基ヲエステル化して対応する
   低級アルコキシカルボニル基を生成し； 所望により、Ａｒがシアン置換フェニル基である得られ
   た式■の化合物を緩オロなアルカリにより加水分解して
   Ａｒがカルバミル置換フェニル基である対応する化合物
   を製造し； 所望により、ＡＴがカルボキシ置換フェニル基である得
   られた化合物をその酸塩化物の形でジ低級アルキルアミ
   ンと反応させてＡｒがＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミ
   ル置換フェニル基である対応する化合物を製造し： 所望により、Ａｒがシアノ置換フェニル基である式Ｉの
   化合物全低級アルキルマグネシウムハライドと反応させ
   てＡｒが低級アルカノイル置換フェニル基である対応す
   る化合物を生成し、場合により、得られＴこ化合物全ヒ
   ドロキシルアミンと反応させてＡｒが１−オキシイεノ
   ー低級アルキル置換フェニル基である対応する化合物ケ
   生成し；所望により、Ａｒが低級アルコキシカルボニル
   置換フェニル基である式■の化合物全ヒドラジンと反応
   させてＡｒがヒドラジノ力ルホニル置換フェニル基であ
   る対応する化合物１６造する。 （２０）　５−　［７−（２−クロロ−４−ノドキシフ
   ェノキシ）へブチル」−３−メチルインキサゾール番ま
   ３，５−ジメチルイソキサゾール’ｉ６−、（２−クロ
   ロ−４−メトキシフェノキシ）へキシルプロミドと反応
   させることにより製造される、特許請求の範囲第１９項
   に記載の方法。 （２１）抗ウイルス有効量の特許請求の範囲第１〜１８
   ＪＡのいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を適当
   な担体または希釈剤と組み合わせてなる抗ウイルス性組
   成物。