JPS59108770A - Manufacture of novel triazole derivative - Google Patents
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- JPS59108770A JPS59108770A JP58220864A JP22086483A JPS59108770A JP S59108770 A JPS59108770 A JP S59108770A JP 58220864 A JP58220864 A JP 58220864A JP 22086483 A JP22086483 A JP 22086483A JP S59108770 A JPS59108770 A JP S59108770A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規トリアゾール誘導体ならびにその酸伺加塩
の製法、この新規物質自体およびこうして得られる医薬
製剤ならびに新規物質の治療的用法に関するものである
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of new triazole derivatives and their acid salts, to the new substances themselves and to the pharmaceutical formulations thus obtained, and to therapeutic uses of the new substances.
本発明による新規トリアゾール誘導体は次の一般式(I
)に相当するものである。The novel triazole derivatives according to the present invention have the following general formula (I
).
11
(式中R1とR2とは互(独立に水素原子であるかまだ
はそれぞれ炭素原子最高10個をもつ炭化水素基であり
、そして・それらが低級アルギル基である場合には直接
に結合するか、またはβ−もしくはγ−位で酸素原子、
イオウ原子、イミノ基または低級アルキルイミノ基を介
して結合していてもよ<;R3は低級アルキル基であり
;R4は水素原子または低級アルキル基であり、この場
合R3とR4とは直接にかまたはβ−位もしくはγ−位
で酸素原子、イオウ原子あるいはイミノ基もしくは低級
アルキルイミノ基を介して結合していてもよく;mAと
Bば、互いに独立に、置換されていないかまだは置換さ
れていてもよい)
上記一般式(1)のトリアゾール誘導体の無機または有
機の酸との付加塩も本発明の対象に属する。11 (in the formula, R1 and R2 are each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group having up to 10 carbon atoms each, and if they are lower argyl groups, they are directly bonded) or an oxygen atom in the β- or γ-position,
They may be bonded via a sulfur atom, an imino group, or a lower alkylimino group. R3 is a lower alkyl group; R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; or may be bonded at the β- or γ-position via an oxygen atom, a sulfur atom, or an imino group or a lower alkylimino group; mA and B, independently of each other, may be unsubstituted or Addition salts of the triazole derivatives of the above general formula (1) with inorganic or organic acids also belong to the scope of the present invention.
カルバモイル基の置換基R1及びR2は、一方ではこと
に最高10個の炭素原子をもつ1価の炭化水素基(例え
ば、ノロビル基、イソノロビル基、ブチル基、イソグチ
ル基、5eC−ブチル基、被ンチル基、イソ−くメチル
基、ネオ波ンチル基、ヘキシル基またはヘプチル基、こ
とにメチル基またはエチル基の如き低級アルキル基)で
あるか、または7〜10個の炭素原子をもつ芳香脂肪族
炭化水素基(例えばベンジル基、フェネチル基、α−1
0−1+n −t ftハp−メチルペンノル基、3−
フェニルグチル基、2−フェニルグチル基、α−メチル
フェネチル基、4−フェニルグチル基まだはイソプロピ
ルベンシル基)であり;他方では、R5とR4との定義
にならって直接に、またはβ−もしくはγ−位で酸素原
子、イオウ原子、イミノ基または低級アルキルイミノ基
を介して結合した低級アルキル基であり、それは隣接し
ている窒素原子といっしょになって、例えば、1−アジ
リノニル基、1−アビチノニル基、1−1:!′ロリノ
ニル基、ピペリツノ基、ヘキサヒト90−I H−アゼ
ピン−1−イル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
1−e <う′ノニル基またはへキザヒドロ−I H−
1,4−ジアゼピン−1−イル基を形成し、この場合最
後の2つの基Qま4位すなわちイミノ基において、レリ
えばメチル基、エチル基、ノロビル基、イソプロピル基
、ブチル基またはイソブチル基で、そしてすべての前記
の環状基は炭素原子において、なおエチル基、ノロビル
基まだはことにメチル基で置換されていてもよい。The substituents R1 and R2 of the carbamoyl group are, on the one hand, in particular monovalent hydrocarbon radicals with up to 10 carbon atoms (for example norobyl, isonorobyl, butyl, isobutyl, 5eC-butyl, anthyl (lower alkyl groups such as isomethyl, neonate, hexyl or heptyl, especially methyl or ethyl), or carbonized aromatic aliphatics having from 7 to 10 carbon atoms. Hydrogen groups (e.g. benzyl group, phenethyl group, α-1
0-1+n-t ft hap-methylpennol group, 3-
on the other hand, directly following the definitions of R5 and R4, or on the other hand, β- or A lower alkyl group bonded in the γ-position via an oxygen atom, a sulfur atom, an imino group or a lower alkylimino group, which together with the adjacent nitrogen atom can form, for example, a 1-azilinonyl group, a 1- Avitinonyl group, 1-1:! 'Lolinonyl group, piperitno group, hexahyto90-I H-azepin-1-yl group, morpholino group, thiomorpholino group,
1-e <u'nonyl group or hexahydro-I H-
A 1,4-diazepin-1-yl group is formed, in which case the last two groups in the 4-position, i.e., the imino group, are methyl, ethyl, norobyl, isopropyl, butyl or isobutyl. , and all the above-mentioned cyclic groups may also be substituted on the carbon atoms by ethyl, norobyl or, in particular, methyl.
低級アルキル基R5と低級アルキル基の、危味における
基R4とは、例えばノロビル基、イソノロビル基、ブチ
ル基、イソグチル基、8cc−エチル基、ペンチル基、
インペンチル基、ネオ波ンチル基、ヘキシル基またはヘ
プチル基であり、そしてことにメチル基またはエチル基
である。R3とR4とは前記に定義したような王台に結
合しそして隣接の窒素原子といっしょになって、例えば
上記の環状j、(、ことに1−ピロリノニル基、ピペリ
ツノ基丑/ζにLモリホリノ基を形成する。The lower alkyl group R5 and the lower alkyl group R4 are, for example, norobyl group, isonorobyl group, butyl group, isobutyl group, 8cc-ethyl group, pentyl group,
Impentyl, neopentyl, hexyl or heptyl, and especially methyl or ethyl. R3 and R4 are bonded to the base as defined above and together with the adjacent nitrogen atoms, for example, the above-mentioned cyclic j, (, especially 1-pyrrolinonyl group, piperitno group / form a group.
1111述したあるいは後述する低級基に関する限り、
それは最高7個の炭素原子ことに最高4個の炭素原子を
もった基と解されたい1、
iA、!:Bとはそれぞれいくつも置換基をもってもよ
いが、しかし好−ましくけ33 Aは一置換されそして
4Bは好ましくは非置換かまたは二置換されているか、
ことに−置換されている。16換基については例えば原
子番号35までのハロケ゛ン原子、トリフルオルメチル
基、ニトロ基、低級アルキル基まだは低級アルコキシ基
が問題になる。環への置換基は好ましくはトリアゾール
環に対して4−位にあり、そして環Bの置換基はカルビ
ニル基に★・1して2つのオルト位にある。mAとBの
置換基としてのハロガン原子はフッ素原子、塩素原子ま
たけ臭素原子であり一低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、フロビル基、イソプ基、インペン
チル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキ
シル基またはへメチル基であり;低級アルコキシ基とし
ては例えばブトキシ基、エトキシ基、ノロポキシ基、イ
ンブトキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、波ンチル
オキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基ま
たはへ!チルオキシ基が考えられる。環AのW1換塞、
好ましくは、トリアノール環に対して4−位にある置換
基は、ことに前記のハロヶ゛ン原子、とりわけ塩素原子
であり、さらにはニトロ基捷〆こ(ハトリフルオルメチ
ル基である。環Bは、好ましくは、非置換であるか、1
だはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはトリフルオ
ルメチル基(てよってfモ意の位置で置換されていても
よいが、しかしフッ素原子または塩素原子によって。−
位置で置換されていることが好ましい。1111 As far as the lower groups mentioned or mentioned below are concerned,
It is to be understood as a group having up to 7 carbon atoms and up to 4 carbon atoms 1, iA,! : Each of B may have any number of substituents, but preferably 33 A is monosubstituted and 4B is preferably unsubstituted or disubstituted,
Especially - replaced. Regarding 16 substituents, for example, halokene atoms with atomic numbers up to 35, trifluoromethyl groups, nitro groups, lower alkyl groups, and lower alkoxy groups are problematic. The substituents on the ring are preferably in the 4-position relative to the triazole ring, and the substituents on ring B are in the two ortho positions to the carbinyl group. The halogen atom as a substituent for mA and B is a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and the mono-lower alkyl group includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a furoyl group, an isop group, an impentyl group, a neopentyl group, a tert - pentyl, hexyl or hemethyl group; examples of lower alkoxy groups include butoxy, ethoxy, noropoxy, imbutoxy, butoxy, imbutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy To base or to! A thyloxy group is considered. W1 occlusion of ring A;
Preferably, the substituent in the 4-position relative to the trianol ring is in particular a halo atom as mentioned above, especially a chlorine atom, and also a nitro group (a hatrifluoromethyl group. Ring B is preferably unsubstituted or 1
is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group (which may be substituted at the f position, but by a fluorine atom or a chlorine atom).
Preferably, it is substituted in position.
一般式(1)のトリアゾール誘導体およびそれの無機ま
たは有機の酸との伺加塩は、有用な薬理学的性質をもっ
ているっことにこれらは抗痙糟作用を有している。例え
ば、マウスのベンテトラゾール痙堂テスト(Pente
trazolkrampf −test )において約
0.3 、n;)/+cgを経口投与した場合、ならび
にストリキニン痙窒デストおよび電気ショックテストに
おいてそれぞれ約1m9/kIIを経口投与した場合に
、化合物として、例えば1−(2−(o−クロルベンソ
イル)−4−10ルフェニル]−5−(モルホリノメチ
ル)−] H−1,2,4−トリアゾール−3−カルぜ
キサミ ドまたはN、N−ツメチル−1−(2−(o−
フルオルRンゾイル)−4−クロルフェニル、1−5−
((ツメチルアミノ)−メチル] −1H−1,2,4
−)リアグールー;3−カルポキザミドを使って、その
有効性を確認することができる。一般式(I)のトリア
ゾール誘導体およびその酸付加塩はさらに適度の中枢神
経抑制作用をもっている。上に挙げた性質およびその他
の作用性V」1、選ばれた標準テスト(W、 Theo
bald andILA、 Kunz + Arzne
imittelforsch、 17 + 561(1
967)参照〕によって証明されるが、それは一般式(
1)のトリアノール誘導体および薬理学的に許容される
無機ならびに有接の酸との付加塩を抗痙素剤ならびに精
神安定剤用の有効物質として・特徴づけるものである。The triazole derivatives of general formula (1) and their salts with inorganic or organic acids have useful pharmacological properties, in addition to their antispasmodic action. For example, the mouse bentetrazole convulsion test (Pentetrazole)
The compound, for example, 1-( 2-(o-chlorobenzoyl)-4-10ruphenyl]-5-(morpholinomethyl)-] H-1,2,4-triazole-3-calzexamide or N,N-tumethyl-1-( 2-(o-
Fluorinzoyl)-4-chlorophenyl, 1-5-
((tumethylamino)-methyl] -1H-1,2,4
-) Liaguru; its effectiveness can be confirmed using 3-carpoxamide. The triazole derivatives of general formula (I) and their acid addition salts further have moderate central nervous system depressant activity. Properties listed above and other effects V'1, selected standard tests (W, Theo
bald and ILA, Kunz + Arzne
imittelforsch, 17 + 561 (1
967)], which is proved by the general formula (
The trianol derivatives of 1) and their addition salts with pharmacologically acceptable inorganic and tangential acids are characterized as active substances for antispasmodic agents and tranquilizers.
そしてこれらの薬剤は、例えばてんかんや緊張症状丑た
は興■状態の治療に使用される。一般式(1)の種々の
トリアゾール誘導体は、さらにこの一般式に含まれる化
合物の製造用の中間体としても適する。These drugs are used, for example, to treat epilepsy and catatonia or anxiety. The various triazole derivatives of general formula (1) are furthermore suitable as intermediates for the preparation of compounds included in this general formula.
本発明は、特に一般式(1)において、R,、R2゜R
3およびR4がこの式で与えた意味をもち、環Aがトリ
ア/−ル猿の4−位において原子石骨35までのハロケ
“ン原子ことに塩素原子でまたはニトロ基もしくはトリ
フルオルメチル基で置換されており、環Bが非置換か、
−または汗意の位置で原子δ♀号35までのハロガン原
子またはトリフルオルメチル基で置換され、しかし好ま
しくは〇−位でフッ素原子または塩素原子で置換されて
いるようなトリアゾール誘導体に関するものである。一
般式(1)の範囲内で、前記した定義を有すると限定さ
れた化合物群の中に訃いて、その薬理的性質について特
に重要なトリアノール誘導体は、R1及びR2が互いに
独立に水素原子であるが、または最高3個の炭素原子を
もつ低級アルキル基(例えばメチル基、エチル基または
イソプロピル基)であるか、まだは14i接の窒素原子
と結合したモルホリノ基または5〜6員環の・アルキレ
ンイミノ基(例えば、1−ピロリノニル基またはピペリ
ジノ基)である。In particular, in the general formula (1), R,, R2゜R
3 and R4 have the meanings given in this formula, and ring A is a halokene atom up to atomic stone 35 in the 4-position of the tria/- group, especially a chlorine atom, or a nitro group or a trifluoromethyl group. is substituted and ring B is unsubstituted,
Concerning such triazole derivatives which are substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl group up to atom δ♀35 in the - or - position, but preferably with a fluorine or chlorine atom in the - position. . Within the scope of general formula (1), trianol derivatives that are particularly important for their pharmacological properties and are among the limited group of compounds having the above definition are those in which R1 and R2 are independently hydrogen atoms. is or a lower alkyl group with up to 3 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl or isopropyl) or a morpholino group or a 5- to 6-membered alkylene group which is still bonded to the 14i-adjacent nitrogen atom. It is an imino group (eg, 1-pyrrolinonyl group or piperidino group).
このような化合物群においては、R1とR2とは式(1
)で与えた意味をもつが、しかし好ましくはメチル基ま
たはエチル基であるか、またば]舞接の窒素原子と結合
したモルホリノ基または5〜6員猿の′アルキレンイミ
ノ基(列えば、■−♂ロリノニル基またはピ波すッツ基
)であり、一方、項Aと■3とは互いに独立に非置換で
あるがまたは1買換されており、そして置換されている
場合には好ましくは上記した置換基の群、とりわけ特に
挙げた置換基をもつ。In such a group of compounds, R1 and R2 have the formula (1
), but preferably a methyl or ethyl group, or a morpholino group or a 5- to 6-membered 'alkyleneimino group (for example: -♂rolinonyl group or pihasutsu group), and on the other hand, terms A and ■3 are independently unsubstituted or substituted, and when substituted, preferably With the group of substituents mentioned above, especially the substituents specifically mentioned.
」二記に詳しく述べたことは先に挙げた一般式(1)に
含まれるトリアゾール誘導体と無機および有機の改との
イτJ加塩、ことに薬理学的に許容される酸付加塩につ
いてもいえることである。The details described in Section 2 also apply to the addition salts of the triazole derivatives contained in the general formula (1) listed above with inorganic and organic compounds, especially pharmacologically acceptable acid addition salts. That's true.
その酸付加塩は本発明により次のようにして製造される
。The acid addition salt thereof is prepared according to the invention as follows.
一般式■;
Co −0)(
(式中R3とR4とは式(1)で与えた意味をもち、そ
し1壌AとBとは式(I)で示したように置換されてい
てもよい)
で表わされるカルボン酸またはその官能性誘導体を、一
般式■:
(式中R1とR2とは式Iで与えた意味を有する)で表
わされる化合物か、またはその反応性官能性誘導体と反
応せしめ、所望により、得られたトリアゾール誘導体を
無機せたは有機のt汐との伺加塩に変える。General formula ■; Co -0) A carboxylic acid or a functional derivative thereof of the general formula (1) is reacted with a compound of the general formula (1), in which R1 and R2 have the meanings given in formula I, or a reactive functional derivative thereof. Then, if desired, the obtained triazole derivative is converted into a salt with an inorganic or organic compound.
上記の方法を行なうには、例えは一般式(II )のカ
ルづ一ン酸をカル1?ノアミド(例えばジシクロへキシ
ルカルボジアミド)の存在下に、テトロヒドロフランの
ような不活性溶媒中で一般式(Ill)の化合物と反応
させる。、葛らにまた、一般式(II)のカルビン酸を
、一般式(1■)の化合物の反応性官能性誘導体として
低級アルキルイソシアネートまたは低級アルキルイソチ
オシアネートと反応させ、そして反応生成物をそのまま
;酸化炭素または硫化カルビニルの発生が止むまで加熱
することができる。In order to carry out the above method, for example, carbunoic acid of general formula (II) is converted into carboxylic acid of formula (II). react with a compound of general formula (Ill) in the presence of a noamide (eg dicyclohexylcarbodiamide) in an inert solvent such as tetrahydrofuran. , Kuzu et al. also reacted the carbic acid of the general formula (II) with a lower alkyl isocyanate or a lower alkyl isothiocyanate as a reactive functional derivative of the compound of the general formula (1), and the reaction product as such; Heating can be continued until the evolution of carbon oxide or carbinyl sulfide ceases.
一般式(11)のカルビン酸の反応性官h[、性uM体
としては、例えばその低級アルキルエステルが適切であ
る。このエステルは一般式(1■)の化合物と反応させ
るが、それに使う一般式(III)の化合物の反応性と
乱点にもよるが、ある場合には常温ででも、そして必要
ならば7JO温して、そして場合によっては閉管中で反
応させる。この場合の反応媒体としてはメタノールまた
はエタノールのような低級アルカノールまたはテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサンのような他の不活性有機
溶媒を使うが、場合によっては反応させる一般式(II
I)の化合物の過剰といっしょに使う。For example, lower alkyl esters thereof are suitable as the reactive h[, uM] form of carbic acid of general formula (11). This ester is reacted with the compound of general formula (1), but depending on the reactivity and randomization point of the compound of general formula (III) used, in some cases it can be reacted at room temperature, and if necessary at 7JO temperature. and optionally react in a closed tube. The reaction medium in this case is a lower alkanol such as methanol or ethanol or another inert organic solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, but in some cases the general formula (II
Used with an excess of the compound of I).
一般式(n)のカルボン酸のその他の反応性官能性誘導
体はそのハロダン化物特に塩化物であり、とυわけ塩酸
塩のようなハロケ”ン化水#lは塩の形にあるものであ
る。これらのものは、なるべく次の一般式(III)の
化合物との反応直前に相当する遊離カルぜン酸と適当な
酸ハロダン化物(例えば、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル捷だは三臭化リン)とから製造され、そして精製しな
いで次の反応に使用される。カルデン酸ハロケ゛ン化物
またはそのヒドロハロダン化物は一般式(fil )の
化合物と好捷しくけ少なくとも当量か少なくとも2倍当
量の酸結合剤の存在下に、または反応させるべき一般式
(III)の化合物の相当した過剰量二の存在下に、そ
してジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンビンまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒の存在ま
たは不在のもとに、約0°〜100℃または反応媒体の
沸点で反応させる。)上記の酸結合剤としては、例えば
、トリエチルアミン、N−エチルノイソ!ロピルアミン
、ビリクンまたはS−コリジンが挙げられるが、これら
を過剰に存在させると反応媒体としても役立つ。同様な
反応条目=下で、一般式(II)のカル・トン酸の混合
無水物、ことに、かかるカルトン酸のアルカリ金属地と
塩化ギ酸エステル(特に、低級アルキルエステルの反応
によって得られる炭酸セミエステルとの混合j!it;
水′吻を一般式( III )の化合物と反応させるこ
ともできる。Other reactive functional derivatives of carboxylic acids of general formula (n) are their halodides, especially their chlorides, especially those in the salt form, such as the hydrochloride. These are prepared by combining the corresponding free calzenic acid and a suitable acid halide (for example, thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus tribromide), preferably immediately before reaction with a compound of the following general formula (III). The caldenic acid halide or its hydrohalodanide is preferably prepared from a compound of general formula (fil) and used in the next reaction without purification. in the presence or in the presence of a corresponding excess of the compound of general formula (III) to be reacted and in the presence or absence of an inert organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, benvin or dimethylformamide. , at about 0° to 100° C. or the boiling point of the reaction medium.) The acid binders mentioned above include, for example, triethylamine, N-ethylnoiso!ropylamine, viricun or S-collidine, but if these are present in excess Under similar reaction conditions, a mixed anhydride of a cartonic acid of general formula (II), especially an alkali metal base of such a cartonic acid and a chlorinated formate (particularly a lower alkyl Mixing with carbonic acid semi-ester obtained by reaction of ester;
It is also possible to react the water proboscis with a compound of general formula (III).
一般式(II)のカルトン酸のその他の反応性官能性N
27%体としては、例えば、0−ニトロフェニルエステ
ルおよびシアンメチルエステルのような反応性エステル
が挙げられる。それらは不活性溶媒中で、必要ならば加
温して、一般式(III)の化合物と反応させる。この
条件で一般式(n)のカル・kン敏の1−イミダゾリド
を一般式(lt[)の化合物と反応させるっ
一般式(I[l)の化合物の反応性官能性誘導体として
は、すでに低級アルキルイソシアネートと低級アルキル
イソチオシアネートを挙げたが、それらはR2として水
素原子をもつ一般式(III)の化合物から誘導される
。一般式(II)のカル72ン酸とそれとの反応は、充
分高い沸点または沸点範囲をもつ不活性の有機溶媒(例
えば、トルエンまだはキシレンもしくはキシレン混合物
)の存在または不在下で行なわれる。R2として水素原
子をもつ一般式(1■)の化合物のその他の反応性官能
性誘導体としては、さらに1列えば、これらの化合9勿
とトリメチルシリルクロリドのようなトリー(低級アル
キル)−シリルクロリドとを不活性の無水有機溶媒中で
反応させて得られるN − トIJ − (低級アルキ
ル)−シリル誘導体を挙げることができる。それと一般
式(II)のカルトン酸の反応性官能性誘導体とを不活
性の有機溶媒中で反応させると、一般式(1)に含まれ
るカルボキサミドのN−)リー(低級アルキル)−シリ
ル誘導体となり、これを水または低級アルカノールで分
解すれば所望のカルボキサミドが遊離される。Other reactive functionalities N of cartonic acids of general formula (II)
Examples of the 27% isomer include reactive esters such as 0-nitrophenyl ester and cyan methyl ester. They are reacted with the compound of general formula (III) in an inert solvent, if necessary with heating. Under these conditions, the 1-imidazolide of the general formula (n) is reacted with the compound of the general formula (lt[). As a reactive functional derivative of the compound of the general formula (I[l), Although lower alkyl isocyanates and lower alkyl isothiocyanates are mentioned, they are derived from compounds of general formula (III) having a hydrogen atom as R2. The reaction of the carboxylic acids of the general formula (II) with them is carried out in the presence or absence of an inert organic solvent with a sufficiently high boiling point or boiling range, such as toluene or xylene or xylene mixtures. Other reactive functional derivatives of the compound of general formula (1) having a hydrogen atom as R2 include, for example, these compounds 9 and tri(lower alkyl)-silyl chloride such as trimethylsilyl chloride. Examples include N-IJ-(lower alkyl)-silyl derivatives obtained by reacting N-IJ-(lower alkyl)-silyl in an inert anhydrous organic solvent. When it is reacted with the reactive functional derivative of cartonic acid of general formula (II) in an inert organic solvent, it becomes an N-)ly(lower alkyl)-silyl derivative of carboxamide contained in general formula (1). If this is decomposed with water or a lower alkanol, the desired carboxamide is liberated.
R4およびR5がいずれも水素原子ではない一般式([
■)の化合物の官能性誘導体としては、例えばそのN−
クロロカルブニル誘導体が考えられる。A general formula in which both R4 and R5 are hydrogen atoms ([
Examples of functional derivatives of the compound (ii) include its N-
Chlorocarbunyl derivatives are considered.
これは一般式(II)のカル」トン酸の塩(例えばアル
カリ金属塩)と、トルエンやジメチルホルムアミドのよ
うな不活性有機溶媒の存在または不在下で反応させ、そ
して反応混合物を始めにできたカル4rン酸−カル・々
ミン酸−無水物から等モル駄の二酸化炭素が遊離するま
で加熱する。同様にR1とR2とが水素原子以外の意味
をもつー.投式(1■)の化合物カラ、例えば亜硫酸−
モノアルキルニスフルーモノアミドが誘導される。これ
は一般式(U)のカル、げン酸と有機溶媒(例えば、ピ
リジン、ノオキサン、ツメチルホルムアミドまたはベン
ビン)中で反応させると一般式(()に含まれる所望の
カルはキサミドを生成する。This is done by reacting a salt (e.g. an alkali metal salt) of a cartonic acid of general formula (II) in the presence or absence of an inert organic solvent such as toluene or dimethylformamide, and the reaction mixture initially formed. The mixture is heated until an equal amount of carbon dioxide is liberated from the calcaric acid-caramic acid anhydride. Similarly, R1 and R2 have meanings other than hydrogen atoms. Compound color of formula (1), e.g. sulfite-
A monoalkyl nisfluor monoamide is derived. When this is reacted with the cal of the general formula (U) and citric acid in an organic solvent (e.g. pyridine, nooxane, trimethylformamide or benvin), the desired cal contained in the general formula (()) produces a xamide. .
本発明はまた前記の方法、およびその予備工程である工
程で方法が中断せられるか、捷たはある工程で中間体と
してできた化合物を出発物質として用い残りの工程を完
成させるか、または反応条件の下で出発物質が作られる
か、または場合により塩の形で使われる変形方法にも関
するっもし所要の出発物質が光学活性であるならば、ラ
セミ体または分離された対掌体を使うことができ、また
はシアステレオマ−化合物の場合にはラセミ体の混合物
または特定のラセミ体のいずれか、または同様の分離さ
れた対掌体を使うことができる。捷た本発明の反応を行
うのに好ましく使われる出発物質は、本明細書の冒頭で
述べた特定の引例により得られた最終物質の群でちる。The present invention also relates to the above-mentioned process and its preliminary steps, in which the process is interrupted, or a compound formed as an intermediate in one step is used as a starting material to complete the remaining steps, or a reaction is performed. It also concerns the transformation process under which the starting material is made or optionally used in salt form, if the required starting material is optically active, using racemic or separated enantiomers. or, in the case of theastereomeric compounds, either racemic mixtures or specific racemates, or similar separated enantiomers, can be used. The starting materials preferably used for carrying out the separated reactions of the invention are the group of final materials obtained according to the specific references mentioned at the beginning of the specification.
この方法の条件および出発物質により、最終物質は、遊
離の形、まだは本発明に含められるその酸付加塩の形、
またある場合には最後に記載した水和物の形で得られる
。一般式(1)のこの新規化合物の酸付加塩は、公知の
方法で遊離の塩基(例えば、アルカリまたはイオン交換
剤の如き基糸性試剤)で変えることができる。一方、本
発明の方法で得られる一般式(1)の化合物は、場合に
より通常の方法で無機または有機の酸の付加塩に変える
ことができる。例えば塩の成分として、所望の+tが有
機溶剤中の一般式(1)の化合物の溶液に加えられる。Depending on the conditions and starting materials of this process, the final material may be in free form, in the form of its acid addition salts, which are still included in the present invention;
In some cases, they are also obtained in the form of the last-mentioned hydrates. The acid addition salts of this new compound of general formula (1) can be converted with free bases (eg base agents such as alkalis or ion exchangers) in a known manner. On the other hand, the compound of general formula (1) obtained by the method of the present invention can be converted into an inorganic or organic acid addition salt by a conventional method, if necessary. For example, as a salt component, the desired +t is added to a solution of the compound of general formula (1) in an organic solvent.
反応で好適に用いられる溶剤は、できだ塩が難溶である
ものであり、かかる塩は、ろ過により分離することがで
きる。このような溶剤は、例えば酢+!エチル、メタノ
ール、エーテル、アセトン、メチルケトン、アセトン/
エタノール、メタノール/エーテルオヨヒエタノール/
エーテルである。The solvent preferably used in the reaction is one in which the resulting salt is poorly soluble, and such a salt can be separated by filtration. Examples of such solvents include vinegar+! Ethyl, methanol, ether, acetone, methyl ketone, acetone/
Ethanol, methanol/ether oyohi ethanol/
It is ether.
遊離塩基の代りに、薬学的にd′「容される酸付加[焦
(例えば、服用量に関する限り毒性のないアニオンの酸
との塩)を薬学的活性物質として使用することは可能で
ある。さらに、もし薬学的活性物JIj↓として使用せ
られる塩は、容易に結晶し、かつ吸湿性でなく、まだは
少ししか吸湿性でないものが有利である。一般式(1)
の化合物と塩を形成するだめに、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸、酢酸、酪酸、コ
ハクM1 フマル酸、マレイン酸、リンイ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マン
デル酸およびエム・げン酸を使用することは可能である
。Instead of the free bases, it is possible to use pharmaceutically acceptable acid additions (for example salts of anions with acids that are non-toxic as far as dosage is concerned) as pharmaceutically active substances. Furthermore, if the salt used as the pharmaceutically active substance JIj↓ is easily crystallized and not hygroscopic, it is advantageous if it is still only slightly hygroscopic.General formula (1)
For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid. , phosphoric acid, tartaric acid,
It is possible to use citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and em-genic acid.
この新規化合物は出発物質と操作方法の選択により、光
学的対掌体まだはラセミ体として、またはそれらが少く
とも2個の不斉炭素を有するならばく・異性体混合物(
ラセミ体混合物)としても存在することができる。異性
体混合物(ラセミ体混合物)は、成分の物理化学的性質
の差で、通常の方法で、2個の純ラセミ体のノアステレ
オマ−を例えばクロマトグラフィーおよび(′−1,た
け)分別結晶により分離することができる。Depending on the choice of the starting materials and the method of operation, the new compounds can be produced either as optical antipodes or as racemates or as isomeric mixtures (if they have at least two asymmetric carbon atoms).
They can also exist as racemic mixtures). Isomer mixtures (racemic mixtures) are obtained by separating two pure racemic noastereomers by conventional methods, such as chromatography and ('-1,) fractional crystallization, due to differences in the physicochemical properties of the components. can do.
得られたラセミ体は光学的対掌体に公知の方法で、例え
ば光学的活性な溶剤から微生物の介助で再結晶により、
または目的化合物にラセミ体と塩を形成する光学的活性
な酸を反応させ、このようにして得た塩を分離して、例
えばその異なる溶解性の差に基づきノアステレオマ−と
し、これから適当な試剤の作用により対掌体に分離する
ことができる。特に用いられる光学的活性の酸は、例え
ハD −オよびL一体の酒石酸、ノーo−トルイル酒石
酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルポン酸またはキノ
ン酸である。2個の対掌体のうち、より活性なものを分
離することが有利である。The racemate obtained can be prepared by methods known for optical enantiomers, for example by recrystallization with the aid of microorganisms from optically active solvents.
Alternatively, the desired compound is reacted with a racemic salt-forming optically active acid, and the salts thus obtained are separated into, for example, noastereomers based on their different solubilities, from which the appropriate reagents are prepared. It can be separated into enantiomers by action. Optically active acids which are particularly used are, for example, D- and L-tartaric acid, non-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphoric sulfonic acid or quinonic acid. It is advantageous to separate the more active of the two enantiomers.
4[脂化合物は、経口、直腸または非経口で投与するこ
とができる。服用量は投与法、種、年令および個人の条
件による。・分離の塩基または薬学的に許容されるその
塩の一日の用量は、温血動物に対し0.1 mg)7k
gおよび3 my/kttの間である。適当な服用単位
(例えば糖衣錠、錠剤、生薬またはアンノル)において
、好ましくは本発明の活性物質0.5〜50ヤを含有す
る。4 [Fatty compounds can be administered orally, rectally or parenterally. Dosage depends on method of administration, species, age, and individual conditions. The daily dose of the isolated base or its pharmaceutically acceptable salts is 0.1 mg) 7k for warm-blooded animals.
g and 3 my/ktt. A suitable dosage unit (eg dragee, tablet, herbal medicine or annol) preferably contains from 0.5 to 50 mg of the active substance according to the invention.
経口服用単位は、好ましくは、活性物質を一般式(1)
の化合物壕だは薬学的に許容される塩を0.5〜50係
の範囲で含有する。この服用単位は、活性物質に、例え
ばラクトース、スクロース、ソルビトールまだはマンニ
トールの如き固形粉末担体;でん粉(例えば、ばれいし
ょでん粉、とうもろこしでん粉)並びにアミン波りチン
、丑だラミナリア粉または甘きっ・やルゾ粉パ;セルロ
ース誘導体またはゼラチンを混和し、場合により滑沢剤
、(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ムまだはポリエチレングリコール)ヲ加えて一緒に混゛
和することにより製造され、かくして錠剤または糖衣錠
の核が(8られる。糖衣錠の核は、例えば、アラビアゴ
ム、タルクおよび/または二酸化チタンを含有していて
もよい濃砂塘の6液で、まだは容易に揮発する有機溶剤
′=lたは溶剤)昆合液に溶けているラッカーでコーテ
ィングされている。Oral dosage units preferably contain the active substance of the general formula (1).
The compound contains a pharmaceutically acceptable salt in the range of 0.5 to 50%. The dosage unit contains the active substance in a solid powder carrier such as lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; starch (e.g. potato starch, corn starch) as well as the amine baritin, oxda laminaria powder or sweet potato starch. Powders; prepared by admixing cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants (e.g. magnesium or calcium stearate or polyethylene glycol), and thus forming the core of the tablet or dragee. (8. ) coated with lacquer dissolved in konji liquid.
これらのコーティングに、例えば種々の服用の量を識別
するために染料を加えることができる。Dyes can be added to these coatings, for example, to identify different dosage amounts.
さらに適当な服用単位は、硬ゼラチンカプセルならびに
ピラチンでできている軟密閉カッセルおよび軟化剤例え
ばグリセリンである。硬ピラチンカプセルは、好ましく
は顆粒状の活性物質を、’lp’1えは賦形剤(例えば
、とうもろこしでん粉)および/または滑沢剤(例えば
、タルクまだはステアリン酸マグネシウム)および場合
により安定剤(例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム(Na2
S2O5)またはアスコルビン酸)と−緒に含有してい
る。軟カシセルでは、活性物質が、好ましくは、適当な
液(例えば・j?ポリエチレングリコールニ溶かされて
いるか、または1旨濁されており、これに同様に安定剤
も加えられている。Further suitable dosage units are hard gelatin capsules as well as soft sealed cassettes made of pyratine and softeners such as glycerin. Hard piratine capsules contain the active substance, preferably in granular form, with excipients (e.g. corn starch) and/or lubricants (e.g. talc or magnesium stearate) and optionally stabilizers. agents (e.g., sodium pyrosulfite (Na2
S2O5) or ascorbic acid). In soft cassicles, the active substance is preferably dissolved or clouded in a suitable liquid (eg polyethylene glycol), to which stabilizers are likewise added.
経腸投与に適切な服用単位は、例えば活性物質と坐薬基
剤とを混和して成る生薬である。坐薬基剤として応用し
得る物質は、例えば天然また合成のトリグリセリド、・
七ラフイン系炭化水素、ポリエチレングリコール捷たは
高級アルカノールである。適切な経腸カプセルは、活性
物質と基剤とから成る。:ia l;7Jな基剤は、例
えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまた
は・ぐラフイン系炭化水素である。非経口投与用、特に
筋肉内投与用のアングルは、好ましくは活性物質の塩を
、好ましくは0.2〜5係の濃度で含有し、場合により
適切な安定剤および緩衝剤を水性溶液中に含量している
。Dosage units suitable for enteral administration are, for example, herbal medicines which consist of an admixture of the active substance and a suppository base. Substances that can be used as suppository bases include, for example, natural or synthetic triglycerides,
These are seven rough-hewn hydrocarbons, polyethylene glycol extracts, or higher alkanols. A suitable enteral capsule consists of an active substance and a carrier. :ia l;7J bases are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or graphene hydrocarbons. Angles for parenteral administration, especially for intramuscular administration, preferably contain a salt of the active substance, preferably in a concentration of 0.2 to 5 parts, optionally with suitable stabilizers and buffers in aqueous solution. Contains.
下記の実施例により、錠剤、糖衣錠、平削およびアンノ
ル剤の製法を具体的に説明する。The following examples specifically illustrate the preparation of tablets, sugar-coated tablets, tablets, and enmolants.
(a) 1− c 2− (0−クロロくンゾイル)
−4−クロロフェニル] −5−、、(モルホリノメチ
ル)−1H−1,2,4−1−リアノール−3−カル+
1?キザミド50.0gを乳糖500gおよびばれいし
ょでんぷん292gと混合する。混合物をゼラチン8I
のアルコール溶液で湿めらせ、篩を通して造粒する。顆
粒を乾燥後、ばれいしょでん粉60g、タルク60g、
ステアリン酸マグネシウム10.9および高度に分散し
た二酸化ケイ素2()Iとを顆粒に混合し、混合物を、
重量100.0Tn9であって、活性物質5.0gを含
有する錠剤10000錠に圧縮して製する。用量に正確
に合わせられるように錠剤に溝をつけることができる。(a) 1- c 2- (0-chlorochunzoyl)
-4-chlorophenyl] -5-,, (morpholinomethyl)-1H-1,2,4-1-ryanol-3-car+
1? Mix 50.0 g of Kizamide with 500 g of lactose and 292 g of potato starch. Add gelatin 8I to the mixture
Moisten with alcohol solution and granulate through a sieve. After drying the granules, add 60g of potato starch, 60g of talc,
Magnesium stearate 10.9 and highly dispersed silicon dioxide 2()I are mixed into granules and the mixture is
It is compressed into 10,000 tablets weighing 100.0 Tn9 and containing 5.0 g of active substance. Tablets can be grooved to allow for precise dosing.
(b) N、N−ツメチル−]、 −〔2−(o−フ
ルオロペンノイル)−4−クロロフェニル)−5−(ツ
メチルアミノ)メチル) −1H−1,2,4−トリア
/−ルー3−カルづ?キザミ12.50gを、とうもろ
こしでん粉16gと高度に分散している二酸化ケイ素6
gに混合する。混合物を、インプロノンノール約70m
1中のステアリン酸2g、エチルセルロース6gおよび
ステアリン6gの溶液で湿めらせる。篩III (Ph
、 He1v、 V )を通して造粒する。顆粒を約1
4時間乾燥し、篩III −III aに通す。(b) N,N-trimethyl-], -[2-(o-fluoropennoyl)-4-chlorophenyl)-5-(trimethylamino)methyl) -1H-1,2,4-tria/-3- Kalzu? 12.50g of grains, 16g of corn starch and highly dispersed silicon dioxide 6
Mix in g. Add about 70 m of Imprononol to the mixture.
Moisten with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of ethylcellulose and 6 g of stearin in 1. Sieve III (Ph
, He1v, V). Approximately 1 granule
Dry for 4 hours and pass through sieves III-IIIa.
次に、とうもろこしでん粉16g、タルク16,9およ
びステアリン1俊マグネシウム2gと混合し、混合物を
圧してl OO0個の糖衣錠核を作る。ラッカ(シェラ
ツク)2g、アラビアゴム7.511染料0.15,9
.高度に分散した二酸化ケイ素2g、タルク25,9お
よび砂糖53.35.9からなる濃厚シロップでコーテ
ィングし、最後に乾燥する。重量が162.5m9であ
って活性物質含量が2.5 n9の糖衣錠が得られる。Next, 16 g of corn starch, 16,9 talc and 2 g of magnesium stearin are mixed, and the mixture is pressed to form lOO0 dragee cores. Lacquer (shellac) 2g, gum arabic 7.511 dye 0.15.9
.. Coating with a thick syrup consisting of 2 g of highly dispersed silicon dioxide, 25.9 g of talc and 53.35.9 g of sugar and finally drying. Dragee-coated tablets with a weight of 162.5 m9 and an active substance content of 2.5 n9 are obtained.
(c) 1− (2−(o−クロロベン/イル)−4
−クロロフェニル)−5−(モルポリツメチル)−1H
−1,2,4−)リアゾール−3−カル1げキザミドi
o、ogおよび微細に砕いた坐薬基剤(例えばカカオ脂
)1990.9を完全に混合し、そしてとかす。融解後
均−にかきまぜて、重量2g、そして活性物質含量10
′nyの生薬1000個を作る。(c) 1-(2-(o-chloroben/yl)-4
-chlorophenyl)-5-(molpolizmethyl)-1H
-1,2,4-) lyazole-3-carlagekizamide i
o, og and finely ground suppository base (e.g. cocoa butter) 1990.9 are thoroughly mixed and dissolved. After melting and stirring, the weight is 2 g and the active substance content is 10
Make 1000 'ny herbal medicines.
(d) 水ll中の1−(2−(o−りooペン/イ
ル)−4−クロロフェニル) −3,5−ビス〔(ジメ
チルアミン)メチル) −1H−1,2,4−トリアソ
ールニ塩酸塩5.OSの溶液をアンノル1000個に詰
め、殺菌する。アングルはそれぞれ、0.5%溶液とし
て活性物質5・n2を含有するう下記の実施例により、
一般式(1)で表される新規化合物ならびに現在公知で
はない出発物質の製法を具体的に説明するが、本発明方
法の#i12囲を限定しようとするものではない。温度
は摂氏度を表す。(d) 1-(2-(o-rioopen/yl)-4-chlorophenyl)-3,5-bis[(dimethylamine)methyl)-1H-1,2,4-triazol dihydrochloride in 1 liter of water. Salt 5. Fill 1000 annol with OS solution and sterilize it. Each angle contains the active substance 5·n2 as a 0.5% solution.
The method for producing the new compound represented by the general formula (1) and the starting material not currently known will be specifically explained, but this is not intended to limit #i12 of the method of the present invention. Temperatures are expressed in degrees Celsius.
実施例1
l−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−5−(
モルホリノメチル) −1H−1,2,4−トリアゾー
ル−3−カル、I?ン酸メチルエステル7.6g(0,
017モル)を、メタノ−# 340 mlと濃アンモ
ニア水溶液69プで覆う。混合物を攪拌しながら400
で4時間加熱する。その間に出発物質は徐々に溶液にな
る。反応混合物を室温で18時間放置し、次に真空中で
濃縮する。残査に水を加え、そして塩化メチレンで2回
抽出する。有機相を水冷IN炭酸水素ナトl)ラム溶液
で2回、水で1回そして塩化ナトリウム飽イ[]溶液で
1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮する
。残有をイソノロ°・ぐノールから再結晶し、真空中で
乾燥すると、1−(2−ベンソイル−4−クロロフェニ
ル)−5−レモルホリノメチル) −1It −1,2
,4−トリアゾール−3−カル設キサミド、1.i小点
146〜149°が得らハる。Example 1 l-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(
morpholinomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-cal, I? 7.6g (0,
017 mol) was covered with 340 ml of methanol and 69 ml of concentrated aqueous ammonia solution. 400 while stirring the mixture.
Heat for 4 hours. During this time, the starting material gradually goes into solution. The reaction mixture is left at room temperature for 18 hours, then concentrated in vacuo. Add water to the residue and extract twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with water-cooled IN sodium bicarbonate solution, once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from isonorol and dried in vacuo to give 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-remorpholinomethyl)-1It-1,2
, 4-triazole-3-carboxamide, 1. i Small point 146-149° is obtained.
出発物質は次のようにして製造する。The starting material is prepared as follows.
(a) メタノール中の6N塩化水素浴液224 m
lを、メタノール112 Q lnl中の1−(2−ベ
ン/イル−41’ロロフエニル)−5−(クロロメチル
)−L H−1,2,4−)リアゾール−3−カル、ピ
ン酸1 ]、 2.2 gの溶液に加え、そして全体を
12時間還流する。次に常圧でメタノール800 at
f留去し、そして室温で18時間かけて濃縮溶液とす
る。晶出した生成物を吸引ろ過し、冷メタノールおよび
ヘキサンで洗浄する。真空中で乾燥後、1−(2−ヘン
ソイル−4−クロロフェニル)−5−(クロロメチル)
−1,H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸
メチルエステル、融点1 :32−134゜が得られる
。(a) 224 m of 6N hydrogen chloride bath in methanol
1-(2-ben/yl-41'rollofenyl)-5-(chloromethyl)-L H-1,2,4-)riazole-3-cal,pic acid 1] in methanol 112 Q lnl , 2.2 g of the solution and the whole is refluxed for 12 hours. Next, methanol 800 at normal pressure
evaporate and form a concentrated solution over 18 hours at room temperature. The crystallized product is filtered off with suction and washed with cold methanol and hexane. After drying in vacuo, 1-(2-hensoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)
-1,H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester, melting point 1:32-134° is obtained.
(b) アセトン1000プ中の1−(2−ベンゾイ
ル−4−10ロフエニル)−5−(クロロメチル)−I
H−1,2,4−)リアゾール−3−カルボン酸メチル
エステル51.6g11゜132モル)トヨウ化ナトリ
ウム29.89 (0,198モル)との溶液を45分
間還流する。反応混合物を真空中で濃縮する。残有に水
を加え、塩化メチレンで2回抽出する。有機相を希硫化
ナトリウム水溶液で1回、塩化ナトリウム飽和溶液で1
回洗浄し、硫酸す) l)ラムで乾燥し真空中で濃縮す
るっ残有をエーテルですり砕くと、反応生成物が結晶形
で得られる。(b) 1-(2-benzoyl-4-10lophenyl)-5-(chloromethyl)-I in 1000 g of acetone
A solution of H-1,2,4-) lyazole-3-carboxylic acid methyl ester (51.6 g, 11°, 132 mol) and 29.89 (0,198 mol) of sodium toiodide is refluxed for 45 minutes. Concentrate the reaction mixture in vacuo. Add water to the residue and extract twice with methylene chloride. The organic phase was diluted once with dilute aqueous sodium sulfide solution and once with saturated sodium chloride solution.
(Wash twice with sulfuric acid) l) Dry in a ram and concentrate in vacuo. Trituration of the residue with ether gives the reaction product in crystalline form.
吸引ろ過し真空中で乾燥した後、1−(2−ベンジル−
4−クロロフェニル)−5−(ヨードメチル) −1H
−1,2,4−トリアゾール−3−カル−ピン酸メチル
エステル、融点139−142°が得うれる。After suction filtration and drying in vacuum, 1-(2-benzyl-
4-chlorophenyl)-5-(iodomethyl)-1H
-1,2,4-triazole-3-car-pic acid methyl ester, melting point 139-142°, is obtained.
(c)1−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−
5−(ヨードメチル) −1H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボン酸メチルエステル8.8.9(0,
018モル)とモ/l/ホリ73.5 ml (0,0
40モル)との混合物を、メタノール175プ中40°
で6時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残有
に水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する。(c) 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-
5-(iodomethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester 8.8.9 (0,
018 mol) and mo/l/hori 73.5 ml (0,0
40 mol) in 175 methanol at 40 °C.
Stir for 6 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride.
有機相を水で3回、塩化す) IJウム飽和溶液で1回
洗浄し、硫酸ナトl)ラムで乾燥し真空中で濃縮する。The organic phase is washed three times with water and once with a saturated solution of sodium chloride, dried over a ram of sodium sulfate and concentrated in vacuo.
残有をエーテルですり砕くと、反応生成物が結晶形で得
られる。吸引ろ過し真空中で乾燥しkf&、1− (2
−ベン/イル−4−クロロフェニル)−5−(モルホリ
ノメチル) −1H−1,2,4−トリアゾール−3−
カルボン酸メチルエステル、融点165−17 (10
がイυられる。Trituration of the residue with ether gives the reaction product in crystalline form. Suction filtration, drying in vacuum, kf &, 1- (2
-ben/yl-4-chlorophenyl)-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-
Carboxylic acid methyl ester, melting point 165-17 (10
will be rejected.
同様の方法で、以下の化合物が製造される。The following compounds are prepared in a similar manner.
1−(2−ペンソイル−4−1’ロロフエ三ル)−5−
[(ツメチルアミン)メチル、]−1H−1,2,4−
)リアゾール−3−カルボン酸メチルエステル及びアン
モニアから、融点(分解を伴う)250°の1−(2−
ベンゾイル−4−クロロフェニル)−5−[(ツメチル
アミン)メチル〕−1H−1,2,4−)リアゾール−
3−カルゼキサミド塩酸塩が得られ;
1−(2−(o−フルオロベン/イル)−4−クロロフ
ェニル)−5−((ツメチルアミン)メチル) −11
(−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル
エステル及びツメチルアミンから、融点140〜142
°のN、N−ツメチル−1−〔2−(0−フルオロベン
/イル) −Ii−クロロフェニル]−5−4(ツメチ
ルアミン)メチル〕−1H−1,2,4−トリア/−ル
ー;3−カルyl’キザミドが得られる。1-(2-pensoyl-4-1'rolofetriyl)-5-
[(trimethylamine)methyl,]-1H-1,2,4-
) from lyazole-3-carboxylic acid methyl ester and ammonia to produce 1-(2-
Benzoyl-4-chlorophenyl)-5-[(tumethylamine)methyl]-1H-1,2,4-)riazole-
3-Calzexamide hydrochloride is obtained; 1-(2-(o-fluoroben/yl)-4-chlorophenyl)-5-((tumethylamine)methyl)-11
(from -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and trimethylamine, melting point 140-142
3 -Caryl'quizamide is obtained.
実施例2
l−(2−ペンソイル−4−クロロフェニル)−5−C
(ツメチルアミノ)メチル)−1H−1,1214−)
’)アゾール−3−カルぎン酸メチルエステル17.
5 !9(0,044モル)を、メタノール850Mと
濃アンモニア水溶液175 mlで覆う。Example 2 l-(2-pensoyl-4-chlorophenyl)-5-C
(Tumimethylamino)methyl)-1H-1,1214-)
') Azole-3-carginic acid methyl ester 17.
5! 9 (0,044 mol) is covered with 850 M methanol and 175 ml of concentrated aqueous ammonia solution.
反応混合物を室温で7時間攪拌し、真空中で濃縮乾燥し
、残有に水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する
。有機相を水で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗
浄し、硫酸ナトl)ラムで乾燥し真空中で濃縮乾燥する
。残有を酢酸エチル300m1中に溶解し、エーテル性
塩化水素溶液を、PI3が2になるまで加える。結晶生
成物を吸引ろ過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄す
る。真空中で乾燥すると、融点250−255°(分解
を伴う)のx−(2−ペンソイル−4−クロロフェニル
)−5−C(ツメチルアミン)メチル〕−i rI−1
,2,4−ト’J 7 ノール−3−カルボキサミド塩
酸塩が得られる。The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 hours, concentrated to dryness in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate ram and concentrated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate and ethereal hydrogen chloride solution is added until PI3 is 2. The crystalline product is filtered off with suction and washed with ethyl acetate and ether. When dried in vacuo, x-(2-pensoyl-4-chlorophenyl)-5-C(tumethylamine)methyl]-i rI-1 with melting point 250-255° (with decomposition)
,2,4-t'J7nol-3-carboxamide hydrochloride is obtained.
出発物質は、次のようにして製造される。The starting material is produced as follows.
1−(2−ペン/イル−4−10口フエニル)−5−(
ヨードメチル) −1H−1,2,4−トリアゾール−
3−カルボン酸メチルエステルC実JA fjl)1(
a)および(b)参照) 24.0 & < 0.05
0モル)と、メタノール480プ中の33チェタノール
性ツメチルアミン溶液20.51+17!との混合物を
室温で2時間還流する。反応溶液を真空中で濃縮し、残
有に水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する。1-(2-pen/yl-4-10 phenyl)-5-(
iodomethyl) -1H-1,2,4-triazole-
3-carboxylic acid methyl ester C real JA fjl) 1(
(see a) and (b)) 24.0 &< 0.05
0 mol) and 33 cetanolic trimethylamine solution in 480 methanol 20.51 + 17! The mixture is refluxed at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride.
有機相を水で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮乾固する。非
結晶質の残有をエーテル150m1中に溶解する。反応
生成物を晶出せしめると同時に、溶液をそのまま放置す
る。吸引ろ過しエーテルで洗浄し、乾燥した後、融点1
18〜121°の1−(2−−?メソイル−4−10ロ
フエニル)−5−〔(ツメチルアミン)メチル) −1
H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル
エステルが得られる。The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The amorphous residue is dissolved in 150 ml of ether. At the same time as the reaction product crystallizes, the solution is allowed to stand. After suction filtration, washing with ether, and drying, the melting point is 1.
18-121° 1-(2--?mesoyl-4-10lophenyl)-5-[(trimethylamine)methyl)-1
H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester is obtained.
実施例3
粗1−(2−(o−クロロペン/イル)−4−クロロフ
ェニル)−5−(モルホIJ / メチル)−1H−1
,2,4−トリアグールー3−カルゼン酸塩酸塩9.0
0 、!9 (0,018モル)を塩化チオニル90m
1と共に90分間還流する。透明な44液を真空中40
°で濃縮し、塩化チオニルを完全に除去するために、残
有を無水トルエン100ゴに溶解し再び蒸発によって濃
縮する。Example 3 Crude 1-(2-(o-chloropen/yl)-4-chlorophenyl)-5-(morphoIJ/methyl)-1H-1
,2,4-triaguru-3-carzene hydrochloride 9.0
0,! 9 (0,018 mol) to thionyl chloride 90m
Reflux with 1 for 90 minutes. Clear 44 liquid in vacuum 40
To completely remove thionyl chloride, the residue is dissolved in 100 g of anhydrous toluene and concentrated again by evaporation.
粗酸りロリP塩酸塩を、濃アンモニア水溶液90ゴで覆
い、全体を室温で18時間攪拌する。The crude acid loli P hydrochloride is covered with 90 g of concentrated aqueous ammonia solution, and the whole is stirred at room temperature for 18 hours.
次に反応混合物を氷水で2時間冷却し、沈殿してくる粗
生成物をろ取し、次に冷水でよく洗浄する。The reaction mixture is then cooled with ice water for 2 hours, and the precipitated crude product is filtered off and then thoroughly washed with cold water.
イソゾロ・2ノールから再結晶すると、融点165〜1
67°の1−(2−(o−クロロペン/イル)−4−ク
ロロフェニル]−5−(モルホリノメチル) −1H−
1,2,4−)リアゾール−3−カルボキサミドが得ら
7上る。When recrystallized from isozolo 2-nor, the melting point is 165-1
67° 1-(2-(o-chloropen/yl)-4-chlorophenyl]-5-(morpholinomethyl)-1H-
1,2,4-) lyazole-3-carboxamide is obtained.
出発物質は次のようにして製造される。The starting material is produced as follows.
(a) ヨウ化ナトリウムo、 i o gを、エタ
ノール10(1/中の1−(2−(o−りooベンゾイ
ル)−4−クロロフェニル]−5−(クロロメチル)−
111−1,2,4−)リアゾール−3−カル、ピン酸
(独特許公開第2,159,527号明細書第32頁参
照)9、3g(0,0226モル)とモルホリン9.5
g(0,11モル)との混合物に加え、全体を2時間
還流する。(a) Sodium iodide o, i o g in 10 g of ethanol (1-(2-(o-rioobenzoyl)-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-
111-1,2,4-) lyazole-3-cal, pinic acid (see German Patent Publication No. 2,159,527, page 32) 9.3 g (0,0226 mol) and morpholine 9.5 g
g (0.11 mol) and the whole is refluxed for 2 hours.
反応混合物を↓′(空中で乾燥し、残有を水に溶解し、
そして2N塩酸を、コンゴーレッドに対する酸性反応が
得られるまで加える。沈殿してくる反応生成物の塩酸塩
を、塩化メチレン100 mlで2回抽出する。塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発によって濃縮すると、有機相から非結晶形の
黄色泡状物として1−(2−(o−クロロペン/イル)
−4−クロロフェニル〕−5−(モルホリノメチル)
−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルピン酸塩
Bマ塩が得られ、次の段階に直接使う。The reaction mixture was ↓′ (dried in air, the residue was dissolved in water,
Then 2N hydrochloric acid is added until an acidic reaction to Congo red is obtained. The precipitated hydrochloride salt of the reaction product is extracted twice with 100 ml of methylene chloride. Wash with saturated sodium chloride solution, dry with sodium sulfate,
1-(2-(o-chloropene/yl)) is then concentrated by evaporation and leaves the organic phase as an amorphous yellow foam.
-4-chlorophenyl]-5-(morpholinomethyl)
-1H-1,2,4-triazole-3-carpine acid salt B is obtained and used directly in the next step.
実施例4 実施例1と同様にして、次の化合物が得られる。Example 4 In the same manner as in Example 1, the following compound is obtained.
ff1l−(2−ペンソイル−4−クロロフェニル)−
s−((+−ピロリノニル)メチル:]−1)1−1.
2.4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステル
7.3g(約0.017モル)から出発し、非結晶形(
7) 1−(2−ヘンシイルー4−クロロフェニル)−
5−((1−ピロリノニル)メチル〕−1F(−L2.
4− )リアゾール−3−カルピキサミドを得、そして
酢酸エチル中のエーテル性塩化水素溶液から製した塩酸
塩は、イソノロ・ぞノールで再結晶すると融点(分解を
伴う)236°である。ff1l-(2-pensoyl-4-chlorophenyl)-
s-((+-pyrrolinonyl)methyl:]-1) 1-1.
Starting from 7.3 g (approximately 0.017 mol) of 2.4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester, the amorphous form (
7) 1-(2-henshiyl-4-chlorophenyl)-
5-((1-pyrrolinonyl)methyl]-1F(-L2.
4-) Riazole-3-carpixamide is obtained and the hydrochloride salt prepared from an ethereal hydrogen chloride solution in ethyl acetate has a melting point (with decomposition) of 236° upon recrystallization from isonoro-zonol.
[1−(2−ペンソイル−4−10ロフエニル)−5−
(ピペリツノメチル) −1H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カル12ン酸メチルエステル7.5I(約0
.017モル)から出発し、租1−(2−ペン/イル−
4−1’ロロフエニル)−5−(ピ・クリツノメチル)
−t H−1,2,4−)リアグールー3−カル?キ
ザミドを得、前記と同様にして塩酸塩を製し、イソゾロ
・9ノールから再結晶すると、融点255−260°(
分解を伴う)である。[1-(2-pensoyl-4-10lophenyl)-5-
(piperitunomethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-cal-12-acid methyl ester 7.5I (approximately 0
.. Starting from 017 mol), 1-(2-pen/yl-
4-1'rollophenyl)-5-(pi-critnomethyl)
-t H-1,2,4-) Liagulu 3-cal? Quizamide was obtained, the hydrochloride was prepared in the same manner as above, and recrystallized from isozolo 9-nol, the melting point was 255-260° (
(with decomposition).
出発物tiii:次のようにして製造される。Starting material tiii: Produced as follows.
(、) モルホリンの代わりに、ピロリノン2.9g
(0,041モル)とピペリノン3.0 g(0,04
1モル)を使って実施例1と同様に行うと、粗1−(2
−ペンクイル−4−/’ロロフェニル)−5−((1−
ピロリノニル)メチル) −L H−1,2,4−トリ
ア/−ルー3−カルピン酸メチルエステルおヨヒ111
1− (2−ペンソイル−4−クロロフェニル)=5−
(ピペリツノメチル) −1H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルダン酸メチルエステルがそれぞれ得られ
る。(,) 2.9g of pyrrolinone instead of morpholine
(0,041 mol) and piperinone 3.0 g (0,04
1 mol) in the same manner as in Example 1, the crude 1-(2
-penquil-4-/'lorophenyl)-5-((1-
(pyrrolinonyl) methyl) -L H-1,2,4-tria/-3-carpic acid methyl ester Oyohi 111
1- (2-pensoyl-4-chlorophenyl) = 5-
(Piperitunomethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-cardoic acid methyl ester is obtained, respectively.
実施例5
粗1− (2−ペンソイル−4−ニトロフェニル)−5
−((ジメチルアミン)メチル)−14−[214−’
) IJ 71−ルー3−カルビン酸エチルエステル(
下記参照)7.0.@ (0,0165モル)を、エタ
ノール200−と濃アンモニア水i液20I+17!で
覆い、反応混合物を3日間室温で放置する。反応混合物
を真空中で濃縮し、残有に水を加え、そして酢酸エチル
で2回抽出する。有イ幾相を冷IN炭酸水素ナトリウム
溶液で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で2回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮乾燥する。残有を酢
酸エチル/イソゾロ・9ノール(5:1)に溶解し、シ
リカゲル150yのカラム上でクロマトグラフィーに付
す。Example 5 Crude 1-(2-pensoyl-4-nitrophenyl)-5
-((dimethylamine)methyl)-14-[214-'
) IJ 71-3-carbic acid ethyl ester (
(see below) 7.0. @ (0,0165 mol), ethanol 200- and concentrated ammonia water I liquid 20I + 17! and leave the reaction mixture at room temperature for 3 days. The reaction mixture is concentrated in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with ethyl acetate. The several phases are washed twice with cold IN sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate/isozolo-9ol (5:1) and chromatographed on a column of silica gel 150y.
使用する溶離剤は、酢酸エチル/イソプロパツール(5
:1)である。所望の生成物を含有している分画を集め
、蒸発によって濃縮する。残有をエタノールから再結晶
し、真空中で乾燥すると、融点187−190°の1−
(2−ペンノイル−4−ニトロフェニル)−5−C(ツ
メチルアミン)メチル〕−1)(−1,2,4−)リア
ゾール−3−カルd?キサミドが得られる。The eluent used was ethyl acetate/isopropanol (5
:1). Fractions containing the desired product are collected and concentrated by evaporation. The residue is recrystallized from ethanol and dried in vacuo to give 1-
(2-pennoyl-4-nitrophenyl)-5-C(trimethylamine)methyl]-1)(-1,2,4-)riazole-3-cal d? Oxamide is obtained.
出発物質は次のようにして製造される。The starting material is produced as follows.
36%ホルムアルデヒド水溶16d(0,072モル)
を、85%ギ酸50ゴ中の6−フェニル−8−ニトo
−4H−s−)リアゾo (1,5−a 〕[1,4]
]ベンソノアゼビン−2−カルゼン酸エチルエステル独
特許公開第2,304,307号明細書参照) 7.5
5 ji (0,020モル)溶液に加える。そして混
合物を100°で2時間加熱する。反応混合物を氷水2
00ゴ中に注ぎ込むが、不溶性の黄色副生成物は、純粋
なケイソウ土を通してろ過することによって除去するこ
とができる。ろ液に炭酸ナトリウムをI)lIが9にな
るまで氷冷しながら加える。36% formaldehyde aqueous solution 16d (0,072 mol)
6-phenyl-8-nitro in 85% formic acid
-4H-s-) riazoo (1,5-a ] [1,4]
] Bensonoazebin-2-carzenic acid ethyl ester (see German Patent Publication No. 2,304,307) 7.5
Add 5 ji (0,020 mol) to the solution. The mixture is then heated at 100° for 2 hours. Pour the reaction mixture into ice water 2
The insoluble yellow by-product can be removed by filtering through pure diatomaceous earth. Add sodium carbonate to the filtrate while cooling on ice until lI becomes 9.
酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で2回、塩化ナ
トリウム飽和溶液で1回洗浄し、(pij酸ナトリウム
で乾燥し真空中で濃縮する。残有は、粘稠油トシて、1
−(2−ベンゾイル−4−二トロフェニル)−5−[(
ジメチルアミノ)メチル〕−1H−1,2,4−)リア
ゾール−3−カル、1ぐン1竣エチルエステルを含有し
、直接、アンモニア分解に使う。Extract twice with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried (sodium chloride) and concentrated in vacuo.
-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(
Dimethylamino)methyl]-1H-1,2,4-)lyazole-3-cal, contains 1 gram of ethyl ester and is directly used for ammonia decomposition.
実施例6
l−(2−(o−クロロペン/イル)−4−クロロフェ
ニル〕−5−(モルホ’J / メf ル) −L H
−1,2,4−トリアゾール−3−カル、ビン酸メチル
エステル28.5g(0,06モル)を、メタノール7
30Mおよび濃アンモニア水1t290rnlVで覆う
。混合物を攪拌しなから400で4時間加熱すると、出
発物質は徐々に溶液になる。反応溶液を室温で18時間
放置し、つづいて真空中で濃縮する。残有に水を加え、
酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出液を一緒にし、氷
と共に振1)、2N塩酸を十分に加えてPHを3にする
。結晶形で得られる塩酸塩を水および酢酸エチルで洗浄
する。酸性水相をろ液から分離し、そして吸引ろ過残有
と一緒にする。5N水酸化ナトリウム済液を、Pllが
9になるまで加える。沈殿してくる塩基を塩化メチレン
に溶解する。塩化メチレン溶液を水で1回そして塩化ナ
トリウム飽和溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、真空中で濃縮する。残有を塩化メチレンとインゾ
ロ・ぞノールとの混合物中に溶解する。常圧で塩化メチ
レンを留去し、室温にまで冷却する。結晶反応生成物を
吸引ろ過し、イソノロ・ぞノールおよびエーテルで洗浄
する。底壁中で乾燥すると、I−[2−(o−クロロベ
ン/イル)−4−クロロフェニル]−5−(モルホリノ
メチル) −1T(−1,2,4−)リアゾール−3=
カルボキサミド、融点165−167°かイJ)られる
、。Example 6 l-(2-(o-chloropen/yl)-4-chlorophenyl]-5-(morpho'J/mefyl)-L H
-1,2,4-triazole-3-cal, 28.5 g (0.06 mol) of bic acid methyl ester was added to methanol 7
Cover with 30M and 1t290rnlV of concentrated ammonia water. The mixture is heated at 400 °C for 4 hours without stirring, and the starting material gradually goes into solution. The reaction solution is left at room temperature for 18 hours and then concentrated in vacuo. Add water to the remaining
Extract twice with ethyl acetate. Combine the organic extracts, shake with ice 1), and add enough 2N hydrochloric acid to bring the pH to 3. The hydrochloride salt obtained in crystalline form is washed with water and ethyl acetate. The acidic aqueous phase is separated from the filtrate and combined with the suction filtration residue. Add 5N sodium hydroxide solution until Pll is 9. The precipitated base is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed once with water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of methylene chloride and inzolo-zonol. Methylene chloride is distilled off at normal pressure and the mixture is cooled to room temperature. The crystalline reaction product is filtered off with suction and washed with isonoro-zonol and ether. Upon drying in the bottom wall, I-[2-(o-chloroben/yl)-4-chlorophenyl]-5-(morpholinomethyl)-1T(-1,2,4-)lyazole-3=
Carboxamide, melting point 165-167°.
実施例8
1−(2−(o−クロロベンゾイル)−4−クロロフェ
ニル)−5−〔(ツメチルアミン)メチル)−1H−1
,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルニスデ
ル8.66.9 (0,020モル)を、メタノール4
00 mlと濃アンモニア水溶液80m1とで覆う。反
[ら混合物を室温で16時間(:・L拌し、次に真空中
で濃縮乾燥する。残有に水を加え、塩化メチレンで2回
抽出する。有機相を水冷IN水酸化ナトリウム溶液で2
回洗浄し、2N塩酸溶液で2回抽出する。酸性水相に、
水および十分な量の5N水酸化ナトリウム溶液(pHを
10にする)を加える。沈殿してくる塩基を塩化メ犬し
ンに取る。有機相を水で2回そして塩化ナトリウム飽和
水溶液で1回洗浄する。’fj& taナトリウムで乾
燥し、蒸発によって濃縮して乾燥する。非結晶形の残有
をエーテルですシ砕くと、反応生成物が結晶として析出
してくる。吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。乾燥後、
1− C2−(o クロロベン/イル)−4−クロロ
フェニル]−5−((ジメチルアミン)メチル〕−I
H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミ ド
、融点177〜18o0が得うれる。Example 8 1-(2-(o-chlorobenzoyl)-4-chlorophenyl)-5-[(tumethylamine)methyl)-1H-1
, 8.66.9 (0,020 mol) of methyl nisdel 2,4-triazole-3-carboxylate was dissolved in methanol 4
00 ml and 80 ml of concentrated aqueous ammonia solution. The mixture is stirred at room temperature for 16 h (:L) and then concentrated to dryness in vacuo. Water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is extracted with water-cold IN sodium hydroxide solution. 2
Wash twice and extract twice with 2N hydrochloric acid solution. In the acidic aqueous phase,
Add water and enough 5N sodium hydroxide solution (to bring the pH to 10). Take the precipitated base into chloride solution. The organic phase is washed twice with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. Dry with 'fj&ta sodium and concentrate to dryness by evaporation. When the remaining amorphous form is triturated with ether, the reaction product precipitates out as crystals. Filter with suction and wash with ether. After drying,
1-C2-(o chloroben/yl)-4-chlorophenyl]-5-((dimethylamine)methyl]-I
H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, melting point 177-180, is obtained.
出発物質は次のようにして製造される。The starting material is produced as follows.
し) メタノール中の6N塩化水素溶液270dを、メ
タノール140Qd中の1(2−(o−り0ロペンソイ
ル)−4−クロロフェニル〕−5−(−’yフロロチル
) −11(−1,2,4−)リアゾール−3−カルd
?ン酸(等量のメタノールを含有する結晶、独特許公開
第2,159,527号明細4第32頁参照)133.
0.9 (0,30モル)の溶液に加える。全体を18
時間還流する。反応混合物を真空中でJλ縮し、残有に
水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する。有機相
を飽和炭酸水素カリウム溶液で1回、水で2回そして塩
化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、偵り酸ナトリウム
で乾燥し真空中で濃縮する。) 270 d of 6N hydrogen chloride solution in methanol was added to 1(2-(o-ri0lopensoyl)-4-chlorophenyl)-5-(-'yfluorotyl)-11(-1,2,4) in 140 Qd of methanol. -) Riazole-3-cal d
? 133.
Add to a solution of 0.9 (0.30 mol). 18 total
Reflux for an hour. The reaction mixture is reduced to Jλ in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed once with saturated potassium bicarbonate solution, twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium chlorate and concentrated in vacuo.
残有をメタノール11から再結晶する。乾燥後、1−(
:2−(o−クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル
〕−5−(りoo、)zチ/1=)−1H−1,2,4
−)リアゾール−3−カル?ン「・レメチルエステル、
融点13o−132°が得られる。The residue is recrystallized from methanol 11. After drying, 1-(
:2-(o-chlorobenzoyl)-4-chlorophenyl]-5-(rioo,)zchi/1=)-1H-1,2,4
-) Riazole-3-cal?・Remethyl ester,
A melting point of 13°-132° is obtained.
(b) アセト7220 Oml中の1−[2−(o
−クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル、]−5−
(クロロメチル) −1H−1,2,4−トリア/−ル
ー3−カルボン酸メチルエステルとヨウ化ナトリウム5
6.2 、!9 (0,375モル)との溶を夜を40
分間還流する。反応混合物を真空中で濃縮する。残有に
水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する。(b) 1-[2-(o
-chlorobenzoyl)-4-chlorophenyl, ]-5-
(chloromethyl) -1H-1,2,4-tria/-ru-3-carboxylic acid methyl ester and sodium iodide 5
6.2,! 9 (0,375 mol) at night 40
Reflux for minutes. Concentrate the reaction mixture in vacuo. Add water to the residue and extract twice with methylene chloride.
有機相を希硫化ナトリウム水溶液で2回、次いで塩化ナ
トリウム飽和溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮する。残有を塩化メチレンの最小量に
溶解し、そしてエーテル400ゴをゆっくシと攪拌しな
がら徐々に加えると反応生成物が晶出する。吸引ろ過し
、真空中で乾燥すると、融点125〜128°の1−[
2−(o−クロロペン/イル)−4−クロロフェニル)
−5−(ヨードメチル) −1F(−1,2,4−)リ
アグールー3−カルボン酸メチルエステルがQられるっ
(c) メタノール250 ml中の1−(2−(0
−クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル)−5−(
ヨードメチル) −1H−1,2,4−トリアゾール−
3−カルyl?ン酸メチルエステル(実施例8(b)参
照) 12.90.9 (0,025モル)と33係工
タノール性ツメチルアミン溶液11m1との混合物を室
温で7時間攪拌する。反応溶液を真空中で濃縮し、残有
に水を加え、そして塩化メチレンで2回抽出する。有機
相を水で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮乾燥する。非結晶
形残有をエーテル130m中に溶解し、溶液を放置する
と反応生成物が晶出する。吸引ろ過し、エーテルで洗浄
する。乾燥すると、融点131−134°の1−C2−
(o−りコロベン/イル)−4−10ロフエニルゞ)−
5−〔(ツメチルアミン)メチル) −1I(−1,2
,4−トリアゾール−;う−カルゲン酸メチルエステル
が得られる。The organic phase is washed twice with dilute aqueous sodium sulfide solution and then twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a minimum amount of methylene chloride and 400 g of ether is slowly added with gentle stirring to crystallize the reaction product. After suction filtration and drying in vacuo, 1-[
2-(o-chloropen/yl)-4-chlorophenyl)
-5-(iodomethyl)-1F(-1,2,4-)liagulu-3-carboxylic acid methyl ester is prepared (c) 1-(2-(0) in 250 ml of methanol.
-chlorobenzoyl)-4-chlorophenyl)-5-(
iodomethyl) -1H-1,2,4-triazole-
3-Calyl? A mixture of 12.90.9 (0.025 mol) of methyl ester (see Example 8(b)) and 11 ml of a 33-functional ethanolic trimethylamine solution is stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution is concentrated in vacuo, water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride. The organic phase was washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution,
Dry with sodium sulfate and concentrate to dryness in vacuo. The amorphous residue is dissolved in 130 ml of ether and the solution is allowed to stand to crystallize out the reaction product. Filter with suction and wash with ether. When dried, 1-C2- with melting point 131-134°
(o-ricoloben/yl)-4-10lovenil)-
5-[(trimethylamine)methyl) -1I(-1,2
, 4-triazole-; u-cargenic acid methyl ester is obtained.
以上本発明の詳細な説明したが本発明の千1・)成の具
体例を吸約すれば次のようである。Although the present invention has been described in detail above, the detailed examples of the present invention can be summarized as follows.
工、 一般式(1)において、
R1およびR2は互いに独立に水素、多くとも3個の炭
素原子を持つ低級アルキルであるか、または隣接窒素原
子と一緒にモルホリノまたは5〜6員項のアルキレンイ
ミノであり;R5およびR4は多くとも2個の炭素原子
を持つ低級アルキルであるか、捷だ(はIIA接窒接片
素原子緒にモルホリノま/ζは5〜6L−Lmのアルキ
レンイミノであり;環AおよびBは、互いに独立に、非
置換であるか、まだは原子4月35までの)・ログン、
トリフルオロメチルまだはニトロで置換されているもの
である化合物および無機および有機の酸の伺加塩を製造
する前記特許請求の範囲に記載の方法。In the general formula (1), R1 and R2 are independently hydrogen, lower alkyl having at most 3 carbon atoms, or together with the adjacent nitrogen atom, morpholino or 5- to 6-membered alkyleneimino. R5 and R4 are lower alkyl having at most 2 carbon atoms, or are morpholino or ζ is an alkylene imino of 5 to 6 L-Lm; ; rings A and B are, independently of each other, unsubstituted or not yet atomic;
A process as claimed in the preceding claims for preparing trifluoromethyl or nitro-substituted compounds and salts of inorganic and organic acids.
2、一般式(1)において、
RおよびR2は互いに独立に水素、多くとも3個の炭素
原子を持つ低級アルキルであるか、まだは隣接窒素原子
と一緒にモルホリノまたは5〜6員猿のアルキレンイミ
ノであり;R3およびR4は多くとも2個の炭素原子を
持つ低級アルキルであるか、または隣接窒素原子と一緒
にモルホリノまたは5〜6負植のアルキレンイミノであ
り1環Aはトリアゾールの4−位において、原子番号3
5までのハロゲノ、特に塩素で、またはニトロで置換さ
れておシ;撰Bは非置換であるか、または原子番号35
までのハロゲノ、特にフッ素まだは塩素でオルト位に置
換されているものである化合物および無機および有機の
酸の付加塩を製造する前記特許請求の範囲に記載の方法
。2. In the general formula (1), R and R2 are independently hydrogen, lower alkyl having at most 3 carbon atoms, or together with the adjacent nitrogen atoms, morpholino or 5- to 6-membered alkylene imino; R3 and R4 are lower alkyl with at most 2 carbon atoms, or together with adjacent nitrogen atoms are morpholino or alkyleneimino with 5 to 6 negative implants and ring 1 is the 4- At the position, atomic number 3
Substituted with up to 5 halogens, especially with chlorine or with nitro; option B is unsubstituted or with atomic number 35
A process as claimed in the preceding claims for preparing addition salts of inorganic and organic acids and compounds of up to halogen, especially those in which fluorine is substituted in the ortho position with chlorine.
3、 前記特許請求の範囲に記l哉の方法において、あ
る工程で中間体としてできる化合物を出発物質として使
い、残りの工程を完成するか、または出発物質を反応条
件下で製造するか、または場合によシ塩の形で使う変形
方法。3. In the method as defined in the claims, a compound formed as an intermediate in one step is used as a starting material to complete the remaining steps, or the starting material is prepared under reaction conditions; A variant method used in some cases in the form of salt.
4、一般式(1)において実施物中記載した化合物およ
び無機および有機の酸の付加塩を製造する前記特許請求
の範囲に記載の方法。4. A method according to the claims for producing addition salts of the compounds described in the embodiments of formula (1) and inorganic and organic acids.
5.1−(2−ペンソイル−4−クロロフェニル)−5
−[(ツメチルアミン)メチル) −1H−1,2,4
−1−リアノール−3−カルア1?キサミドおよびその
無機および有機の酸の伺加塩を製造する前記特許請求の
範囲に記載の方法。5.1-(2-pensoyl-4-chlorophenyl)-5
-[(trimethylamine)methyl) -1H-1,2,4
-1-ryanol-3-kahlua 1? A process as claimed in the preceding claims for preparing xamide and its inorganic and organic acid salts.
6、 1−(2−(o−クロロベンゾイル)−4−クロ
ロフェニル]−5−(モルホリノメチル)=11(、−
1,2,4−トリアゾール−3−カルデキサミドおよび
その無機および有機の酸の付加塩を製造する前記特許請
求の範囲に記載の方法。6, 1-(2-(o-chlorobenzoyl)-4-chlorophenyl]-5-(morpholinomethyl)=11(,-
A method as claimed in the preceding claims for preparing 1,2,4-triazole-3-cardexamide and its inorganic and organic acid addition salts.
7、 N、N−ツメチル−1−(2−(o−フルオロ
ベンソイル)−4−クロロフェニル)−54(/メチル
アミン)メチル] −1H−1,2,4−)リアゾール
−3−カルデキサミドおよびその無機および有機の酸の
付加塩を製造する前記特許J1−求の範囲に記載の方法
。7, N,N-tumethyl-1-(2-(o-fluorobenzoyl)-4-chlorophenyl)-54(/methylamine)methyl]-1H-1,2,4-)riazole-3-cardexamide and A process according to said Patent J1-claim for preparing the inorganic and organic acid addition salts thereof.
Claims (1)
、またはそれぞれ炭素原子最高10個をもつ炭化水素基
であり、そしてそれらが低級アルキル基である場合には
、直接に結合するか、またはβ−もしくはγ−位で酸素
原子、イオウ原子、イミノ基まだは低級アルキルイミノ
基を介して結合していてもよ<;R3は低級アルキル基
であり;R4は水素原子または低級アルキル基であり、
あるいは、R3とR4は、低級アルキル基として直接に
結合するか、またはβ−位もしくはγ−位で酸素原子、
イオウ原子あるいはイミノ基もしくは低級アルキルイミ
ノ基を介して結合しており;復AとBは、互いに独立し
て非置換であるか、または置換されている) で示される新規トリアゾール誘導体ならびにその無機お
よび有機の酸との付加塩の製造方法において、一般式■
: Co −OH ■ (式中R3とR4とは式(1)で与え°た意味を有し、
そしてiAとBとは式(1)で示しだように置換されて
いてもよい) で表わされるカル4?ン酸まだはその反応性官能性誘導
体を、一般式■: (式中、R1及びR2は式Iで与えられた意味を有する
) で表わされる化合物か、またはその反応性官能性誘導体
と反応せしめ、 所望ならば、得られたトリアゾール誘導体を無機または
有機の塩基との付加塩に変えることを特徴とする、前記
一般式(Dの新規トリアゾール誘導体の製法。[Claims] General formulas I-II (wherein R1 and R2 are, independently of each other, hydrogen atoms or hydrocarbon groups each having up to 10 carbon atoms, and they are lower alkyl groups) In the case of and R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Alternatively, R3 and R4 are directly bonded as a lower alkyl group, or an oxygen atom at the β- or γ-position,
(A and B are independently unsubstituted or substituted) and their inorganic and In the method for producing addition salts with organic acids, the general formula ■
: Co -OH (in the formula, R3 and R4 have the meanings given in formula (1),
And iA and B may be substituted as shown in formula (1)) Cal 4? phosphoric acid or a reactive functional derivative thereof is reacted with a compound of the general formula (1): (wherein R1 and R2 have the meanings given in formula I) or a reactive functional derivative thereof. , Process for the preparation of novel triazole derivatives of the general formula (D), characterized in that, if desired, the triazole derivative obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic base.
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