EP1641765A1 - Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof - Google Patents

Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof

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EP1641765A1
EP1641765A1 EP04767247A EP04767247A EP1641765A1 EP 1641765 A1 EP1641765 A1 EP 1641765A1 EP 04767247 A EP04767247 A EP 04767247A EP 04767247 A EP04767247 A EP 04767247A EP 1641765 A1 EP1641765 A1 EP 1641765A1
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EP
European Patent Office
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phenyl
piperazin
methanone
pyrrol
imidazol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04767247A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Patrick Mailliet
Alain Le Brun
Fabienne Thompson
Gilles Tiraboschi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1641765A1 publication Critical patent/EP1641765A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel aryl-heteroaromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments. More particularly, the invention relates, in a first aspect, to new aryl-heteroaromatic products exhibiting anticancer activity, and in particular tubulin polymerization inhibitory activity.
  • the 1,2,5-oxadiazole is optionally in the form of an N-oxide.
  • R is phenyl. Identified Products [CAS Numbers]: [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].
  • Patent Application WO 02/30927 discloses an isoxazole derivative on page 95; N- (4- ⁇ 4- [3- (2-chloro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carbonyl] -piperazin-1-yl ⁇ -phenyl) -N- [3- (cyano-benzyl) ) -3-H-imidazol-4-yl-methyl] -benzamide.
  • This product described as prenyl transferase protein inhibitor and its use are not part of the present invention.
  • WO 04/002965 published after the priority date of the present application, discloses piperazine derivatives useful for the treatment of cancer. All the products described in this patent application (17) are excluded from the present invention. Products with CAS number: 522598-56-7, 505088- 40-4,
  • A is N or C; 2) LGR 11 eesstt cchhooiissii pplormmii and
  • X and Y are independently selected from CR3, N, NR3, O or S; 4) E is CR4, N, NR4 or S;
  • R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R3, R4 are independently selected from the group consisting of H, alyl, substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 - (R7), N (R7) (R8), halogen, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl
  • R7, R8 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
  • A is N or C
  • LG-R1 is selected from are preferred.
  • a preferred substituent R 1 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, CF 3, CN, NO 2, (C 1 -C 3) -alkyl, O-R 10, S-R 10, N (R 10) (R 11) ,
  • R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -alkyl halogen, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3) -alkyl-NH2, (C1-C3) -alkyl-COOH, (C1-C3) -alkyl-OCH3, (C1-C3) -alkyl-NHCH3, pyridyl, pyridyl substituted with at least one radical selected from halogen, (C1-C3) alkyl, O-R12, S-R12, N (R12) (
  • R 1 will be 3-substituted phenyl by halogen or (C 1 -C 3) -alkyl, (C 1 -C 3) -alkoxy, (C 1 -C 3) alkylamino, CONH 2, CO-NH- (CH 2) 2 -OH or NH-CO-CH3; or 3-pyridyl .; 2- or 3-pyridyl substituted with halogen, (C1-C3) -alkyl or (C1 -C3) -alkoxy.
  • R 1 is substituted phenyl
  • preferred combinations of substitution may be selected from 2,3-disubstituted phenyl, 2,5-disubstituted phenyl, 3-substituted phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-phenyl disubstituted, more preferentially among 3-substituted-phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-disubstituted phenyl.
  • R 1 is 2-pyridyl
  • preferred substitutions are selected from 2-pyridyl-4- or 6-substituted or 2-pyridyl-4,6-disubstituted.
  • R 1 is 3-pyridyl
  • preferred substitutions are 3-pyridyl-2- or
  • R 1 is phenyl substituted in the 3-position with a chloro radical or at the 3-position and 5-position with two methoxy radicals.
  • R 1 is phenyl substituted at the 3-position with a cyano radical, a carboxamide radical, a methoxy radical, or a hydroxymethyl radical.
  • a preferred substituent R2 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11), wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, halogenated alkyl; or 3-pyridyl.
  • a preferred substituent R 1 is selected from 3-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, and 3-carboxamidophenyl.
  • a more preferred substituent R 1 is 3-carboxamidophenyl. Indeed, this substituent allows a significant improvement in the pharmacological properties of the products according to the invention.
  • Products according to the first aspect of the invention wherein X is C, and Y is CR3 are particularly preferred. These features make it possible to highlight significantly improved pharmacological properties compared with other derivatives, such as better activity in vivo or in vitro, a better pharmacokinetic profile, a better pharmacodynamic profile, an increased ease of preparation, or better bioavailability such as orally, or iv
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its first aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a product according to the invention can be advantageously used as a tubulin polymerization inhibiting agent, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells, to promote the disintegration of cell clusters originating from a vascular tissue, or for the manufacture of a drug useful for treating a pathological condition, preferably cancer.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (O) may be prepared by coupling of an ortho-substituted heteroarylcarboxylic acid of the carboxylic function with an aryl radical.
  • heteroaryl, of general formula (II) in which A, X, Y, E and R2 are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of general formula (IIIa) or a derivative of 1,2,3 , 6-tetrahydropyridine of the general formula (IIIb), in which R1 is defined as previously according to scheme 1:
  • X, Y, E and R2 are defined as above, are commercial or can be obtained according to the general methods of synthesis known to those skilled in the art.
  • R6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • N1-aryl (heteroaryl) ation according to scheme 2, of piperazines bearing a protective group on nitrogen 4, is particularly advantageous in the context of the invention:
  • aryl (heteroaryl) reaction of piperazines can be carried out under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Leti, 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
  • Another method for synthesizing aryl (heteroaryl) piperazines, particularly advantageous in the context of the invention, when R 5 and R 6 represent hydrogen atoms, consists in reacting an aryl (heteroaryl) amine with a bis ( 2-hydroxy- or 2-haloethyl) amine, at a temperature above 100-120 ° C according to scheme 3: OH (Hal)
  • the 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives (IIIb), in which R 1, R 5 and R 6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the action, according to scheme 4, of an organometallic derivative of aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, an organolithium or an organoceriac, on a piperidin-4-one derivative whose atom nitrogen is substituted with a protecting group is particularly advantageous.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (S) may be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (Ia) or (Ib), wherein L is C (O), by any of the thionation methods known to those skilled in the art, operating according to Scheme 6:
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (NH) may be prepared from nitriles derived from the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of Scheme 7:
  • products of general formula (Ia) according to the invention in which L is C (NR7), with R7 equal to or different from the hydrogen atom can be prepared from products of general formula ( la) in which L is C (O) and / or C (S), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 8:
  • X is an oxygen atom
  • products in accordance with the invention can also be prepared on a solid phase, according to reaction scheme 9:
  • LC / MS Purification The products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent dilution pump Manager, Waters model 2700 auto-injector, two Rheodyne Model LabPro valves, a Model 996 Waters diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector The system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C- ⁇ 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated by a 95/5 (v / v) water / acetonitrile mixture containing 0 , 07% (v / v) of acid trifluoroacetic, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • Example 1 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone Step 1: In a 100 ml three-necked flask, 3.5 g of ethyl 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Tetrahedron Lett, are dissolved. (2000) 41, 5453-56, in 50 mL of ethanol, then 25 mL of water and 16.2 mL of an 85% aqueous potassium hydroxide solution are added, followed by stirring for 20 hours at room temperature.
  • reaction medium is taken up in 100 ml of water and then washed 3 times with 75 ml of diethyl ether.
  • the aqueous phase is concentrated in vacuo and the residue is taken up in 10 ml of methanol and then filtered.
  • the filtrate is finally taken up in 25 ml of isopropyl ether, drained and washed twice with 2 ml of isopropyl ether.
  • 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid in the form of a brown solid, used as such in the next step.
  • Step 2 In a 100 mL tricolor under an argon atmosphere, to a solution of 0.5 g of 1-phenyl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylic acid in 25 mL of dichloromethane, are added successively 342 ⁇ l of oxalyl chloride and a few drops of dimethylformamide are stirred for 2 hours at room temperature. The solution thus obtained is transferred into a dropping funnel, and is added, dropwise, to a solution, cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere, of 575 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 25 ml.
  • Step 1 By operating as in step 2 of Example 1, but starting from 350 mg of ethyl 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate - which can be prepared according to Tetrahedron Lett. . (1994), 35, 1635-38 and 1.6 ml of an 85% aqueous potassium hydroxide solution in 5 ml of ethanol and 2.5 ml of water give 218 mg of 4- phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid used as it is in the next step.
  • Step 2 By operating as in step 2 of Example 1, but starting from a portion of 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid and 128 ⁇ l of oxalyl chloride in 10 ml of dichloromethane, and on the other hand 216 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 10 ml of dichloromethane containing 210 ⁇ l of triethylamine and 5 ⁇ l of 4-dimethylaminopyridine, for 20 hours at room temperature.
  • Step 2 The procedure is as in Step 2 of Example 1, but in a stem tube of 10 mL under argon and from 80 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid. and 112 ⁇ l of oxalyl chloride in 5 ml of dichloromethane.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure, and the acid chloride thus obtained is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and then 76.3 mg of 3-chloro-phenyl) piperazine and 81.8 ⁇ l of triethylamine and then stirred for 20 hours at room temperature.
  • the crude product is purified by LCMS according to the procedure described above.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 1 g of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 1.2 g of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane in the presence of 1.1 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 0.79 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours.
  • EDCI 1-(2-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 580 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 1, and 685 mg of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 650 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 460 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 1, and 520 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 297 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 276 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 224 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 158 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 562 mg of 4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 590 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane, in the presence of 632 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 446 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 201 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 222 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 178.6 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours. After concentration under reduced pressure, 20 ml of water are added.
  • 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 178.6 mg of 1- (3-chlor
  • Step 1 In a 250 mL tricolor, 1.2 g of ethyl 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylate, which can be prepared according to J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1994 (17), 2355-56, in 80 mL of ethanol and 19.5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution; then reflux for 48 hours. After concentrating the ethanol under reduced pressure, the reaction medium is dissolved in 25 ml of distilled water. The aqueous solution obtained is washed with 3 times 10 ml of ethyl acetate and then acidified by addition of 39.5 ml of a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 375 mg of 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared above, and 440 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 30 mL of dichloromethane, in the presence of 420 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 27 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) stirring at room temperature for 72 hours, after 24 hours, 20 ml of dichloromethane were added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 278 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 422 ⁇ l of triethylamine, 211 mg of 1-chlorohydrate ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate obtained is drained, washed successively with
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 195 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and 280 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO9800400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 420 ⁇ l of triethylamine, 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI) and 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride which may be prepared according to WO9800400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 420 ⁇ l of triethylamine, 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropy
  • the precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water.
  • the precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90-10 by volume).
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and of 200 mg of 1- (3-chloro-phenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 13 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water.
  • the precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60; 30-75 ⁇ M) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume).
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 192 mg of 1- (3-methoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 148 mg of hydrate of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • Step 1 Tert-butyl 4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate
  • the reaction mixture is diluted with water (20 ml) and then extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 30 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 ⁇ m, dichloromethane eluent, flow rate of 20 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure.
  • the expected tert-butyl 4- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (253 mg), which has the following characteristics, is isolated.
  • Step 2 1- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine Hydrochloride
  • a solution of tert-butyl 4- (3-difluoromethoxyphenyl) -piperazin-1-carboxylate (253 mg, 3.8 mmol) in a mixture of dioxane (1016 ⁇ l) and hydrochloric acid (963 ⁇ l).
  • the mixture reactionnei is stirred at 20 ° C for 48 hours.
  • the solid formed is filtered off, washed (diisopropyl ether, 10 ml) and dried under reduced pressure.
  • Step 3 The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and of 602 mg of 1- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 0.618 ml of triethylamine, 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDCI) and 296 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • MCPBA meta-chloro-perbenzoic acid
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, but the first fraction is collected. After acidification of this elution fraction with 132 ⁇ l of 1 M hydrochloric acid, 53 mg of 3- ⁇ 3- [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-carbonyl] hydrochloride are collected. methyl phenyl-pyrrol-1-yl ⁇ propionate; as amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
  • Step 1 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring.
  • Example 16 in 10 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 90 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 241 mg of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 20 hours.
  • the pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, purification is obtained by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 g).
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask, a solution of 3.25 g of 1-boc-piperazine in 115 ml of toluene is placed, then 369.4 mg of (R) - (+) - 2,2 bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 3.176 g of 3-bromobenzonitrile, 133.2 ml of palladium acetate and 2.516 g of sodium tert-butoxide. The reaction mixture is stirred and heated at 80 ° C for 16 hours and then diluted with 110 mL of water. The aqueous phase is decanted and then extracted with 120 mL of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-150-Si-BP-SUP, 20-40 ⁇ m, deposition solvent: dichloromethane, then cyclohexane elution / ethyl acetate 75/25 v v / v, flow rate of 20 mL / min until crystallization of the compound on the column).
  • the silica column is flowed in 8 equal sections, the silica of each section being then extracted with ethyl acetate (20 ml) yielding different fractions.
  • Step 2 In a 250 ml flask, place a solution of 3.81 g of tertobutyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate, obtained previously in 100 ml of methanol; then 24 ml of a molar solution of aqueous sodium hydroxide is added. The reaction mixture is refluxed for 36 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 mL of ethyl acetate and 150 mL of water and decanted. The aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate.
  • Step 3 In a 100 mL flask, a solution of 2.01 g of tert-butyl 4- (3-carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate in 8 mL of dioxane is placed; then 8 ml of a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane is added and stirred at 20 ° C for 16 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. In this way 1. 57 g of 3- (piperazin-1-yl) -benzamide are obtained, the characteristic of which is as follows:
  • Step 4 In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 500 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 563.2 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 397 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 710.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) benzamide under stirring in 40 mL of dichloromethane; then 1, 24 ml of triethylamine is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 3- (piperazin-1-yl) benzamide under stirring in 40 mL of dichloromethane; then 1, 24 ml of triethylamine is added.
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude compound obtained is taken up in ethyl acetate (15 ml) and methanol (5 ml), dissolved and left at 20 ° C. for 48 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl acetate (5 mL) and then with ethyl ether and dried under reduced pressure.
  • the reaction mixture is diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 mL).
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Cartridge 26 x 135, Ref 1511-1000, silica 10g, 15-40 ⁇ m, eluent cyclohexane / ethyl acetate, 9/1 v / v, flow rate of 10 mL / min).
  • Step 2 To a solution of 200 mg of 2-amino-4-phenylthiazol-5-ylcarboxylic acid, and 202 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 25 ml of dichloromethane are added 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). .
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 To a solution of 3.5 g of ethyl 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylate, which can be obtained according to the patent application WO95 / 04724, in 30 mL distilled water and 60 ml of ethanol is added 1 g of potassium hydroxide pellets. After heating for 20 hours under reflux and then returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid. Thus, after filtration of the solid formed, 3 g of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid, the characteristic of which is as follows:
  • Step 2 To a solution of 140 mg of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in 15 mL of dichloromethane, 146 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI),
  • the pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined "dichloromethane" phases are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 microM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) .
  • Methyl 2- ⁇ 3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-2-phenyl-1H-pyrrol-1-yl ⁇ -acetate 350 mg. - (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 8, in 15 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 54 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 430 mg of 1-methyl-2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared as in step 1 of Example 21, and on the other hand 420 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 320 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 20 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.6 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring.
  • Example 8 in 20 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 64.5 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.25 ml of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • Step 2 To a solution of 550 mg of ⁇ 1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl ⁇ - [4- (3.5 g) (dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 20 ml of tetrahydrofuran are added 8 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 120 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, and secondly 130 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO98 / 00400, in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 99 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI), 70 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.20 ml of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, but starting from 200 mg of 3- [4- (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained in Example 52, 33 mg of sodium methylate and 35 ⁇ l of methyl iodide in 20 ml of methanol. After recrystallization from diisopropyl ether, 106 mg of 3- [4- (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows:
  • Step 1 850 mg of 4-Fertbutylcarbonyloxy-1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine, which can be prepared according to WO00 / 15646, are dissolved in 40 ml of dioxane. 3.64 ml of a 4N solution of hydrochloric acid in dioxane are then added and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. The precipitate formed is drained, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. 770 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride are thus obtained in the form of a yellow powder which is used as it is in the next step.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 145 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles 1984, 22 (8), 1763-6998-108, and on the other hand
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 1.404 g of 4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. 1997, 7 (2), 98-108, and secondly 2.086 g of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 100 ml of dichloromethane, in 1.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 1 of Example 54, and 174 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine, in 30 ml of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and 116 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 2 To a solution of 400 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazine-1 4-Benzamide in 12 ml of tetrahydrofuran are added 6 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Step 1 13 g of ethyl 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, are dissolved in 500 mL of methanol. After cooling to 0 ° C., 3.4 g of sodium methylate are added portionwise and the mixture is stirred for 30 minutes while allowing to return to ambient temperature. It is cooled again to 0 ° C., a solution of 3.3 g of methyl iodide in 25 ml of methanol is added dropwise and the mixture is refluxed for 8 hours.
  • Step 2 7 g of ethyl 2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are dissolved in 200 mL of methanol, then 24.6 g of oxone® - or potassium peroxomono sulfate (2KHSO 5. KHSO4, K 2 SO 4 ) - in solution in 100 mL of water. After stirring for 20 hours at room temperature, 200 ml of water are added and then the mixture is extracted three times with 100 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 The procedure is as in Example 5, but starting from 444 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and of 333 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 37.5 mL of dichloromethane in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 223 mg of hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 133 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 175 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 139 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 98 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 204 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 minutes.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 528 mg of 1- (3-cyanophenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 627 ⁇ L of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • 1- (3-cyanophenyl) piperazine dihydrochloride prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg of 1- (3-
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 564 mg of 1- (3-carboxamidophenyl) piperazine dihydrochloride in 68 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg. of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 627 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 A solution of 2.6 g of tert-butyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (obtained as described in step 1 of Example 39) in dioxane (15 ml) a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane (11.6 ml) is added and the reaction mixture is stirred at 20 ° C.
  • Step 2 In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 300 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 307 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 216 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 417.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile obtained from the previous step in 30 mL of dichloromethane; then 0.74 mL of triethylamine is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile obtained from the previous step in 30 mL of dichloromethane; then 0.74 mL of
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, washed with a saturated solution of ammonium chloride (20 ml), dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Bondelut cartridge, Ref 15111.1000, 26 mm diameter, 20 g of silica 15-40 microns), eluting at a flow rate of 12 ml / min with a mixture of cyclohexane and cyclohexane.
  • Step 3 Starting from 130.1 mg of 3- [4- (3-phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained above, in solution in dimethylformamide (1.5 ml) then 13 mg of sodium hydride and 61.4 mg of methyl bromoacetate are added and allowed to react at 20 ° C for 1.5 hours. The reaction being incomplete, a portion of sodium hydride (14 mg) and methyl bromoacetate (43 ⁇ l) are added.
  • reaction mixture is treated as follows: dilution with water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml), decantation, extraction with ethyl acetate ( 2x15 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate and then evaporated under pressure scaled down.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, ref FC-25Si-HP), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol, 90/10 vol / vol at a flow rate of 10 ml / min.
  • Step 4 In a 50 ml flask containing 95 mg of methyl ⁇ 2- [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -3-phenyl-pyrrol-1-yl ⁇ -acetate obtained previously, a solution of 0.1 M sodium hydroxide solution (491 ⁇ l) and methanol (3 ml) is added. The reaction mixture is stirred under reflux for 48 hours. The reaction is not complete, we introduce an additional portion of sodium hydroxide (250 .mu.l) while maintaining the reflux overnight.
  • reaction mixture is evaporated to dryness and then purified by reversed-phase high performance chromatography (injection volume 5 ml DMSO, Nucleodur column, C18 100-10, 250x40 mm, ref 762020, serial no. 3051181, lot 2023). using a water / acetonitrile gradient (containing 0.07% of trifluoroacetic acid, from 95/5 to 5/95 -proportions in volumes- in 52 minutes at a flow rate of 75 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and evaporated.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 202 mg of 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and 265 on the other hand.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 2 To a solution of 95 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl ⁇ -benzamide.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 265 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, and on the other hand 220 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 521 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in step 1 of Example 67, and on the other hand 530 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in Step 1 of Example 57, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 422 mg of hydrochloride.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 157 mg of 1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and on the other hand 227 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 50 ml. of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 12 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 240 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 430 mg of 3- [4- (2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared in Example 74, are dissolved in 20 mL of anhydrous pyridine. After cooling to 0 ° C., 72 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.28 ml of (2-bromoethoxy) -fetf-butyl-dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours.
  • Step 2 To a solution of 550 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl ⁇ -benzonitrile in
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in Step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and 260 mg of 1- (3-cyanomethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ L of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 256 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 2 of Example 21, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 500 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared as in Example 61, are dissolved in 15 ml of dimethylformamide (DMF) anhydrous. After cooling to 0 ° C., 62 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 370 mg of (2-bromo-ethoxy) -fer-butyl-dimethyl-silane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • DMF dimethylformamide
  • the reaction medium is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M) eluting with ethyl acetate.
  • silica gel 60, 30-75 ⁇ M
  • Step 2 To a solution of 720 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl ⁇ -benzonitrile in
  • Step 1 Dissolve 240 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone prepared as in Example 86 In 40 ml of anhydrous pyridine, after cooling to 0 ° C., 40 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Step 2 To a solution of 98 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1 - (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol 5 mL of methanone in 5 mL of tetrahydrofuran are added 1, 5 mL of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethylphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 90 and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 750 mg of ethyl 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylate, which can be obtained according to Acta Bote Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633-40, are dissolved in 8 ml of Ethanol, then 7.5 mL of a 2.5 N aqueous solution of sodium hydroxide is added and refluxed for 15 minutes. After concentrating the ethanol under reduced pressure, 20 ml of water are added and the mixture is acidified to pH 1 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is drained, washed with water and with diisopropyl ether. There is thus obtained 0.6 g of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a yellow solid, used as such in the next step, the characteristic of which is as follows:
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 400 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand, and of 402 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 50 ml of dichloromethane in the presence of 381 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 269 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in Step 1 of Example 95. and 251 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 190 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 134 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 279 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 308 mg of 4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Acta Bote Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633 -40, and on the other hand 417 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 37.5 ml of dichloromethane, in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 223 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 464 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 100 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 90, and 93.5 mg of (3-cyano-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to Tetrahedron Lett.
  • Tubulin is purified from porcine brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci.USA, 70, 765-768, Weinberger et al., 1975, Proc Natl Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are crushed and centrifuged in extraction buffer. The tubulin contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before being separated from the MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a phosphocellulose P11 column (Whatman). . The tubulin thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; MgCl 2 0.25 mM; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-triphosphate) 0.2 mM.
  • tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in 30% glycerol RB / 2 buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added .
  • the polymerization is triggered by an increase of the temperature of 6 ° C to 37 ° C in a vessel of 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is monitored at 350 nm.
  • IC 50 is defined as the concentration of product that inhibits the rate of polymerization by 50%.
  • a product whose IC 50 is less than or equal to 25 ⁇ M is considered very active.
  • a product according to the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
  • HCT116 cells The proliferation of HCT116 cells was evaluated by measuring [ 14 C] -thymidine incorporation as follows.
  • HCT116 cells (from ATCC) are cultured in DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%).
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 14 C] thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • Variable concentrations of products up to 10 ⁇ M are used; the DMSO (solvent used to solubilize the products) must not exceed 0.5% in the medium.
  • IC 50 is defined as the concentration of product that decreases radioactivity by 50% compared to an untreated control. It is considered that a product whose Cl 50 is less than 10 ⁇ M is cytotoxic Biological results

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Abstract

Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof. The invention provides new chemical compounds, in particular new aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof as drugs, in particular in oncological therapies.

Description

PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION ARYL-HETEROAROMATIC PRODUCTS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.The present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel aryl-heteroaromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments. More particularly, the invention relates, in a first aspect, to new aryl-heteroaromatic products exhibiting anticancer activity, and in particular tubulin polymerization inhibitory activity.
Les produits aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) :The aryl-heteroaromatic products referred to herein have the following general formula (I):
Des produits dans lesquels A = C, X = N, Y = C-phényle, E = CH sont connus :Products in which A = C, X = N, Y = C-phenyl, E = CH are known:
Est également connu un dérivé d'isoxazoleIsoxazole derivative is also known
Numéro CAS : [336186-17-5] CAS number: [336186-17-5]
Di Stilo et al, dans Médicinal Chemistry Research (1994), 3(9), 554-566, divulguent des analogues de la prazosine utiles pour leurs propriétés vasodilatatrices :Di Stilo et al, in Medicinal Chemistry Research (1994), 3 (9), 554-566, disclose prazosin analogs useful for their vasodilator properties:
Le 1 ,2,5-oxadiazole est éventuellement sous la forme d'un N-oxyde. R est phényle. Produits identifiés [numéros CAS] : [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].The 1,2,5-oxadiazole is optionally in the form of an N-oxide. R is phenyl. Identified Products [CAS Numbers]: [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement, par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant : The patent application WO 01/19798 claims heterocyclic compounds useful as Factor Xa inhibitors for the treatment of, for example, thrombosis, and for inhibiting the coagulation of biological samples. The products described are not included in the definition of the products according to the invention, with the exception of the following compound:
Ermondi et al., dans Farmaco, 53, 519 (1998), divulgue des analogues de la prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-α1. Un seul analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1- phényl-pyrazole :Ermondi et al., In Farmaco, 53, 519 (1998), discloses analogs of prazosin, which are potential inhibitors of α1-adrenoceptor. A single prazosin analog is 5- (4-heteroaryl-piperazinocarbonyl) -1-phenyl-pyrazole:
La demande de brevet WO 02/30927, décrit un dérivé d'isoxazole à la page 95 ; le N-(4-{4-[3-(2-chloro-phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbonyl]-pipérazin- 1-yl}-phényl)-N-[3-(cyano-benzyl)-3-H-imidazol-4-yl-méthyl]-benzamide. Ce produit, décrit comme inhibiteur de protéines prényl transferase et son utilisation ne font pas partie de la présente invention.Patent Application WO 02/30927 discloses an isoxazole derivative on page 95; N- (4- {4- [3- (2-chloro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carbonyl] -piperazin-1-yl} -phenyl) -N- [3- (cyano-benzyl) ) -3-H-imidazol-4-yl-methyl] -benzamide. This product, described as prenyl transferase protein inhibitor and its use are not part of the present invention.
La demande WO 04/002965, publiée après la date de priorité de la présente demande, décrit des dérivés de pipérazine utiles pour le traitement du cancer. Tous les produits décrits dans cette demande de brevet (17) sont exclus de la présente invention. Les produits dont le numéro CAS est le suivant : 522598-56-7, 505088- 40-4,WO 04/002965, published after the priority date of the present application, discloses piperazine derivatives useful for the treatment of cancer. All the products described in this patent application (17) are excluded from the present invention. Products with CAS number: 522598-56-7, 505088- 40-4,
505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232 -62-2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555 -04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197 -21-8, 438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844 -91-3, 385391-47-9, 378753-06-1 , 361372-16-9, 355003-62-2, 353507 -94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001 -38-5, 338979-25-2, 332174-91-1 , 332174-90-0, 332174-85-3, 332174 -83-1 , 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902 -94-7, 326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393 -06-5, 313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1 , 312537-31-8, 312537 -30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271 -38-3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791 -83-6, 261178-26-1 , 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367 -97-3,505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232-62-2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564- 97-8, 442555 -04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197 -21-8, 438195-18-7, 438195-01- 8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844-91-3, 385391-47-9, 378753-06-1, 361372-16-9, 355003-62-2, 353507 -94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001 -38-5, 338979-25-2, 332174-91-1, 332174-90-0, 332174- 85-3, 332174 -83-1, 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902 -94-7, 326902-93-6, 326902-91- 4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393 -06-5, 313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1, 312537-31-8, 312537 -30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271 -38-3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792- 68-2, 278791 -83-6, 261178-26-1, 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367-97-3,
260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55 0, et 218158-18-0, ne font pas partie de l'invention selon son premier aspect260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55 0, and 218158-18-0, do not form part of the invention according to its first aspect.
A. Carenzi et al. dans Arzneimittel-Forschung (1989), 39(6), 642-646, divulgue des dérivés d'isoxazole utiles en tant qu'anti-hypertenseurs. Les composés décrits dan cette publication ne font pas partie de l'invention, en particulier le composé dont le numéro CAS est : [124953-56-6], qui correspond à la 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-quinazolin-2-yl)-4-[(5-méthyl-3- phényl-isoxazol-4-yl)carbonyl]-pipérazine.A. Carenzi et al. in Arzneimittel-Forschung (1989), 39 (6), 642-646, discloses isoxazole derivatives useful as antihypertensives. The compounds described in this publication do not form part of the invention, in particular the compound whose CAS number is: [124953-56-6], which corresponds to 1- (4-amino-6,7-dimethoxy) quinazolin-2-yl) -4 - [(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl) carbonyl] -piperazine.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :Surprisingly, it has been found that products corresponding to the following general formula (I) exhibit significant inhibitory activity of tubulin polymerization:
dans laquelle : in which :
1) A est N ou C; 2) L-G-R 11 eesstt cchhooiissii ppaarrmmii et1) A is N or C; 2) LGR 11 eesstt cchhooiissii ppaarrmmii and
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, O ou S ; 4) E est CR4, N, NR4 ou S ;3) X and Y are independently selected from CR3, N, NR3, O or S; 4) E is CR4, N, NR4 or S;
5) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;5) R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;6) L is selected from the group consisting of C = O, C = S, C = N (R7);
7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, al yle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;7) R3, R4 are independently selected from the group consisting of H, alyl, substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 - (R7), N (R7) (R8), halogen, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;8) R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl;
9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants : 9) R7, R8 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
avec n = 0, 1 ou 2 et R = phényle.with n = 0, 1 or 2 and R = phenyl.
Des produits de formule générale (I)Products of general formula (I)
dans laquelle in which
A est N ou C;A is N or C;
et L-G-R1 est choisi parmi sont préférés.and LG-R1 is selected from are preferred.
Des produits pour lesquels : E est NR4 avec R4 est H sont préférés. Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)- alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11 ), NH-CO- R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)- alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.Products for which: E is NR4 with R4 is H are preferred. A preferred substituent R 1 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, CF 3, CN, NO 2, (C 1 -C 3) -alkyl, O-R 10, S-R 10, N (R 10) (R 11) , Wherein R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -alkyl halogen, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3) -alkyl-NH2, (C1-C3) -alkyl-COOH, (C1-C3) -alkyl-OCH3, (C1-C3) -alkyl-NHCH3, pyridyl, pyridyl substituted with at least one radical selected from halogen, (C1-C3) alkyl, O-R12, S-R12, N (R12) (R13), wherein R12, R13 are independently selected from H, (C1 C3) alkyl.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1- C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)alkyl-amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1- C3)-alkyle ou (C1 -C3)-alkoxy.More preferably, R 1 will be 3-substituted phenyl by halogen or (C 1 -C 3) -alkyl, (C 1 -C 3) -alkoxy, (C 1 -C 3) alkylamino, CONH 2, CO-NH- (CH 2) 2 -OH or NH-CO-CH3; or 3-pyridyl .; 2- or 3-pyridyl substituted with halogen, (C1-C3) -alkyl or (C1 -C3) -alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.When R 1 is substituted phenyl, preferred combinations of substitution may be selected from 2,3-disubstituted phenyl, 2,5-disubstituted phenyl, 3-substituted phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-phenyl disubstituted, more preferentially among 3-substituted-phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-disubstituted phenyl.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.When R 1 is 2-pyridyl, preferred substitutions are selected from 2-pyridyl-4- or 6-substituted or 2-pyridyl-4,6-disubstituted.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ouWhen R 1 is 3-pyridyl, preferred substitutions are 3-pyridyl-2- or
5-substitué.5-substituted.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.Very preferably, R 1 is phenyl substituted in the 3-position with a chloro radical or at the 3-position and 5-position with two methoxy radicals.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical Cyano, un radical carboxamide, un radical méthoxy, ou un radical hydroxyméthyl.Very preferably, R 1 is phenyl substituted at the 3-position with a cyano radical, a carboxamide radical, a methoxy radical, or a hydroxymethyl radical.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogène ; ou 3-pyridyle. Un substituant R1 préféré est choisi parmi 3-méthoxyphényle, 3,5- diméthoxyphényle, et 3-carboxamidophényle.A preferred substituent R2 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11), wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, halogenated alkyl; or 3-pyridyl. A preferred substituent R 1 is selected from 3-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, and 3-carboxamidophenyl.
Un substituant R1 plus préféré est 3-carboxamidophényle. En effet, ce substituant permet une amélioration significative des propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention.A more preferred substituent R 1 is 3-carboxamidophenyl. Indeed, this substituent allows a significant improvement in the pharmacological properties of the products according to the invention.
Des produits selon le premier aspect de l'invention dans lesquels X est C, et Y est CR3 sont particulièrement préférés. Ces particularités permettent de mettre en avant des propriétés pharmacologiques significativement améliorées par rapport à d'autres dérivés, telles qu'une meilleure activité in vivo ou in vitro, un meilleur profil pharmacocinetique, un meilleur profil pharmacodynamique, une facilité de préparation accrue, ou encore une meilleure biodisponibilité telle que par voie orale, ou i.v.Products according to the first aspect of the invention wherein X is C, and Y is CR3 are particularly preferred. These features make it possible to highlight significantly improved pharmacological properties compared with other derivatives, such as better activity in vivo or in vitro, a better pharmacokinetic profile, a better pharmacodynamic profile, an increased ease of preparation, or better bioavailability such as orally, or iv
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.According to a second aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its first aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.A product according to the invention can be advantageously used as a tubulin polymerization inhibiting agent, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells, to promote the disintegration of cell clusters originating from a vascular tissue, or for the manufacture of a drug useful for treating a pathological condition, preferably cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (II), dans lequels A, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (llla) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine de formule générale (lllb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 : In general, products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (O) may be prepared by coupling of an ortho-substituted heteroarylcarboxylic acid of the carboxylic function with an aryl radical. or heteroaryl, of general formula (II), in which A, X, Y, E and R2 are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of general formula (IIIa) or a derivative of 1,2,3 , 6-tetrahydropyridine of the general formula (IIIb), in which R1 is defined as previously according to scheme 1:
Schéma 1Diagram 1
Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (II) dans lesquels A,Heteroarylcarboxylic acids of general formula (II) in which A,
X, Y, E et R2 sont définis comme précédemment, sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.X, Y, E and R2 are defined as above, are commercial or can be obtained according to the general methods of synthesis known to those skilled in the art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (llla), dans lesquels R1 , R5 etThe piperazine derivatives of general formula (IIIa), in which R1, R5 and
R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.R6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de piperazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :Among these methods, the N1-aryl (heteroaryl) ation, according to scheme 2, of piperazines bearing a protective group on nitrogen 4, is particularly advantageous in the context of the invention:
R5 arylation R5 clivage de GP R5 HN N-GP R1-N N-GP R1-N NH R6 R6 R6R5 arylation R5 cleavage of GP R5 HN N-GP R1-N N-GP R1-N NH R6 R6 R6
(llla) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn(IIIa) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn
Schéma 2Figure 2
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des piperazines, généralement de type Hartwig / Bϋchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Leti, 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002). Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120°C selon le schéma 3 : OH(Hal)The aryl (heteroaryl) reaction of piperazines, generally of the Hartwig / Bϋchwald type, can be carried out under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Leti, 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002). Another method for synthesizing aryl (heteroaryl) piperazines, particularly advantageous in the context of the invention, when R 5 and R 6 represent hydrogen atoms, consists in reacting an aryl (heteroaryl) amine with a bis ( 2-hydroxy- or 2-haloethyl) amine, at a temperature above 100-120 ° C according to scheme 3: OH (Hal)
R1 -NH2 +R1 -NH 2 +
NH *- R1-N NH (llla)NH * - R1-N NH (IIIa)
OH(Hal)OH (Hal)
Schéma 3Figure 3
Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm., 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).It is particularly advantageous to operate in the presence of microwaves under the conditions described in Synth. Comm., 28, 1175 (1998) or in Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organometallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnesien, un organolithien au un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.The 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives (IIIb), in which R 1, R 5 and R 6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art. Among these methods, the action, according to scheme 4, of an organometallic derivative of aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, an organolithium or an organoceriac, on a piperidin-4-one derivative whose atom nitrogen is substituted with a protecting group, is particularly advantageous.
(lllb)(IIIb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... M = MgCI(Br), CeCI2... Schéma 4GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... M = MgCl (Br), CeCl 2 ... Scheme 4
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1 ,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.In particular, it is possible to operate under the conditions described in J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) or in EP 306764 or in J. Med. Chem., 28, 311 (1985) When R5 and R6 represent hydrogen atoms, the Suzuki type coupling of N-Boc 1, 2,3,6-tetrahydropyridyl-4-boronic acid pinacolic ester with a halide, preferably a bromide or an iodide, aryl or heteroaryl, under the conditions described in Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), according to scheme 5, is particularly advantageous in the context of the invention: It is understood that the Boc protecting group may be replaced by any other protective group compatible with the reaction conditions and that the boron ester of pinacol may also be be replaced by any other boronic derivative, acid or ester, compatible with said conditions.
Schéma 5Figure 5
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 6 :In general, products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (S) may be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (Ia) or (Ib), wherein L is C (O), by any of the thionation methods known to those skilled in the art, operating according to Scheme 6:
Schéma 6Figure 6
Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. βe/g., 87 , 293 (1978).It is particularly advantageous in the context of the invention to carry out the thionation using the Lawesson reagent, operating according to Bull. Soc. Chim. βe / g., 87, 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 7 : In general, products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (NH) may be prepared from nitriles derived from the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of Scheme 7:
Schéma 7Figure 7
Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1 ,2,3,6-térahydropyridine, en opérant selon Eur.d. Med.Chem., 24, 427 (1989).It is generally necessary to activate the nitrile, which is not very reactive, either with aluminum chloride, according to J. Chem. Soc. 1947, 1110; or with cuprous iodide, according to Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993); or by converting nitrile to iminoether prior to the reaction with the piperazine derivative - or 1,2,3,6-terahydropyridine, operating according to Eur. Med. Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 8 :In general, products of general formula (Ia) according to the invention in which L is C (NR7), with R7 equal to or different from the hydrogen atom, can be prepared from products of general formula ( la) in which L is C (O) and / or C (S), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 8:
Schéma 8Figure 8
Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un atome de chlore, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Pol. d.Chem., 58, 117 (1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un radical méthylthio, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Eur. d. Med. Chem, 12, 365 (1977).In the context of the invention when X is an oxygen atom, it is particularly advantageous to successively react the oxalyl chloride, which leads to an intermediate in which X 'is a chlorine atom, then an amine R7 -NH 2 , operating according to Pol. Chem., 58, 117 (1984) and in the case where X is a sulfur atom to react first the methyl iodide, which leads to an intermediate in which X 'is a methylthio radical, then an amine R7-NH 2 , in operating according to Eur. d. Med. Chem., 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 9 :More specifically, and more particularly advantageous in the context of the invention, products in accordance with the invention can also be prepared on a solid phase, according to reaction scheme 9:
Schéma 9Figure 9
Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 9 illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :The general methods of synthesis shown in Schemes 1 to 9 illustrate, without limitation, the possible preparations of the compounds of the invention. Many other synthetic routes can be used, in particular those described in:
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), par A. Katritsky et al. (Pergamon Press).Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), by A. Katritsky et al. (Pergamon Press).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous :The examples below illustrate, without limitation, the products of the invention. The various products are purified either as described in the examples or by LC / MS under the general conditions described below:
Purification par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C-ι8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un evaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.LC / MS Purification: The products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent dilution pump Manager, Waters model 2700 auto-injector, two Rheodyne Model LabPro valves, a Model 996 Waters diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector The system was controlled by the Waters FractionLynx software. The separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C-ι 8 , 5 μM, 19 × 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated by a 95/5 (v / v) water / acetonitrile mixture containing 0 , 07% (v / v) of acid trifluoroacetic, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min. At the outlet of the separation column, one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer. The remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software. The molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion. In some cases, depending on the analytical LC / MS results, when an intense ion corresponding to [M + 2H] ++ has been detected, the value corresponding to half of the calculated molecular weight (MW / 2) is also provided to the FractionLynx software. Under these conditions, the collection is also triggered when the mass signal of the ion [M + 2H] ++ and / or [M + Na + H] ++ are detected. The products were collected in tared glass tubes. After collection, the solvents were evaporated in a Savant AES 2000 or Genevac HT8 centrifugal evaporator and the masses of products were determined by weighing the tubes after evaporation of the solvents.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.The LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100. The abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector. Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software. The separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 μm (50 × 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min. The total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
Exemple 1 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-5-yl)-méthanone Etape 1 : Dans un tricol de 100 mL, on dissout 3,5 g de 1-phényl-1-H- imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (2000) 41, 5453-56, dans 50 mL d'éthanol, puis on ajoute 25 mL d'eau et 16,2 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85 %, puis on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 100 mL d'eau, puis lave 3 fois par 75 mL d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est amenée à pH = 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et lavée 3 fois par 100 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est concentrée sous vide et le résidu est repris dans 10 mL de methanol puis filtré. Le filtrat est enfin repris dans 25 mL d'oxyde d'isopropyle, essoré et lavé par 2 fois 2 mL d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 2,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante.Example 1 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone Step 1: In a 100 ml three-necked flask, 3.5 g of ethyl 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Tetrahedron Lett, are dissolved. (2000) 41, 5453-56, in 50 mL of ethanol, then 25 mL of water and 16.2 mL of an 85% aqueous potassium hydroxide solution are added, followed by stirring for 20 hours at room temperature. After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 100 ml of water and then washed 3 times with 75 ml of diethyl ether. The aqueous phase is brought to pH = 3-4 by addition of hydrochloric acid and washed 3 times with 100 ml of dichloromethane. The aqueous phase is concentrated in vacuo and the residue is taken up in 10 ml of methanol and then filtered. The filtrate is finally taken up in 25 ml of isopropyl ether, drained and washed twice with 2 ml of isopropyl ether. There is thus obtained 2.5 g of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a brown solid, used as such in the next step.
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 342 μL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon, de 575 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 560 μL de triéthylamine et 132 μL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane, puis par cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 280 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-5- yl)-méthanone, sous forme de cristaux beiges clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 100 mL tricolor under an argon atmosphere, to a solution of 0.5 g of 1-phenyl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylic acid in 25 mL of dichloromethane, are added successively 342 μl of oxalyl chloride and a few drops of dimethylformamide are stirred for 2 hours at room temperature. The solution thus obtained is transferred into a dropping funnel, and is added, dropwise, to a solution, cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere, of 575 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 25 ml. of dichloromethane containing 560 μl of triethylamine and 132 μl of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 20 hours at room temperature, 20 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with dichloromethane and then crystallizing from isopropyl ether. 280 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone are thus obtained in the form of pale beige crystals, the characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) = 70°C- Melting point (Kofler) = 70 ° C
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : 3,18 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3,66 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,81 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,85 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,90 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,21 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,40 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 7,72 (β : 1 H). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d 6, at a temperature of 393 K, δ in ppm): 3.18 (t, J = 5 Hz: 4H); 3.66 (t, J = 5 Hz: 4H); 6.81 (ddd, J = 8-2 and 1 Hz: 1H); 6.85 (ddd, J = 8-2 and 1 Hz: 1H); 6.90 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.21 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.30 (tt, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.40 (tt, J = 7.5 and 1.5 Hz: 2H); 7.65 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 2H); 7.72 (β: 1H).
Exemple 2Example 2
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , mais à partir d'une part de 500 mg d'acide 5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl-carboxylique et de 0,25 mL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 0,48 mL de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane contenant 0,75 mL de triéthylamine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30-70 en volumes), 0,83 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3- oxazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :. - Spectre de masse (El) : m/z = 367 (M+)[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -methanone By operating as in Step 3 of Example 1, but from 500 mg of 5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl-carboxylic acid and 0.25 ml of oxalyl chloride in 20 ml of dichloromethane, and of 0.48 mL of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 20 mL of dichloromethane containing 0.75 mL of triethylamine, for 20 hours at room temperature. After purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30-70 by volume), 0.83 g of [4- Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -methanone, in the form of a beige meringue, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 367 (M + )
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,12 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,30 (mt : 2H) ; 3,56 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,82 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,82 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,76 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,60 (s : 1H).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d 6, δ in ppm): 3.12 (broad t, J = 5 Hz: 2H); 3.30 (mt: 2H); 3.56 (broad t, J = 5 Hz: 2H); 3.82 (broad t, J = 5 Hz: 2H); 6.82 (broad dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 6.91 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 6.97 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.24 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.46 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.52 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.76 (broad d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.60 (s: 1H).
Exemple 3Example 3
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 350 mg de 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (1994), 35, 1635-38 - et de 1 ,6 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85% dans 5 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau, on obtient 218 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir d'une part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique et de 128 μL de chlorure d'oxalyle dans 10 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 10 mL de dichlorométhane contenant 210 μL de triéthylamine et 5 μL de 4-diméthylaminopyridine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 150 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yI]-(4-phényl-1 H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.Step 1: By operating as in step 2 of Example 1, but starting from 350 mg of ethyl 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate - which can be prepared according to Tetrahedron Lett. . (1994), 35, 1635-38 and 1.6 ml of an 85% aqueous potassium hydroxide solution in 5 ml of ethanol and 2.5 ml of water give 218 mg of 4- phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid used as it is in the next step. Step 2: By operating as in step 2 of Example 1, but starting from a portion of 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid and 128 μl of oxalyl chloride in 10 ml of dichloromethane, and on the other hand 216 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 10 ml of dichloromethane containing 210 μl of triethylamine and 5 μl of 4-dimethylaminopyridine, for 20 hours at room temperature. After purification by flash chromatography on silica gel on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume), 150 mg of [4- (3-chloro) phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone, in the form of a beige meringue, the characteristics of which are as follows:
- Point de fusion (Kofler) = 208°C- Melting point (Kofler) = 208 ° C
- Spectre de RMN Η (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 3,10 (mf : 4H) ; 3,64 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,90 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,96 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; deNMR spectrum Η (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 3.10 (mf: 4H); 3.64 (broad t, J = 5 Hz: 4H); 6.83 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 6.90 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 6.96 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.24 (t, J = 8 Hz: 1H); of
7,35 à 7,50 (mt : 4H) ; 7,54 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,09 (s large : 1 H).7.35 to 7.50 (mt: 4H); 7.54 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 8.09 (brs: 1H).
Exemple 4Example 4
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de 77 mg d'acide 3-phényl-thiophèn-2-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4, et de 35 μL de chlorure d'oxalyle dans 4 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 62 μL de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 4 mL de dichlorométhane contenant 62 μL de triéthylamine, pendant 36 heures à température ambiante. On obtient, après purification par cristallisation dans le minimum de dichlorométhane, 50 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :.[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-thiophen-2-yl) -methanone By operating as in Step 2 of Example 1, but starting from 77 mg of 3-phenyl-thiophen-2-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4, and 35 μl of oxalyl chloride in 4 ml of dichloromethane, and secondly of 62 μl of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 4 ml of dichloromethane containing 62 μl of triethylamine, for 36 hours at room temperature. After purification by crystallization in the minimum dichloromethane, 50 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-thiophen-2-yl) -methanone are obtained in the form of dichloromethane. an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 382 (M+) - Spectre de RMN H (400 MHz, (CD3)2SO, à une température de 363Mass Spectrum (EI): m / z = 382 (M + ) - H NMR Spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, at a temperature of 363
K, δ en ppm) : 2,92 (mf : 4H) ; 3,43 (mt : 4H) ; de 6,75 à 6,85 (mt : 3H) ; 7,20 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 1 H) ; 7,32 (d, J = 5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,75 (d, J = 5 Hz : 1 H).K, δ in ppm): 2.92 (mf: 4H); 3.43 (mt: 4H); from 6.75 to 6.85 (mt: 3H); 7.20 (t, J = 8.5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.40 (mt: 1H); 7.32 (d, J = 5 Hz: 1H); from 7.40 to 7.55 (mt: 4H); 7.75 (d, J = 5 Hz: 1H).
Exemple 5 [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanoneExample 5 [4- (3-Methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (4-chloro-phenyl) -furan-3-yl) -methanone
A une solution de 26 mg d'acide 3-(4-chloro-phényl)-furan-2-yl-carboxylique - qui peut être obtenu selon Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54, 215-24 - dans 5 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 24,6 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 1 ,6 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 24,7 mg de 1-(3-méthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On obtient, après purification par chromatographie sur 6 g de silice fine en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), 8,9 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3- yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :. - Spectre de masse (El) : m/z = 396 (M+)To a solution of 26 mg of 3- (4-chloro-phenyl) -furan-2-yl-carboxylic acid - which can be obtained according to Coll. Czech. Chem. Common. (1989) 54, 215-24 - in 5 mL of dichloromethane, 24.6 mg of 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 1.6 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). After stirring for 10 minutes at room temperature, 24.7 mg of 1- (3-methoxy-phenyl) piperazine are added, and this reaction mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. After purification by chromatography on 6 g of fine silica eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), 8.9 mg of [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (4-chloro-phenyl) -furan-3-yl) -methanone, in the form of a colorless lacquer, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 396 (M + )
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,99 (mf : 2H) ;1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 2.99 (mf: 2H);
3,24 (mf : 2H) ; 3,42 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,81 (mf : 2H) ; 6,43 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,46 (mt : 1 H) ; 6,52 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ;3.24 (mf: 2H); 3.42 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 3.81 (mf: 2H); 6.43 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 6.46 (mt: 1H); 6.52 (broad d, J = 8 Hz: 1H);
6,76 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,14 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,90 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H). 6.76 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.14 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.67 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.90 (d, J = 1.5 Hz: 1H).
Exemple 6Example 6
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-méthanone[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1-H-pyrrol-2-yl) -methanone
Etape 1 : 99 mg de 3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon Austr. J. Chem. (1994), 47, 969-74 sont dissous dans 5 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 96,5 mg du monohydrate de l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH=6. Le précipité formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 80 mg l'acide 3-phényl- 1-H-pyrrol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.Step 1: 99 mg of ethyl 3-phenyl-1-H-pyrrol-2-yl-carboxylate - which can be prepared according to Austr. J. Chem. (1994), 47, 969-74 are dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran. 96.5 mg of the lithium hydroxide monohydrate are then added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in 5 ml of water and a 1 N solution of hydrochloric acid is added until pH = 6. The precipitate formed is drained and dried in vacuo to give 80 mg of 3-phenyl-1-H-pyrrol-2-yl carboxylic acid in the form of a white solid which is used as it is in the next step.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais dans un tube stem de 10 mL sous argon et à partir de 80 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2- yl-carboxylique et de 112 μL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. A la différence de l'étape 2 de l'exemple 1 , le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute 76,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine et 81 ,8 μL de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Le produit brut est purifié par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment. On obtient ainsi 120 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 H-pyπol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: The procedure is as in Step 2 of Example 1, but in a stem tube of 10 mL under argon and from 80 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid. and 112 μl of oxalyl chloride in 5 ml of dichloromethane. In contrast to step 2 of example 1, the reaction medium is concentrated under reduced pressure, and the acid chloride thus obtained is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and then 76.3 mg of 3-chloro-phenyl) piperazine and 81.8 μl of triethylamine and then stirred for 20 hours at room temperature. The crude product is purified by LCMS according to the procedure described above. 120 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1H-pyπol-2-yl) -methanone are thus obtained in the form of a beige meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 365 (M + )
- Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,90 (mf : 4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (mt :NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 2.90 (mf: 4H); 3.42 (mf: 4H); 6.34 (t, J = 2.5 Hz: 1H); 6.80 (mt: 2H); 6.86 (mt:
1H) ; 6,95 (t, J = 2,5 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 4H) ; 11 ,50 (mf : 1 H)1H); 6.95 (t, J = 2.5 Hz: 1H); from 7.10 to 7.25 (mt: 2H); from 7.30 to 7.40 (mt: 4H); 11, 50 (mf: 1H)
Exemple 7Example 7
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)- méthanone[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone
Dans un tube stern de 10 mL, on dissout 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 6, dans 5 mL de diméthylformamide; puis on ajoute 10,5 mg d'hydrure de sodium et après 1 heure 13,64 μL d'iodure de méthyle. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le résidu est repris avec 5 mL de dichlorométhane. Les impuretés insolubles sont filtrées, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par LC/MS dans les conditions décrites précédemment. On obtient ainsi 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-(1-méthyl-3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.In a 10 ml stern tube, 80 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone, 80 mg, is dissolved in Example 6, in 5 mL of dimethylformamide; then 10.5 mg of sodium hydride are added and after 1 hour 13.64 μl of methyl iodide. After 10 hours stirring at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is taken up with 5 mL of dichloromethane. Insoluble impurities are filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by LC / MS under the conditions described above. 80 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone are thus obtained in the form of beige meringue whose characteristics are as follows:.
- Spectre de masse (El) : m/z = 379 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 379 (M + )
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,80 à 3,40 (mf étalé : 6H) ; de 3,50 à 3,80 (mf étalé : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ; 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d 6, δ in ppm): from 2.80 to 3.40 (mw spread: 6H); from 3.50 to 3.80 (mf spread: 2H); 3.61 (s: 3H);
6,32 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,79 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 6,85 (mt : 1 H) ; 6,95 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 4H).6.32 (d, J = 3 Hz: 1H); 6.79 (broad d, J = 8 Hz: 2H); 6.85 (mt: 1H); 6.95 (d, J = 3 Hz: 1H); from 7.10 to 7.25 (mt: 2H); from 7.25 to 7.40 (mt: 4H).
Exemple 8 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)- méthanoneExample 8 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 214 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique et de 210 μL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane et on ajoute 161 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine et 153 μL de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Après purification par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment, on obtient 51 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.The procedure is as in Step 2 of Example 1, but starting with 214 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarboxylic acid and 210 μl of oxalyl chloride in 5 ml of dichloromethane. The acid chloride thus obtained is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and 161 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine and 153 μl of triethylamine are added and the mixture is then stirred for 20 hours at room temperature. After purification by LCMS according to the procedure described above, 51 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) is obtained. -methanone, in the form of a beige meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 391 (M + )
- Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,70 à 2,95 (mf : 4H) ; de 3,20 à 3,50 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,34 (mt : 1 H) ; 6,93 (mt : 1 H) ; 7,22 (mt :1 H) ; de 7,55 à 7,40 (mt : 4H) ; 11 ,49 (mf : 1 H). Exemple 9NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d 6, δ in ppm): from 2.70 to 2.95 (mf: 4H); from 3.20 to 3.50 (mf: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.98 (s: 3H); 6.34 (mt: 1H); 6.93 (mt: 1H); 7.22 (mt: 1H); from 7.55 to 7.40 (mt: 4H); 11, 49 (mf: 1H). Example 9
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1 g d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 1 ,2 g de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 1 ,1 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,79 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis cristallisation dans 25 mL d'oxyde de diisopropyle, 1 ,3 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :.The procedure is as in Example 5, but starting with 1 g of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 1.2 g of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane in the presence of 1.1 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 0.79 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume) and then crystallized in 25 ml of diisopropyl ether. , 1.3 g of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone, in the form of white crystals of which the characteristics are as follows:.
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 392 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 196°C- Melting point (Kofler) = 196 ° C
Exemple 10Example 10
[4-(Pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 87 mg de 1-(pyridin-3-yl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. (1998), 39(7), 617-20, dans 10 mL de dichlorométhane, en présence de 112 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 79 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 100 mg de [4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :.[4- (Pyridin-3-yl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H -imidazol-5-yl) -methanone The procedure is as in Example 5, but starting from 100 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 3, and 87 mg of 1- (pyridin-3-yl) piperazine which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (1998), 39 (7), 617-20, in 10 mL of dichloromethane, in the presence of 112 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 79 mg of 1-hydrate hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) and then crystallized in 5 ml of diisopropyl ether. 100 mg of [4- (pyridin-3-yl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone, as a white meringue, the characteristic of which is the next one :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 333 (M+) Exemple 11Mass spectrum (EI): m / z = 333 (M + ) Example 11
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone hydrochloride
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 580 mg d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , et de 685 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 650 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 460 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), 950 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, qui est ensuite transformé en chlorhydrate par recristallisation dans un mélange de 50 mL d'acétate d'éthyle et 2,4 mL d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 900 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl- 1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante. - Point de fusion (Kofler) = 268°CThe procedure is as in Example 5, but starting from 580 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 1, and 685 mg of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 650 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 460 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume), 950 mg of [4- - dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone, which is then converted to the hydrochloride by recrystallization from a mixture of 50 mL of acetate of ethyl and 2.4 mL of a 1 M solution of hydrochloric acid in diethyl ether. 900 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone hydrochloride are thus obtained in the form of crystals. whites, the characteristic of which is as follows. - Melting point (Kofler) = 268 ° C
Exemple 12Example 12
[4-(3-Acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone[4- (3-Acetylamino-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 189 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 94 μL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, contenant quelques gouttes de DMF ; puis de 76,3 mg de 1 -(3-acétylamino- phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. (1994), 35(40), 7331-34, de 281 μL de triéthylamine et de 12 mg de 4-diméthylamino- pyridine sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de [4-(3-acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol- 5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Step 2 of Example 1, but starting with 189 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in Step 1 of Example 3 and 94 μl of oxalyl chloride in 20 ml of dichloromethane, containing a few drops of DMF; then 76.3 mg of 1- (3-acetylaminophenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (1994), 35 (40), 7331-34, 281 μL of triethylamine and 12 mg of 4-dimethylaminopyridine with stirring for 20 hours at room temperature. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 by volume) and then crystallized in 5 ml of silica gel. diisopropyl ether, 180 mg of [4- (3-acetylamino-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol) 5-yl) -methanone, in the form of a beige solid whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 389 (M + )
Exemple 13 [4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanoneExample 13 [4- (3-Cyano-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 376 mg d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , et de 520 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahdron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 650 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante.The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 1, and 520 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 297 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 by volume) and then crystallized in 5 ml of silica gel. diisopropyl ether, 650 mg of [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methanone, as a white solid whose characteristic is the following.
- Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 357 (M + )
Exemple 14Example 14
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone[4- (3-Cyano-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 276 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane, en présence de 224 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 158 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 350 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 276 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 224 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 158 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 by volume) and then crystallized in 5 ml of silica gel. diisopropyl ether, 350 mg of [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) methanone, as a white solid whose characteristic is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 357 (M + )
Exemple 15Example 15
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide 4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 590 mg de 1-(3-chloro- phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), puis cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 900 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige clair dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 562 mg of 4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 590 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane, in the presence of 632 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 446 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), followed by crystallization in 15 ml of silica gel. diisopropyl ether, 900 mg [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, as a beige solid clear whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 365 (M + )
Exemple 16Example 16
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide 4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 667 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes), puis cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 1 g de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige clair dont la caractéristique est la suivante :[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone The procedure is as in Example 5, but starting from one part of 562 mg of 4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 667 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 90 mL of dichloromethane, in the presence of 632 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 446 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (60-40 by volume), followed by crystallization in 15 ml of silica gel. diisopropyl ether, 1 g of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, as a light beige solid whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+) Exemple 17Mass spectrum (EI): m / z = 391 (M + ) Example 17
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)- méthanone[4- (3-Carboxamido-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone
Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on chauffe au reflux pendant 72 heures une solution de 600 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, obtenu à l'exemple 13, dans 20 mL de methanol contenant au début du chauffage 3,7 mL d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium, puis en ayant rajouté 3,7 mL supplémentaire d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium après 20 heures de reflux. Après refroidissement, le solvant est concentré puis le résidu est dissout dans 100 mL de dichlorométhane et 20 mL de methanol. On lave alors avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle On obtient ainsi 180 mg de [4-(3-carboxamido- phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)In a 100 ml three-necked flask under argon atmosphere, a solution of 600 mg of [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl) -1 was refluxed for 72 hours. H-imidazol-5-yl) -methanone, obtained in Example 13, in 20 ml of methanol containing, at the beginning of the heating, 3.7 ml of a 0.5N aqueous solution of sodium hydroxide, and then adding 3.7 mL additional 0.5N aqueous sodium hydroxide solution after 20 hours of reflux. After cooling, the solvent is concentrated and the residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and 20 ml of methanol. It is then washed with a saturated solution of ammonium chloride, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by recrystallization from 5 ml of ethyl acetate. [4- (3-Carboxamidophenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1-H-imidazol) -5-yl) -methanone, in the form of white crystals, the characteristic of which is as follows: mass spectrum (EI): m / z = 375 (M + )
Exemple 18 Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl- 1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanoneExample 18 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone hydrochloride
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 222 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), puis cristallisation sous forme de chlorhydrate dans 5 mL de dichlorométhane et 1 mL d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle, 400 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1- méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 201 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 222 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification of the base by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), followed by crystallization in the form of hydrochloride in 5 mL of dichloromethane and 1 mL of a 1M solution of hydrochloric acid in diethyl ether, 400 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl hydrochloride ] - (1- methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of white crystals, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 441 (M + )
Exemple 19 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanoneExample 19 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto- 5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 178,6 mg de 1-(3-chloro- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après concentration sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé successivement par 3 fois 20 mL d'eau puis 2 fois 20 mL d'oxyde de diethyle, et séché. On obtient ainsi 260 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 178.6 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours. After concentration under reduced pressure, 20 ml of water are added. The precipitate formed is drained, washed successively with 3 times 20 ml of water and then twice 20 ml of diethyl ether, and dried. 260 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone are thus obtained in the form of unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- Point de fusion (Kofler) > 260°C - Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)- Melting point (Kofler)> 260 ° C - Mass spectrum (EI): m / z = 398 (M + )
Exemple 20Example 20
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1H-imidazol- 4-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto- 5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 263 mg de 4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 202 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 microM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume), 263 mg of 4- (3,5-dimethoxy) are obtained. phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-5-phenyl) -1H-imidazol-4- yl) -methanone, in the form of a yellow meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 424 (M + )
Exemple 21 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- méthanoneExample 21 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone
Etape 1 : Dans un tricol de 250 mL, on dissout 1 ,2 g de 2-phényl-1-H-pyrrol- 3-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994 (17), 2355-56, dans 80 mL d'éthanol et 19,5 mL de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium ; puis on porte au reflux pendant 48 heures. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, le milieu réactionnel est dissout dans 25 mL d'eau distillée. La solution aqueuse obtenue est lavée avec 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle, puis acidifiée par addition de 39,5 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé 3 fois par 5 mL d'eau, puis séché à l'étuve à 45°C. On obtient ainsi 1 g d'acide 2-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.Step 1: In a 250 mL tricolor, 1.2 g of ethyl 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylate, which can be prepared according to J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1994 (17), 2355-56, in 80 mL of ethanol and 19.5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution; then reflux for 48 hours. After concentrating the ethanol under reduced pressure, the reaction medium is dissolved in 25 ml of distilled water. The aqueous solution obtained is washed with 3 times 10 ml of ethyl acetate and then acidified by addition of 39.5 ml of a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is drained, washed 3 times with 5 ml of water and then dried in an oven at 45 ° C. There is thus obtained 1 g of 2-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, used as such in the next step.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 375 mg d'acide 2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé ci-dessus, et de 440 mg de 1- (3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 420 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures, après 24 heures on aura rajouté 20 mL de dichlorométhane. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), 300 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue violet-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+) Exemple 22Step 2: The procedure is as in Example 5, but starting from 375 mg of 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared above, and 440 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 30 mL of dichloromethane, in the presence of 420 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 27 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) stirring at room temperature for 72 hours, after 24 hours, 20 ml of dichloromethane were added. After purifying the base by flash-chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume), 300 mg of [4- 3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of a pale-violet meringue, the characteristics of which are as follows: Mass Spectrum (EI): m / z = 391 (M + ) Example 22
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone[4- (3-Carboxamido-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 189 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 278 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 35 mL de dichlorométhane, en présence de 422 μL de triéthylamine, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avecThe procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 278 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 422 μl of triethylamine, 211 mg of 1-chlorohydrate ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate obtained is drained, washed successively with
2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors empâté dans 10 mL d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle (50-50 en volumes). On obtient ainsi 230 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-clair dont la caractéristique est la suivante :.2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then 2 times with 20 ml of water. The precipitate is then impasted in 10 mL of a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether (50-50 by volume). 230 mg of [4- (3-carboxamido-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone are thus obtained in the form of a beige solid. light whose characteristic is as follows:.
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 375 (M + )
Exemple 23Example 23
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
Dans un tricol de 25 mL, on dissout 210 mg de 4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenu à l'exemple 20, dans 10 mL de methanol. On ajoute alors 32 mg de methylate de sodium, on agite 10 minutes à température ambiante, puis on ajoute une solution de 77,3 mg d'iodure de méthyle et on chauffe à reflux pendantIn a tricolor of 25 mL, 210 mg of 4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) was dissolved methanone, obtained in Example 20, in 10 ml of methanol. 32 mg of sodium methylate are then added, the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, then a solution of 77.3 mg of methyl iodide is added and the mixture is heated under reflux for
3 heures. On ajoute alors de nouveau 32 mg de methylate de sodium et 228 mg d'iodure de méthyle, puis on porte au reflux pendant 24 heures. Le solvant est concentré sous pression réduite, puis le milieu reactionnei est repris avec 20 mL d'eau et extrait avec 2 fois 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. La meringue beige obtenue (160 mg) est purifiée par flash chromatographie sur 25 g de gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes). En récupérant la fraction éluée entre 880 et 960 mL, on obtient 68 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :3 hours. 32 mg of sodium methylate and 228 mg of methyl iodide are then added again, followed by refluxing for 24 hours. The solvent is concentrated under reduced pressure, then the reaction medium is taken up with 20 ml of water and extracted with 2 times 20 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The beige meringue obtained (160 mg) is purified by flash chromatography on 25 g of silica gel (60, 30-75 μM) in eluent with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume). By recovering the eluted fraction between 880 and 960 mL, 68 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-imidazol) is obtained. 4-yl) -methanone, in the form of a white meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 438 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 438 (M + )
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm):
Exemple 24Example 24
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (N-methyl-2-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
En opérant comme à l'exemple 23, mais en récupérant la fraction éluée entre 420 et 500 mL, on obtient 27 mg de 4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 23, but recovering the eluted fraction between 420 and 500 ml, 27 mg of 4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (N-methyl) is obtained. 2-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone, in the form of a white colorless lacquer, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 452 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 452 (M + )
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm):
Exemple 25Example 25
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone[4- (3-Carboxamido-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 195 mg d'acide 2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21 , et de 280 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon WO9800400, dans 35 mL de dichlorométhane, en présence de 420 μL de triéthylamine, de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 150 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec 2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-carboxamido- phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :. - Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting from 195 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and 280 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO9800400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 420 μl of triethylamine, 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI) and 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water. The precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90-10 by volume). 125 mg of [4- (3- carboxamido phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of a beige solid whose characteristic is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 374 (M + )
Exemple 26 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanoneExample 26 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 189 mg d'acide 2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21 , et de 200 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec 2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-rosé dont la caractéristique est la suivante :. - Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and of 200 mg of 1- (3-chloro-phenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 13 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate ( HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. The precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water. The precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60; 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume). 125 mg of [4- (3- chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of a beige-pink solid whose characteristic is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 365 (M + )
Exemple 27Example 27
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone
Dans un tricol de 100 mL, on dissout 900 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 21 dans 20 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°, on ajoute par portions 140 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0° pendant 1 heure. Puis on ajoute 160 μL d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 20 heures sous agitation. La pyridine est évaporée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 35 mL de dichlorométhane et 10 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis recristallisation dans 25 mL d'oxyde de diethyle, on obtient 420 mg de [4-(3-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)In a three-necked 100 mL, 900 mg [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone is dissolved, prepared in Example 21 in 20 mL of pyridine. After cooling to 0 °, 140 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° for 1 hour. 160 μL of methyl iodide are then added and the mixture is allowed to return to ambient temperature for 20 hours with stirring. The pyridine is evaporated under reduced pressure, and the residue is taken up in 35 ml of dichloromethane and 10 ml of water. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume) and then recrystallization from 25 ml of diethyl ether, 420 mg of [4- (3-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1 -methyl-2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 405 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 130°.- Melting point (Kofler) = 130 °.
Exemple 28Example 28
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 150 mg d'acide 2-hydroxy-5- phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (1984), 22(8), 1763-9, et de 180 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 155 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 10 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), puis recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diethyle, 260 mg de 4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone The procedure is as in Example 5, but from 150 mg of 2-hydroxy-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles (1984), 22 (8), 1763-9, and 180 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 155 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 10 mg of hydrate of 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) and then recrystallized from 15 ml of diethyl ether. 260 mg of 4- (3,5-dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone, as white crystals, m.p. characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 408 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 130°.- Melting point (Kofler) = 130 °.
Exemple 29 [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanoneExample 29 [4- (3-Methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 192 mg de 1 -(3-méthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur, puis cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle (10/90 en volumes), 130 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting from 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 192 mg of 1- (3-methoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 148 mg of hydrate of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution with pure ethyl acetate is obtained, followed by crystallization in a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether. (10/90 by volume), 130 mg of [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone, as a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+) - Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,80 àMass spectrum (EI): m / z = 362 (M +) - NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.80 to
3,80 (série de mf étalés : 8H en totalité) ; 3,72 (s : 3H) ; 6,40 (dd large, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,45 (s large : 1 H) ; 6,51 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82 (s : 1 H).3.80 (series of mf spread: 8H in total); 3.72 (s: 3H); 6.40 (broad dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 6.45 (brs: 1H); 6.51 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.13 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.30 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.42 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.62 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.82 (s: 1H).
Exemple 30Example 30
[4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone[4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
Etape 1 : 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carboxylate de tertiobutyleStep 1: Tert-butyl 4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate
Dans un ballon tricol de 50mL inerte à l'argon, on place un mélange de 1-boc pipérazine commerciale (500.1 mg, 2.685 mmol) et de 3-difluorométhoxy- bromobenzene commercial (598.8 mg, 2.685 mmol) dans le toluène (20 ml), puis on ajoute le ligand (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle (56.850 mg, 91.2 μmol) et l'acétate de Palladium(ll) (20.4 mg, 91.2 μmol). Le mélange reactionnei est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20°C, le mélange reactionnei est dilué à l'eau (20 ml) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 μm, éluant dichlorométhane, débit de 20 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On isole, le 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1- yl-carboxylate de tertiobutyle attendu, (253 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes.In a 50 ml three-neck flask inert with argon, a mixture of commercial 1-boc piperazine (500.1 mg, 2.685 mmol) and commercial 3-difluoromethoxy-bromobenzene (598.8 mg, 2.685 mmol) in toluene (20 ml) is placed ), then the ligand (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (56,850 mg, 91.2 μmol) and palladium (II) acetate (20.4 mg) are added. , 91.2 μmol). The reaction mixture is stirred and refluxed for 16 hours. After returning to 20 ° C., the reaction mixture is diluted with water (20 ml) and then extracted with ethyl acetate (2 × 30 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 μm, dichloromethane eluent, flow rate of 20 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure. The expected tert-butyl 4- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (253 mg), which has the following characteristics, is isolated.
- Analyse LC/MS : tr = 4.18 min, M+H+ 329.31LC / MS analysis: tr = 4.18 min, M + H + 329.31
Etape 2 : Chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de 4-(3-difluorométhoxy- phényl)-pipérazin-1-carboxylate de tertiobutyle, (253 mg, 3.8 mmol) dans un mélange de dioxanne (1016 μl) et d'acide chlorhydrique (963 μl). Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé (éther diisopropylique, 10 ml) et séché sous pression réduite. On isole, identifie et caractérise le chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)- pipérazine, (189 mg) utilisé tel que dans l'étape suivante. Etape 3 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 376 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 602 mg de dichlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 0,618 mL de triéthylamine, de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 296 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis précipitation dans de d'oxyde de diisopropyle, 455 mg de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: 1- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine Hydrochloride In a 10 ml flask, a solution of tert-butyl 4- (3-difluoromethoxyphenyl) -piperazin-1-carboxylate (253 mg, 3.8 mmol) in a mixture of dioxane (1016 μl) and hydrochloric acid (963 μl). The mixture reactionnei is stirred at 20 ° C for 48 hours. The solid formed is filtered off, washed (diisopropyl ether, 10 ml) and dried under reduced pressure. 1- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine hydrochloride (189 mg), as used in the following step, is isolated, identified and characterized. Step 3: The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and of 602 mg of 1- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 0.618 ml of triethylamine, 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDCI) and 296 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash-chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) is obtained, followed by precipitation in diisopropyl ether. mg of [4- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone, as amorphous beige solid, having the following characteristics:
- Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 398 (M +)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,90 à 3,90 (séries de mf étalé : 8H en totalité) ; 6,58 (dd large, J = 8 et 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.90 to 3.90 (series of mf spread: 8H in all); 6.58 (wide dd, J = 8 and
1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,68 (s large : 1 H) ; 6,80 (dd large, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 75 Hz : 1H) ; 7,25 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82 (s : 1 H).1.5 Hz: 1H); 6.68 (brs: 1H); 6.80 (broad dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.20 (t, J = 75 Hz: 1H); 7.25 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.30 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.43 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (broad d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.82 (s: 1H).
Exemple 31Example 31
Chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-diméthylamino- éthyl)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone[4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone hydrochloride
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H- pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 15 dans 6 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49,3 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 79 mg de chlorhydrate de (2-chloro-éthyl)-diméthyl-amine, on chauffe à 60°C pendant 3 heures puis agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 3 fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), on obtient après acidification avec 1 équivalent d'éther chlorhydrique 1 N, 80 mg de chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 436 (M+)200 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 15, were dissolved in 6 mL. pyridine. After cooling to 0 ° C., 49.3 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Then 79 mg of (2-chloro-ethyl) -dimethylamine hydrochloride are added, the mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 20 hours. Pyridine is concentrated under reduced pressure, and the residue is taken up in 50 mL of ethyl acetate and the organic phase is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume), after acidification with 1 equivalent of hydrochloric ether 1N, 80 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (2-dimethylamino-ethyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone hydrochloride, m.p. form of a light brown meringue whose characteristics are as follows: - Mass spectrum (El): m / z = 436 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,60 à 3,10 (mf étalé : 4H) ; 2,81 (s large : 6H) ; de 3,20 à 3,70 (mf étalé : 4H) ; 3,56 (mt : 2H) ; 4,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,82 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,33 (mt : 4H).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): from 2.60 to 3.10 (mf spread: 4H); 2.81 (brs: 6H); from 3.20 to 3.70 (mf spread: 4H); 3.56 (mt: 2H); 4.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.82 (mt: 2H); 6.87 (brs: 1H); from 7.10 to 7.25 (mt: 4H); 7.33 (mt: 4H).
Exemple 32Example 32
Acide 3-{3-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- propionique3- {3- [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -4-phenyl-pyrrol-1-yl} propionic acid
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H- pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 15 dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 91 mg de l'ester méthylique de l'acide 3-bromo-propionique, on chauffe à 60°C pendant 3 heures et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par trois fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99-1 en volumes), on obtient, en recueillant la seconde fraction, 115 mg d'acide 3-{3- [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionique, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :200 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 15, are dissolved in 10 ml. pyridine. After cooling to 0 ° C., 49 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Then 91 mg of the 3-bromo-propionic acid methyl ester is added, heated at 60 ° C for 3 hours and stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with three times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99-1 by volume), 115 mg of acid 3 is obtained by collecting the second fraction. - {3- [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -4-phenyl-pyrrol-1-yl} -propionic acid, as an amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 437 (M+) - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,70 à 3,60 (série de mfs : 8H en totalité) ; 2,80 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 4,16 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (t large, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 1 H) ; 7,13 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,33 (mt : 4H).Mass spectrum (EI): m / z = 437 (M +) 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.70 to 3.60 (mfs: 8H series in total); 2.80 (t, J = 7 Hz: 2H); 4.16 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.80 (mt: 2H); 6.86 (broad t, J = 2 Hz: 1H); 7.06 (d, J = 2 Hz: 1H); from 7.10 to 7.25 (mt: 1H); 7.13 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.20 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.33 (mt: 4H).
Exemple 33Example 33
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methanesulphinyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
A une solution de 1 ,1 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- méthylsulfanyl-5-phényl-1H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenue à l'exempleTo a solution of 1.1 g of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone, obtained to the example
23, dans 25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 984 mg d'acide méta- chloro-perbenzoïque (MCPBA) à une température voisine de 0°C et le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après lavage par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et par de l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice (60;23, in 25 ml of dichloromethane, are added 984 mg of meta-chloro-perbenzoic acid (MCPBA) at a temperature of 0 ° C and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. After washing with an aqueous solution of 10% sodium bicarbonate and with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (60;
30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol
(97,5 / 2,5 en volumes). On obtient ainsi dans une première fraction 275 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide rose amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :(97.5 / 2.5 in volumes). 275 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methanesulphinyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone are thus obtained in a first fraction. , in the form of an amorphous pink solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 454 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 454 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,94 (mf 2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,46 (mf : 2H) ; 3,70 (s : 6H) 3,76 (mf : 2H) ; 6,00 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 6,06 (d, J = 2 Hz : 2H) 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 2.94 (mf 2H); 3.08 (s: 3H); 3.20 (mf: 2H); 3.46 (mf: 2H); 3.70 (s: 6H) 3.76 (mf: 2H); 6.00 (t, J = 2 Hz: 1H); 6.06 (d, J = 2 Hz: 2H)
7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 13,95 (mf : 1 H).7.37 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.67 (broad d, J = 7.5 Hz: 2H); 13.95 (mf: 1H).
Exemple 34Example 34
3-{3-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionate de méthyleMethyl 3- {3- [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -4-phenyl-pyrrol-1-yl} propionate
On opère comme à l'exemple 32, mais on recueille la première fraction. Après acidification de cette fraction d'élution avec 132 μL d'acide chlorhydrique 1 M, on recueille 53 mg de chlorhydrate de 3-{3-[4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1 -carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}-propionate de méthyle; sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 32, but the first fraction is collected. After acidification of this elution fraction with 132 μl of 1 M hydrochloric acid, 53 mg of 3- {3- [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-carbonyl] hydrochloride are collected. methyl phenyl-pyrrol-1-yl} propionate; as amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 451 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 451 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,60 à 3,10 et de 3,30 à 3,80 (respectivement mf étalé et mf : 8H en totalité) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,64 (s : 3H) ; 4,20 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 7,13 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 1H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.60 to 3.10 and from 3.30 to 3.80 (respectively mf spread and mf: 8H in total) ; 2.92 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.64 (s: 3H); 4.20 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.80 (mt: 2H); 6.87 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.06 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.13 (d, J = 2.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.25 (mt: 1H); 7.20 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.34 (mt: 4H).
Exemple 35Example 35
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyméthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-hydroxymethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone
A une solution de 235 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone préparée dans l'exemple 16, dans 4 mL d'éthanol sont ajoutés 2,98 mL de formaldehyde en solution aqueuse à 37 % et 0,66 mL d'hydroxyde de sodium 1N. Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite puis repris avec 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, 145 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 235 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone prepared in Example 16 in 4 mL of ethanol are added 2.98 mL of 37% aqueous formaldehyde and 0.66 mL of 1N sodium hydroxide. After stirring at ambient temperature for 20 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then taken up with 50 ml of water and extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate and then washed with twice 25 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 145 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-hydroxymethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone are thus obtained in the form of an amorphous white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 421 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,85 (mf : 4H) ; 3,46 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,25 (s : 2H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,63 (mf : 1 H) ; 7,10 (d , J = 2 Hz : 1 H) ; 7,17 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H). Exemple 361 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 2.85 (mf: 4H); 3.46 (mf: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.25 (s: 2H); 5.98 (s: 3H); 6.63 (mf: 1H); 7.10 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.17 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.20 (mt: 1H); 7.34 (mt: 4H). Example 36
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
Etape 1 : On dissout 391 ,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16 dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 241 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on chauffe à 60°C pendant 3 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5-2,5 en volumes), 400 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-4-phényl-1H- pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone sous forme d'une huile orangée dont la caractéristique est la suivante :Step 1: 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring. Example 16 in 10 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 90 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 241 mg of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, purification is obtained by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 g). volumes), 400 mg of {1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl} - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl)] -piperazin-1-yl] -methanone in the form of an orange oil whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+) Etape 2 : A une solution de 400 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl]-4-phényl-1H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone dans 12 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 5,82 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99/1 en volumes). On obtient ainsi, 180 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxy-éthyl)-4-phényl- 1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :Mass Spectrum (EI): m / z = 549 (M +) Step 2: To a solution of 400 mg of {1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -4-phenyl-1H pyrrol-3-yl} - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 12 mL of tetrahydrofuran, are added 5.82 mL of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume). 180 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1 - (2-hydroxy-ethyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl are thus obtained. ] -methanone, in the form of an amorphous yellow solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 435 (M +)
- Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,85 (mf : 4H) ; 3,47 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 6H) ; 3,72 (mt : 2H) ; 3,99 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,96 (t, J = 5 Hz : 1 H) ; 5,98 (s large : 3H) ; 7,04 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,09 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,16 (mt :1 H) ; 7,34 (mt : 4H).NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 2.85 (mf: 4H); 3.47 (mf: 4H); 3.69 (s: 6H); 3.72 (mt: 2H); 3.99 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 4.96 (t, J = 5 Hz: 1H); 5.98 (brs: 3H); 7.04 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.09 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.16 (mt: 1H); 7.34 (mt: 4H).
Exemple 37Example 37
3-[4-(1 -Méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et d'autre part de 278 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO9800400, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 240 mg de 3-[4-(1-méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :3- [4- (1-methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand 201 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and on the other hand 278 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO9800400, in 25 ml of dichloromethane, in presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 240 mg of 3- [4- (1- methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzamide, as an amorphous white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 388 (M +)
- Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,65 à 3,15 (mf étalé : 4H) ; 3,50 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 3H) ; 6,98 (mt : 1 H) ;NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.65 to 3.15 (mf spread: 4H); 3.50 (mf: 4H); 3.69 (s: 3H); 6.98 (mt: 1H);
7,01 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,04 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,86 (mf : 1 H).7.01 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.04 (d, J = 2 Hz: 1H); from 7.10 to 7.40 (mt: 9H); 7.86 (mf: 1H).
Exemple 38Example 38
[4-(2-Hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone[4- (2-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methanesulphinyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 33, mais on recueille la deuxième fraction éluée. On obtient ainsi 45 mg de [4-(2-hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide pourpre amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 33, but the second eluted fraction is collected. 45 mg of [4- (2-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methanesulphinyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone are thus obtained. , in the form of an amorphous purple solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 470 (M +)
- Spectre de R.M.N. "Η (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,68 (mf : 2H) ; 2,97 (mf : 2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,45 (mf : 2H) ; 3,68 (s : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 3,79 (mf : 2H) ; 6,05 (d large, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,32 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,65 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,73 (s large : 1 H) ; 13,92 (mf étalé : 1 H).- NMR spectrum "Η (300 MHz, (CD 3) 2 SO, δ in ppm): 2,68 (mf: 2H); 2.97 (mf: 2H); 3.08 (s: 3H); 3 , 45 (mf: 2H), 3.68 (s: 3H), 3.75 (s: 3H), 3.79 (mf: 2H), 6.05 (broad d, J = 2.5 Hz: 1). H) 6.32 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.38 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.48 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (broad d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.73 (brs: 1H); 13.92 (mf spread: 1H).
Exemple 39 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamideExample 39 3- [4- (3-Phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml, on place une solution de 3,25 g de 1-boc- pipérazine dans 115 mL de toluène, puis on ajoute 369,4 mg de (R)-(+)-2,2'- bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle, 3,176 g de 3-bromobenzonitrile, 133,2 md d'acétate de palladium et 2,516 g de tertiobutylate de sodium. Le mélange reactionnei est agité et chauffé à 80°C pendant 16 heures, puis dilué par 110 mL d'eau. La phase aqueuse est décantée puis extraite par 120 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-150-Si- BP-SUP, 20-40 μm, solvant de dépôt : dichlorométhane, puis élution cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 v/v, débit de 20 mL/min jusqu'à cristallisation du composé sur la colonne). La colonne de silice est débitée en 8 tronçons égaux, la silice de chaque tronçon étant ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) conduisant à différentes fractions. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 3,08 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carboxylate de tertiobutyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 250 ml three-necked flask, a solution of 3.25 g of 1-boc-piperazine in 115 ml of toluene is placed, then 369.4 mg of (R) - (+) - 2,2 bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 3.176 g of 3-bromobenzonitrile, 133.2 ml of palladium acetate and 2.516 g of sodium tert-butoxide. The reaction mixture is stirred and heated at 80 ° C for 16 hours and then diluted with 110 mL of water. The aqueous phase is decanted and then extracted with 120 mL of ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-150-Si-BP-SUP, 20-40 μm, deposition solvent: dichloromethane, then cyclohexane elution / ethyl acetate 75/25 v v / v, flow rate of 20 mL / min until crystallization of the compound on the column). The silica column is flowed in 8 equal sections, the silica of each section being then extracted with ethyl acetate (20 ml) yielding different fractions. The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure. 3.08 g of tert-butyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate are thus obtained, the characteristics of which are as follows:
" Spectre Infra Rouge (KBr): 3070 ; 2979 ; 2223 ; 1684 ; 1599 ; 1373 ; 1489 ; 1427 ; 1393 ; 1368 ; 1364 ; 1243 ; 1160 ; 1126 ; 993 ; 953 ; 785 et 686 cm"1 "Infrared spectrum (KBr): 3070; 2979; 2223; 1684; 1599; 1373; 1489; 1427; 1393; 1368; 1364; 1243; 1160; 1126; 993; 953; 785 and 686 cm" 1
- Spectre de Masse : IE : m/z=287, M+' : m/z=231 , (M - C4H8)+ ; m/z=157 CιoH N2 +; m/z=57 C4H9 +pic de baseMass Spectrum: EI: m / z = 287, M + ': m / z = 231, (M-C 4 H 8 ) + ; m / z = 157 CιoH N 2 + ; m / z = 57 C 4 H 9 + base peak
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL, on place une solution de 3,81 g de 4-(3- cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertobutyle, obtenu précédemment dans 100 mL de methanol ; puis on ajoute 24 mL d'une solution molaire de soude aqueuse. Le mélange reactionnei est chauffé au reflux pendant 36 heures, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 150 mL d'acétate d'éthyle et 150 mL d'eau et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite, fournissant un composé que l'on reprend dans un mélange d'acétate d'éthyle (15 mL) et d'heptane (10 mL). Le solide formé est filtré, lavé (acétate d'éthyle/heptane 1/1 , 10 mL) et séché sous pression réduite. On isole ainsi 2,01 g de 4-(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertiobutyle, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 250 ml flask, place a solution of 3.81 g of tertobutyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate, obtained previously in 100 ml of methanol; then 24 ml of a molar solution of aqueous sodium hydroxide is added. The reaction mixture is refluxed for 36 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 mL of ethyl acetate and 150 mL of water and decanted. The aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure, providing a compound which is taken up in a mixture of ethyl acetate (15 mL) and heptane (10 mL). The solid formed is filtered, washed (ethyl acetate / heptane 1/1, 10 mL) and dried under reduced pressure. 2.01 g of tert-butyl 4- (3-carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate are thus isolated in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,45 (s : 9H) ;NMR spectrum H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 1.45 (s: 9H);
3,17 (mt : 4H) ; 3,48 (mt : 4H) ; 7,11 (dt, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,44 (s très large : 1 H) ; 7,90 (mf : 1 H). - Spectre de Masse : IE : m/z=305 M+- m/z=249, (M - C4H8)+ : m/z=163,3.17 (mt: 4H); 3.48 (mt: 4H); 7.11 (dt, J = 7.5 and 2 Hz: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 3H); 7.44 (very broad: 1H); 7.90 (mf: 1H). Mass Spectrum: EI: m / z = 305 M + -m / z = 249, (M-C 4 H 8 ) + : m / z = 163,
C9HιιN20+, pic de base ; m/z=57 C4H9 + C 9 HιιN 2 0 + , base peak; m / z = 57 C 4 H 9 +
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL, on place une solution de 2,01 g de 4-(3- carbamoyl-phenyl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertiobutyle, dans 8 mL de dioxanne ; puis on ajoute 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne et on agite à 20°C pendant 16 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,57 g de 3-(pipérazin-1 -yl)-benzamide, dont la caractéristique est la suivante :Step 3: In a 100 mL flask, a solution of 2.01 g of tert-butyl 4- (3-carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate in 8 mL of dioxane is placed; then 8 ml of a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane is added and stirred at 20 ° C for 16 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. In this way 1. 57 g of 3- (piperazin-1-yl) -benzamide are obtained, the characteristic of which is as follows:
LC/MS : Tr = 1.48 min., M+H+ m/z 206.28.LC / MS: R = 1.48 min., M + H + m / z 206.28.
Etape 4 : Dans un tricol de 100 mL placé sous argon, on place un mélange de 500 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 6, de 563,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), 397 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 710,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)benzamide sous agitation dans 40 mL de dichlorométhane ; puis on ajoute 1 ,24 mL de triéthylamine. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 16 heures puis est dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle (15 mL) et le methanol (5 mL), dissout et abandonné à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) puis à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 778 mg de produit propre dont 80 mg sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 mL) et methanol (5mL), filtré, lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) et séché. On isole ainsi 55 mg de 3-[4- (3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 500 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 563.2 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 397 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 710.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) benzamide under stirring in 40 mL of dichloromethane; then 1, 24 ml of triethylamine is added. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude compound obtained is taken up in ethyl acetate (15 ml) and methanol (5 ml), dissolved and left at 20 ° C. for 48 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl acetate (5 mL) and then with ethyl ether and dried under reduced pressure. 778 mg of clean product are thus obtained, 80 mg of which are recrystallized from a mixture of ethyl acetate (5 ml) and methanol (5 ml), filtered, washed with ethyl acetate (5 ml) and dried. Thus 55 mg of 3- [4- (3-phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,92 (mf : 4H) ; 3,44 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1H) ; 6,94 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,98 (d mt, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,86 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 2.92 (mf: 4H); 3.44 (mf: 4H); 6.34 (t, J = 2.5 Hz: 1H); 6.94 (t, J = 2.5 Hz: 1H); 6.98 (dmt, J = 7.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 9H); 7.86
(mf : 1 H) ; 11 ,49 (mf : 1 H).(mf: 1H); 11, 49 (mf: 1H).
- Spectre de masse: IE : m/z=374 M+- ; m/z=212 C13Hι2N20+- ; m/z=175 C10H11N2O+ pic de base ; m/z=170CnH8NO+ Mass spectrum: EI: m / z = 374M + -; m / z = 212 C 13 H 2 N 2 O + -; m / z = 175 C 10 H 11 N 2 O + base peak; m / z = 170CnH 8 NO +
- Point de Fusion: 259° (Kofler)- Melting Point: 259 ° (Kofler)
Exemple 40Example 40
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl- 1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone hydrochloride
Dans un réacteur de Weathon de 5 mL, on place une solution de 99,9 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1H-pyrrol-2-yl)- methanone, obtenue à l'exemple 8, dans 1 mL de dimethylformamide ; puis on ajoute 38,8 mg de carbonate de potassium et 17,5 μL d'iodométhane. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant la nuit. La réaction n'étant pas terminée, on introduit alors 20 mg d'hydrure de sodium et 18 μL supplémentaires d'iodométhane et on poursuit la réaction à 20°C pendant 60 minutes. Le mélange reactionnei est dilué à l'eau (15 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (15 mL). La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 x 135, Réf. 1511-1000, 10g silice, 15-40 μm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1 v/v, débit de 10 mL/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant un composé que l'on triture dans l'éther éthylique (5 mL) pendant 15 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On isole ainsi 62,8 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3- phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, (62.8 mg, 56%), dont les caractéristiques sont les suivantes :.In a 5 mL Weathon reactor, a solution of 99.9 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-1H-pyrrol-2-) was added. yl) - methanone, obtained in Example 8, in 1 mL of dimethylformamide; then 38.8 mg of potassium carbonate and 17.5 μl of iodomethane are added. The reaction mixture is stirred at 20 ° C overnight. The reaction is not complete, then 20 mg of sodium hydride and 18 μl of additional iodomethane are introduced and the reaction is continued at 20 ° C. for 60 minutes. The reaction mixture is diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Cartridge 26 x 135, Ref 1511-1000, silica 10g, 15-40 μm, eluent cyclohexane / ethyl acetate, 9/1 v / v, flow rate of 10 mL / min). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure, providing a compound which is triturated in ethyl ether (5 ml) for 15 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 62.8 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone hydrochloride are thus isolated. , (62.8 mg, 56%), the characteristics of which are as follows:.
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,70 à 3,40 (plusieurs mf étalés : 4H en totalité) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,69 (s : 6H) ; de 3,60 à 4,00 (mf : 4H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,31 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,94 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 4H).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): from 2.70 to 3.40 (several mf spread: 4H in total); 3.61 (s: 3H); 3.69 (s: 6H); from 3.60 to 4.00 (mf: 4H); 5.98 (s: 3H); 6.31 (d, J = 3 Hz: 1H); 6.94 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.20 (mt: 1H); from 7.25 to 7.40 (mt: 4H).
- Spectre de masse : IE m/z=405 M+- ; m/z=192, C1ιHι4N02 +, pic de base ; m/z=184, Cι2H10NO+ Mass spectrum: IE m / z = 405M + -; m / z = 192, C 1 ιHι 4 N0 2 + , base peak; m / z = 184, CI 2 H 10 NO +
Exemple 41Example 41
1 -{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- éthanone1- {3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -4-phenyl-pyrrol-1-yl} -ethanone
A une solution de 200 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée dans l'exemple 18, dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 98 μL de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA), 62 mg de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 40 μL de chlorure d'acétyle. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnei est repris avec 25 mL d'eau et 25 mL de dichlorométhane puis lavé avec 1 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98/2 en volumes), on obtient ainsi, 120 mg de 1-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl- carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}-éthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 200 mg [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in the example 18, in 15 ml of dichloromethane, are added 98 μl of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 62 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 40 μl of acetyl chloride. After stirring for 20 hours at room temperature, the reaction medium is taken up in 25 ml of water and 25 ml of dichloromethane and then washed with 1 time 25 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yellow oil obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to give 120 mg of 3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-ylcarbonyl] -4-phenyl-pyrrol-1-yl} -ethanone, as an amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 433 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,65 (s : 3H) ; 2,68 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 3,68 (s : 6H) ; 6,00 (s large : 3H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,40 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 2.65 (s: 3H); 2.68 (mf: 2H); 3.10 (mf: 2H); from 3.20 to 3.35 (mf: 2H); 3.68 (mf: 2H); 3.68 (s: 6H); 6.00 (s wide: 3H); 7.30 (tt, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 7.40 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.48 (d wide, J = 7.5 Hz:
2H) ; 7,68 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,79 (d, J = 2 Hz : 1 H).2H); 7.68 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.79 (d, J = 2 Hz: 1H).
Exemple 42Example 42
(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone Etape 1 : A une solution de 260 mg de 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl- carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon WO 03/024948, sont ajoutés 4 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 10 mL d'éthanol. Après 72 heures à température ambiante, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 1. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 210 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl-carboxylique, sous forme de solide blanc dont la caractéristique est la suivante :(2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-yl) - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone Step 1: To a solution of 260 mg of 2-amino 4-phenylthiazol-5-yl-ethyl carboxylate, which may be prepared according to WO 03/024948, 4 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and 10 ml of ethanol are added. After 72 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is acidified with acid. 1N hydrochloric acid to pH 1. 210 mg of 2-amino-4-phenylthiazol-5-yl-carboxylic acid are thus obtained, after filtration of the solid formed, in the form of a white solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 220 (M+) Etape 2 : A une solution de 200 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl- carboxylique, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 192 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures et après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis concrétisation dans de d'oxyde de diisopropyle, on obtient 245 mg de (2-amino-4-phényl- thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :Mass spectrum (EI): m / z = 220 (M +). Step 2: To a solution of 200 mg of 2-amino-4-phenylthiazol-5-ylcarboxylic acid, and 202 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 25 ml of dichloromethane are added 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). . The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and after purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume) then made into diisopropyl ether gives 245 mg of (2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl) - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl). ] -methanone, in the form of an amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 424 (M +)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,84 (mf : 4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s : 3H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; 7,56 (d large, J = 7,5 Hz : 2H). 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 2.84 (mf: 4H); 3.42 (mf: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.98 (s: 3H); from 7.25 to 7.45 (mt: 5H); 7.56 (broad d, J = 7.5 Hz: 2H).
Exemple 43Example 43
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4- yl)-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-5-phenyl-3H-imidazol-4-yl) -methanone
Etape 1 : A une solution de 3,5 g de 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylate d'éthyle, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO95/04724, dans 30 mL d'eau distillée et 60 mL d'éthanol, est ajouté 1 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures de chauffage au reflux puis retour à température ambiante, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3 g d'acide 2-méthyl-5-phényl-1H-imidazol-4-yl-carboxylique, sous forme de solide beige dont la caractéristique est la suivante :Step 1: To a solution of 3.5 g of ethyl 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylate, which can be obtained according to the patent application WO95 / 04724, in 30 mL distilled water and 60 ml of ethanol is added 1 g of potassium hydroxide pellets. After heating for 20 hours under reflux and then returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid. Thus, after filtration of the solid formed, 3 g of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 202 (M +)
Etape 2 : A une solution de 140 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl-carboxylique, dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 146 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI),Step 2: To a solution of 140 mg of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in 15 mL of dichloromethane, 146 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI),
103 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 154 mg 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine ; puis ce mélange reactionnei est agité pendant103 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 154 mg 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine; then this reaction mixture is stirred during
20 heures à température ambiante. Après addition de 25 mL de dichlorométhane et de 25 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice20 hours at room temperature. After addition of 25 ml of dichloromethane and 25 ml of water, the organic phase is decanted, then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on a silica column
(60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), on obtient ainsi 100 mg de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante :(60, 35-70 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), thus obtaining 100 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1 yl] - (2-methyl-5-phenyl-3H-imidazol-4-yl) -methanone, in the form of an amorphous white solid whose characteristic is as follows:
Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 406 (M + )
Exemple 44Example 44
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide3- [4- (2-Mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 440 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 560 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO98/00400, dans 75 mL de dichlorométhane, en présence de 421 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,7 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 266 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide jaune amorphe dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting with 440 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and on the other hand 560 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 75 ml of dichloromethane in the presence of 421 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 297 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.7 ml of triethylamine, with stirring at room temperature. ambient for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 266 mg of 3- [4- mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide, as an amorphous yellow solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 407 (M +)
Exemple 45Example 45
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1 - (thiazol-4-yl) methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 108 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-thiazole et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98-2 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 170 mg de [4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe ocre jaune, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 488 (M+)250 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 16, are dissolved in 10 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 59 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 108 mg of 4-chloromethyl-thiazole hydrochloride is added and heated at 60 ° C for 6 hours, then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, purification is obtained by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98-2 by volume), then by crystallisation from diisopropyl ether, 170 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1 - (thiazol-4-yl) methyl-4-phenyl-1H pyrrol-3-yl] -methanone, in the form of a yellow ocher amorphous solid, the characteristic of which is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 488 (M +)
Exemple 46Example 46
Acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-butanoïque4- {3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} -butanoic acid
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.250 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 16, are dissolved in 10 mL of pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 96 μL deAfter cooling to 0 ° C., 59 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 96 μL of
4-bromo-butanoate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 8 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique 1N, puis extraite 3 fois par 25 mL de dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 142 mg d'acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-butanoïque, sous forme d'un solide amorphe jaune, dont la caractéristique est la suivante :Ethyl 4-bromo-butanoate and heated at 60 ° C for 8 hours, then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is acidified to pH = 4 by addition of 1N hydrochloric acid, and then extracted 3 times with 25 ml of dichloromethane. The combined "dichloromethane" phases are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is crystallized from diisopropyl ether. There is thus obtained 142 mg of 4- {3- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} -butanoic acid, in the form of a yellow amorphous solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 477 (M+) Exemple 47Mass spectrum (EI): m / z = 477 (M +) Example 47
Acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-acétique2- {3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} acetic acid
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 60,5 μL de bromoacétate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis extraite 3 fois par 25 mL de dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes). On obtient ainsi 42 mg d'acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1-yl}-acétique, sous forme d'un solide amorphe orange, dont la caractéristique est la suivante :250 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 16, are dissolved in 10 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 59 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 60.5 μl of ethyl bromoacetate are then added and the mixture is heated at 60 ° C. for 6 hours and then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is acidified to pH = 4 by addition of 1N hydrochloric acid and then extracted 3 times with 25 ml of dichloromethane. The combined "dichloromethane" phases are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 microM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) . There is thus obtained 42 mg of 2- {3- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} -acetic acid, in the form of an amorphous orange solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 449 (M +)
Exemple 48Example 48
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 57 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 161 ,6 mg de chlorhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98-2 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 75 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe jaune-pâle, dont la caractéristique est la suivante :[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (pyridin-3-yl) methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone Dissolve 250 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 16, in 10 mL pyridine. After cooling to 0 ° C., 57 mg of 60% sodium hydride in the oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 161.6 mg of 3-bromomethyl-pyridine hydrochloride are then added and the mixture is heated at 60 ° C. for 6 hours and then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure, then the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, purification is obtained by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM). eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98-2 by volume), followed by crystallization in diisopropyl ether, 75 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (Pyridin-3-yl) methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone, as a pale yellow amorphous solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 482 (M +)
Exemple 49Example 49
2-{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1 - yl}-acétate de méthyle On dissout 350 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8, dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 54 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 90 μL de bromoacetate de méthyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5-2,5 en volumes). On obtient ainsi 230 mg de 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1- yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle, sous forme d'un solide amorphe orange, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 463 (M+)Methyl 2- {3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-2-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} -acetate 350 mg. - (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 8, in 15 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 54 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 90 μL of methyl bromoacetate are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 by volume). 230 mg of methyl 2- {3- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-2-phenyl-1H-pyrrol-1-yl} -acetate are thus obtained, in the form of an amorphous orange solid, the characteristic of which is as follows: mass spectrum (EI): m / z = 463 (M +)
Exemple 50Example 50
3-[4-(1 -Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide3- [4- (1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 430 mg d'acide 1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 21 , et d'autre part de 420 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 320 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,6 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 13 mL d'oxyde de diisopropyle, 260 mg de 3-[4-(1-Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but on the one hand 430 mg of 1-methyl-2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared as in step 1 of Example 21, and on the other hand 420 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 320 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 20 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.6 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. 3.5 mg of 3- [4- (1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl are obtained after purification by crystallization from 13 ml of diisopropyl ether. ] -benzamide, in the form of white crystals whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 407 (M +)
- Point de fusion (Kofker) = 172°C- Melting point (Kofker) = 172 ° C
Exemple 51Example 51
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide3- [4- (2-Hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 410 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et d'autre part de 610 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 420 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,82 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 20 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane, 500 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting with 410 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles 1984, 22 (8), 1763-69, and on the other hand 610 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 420 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 27 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.82 ml of triethylamine, with stirring at room temperature for 48 hours . After purification by crystallization in 20 ml of 1,2-dimethoxyethane, 500 mg of 3- [4- (2-hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1) are obtained. yl] benzamide, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 391 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 202°C- Melting point (Kofler) = 202 ° C
Exemple 52Example 52
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile3- [4- (2-Mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 300 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 354 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett (2000), 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 287 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 202 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,57 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99/1 en volumes), 431 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting with 300 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 354 mg of 1- (3-cyano-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to Tetrahedron Lett (2000), 56 (24). ), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 287 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 202 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 0.57 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 431 mg of 3- [4- (2- mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) piperazin-1-ylbenzonitrile, in the form of an amorphous white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 389 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 247°C - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : de- Melting point (Kofler) = 247 ° C - 1 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d 6:
2,83 à 3,80 (m très étalé, 8H) ; 7,19 (td, J = 1 ,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,23 (ddd, J = 1 ,0 - 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (dd, J = 1 ,0 et 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,35 à 7,42 (m, 2H) ; 7,44 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (m, étalé, 1 H) .2.83 to 3.80 (m very spread, 8H); 7.19 (td, J = 1.0 and 7.5 Hz, 1H); 7.23 (ddd, J = 1.0 - 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 1.0 and 2.5 Hz, 1H); 7.35 to 7.42 (m, 2H); 7.44 (broad t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.51 (broad d, J = 7.5 Hz, 2H); 12.6 (m spread, 1H); 12.8 (m, spread, 1H).
Exemple 53Example 53
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (2-hydroxyethyl) -2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
Etape 1 : On dissout 391 ,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8 dans 20 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 64,5 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,25 mL de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient 570 mg de {1 -[2-(tert-butyl- diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring. Example 8 in 20 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 64.5 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.25 ml of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, 570 mg of {1 - [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl} are obtained. [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in the form of an orange oil used as it is in the following stage, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 549 (M +)
Etape 2 : A une solution de 550 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone dans 20 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diethyle, 240 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxy-éthyl)-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)Step 2: To a solution of 550 mg of {1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl} - [4- (3.5 g) (dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 20 ml of tetrahydrofuran are added 8 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume). Thus, after recrystallization in 15 ml of diethyl ether, 240 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1 - (2-hydroxy-ethyl) -2 1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 435 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 157°C.- Melting point (Kofler) = 157 ° C.
Exemple 54Example 54
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide Etape 1 : 200 mg de 4-phényl-2-trifluorométhyl-1-H-imidazol-2-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon WO 95/04724, sont dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 185 mg du monohydrate de l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH6. Le précipité formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 160 mg l'acide 4-phényl-2-trifluorométhyl- 1-H-imidazol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.3- [4- (2-Trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide Step 1: 200 mg of 4-phenyl-2-trifluoromethyl-1 Ethyl H-imidazol-2-carboxylate - which can be prepared according to WO 95/04724, are dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran. 185 mg of lithium hydroxide monohydrate are then added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in 5 ml of water and a 1 N solution of hydrochloric acid is added until pH 6. The precipitate formed is drained and dried in vacuo to give 160 mg of 4-phenyl-2-trifluoromethyl-1-H-imidazol-2-yl-carboxylic acid in the form of a white solid which is used as it is. 'next step.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 120 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, et d'autre part de 130 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 99 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 70 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,20 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes), 79 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche la caractéristique est la suivante :Step 2: The procedure is as in Example 5, but on the one hand 120 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, and secondly 130 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO98 / 00400, in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 99 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI), 70 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.20 ml of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 99/1 to 95/5 by volume), 79 mg of 3 - [4- (2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carbonyl) - piperazin-1-yl] benzamide, in the form of a white meringue the characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 443 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 443 (M +)
Exemple 55 3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamideExample 55 3- [4- (2-Methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
150 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzamide, obtenu à l'exemple 44, sont mis en suspension dans 13 mL de methanol, puis on ajoute 24 mg de methylate de sodium et on agite à température ambiante pendant 20 minutes jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors 25 μL d'iodure de méthyle et on chauffe à 40°C pendant 1 heure et 45 minutes. Le methanol est alors concentré sous pression réduite, et le résidu est repris par un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase aqueuse est réextraite au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 153 mg de 3-[4-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, sous forme d'une poudre jaune dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)150 mg of 3- [4- (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, obtained in Example 44, are suspended in 13 mL of methanol, then 24 mg of sodium methylate and stirred at room temperature for 20 minutes until completely dissolved. 25 μL of methyl iodide are then added and the mixture is heated at 40 ° C. for 1 hour and 45 minutes. The methanol is then concentrated under reduced pressure, and the residue is taken up in a mixture of water and dichloromethane. The aqueous phase is re-extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. Thus, after recrystallization from diisopropyl ether, 153 mg of 3- [4- (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide are obtained. in the form of a yellow powder, the characteristic of which is as follows: mass spectrum (EI): m / z = 421 (M +)
Exemple 56Example 56
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile3- [4- (2-Methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 55, mais à partir de 200 mg de 3-[4-(2- mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 52, de 33 mg de methylate de sodium et de 35 μL d'iodure de méthyle dans 20 mL de methanol On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 106 mg de 3-[4-(2- méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 55, but starting from 200 mg of 3- [4- (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained in Example 52, 33 mg of sodium methylate and 35 μl of methyl iodide in 20 ml of methanol. After recrystallization from diisopropyl ether, 106 mg of 3- [4- (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 403 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 403 (M +)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,61 (s, 3H) ; de 3,03 à 3,37 (m très étalé, 4H) ; de 3,46 à 3,80 (m très étalé, 4H) ; 7,19 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,44 (m, 6H) ; 7,58 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 12,8 (m, étalé, 1H) .1 H NMR spectrum (300 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.61 (s, 3H); from 3.03 to 3.37 (very spread m, 4H); from 3.46 to 3.80 (very m spread, 4H); 7.19 (broad, J = 8.0 Hz, 1H); from 7.22 to 7.44 (m, 6H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 12.8 (m, spread, 1H).
Exemple 57Example 57
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1H-imidazol- 5-yl]-méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone
Etape 1 : 850 mg de 4-fertbutylcarbonyloxy-1-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazine, qui peut être préparée selon WO00/15646, sont dissous dans 40 mL de dioxanne. On ajoute alors 3,64 mL d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et on agite 1 heure à 0°C. Le précipité formé est essoré, lavé à l'oxyde de diethyle et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 770 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazine, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 1: 850 mg of 4-Fertbutylcarbonyloxy-1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine, which can be prepared according to WO00 / 15646, are dissolved in 40 ml of dioxane. 3.64 ml of a 4N solution of hydrochloric acid in dioxane are then added and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. The precipitate formed is drained, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. 770 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride are thus obtained in the form of a yellow powder which is used as it is in the next step.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 145 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-6998-108, et d'autre part deStep 2: The procedure is as in Example 5, but starting from 145 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles 1984, 22 (8), 1763-6998-108, and on the other hand
188 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, dans188 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, in
25 mL de dichlorométhane, en présence de 150 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 105 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,22 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diethyle, 145 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes :25 ml of dichloromethane, in the presence of 150 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), of 105 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.22 ml of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and ethanol (90:10 by volume) and then crystallized in 5 ml of diethyl ether. 145 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, as white crystals, m.p. characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 378 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 378 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 173°C - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,10- Melting point (Kofler) = 173 ° C - 1H NMR spectrum (400MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 3.10
(m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 4,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H) ; 5,09 (t large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 6,79 (m, 2H) ; 6,90 (t, J = 2,0, 1H) ; 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,21 (s, 2H) ; 7,36 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1H). Exemple 58(m wide, 4H); 3.62 (m, 4H); 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 5.09 (broad t, J = 5.0 Hz, 1H); 6.79 (m, 2H); 6.90 (t, J = 2.0, 1H); 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.21 (s, 2H); 7.36 (broad t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.42 (broad t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Example 58
3-[4-(4-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- [4- (4-Phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1 ,404 g d'acide 4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 2,086 g de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO98/00400, dans 100 mL de dichlorométhane, en présence de 1 ,582 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 1 ,115 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 2,32 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), 1 ,70 g de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 1.404 g of 4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. 1997, 7 (2), 98-108, and secondly 2.086 g of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 100 ml of dichloromethane, in 1. 582 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 1.115 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 2.32 ml of triethylamine were added with stirring. at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and methanol (95/5 to 90/10 by volume), 1.70 g of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, in the form of a beige powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 374 (M +)
Exemple 59Example 59
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- [4- (2-Methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,85 mL de triéthylamine (TEA) et 556 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzamide, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO98/00400, puis ce mélange reactionnei est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (90/10 en volumes), on obtient 425 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante : Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+) Exemple 60To a solution of 404 mg of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarboxylic acid in 50 ml of dichloromethane is added 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and 297 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). After stirring for 10 minutes at ambient temperature, 0.85 ml of triethylamine (TEA) and 556 mg of 3-piperazin-1-yl-benzamide dihydrochloride, which can be obtained according to patent application WO98 / 00400, are added. then this reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. After addition of 50 ml of dichloromethane and 50 ml of water, the organic phase is decanted, then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90:10 by volume), 425 mg of 3- [4- methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide as an amorphous white solid, the characteristic of which is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 389 (M + ) Example 60
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile3- [4- (2-Methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,62 mL de triéthylamine (TEA) et 520 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzonitrile, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO99/31096, puis ce mélange reactionnei est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/05 en volumes), on obtient 585 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzonitrile sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante :To a solution of 404 mg of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarboxylic acid in 50 ml of dichloromethane is added 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and 297 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). After stirring for 10 minutes at ambient temperature, 0.62 ml of triethylamine (TEA) and 520 mg of 3-piperazin-1-yl-benzonitrile dihydrochloride, which can be obtained according to the patent application WO99 / 31096, are added. then this reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. After addition of 50 ml of dichloromethane and 50 ml of water, the organic phase is decanted, then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5 by volume), 585 mg of 3- [4- methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile in the form of an amorphous white solid, the characteristic of which is as follows:
Spectre de masse (El) : m/z = 371 (M+)Mass Spectrum (EI): m / z = 371 (M + )
Exemple 61Example 61
3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile3- [4- (4-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 375 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 520 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,62 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 555 mg de 3-[4-(4- phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carb nyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanc-cassée, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+) Exemple 62The procedure is as in Example 5, but on the one hand 375 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. 1997, 7 (2), 98-108, and on the other hand 520 mg of 1- (3-cyano-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 297 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 0.62 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 555 mg of 3- [4- (4-phenyl) are obtained. 1 H-pyrrol-3-ylcarbinyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile, in the form of an off-white powder, the characteristic of which is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 356 (M +) Example 62
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 174 mg de (3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 116 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 100/0 à 99,5/0,5 en volumes), puis recristallisation dans 5 mL d'oxyde de diethyle, 87 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluoro-méthyl-4- phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 1 of Example 54, and 174 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine, in 30 ml of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and 116 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a gradient of mixtures of dichloromethane and methanol (from 100/0 to 99.5 / 0.5 by volume), and then recrystallization from 5 mL of diethyl ether, 87 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-trifluoromethyl-4-phenyl) -1H-imidazol-5 -yl] -methanone, in the form of white crystals, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 460 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 460 (M +)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 à 373K : 3,10 (m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 3,73 (m, 6H) ; 6,01 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 6,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H) ; 7,38 (t large, J = 8,01 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6 at 373K: 3.10 (broad m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.73 (m, 6H); 6.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 7.38 (broad t, J = 8.0
Hz, 1 H) ; 7,46 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 13,9 (m, étalé, 1 H) .Hz, 1H); 7.46 (broad t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13.9 (m, spread, 1H).
Exemple 63Example 63
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-acetyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21 , sont dissous dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 46 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 80 μL de chlorure d'acétyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97-3 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle, 135 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes :300 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, obtained in Example 21, are dissolved in 15 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 46 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 80 μL of acetyl chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 microM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97-3 by volume). Thus, after recrystallization in 10 ml of diethyl ether, 135 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-acetyl-2-phenyl) -1H- is obtained. pyrrol-3-yl) methanone, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 433 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 150°C.- Melting point (Kofler) = 150 ° C.
Exemple 64 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-phényl-1H- pyrrol-3-yl]-méthanoneExample 64 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (3-pyridyl) methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1H-pyrrol-3- yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21 , sont dissous dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 291 mg de bromhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène, 291 mg de 3-bromométhyl-pyridine puis on chauffe à 60°C pendant 6 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96,5-3,5 en volumes). On obtient ainsi 50 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2- phényl-1H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue orange, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+).300 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, obtained in Example 21, are dissolved in 15 ml. mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 61 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 291 mg of 3-bromomethyl-pyridine hydrobromide is added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. 61 mg of 60% sodium hydride are then added again in the oil previously washed by decantation in toluene, 291 mg of 3-bromomethyl-pyridine and then heated at 60 ° C. for 6 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96.5-3.5 volumes). 50 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (3-pyridyl) methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone are thus obtained. in the form of an orange meringue, the characteristic of which is as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 482 (M +).
Exemple 65Example 65
3-[4-(2-Méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-pipérazin-1- y1]-benzamide On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 44 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 168 mg de bromoacetate de méthyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash, chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle. On obtient ainsi 400 mg de 3-[4-(2-méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 446 (M+)3- [4- (2-Methoxycarbonylmethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide 374 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, prepared in Example 58, are dissolved in 10 ml of dimethylformamide (DMF). ) anhydrous. After cooling to 0 ° C., 44 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 168 mg of methyl bromoacetate are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash, chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96.5-3.5 in volumes), then crystallization in 10 mL of diethyl ether. There is thus obtained 400 mg of 3- [4- (2-methoxycarbonylmethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, in the form of an amorphous beige solid whose the characteristic is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 446 (M +)
Exemple 66Example 66
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide Etape 1 : On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 44 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 263 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu reactionnei est repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle. On obtient ainsi 405 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-phényl- 1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'un solide beige, utilisé tel quel à l'étape suivante. Etape 2 : A une solution de 400 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide dans 12 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 6 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 210 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1H- pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante :3- [4- (1-Hydroxyethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide Step 1: 374 mg of 3- [4- (4- phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzamide, prepared in Example 58, in 10 mL of anhydrous dimethylformamide (DMF). After cooling to 0 ° C., 44 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 263 mg of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours. The reaction medium is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96.5-3.5%). volumes), followed by crystallization in 10 mL of diethyl ether. There is thus obtained 405 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} -benzamide. , in the form of a beige solid, used as it is in the next step. Step 2: To a solution of 400 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazine-1 4-Benzamide in 12 ml of tetrahydrofuran are added 6 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). Thus, after recrystallization from 15 ml of diisopropyl ether, 210 mg of 3- [4- (1-hydroxyethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] were obtained. benzamide, in the form of an amorphous beige solid whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 418 (M +)
Exemple 67 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanoneExample 67 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone
Etape 1 : 13 g de 2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, sont dissous dans 500 mL de methanol. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 3,4 g de methylate de sodium et on agite pendant 30 minutes en laissant revenir à température ambiante. On refroidit de nouveau à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g d'iodure de méthyle dans 25 mL de methanol, puis on porte à reflux pendant 8 heures. Le methanol est concentré sous pression réduite, et le résidu est repris par 150 mL d'acétate d'éthyle et 150 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 262 (M+)Step 1: 13 g of ethyl 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, are dissolved in 500 mL of methanol. After cooling to 0 ° C., 3.4 g of sodium methylate are added portionwise and the mixture is stirred for 30 minutes while allowing to return to ambient temperature. It is cooled again to 0 ° C., a solution of 3.3 g of methyl iodide in 25 ml of methanol is added dropwise and the mixture is refluxed for 8 hours. The methanol is concentrated under reduced pressure, and the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of water. The organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 13 g of ethyl 2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are thus obtained, in the form of an orange-colored oil, used as it is in the following stage, the characteristic of which is next: - Mass spectrum (EI): m / z = 262 (M +)
Etape 2 : 7 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 200 mL de methanol, puis on ajoute à 10-20°C 24,6 g d'oxone® - ou peroxomono sulfate de potassium (2KHSO5. KHSO4. K2SO4) - en solution dans 100 mL d'eau. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 200 mL d'eau puis on extrait trois fois par 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 6 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :Step 2: 7 g of ethyl 2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are dissolved in 200 mL of methanol, then 24.6 g of oxone® - or potassium peroxomono sulfate (2KHSO 5. KHSO4, K 2 SO 4 ) - in solution in 100 mL of water. After stirring for 20 hours at room temperature, 200 ml of water are added and then the mixture is extracted three times with 100 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 6 g of ethyl 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are thus obtained in the form of a white solid which is used as such in the following stage, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 294 (M +)
Etape 3 : 1 ,5 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 20 mL de methanol, puis on ajoute une solution de 0,37 g d'hydroxyde de potassium dans 10 mL d'eau et agite pendant 72 heures à température ambiante. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris dans 20 mL d'eau et amené à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé successivement à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle et séché à l'étuve à 50°C. On obtient ainsi 1 ,2 g d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc-cassé, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :Step 3: 1.5 g of ethyl 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are dissolved in 20 ml of methanol and then a solution of 0.37 g of hydroxide is added of potassium in 10 mL of water and stirred for 72 hours at room temperature. After concentrating the methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 20 ml of water and brought to pH = 2 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, washed successively with water and with diisopropyl ether and dried in an oven at 50.degree. 1.2 g of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid are thus obtained in the form of an off-white solid, which is used as it is in the next step. characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 266 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 266 (M +)
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 444 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 333 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine, dans 37,5 mL de dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 223 mg d'hydrate deStep 4: The procedure is as in Example 5, but starting from 444 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and of 333 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 37.5 mL of dichloromethane in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 223 mg of hydrate
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), puis recristallisation dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 450 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-1-hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume), followed by recrystallization from 20 ml of oxide. of diisopropyl, 450 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -
(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige, dont la caractéristique est la suivante :(2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone, in the form of a beige solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 470 (M +)
Exemple 68Example 68
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1H-imidazol-5-yl]- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 121 mg d'acide 4- phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 3, et d'autre part de 170 mg de dichlorhydrate de 1-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, en présence de 135 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 95 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 198 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), 52 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone The procedure is as in Example 5, but starting with 121 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 1 of Example 3. and on the other hand 170 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in Step 1 of Example 57, in the presence of 135 mg of 1- (3-chlorohydrate). dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI), 95 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 198 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and methanol (98/2 to 95/5 by volume), 52 mg of [4 - (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, as a white meringue, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : deMass spectrum (EI): m / z = 362 (M +) - 1H NMR spectrum (400MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: from
2,83 à 3,91 (m très étalé, 8H) ; 4,44 (s, 2H) ; 5,06 (m très étalé, 1 H) ; 6,78 (m, 2H) ; 6,90 (s large, 1 H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 12,75 (m très étalé, 1 H) .2.83 to 3.91 (m very spread, 8H); 4.44 (s, 2H); 5.06 (m very spread, 1H); 6.78 (m, 2H); 6.90 (brs, 1H); 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.42 (broad t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.82 (s, 1H); 12.75 (very spread m, 1H).
Exemple 69Example 69
[4-(3,5-Hydroxyméthyl-phényi)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-4-phényl-1 -H-pyrrol- 3-yl)-méthanone[4- (3,5-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 133 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 175 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 139 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 98 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 204 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 140 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre beige dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 133 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 175 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 139 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 98 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 204 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 minutes. hours. After purification of the base, flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) is obtained, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 to 95/5 by volume), followed by crystallization in diisopropyl ether, 140 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin hydrochloride 1-yl] - (1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of a beige powder whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 375 (M + )
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,58 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,35 à 3,65 (m très étalé, 4H) ;1 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: From 2.58 to 3.20 (m very spread, 4H); from 3.35 to 3.65 (very spread m, 4H);
3.69 (s, 3H) ; 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,06 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ;3.69 (s, 3H); 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 5.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H);
6.70 (dd large, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 6,75 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6, 81 (t, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,12 à 7,22 (m, 2H) ; 7,32 (m, 4H) . Exemple 706.70 (broad dd, J = 2.0 and 7.5 Hz, 1H); 6.75 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H); from 7.12 to 7.22 (m, 2H); 7.32 (m, 4H). Example 70
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile3- [4- (2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3 de l'exemple 67, et de 528 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano- phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 301 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 610 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 528 mg of 1- (3-cyanophenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 627 μL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification of the base by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with ethyl acetate and then crystallization in diisopropyl ether, 610 mg of 3- [ 4- (2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, as white crystals having the following characteristics:
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 435 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.- Melting point (Kofler) = 198 ° C.
Exemple 71Example 71
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide3- [4- (2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3 de l'exemple 67, et de 564 mg de dichlorhydrate de 1 -(3-carboxamido- phényl)pipérazine dans 68 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 301 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1H- imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 564 mg of 1- (3-carboxamidophenyl) piperazine dihydrochloride in 68 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg. of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 627 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification of the base by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with ethyl acetate and then taking up in diisopropyl ether, 180 mg of 3- [ 4- (2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-4-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide, as an amorphous beige solid whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 453 (M+) Exemple 72Mass Spectrum (EI): m / z = 453 (M + ) Example 72
3-[4-(1 -Hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile3- [4- (1-Hydroxymethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
500 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 61 , sont dissous dans 10 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 7 mL d'une solution aqueuse à 37 % de formaldehyde et 1 ,543 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 8 jours. Le milieu reactionnei est repris par 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 375 mg de 3-[4-(1-hydroxyméthyl-4- phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yfj-benzonitrile, sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 386 (M+)500 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile, obtained in Example 61, are dissolved in 10 ml of ethanol, then 7 ml of a 37% aqueous solution of formaldehyde and 1.543 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide are successively added and the mixture is stirred at ambient temperature for 8 days. The reaction medium is taken up in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The organic phase is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After purification of the base by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with ethyl acetate and then taken up in diisopropyl ether, 375 mg of 3- [ 4- (1-hydroxymethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, as an amorphous white solid, the characteristic of which is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 386 (M + )
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,65 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,65 (m très étalé, 4H) ; 5,23 (s large, 2H) ; 6,62 (s large, 1 H) ; 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (m, 4H) ; 7,24 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (m, 4H) ; 7,35 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1 H) .1 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.65 to 3.20 (very spread m, 4H); from 3.30 to 3.65 (very spread m, 4H); 5.23 (bs, 2H); 6.62 (bs, 1H); 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.16 (m, 4H); 7.24 (dd, J = 1.5 and 2.5 Hz, 1H); 7.31 (m, 4H); 7.35 (dd, J = 7.5 and 8.5 Hz, 1H).
Exemple 73Example 73
Acide {2-[4-(3-carbamoyl-phényl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 - yl}-acétique Etape 1 : Une solution de 2.6 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carboxylate de tertiobutyle (obtenu comme décrit à l'étape 1 de l'exemple 39) dans le dioxanne (15 ml) on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne (11.6 ml) puis on agite le mélange reactionnei à 20°C. Après 16 heures de réaction, on introduit une portion d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne supplémentaire (11 ml) puis on agite à la même température pendant 20 jours. Le 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile formé (2.2 g) est filtré, lavé à l'éther (15 ml) puis séché.{2- [4- (3-Carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -3-phenyl-pyrrol-1-yl} -acetic acid Step 1: A solution of 2.6 g of tert-butyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (obtained as described in step 1 of Example 39) in dioxane (15 ml) a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane (11.6 ml) is added and the reaction mixture is stirred at 20 ° C. After 16 hours of reaction, a portion of 4M hydrochloric acid in the additional dioxane (11 ml) is then added and the mixture is stirred at the same temperature for 20 days. The 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile formed (2.2 g) is filtered, washed with ether (15 ml) and then dried.
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL placé sous argon, on place un mélange de 300 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 6, de 307 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), 216 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 417,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile obtenu à l'étape précédente dans 30 mL de dichlorométhane ; puis on ajoute 0.74 mL de triéthylamine. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 16 heures, puis dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 ml), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cartouche Bondelut, Réf 15111.1000, 26 mm Diamètre, 20 g de Silice 15-40 microns) en éluant à un débit de 12 ml/min avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60/40 vol/vol. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous pression réduite. On isole le 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile (260 mg).Step 2: In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 300 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 307 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 216 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 417.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile obtained from the previous step in 30 mL of dichloromethane; then 0.74 mL of triethylamine is added. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, washed with a saturated solution of ammonium chloride (20 ml), dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Bondelut cartridge, Ref 15111.1000, 26 mm diameter, 20 g of silica 15-40 microns), eluting at a flow rate of 12 ml / min with a mixture of cyclohexane and cyclohexane. ethyl acetate 60/40 vol / vol. The fractions containing the expected compound are combined and evaporated under reduced pressure. 3- [4- (3-Phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile (260 mg) is isolated.
Etape 3 : A partir de 130.1 mg de 3-[4-(3-phényl-1H-pyrrol-2-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile obtenu précédemment, en solution dans le dimethylformamide (1.5 ml) puis on ajoute 13 mg d'hydrure de sodium et 61.4 mg de bromoacetate de méthyle et on laisse réagir à 20°C pendant 1.5 heures. La réaction étant incomplète on introduit une portion d'hydrure de sodium (14 mg) et de bromoacetate de méthyle (43 μl) supplémentaires. Apres une heure de réaction, le mélange reactionnei est traité de la façon suivante : dilution avec de l'eau (20 mL) et de l'acétate d'éthyle (20 ml), décantation, extraction à l'acétate d'éthyle (2x15 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporées sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cartouche AIT, ref FC-25Si-HP), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol, 90/10 vol/vol à un débit de 10 ml/min. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous pression réduite, fournissant le {2-[4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle (95.5 mg).Step 3: Starting from 130.1 mg of 3- [4- (3-phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained above, in solution in dimethylformamide (1.5 ml) then 13 mg of sodium hydride and 61.4 mg of methyl bromoacetate are added and allowed to react at 20 ° C for 1.5 hours. The reaction being incomplete, a portion of sodium hydride (14 mg) and methyl bromoacetate (43 μl) are added. After one hour of reaction, the reaction mixture is treated as follows: dilution with water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml), decantation, extraction with ethyl acetate ( 2x15 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate and then evaporated under pressure scaled down. The compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, ref FC-25Si-HP), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol, 90/10 vol / vol at a flow rate of 10 ml / min. The fractions containing the expected compound are combined and evaporated under reduced pressure, affording {2- [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-ylcarbonyl] -3-phenyl-pyrrol-1-yl} methyl acetate (95.5 mg).
Etape 4 : Dans un ballon de 50 ml contenant 95 mg de {2-[4-(3-cyano- phényl)-pipérazine-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 -yl}-acétate de méthyle obtenu précédemment, on ajoute une solution de soude 0.1 M (491 μl) et du methanol (3 ml). Le mélange reactionnei est agité au reflux pendant 48 heures. La réaction n'étant pas terminée, on introduit une portion de soude supplémentaire (250 μl) tout en maintenant le reflux pendant une nuit. Le mélange reactionnei est évaporé à sec, puis purifié par chromatographie haute performance en phase inverse (volume d'injection 5 ml DMSO, Colonne Nucléodur, C18 100-10, 250x40 mm, réf 762020, n° de série 3051181 , lot 2023) en utilisant un gradient eau/acétonitrile (contenant 0.07 % d'acide trifluoroacétique, de 95/5 à 5/95 -proportions en volumes- en 52 minutes à un débit de 75 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le solide obtenu est repris et trituré dans 3 ml d'éther éthylique, filtré et séché pour donner l'acide {2-[4-(3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl }-acétique (22 mg). - Point de Fusion : 132°C (Kofler)Step 4: In a 50 ml flask containing 95 mg of methyl {2- [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -3-phenyl-pyrrol-1-yl} -acetate obtained previously, a solution of 0.1 M sodium hydroxide solution (491 μl) and methanol (3 ml) is added. The reaction mixture is stirred under reflux for 48 hours. The reaction is not complete, we introduce an additional portion of sodium hydroxide (250 .mu.l) while maintaining the reflux overnight. The reaction mixture is evaporated to dryness and then purified by reversed-phase high performance chromatography (injection volume 5 ml DMSO, Nucleodur column, C18 100-10, 250x40 mm, ref 762020, serial no. 3051181, lot 2023). using a water / acetonitrile gradient (containing 0.07% of trifluoroacetic acid, from 95/5 to 5/95 -proportions in volumes- in 52 minutes at a flow rate of 75 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and evaporated. The solid obtained is taken up and triturated in 3 ml of ethyl ether, filtered and dried to give {2- [4- (3-carbamoylphenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -3-phenyl- pyrrol-1-yl} -acetic acid (22 mg). - Melting Point: 132 ° C (Kofler)
Exemple 74Example 74
3-[4-(2-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 500 mg d'acide 2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé à l'étape 2 de l'exemple 21 , et de 700 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 560 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 36 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 1 ,1 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diethyle, 450 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :3- [4- (2-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 500 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared in step 2 of Example 21, and 700 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. . 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 560 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 36 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 1.1 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 72 hours. After purification of the base, flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) is obtained, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in diethyl, 450 mg of 3- [4- (2-phenyl-1H-pyrrol-3- yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 356 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 80°C.- Melting point (Kofler) = 80 ° C.
Exemple 75Example 75
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile3- [4- (2-Hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 137 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et de 192 mg de dichlorhydrate de 1-(3- cyano-phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 141 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 9 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,28 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diethyle, 185 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting with 137 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared according to Heterocycles 1984, 22 (8), 1763-69, and 192 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 25 mL of dichloromethane, in the presence of 141 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 9 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 0.28 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 72 hours. After purification of the base, flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) is obtained, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in diethyl, 185 mg of 3- [4- (2-hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile, as white crystals, the characteristics of which are following:
- Spectre de masse (El) : m/z = 373 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 373 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.- Melting point (Kofler) = 198 ° C.
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,23 (m large, 4H) ; 3,61 (m large, 4H) ; de 7,17 à 7,46 (m, 9H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) .1 H NMR spectrum (300 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 3.23 (m, 4H); 3.61 (m wide, 4H); from 7.17 to 7.46 (m, 9H); 7.75 (broad, J = 8.0 Hz, 2H).
Exemple 76Example 76
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol- 5-yl]-méthanone Etape 1 : 3,5 g de 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, préparé selon Heteroatom. Chemistry 1996, 7(3), 187-94, sont dissous dans 60 mL d'éthanol, puis on ajoute une solution de 1 g d'hydroxyde de potassium dans 30 mL d'eau et on agite pendant 20 heures à reflux. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris dans 20 mL d'eau et amené à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé successivement à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle et séché à l'étuve à 50°C. On obtient ainsi 3 g d'acide 2-méthyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide beige, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone Step 1: 3.5 g of 2-methyl- Ethyl 4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate, prepared according to Heteroatom Chemistry 1996, 7 (3), 187-94, are dissolved in 60 mL of ethanol, and then a solution of 1 is added. of potassium hydroxide in 30 ml of water and stirred under reflux for 20 hours, after concentrating the methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 20 mL of water and brought to pH = 2 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, washed successively with water and with diisopropyl ether and dried in an oven at 50.degree. There is thus obtained 3 g of 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid, used as such in the next step, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 202 (M +)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 202 mg d'acide 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 422 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 60 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :Step 2: The procedure is as in Example 5, but starting from 202 mg of 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and 265 on the other hand. mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 422 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) and then taken up in 20 ml of diisopropyl ether. mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, as an amorphous beige solid, whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 376 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 376 (M +)
Exemple 77Example 77
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide Etape 1 : On dissout 450 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 25, dans 20 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de (2-bromo-éthoxy)-terf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures, puis à 60°C pendant 4 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi 95 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'une huile orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 2 : A une solution de 95 mg de 3-{4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1 -yl}-benzamide dans3- [4- (1-Hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide Step 1: 450 mg of 3- [4- (2- phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzamide, prepared in Example 25, in 20 mL of anhydrous pyridine. After cooling to 0 ° C., 72 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.28 ml of (2-bromoethoxy) -terf-butyldimethylsilane are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours and then at 60 ° C. for 4 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with mixture of dichloromethane and ethanol (90-10 by volume). There is thus obtained 95 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} -benzamide. , in the form of an orange oil, used as it is in the next step. Step 2: To a solution of 95 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 - yl} -benzamide in
3,5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1 ,4 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, on lave par 3 fois 25 mL d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 65 mg de 3-[4-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, sous forme d'une meringue beige dont la caractéristique est la suivante :3.5 ml of tetrahydrofuran are added 1.4 ml of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90/10 by volume). There is thus obtained 65 mg of 3- [4- (1-hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, in the form of a beige meringue whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 418 (M +)
Exemple 78Example 78
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 265 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu selon Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-43, et d'autre part de 220 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 175 mg de [4- (3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1H-imidazol- 5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+) Exemple 79The procedure is as in Example 5, but starting from 265 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, and on the other hand 220 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purifying by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) and then taken up in 20 ml of diisopropyl ether. mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, as an amorphous beige solid, of which the characteristic is as follows: - Mass spectrum (El): m / z = 394 (M +) Example 79
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yrj-méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 521 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 67, et d'autre part de 530 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy- phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 613 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 100 mg de 4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue beige, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 521 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in step 1 of Example 67, and on the other hand 530 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in Step 1 of Example 57, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 422 mg of hydrochloride. 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI), 297 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 613 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with ethyl acetate and then taken up in 20 ml of diisopropyl ether, 100 mg of 4- (3- hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, in the form of a beige meringue, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 408 (M +)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 à 353K: 2,63 (s large, 3H) ; de 3,47 à 3,74 (m très étalé, 8H) ; 4,46 (s large, 2H) ; 4,81 (m étalé, 1 H) ; 6,78 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,901 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6 at 353K: 2.63 (brs, 3H); from 3.47 to 3.74 (very spread m, 8H); 4.46 (bs, 2H); 4.81 (m spread, 1H); 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 6.90
(s large, 1H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6 (m large, 1 H) .(s wide, 1H); 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 12.6 (wide m, 1H).
Exemple 80 [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yrj-méthanoneExample 80 [4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 157 mg d'acide 1-méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et d'autre part de 227 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 12 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 240 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 115 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1- méthyl-2-phényl-1H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting with 157 mg of 1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and on the other hand 227 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 50 ml. of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 12 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 240 μl of triethylamine, with stirring at room temperature. ambient for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60; 75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume), 115 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-2-phenyl) -1H-pyrrol-3-yl] -methanone, in the form of a white meringue, the characteristic of which is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 375 (M +)
Exemple 81Example 81
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile3- [4- (1-Hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
Etape 1 : On dissout 430 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé à l'exemple 74, dans 20 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de (2-bromo-éthoxy)-fetf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi 550 mg de 3-{4-[1 -(terf-butyl- diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 1: 430 mg of 3- [4- (2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared in Example 74, are dissolved in 20 mL of anhydrous pyridine. After cooling to 0 ° C., 72 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.28 ml of (2-bromoethoxy) -fetf-butyl-dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90-10 by volume). 550 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} benzonitrile are thus obtained. in the form of a yellow oil, used as it is in the next step.
Etape 2 : A une solution de 550 mg de 3-{4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzonitrile dansStep 2: To a solution of 550 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl} -benzonitrile in
35 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans35 ml of tetrahydrofuran are added 8 ml of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90/10 by volume). Thus, after recrystallization in
7,5 mL d'oxyde de diethyle, 140 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blanc-cassés dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)7.5 ml of diethyl ether, 140 mg of 3- [4- (1-hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, in the form of of white-broken crystals whose characteristics are as follows: Mass spectrum (EI): m / z = 400 (M +)
- Point de fusion (Kofler) = 158°C- Melting point (Kofler) = 158 ° C
Exemple 82Example 82
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyi)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 252,6 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano- phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 191 ,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 30 mL d'éthanol, 200 mg de 3-[4-(2-amino- 4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux jaune- pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :3- [4- (2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 200 mg 2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, prepared according to US Pat. No. 3,228,927, and 252.6 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. . 2000, 56 (24), 4107-10, in 20 mL of dichloromethane, in the presence of 191.5 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 135 mg of hydrate of 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) and 281 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by crystallization in 30 ml of ethanol, 200 mg of 3- [4- (2-amino-4-phenyl-thiazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile are obtained, pale yellow crystals, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 389 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 246°C.- Melting point (Kofler) = 246 ° C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 :2,96 (m large, 4H) ; 3,44 (m large, 4H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,44 (m, 6H) ; 7,55 (d large, J = 8,0 Hz, 2H).1 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.96 (m, 4H); 3.44 (m, 4H); 7.18 (m, 2H); 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H); from 7.30 to 7.44 (m, 6H); 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Exemple 83Example 83
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 250 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in Step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purifying by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and ethanol (97.5 / 2.5 by volume) and then taken up in diisopropyl, 250 mg of [4- (3- hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl] -methanone, in the form of an amorphous beige solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 430 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 430 (M +)
Exemple 84Example 84
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile3- [4- (2-Trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 260 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyanométhyl-phényl)-pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 80 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4- phényl-1 H-imidazole-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and 260 mg of 1- (3-cyanomethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 μL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume) and then taken up in diisopropyl ether. , 80 mg of 3- [4- (2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, as an amorphous beige solid, characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 425 (M +)
Exemple 85Example 85
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- [4- (2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 258 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido- phényl)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un gradient d'un mélange de dichlorométhane et de methanol (de 95/5 à 90/10 en volume), 100 mg de 3-[4-(2-amino-4-phényl- thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, prepared according to US Pat. No. 3,282,927, and 258 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, in 30 ml of dichloromethane, in the presence of 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 135 mg of hydrate of 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT) and 281 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purifying by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a gradient of a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 to 90/10 by volume), 100 mg of 3- [4- (2-amino-4-phenyl thiazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 407 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 236°C.- Melting point (Kofler) = 236 ° C.
Exemple 86Example 86
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]- méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 2 de l'exemple 21 , et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de 1-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 250 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 361 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting from 256 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 2 of Example 21, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 250 mg of [4- (3-hydroxymethyl) phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, in the form of a beige meringue, the characteristic of which is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 361 (M +)
Exemple 87Example 87
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile3- [4- (1-Hydroxyethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
Etape 1 : On dissout 500 mg de 3-[4-(4-phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé comme à l'exemple 61 , dans 15 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 62 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 370 mg de (2-bromo-éthoxy)-fer -butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu reactionnei est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 700 mg de 3- {4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl]- pipérazin-1-yl}-benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 1: 500 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared as in Example 61, are dissolved in 15 ml of dimethylformamide (DMF) anhydrous. After cooling to 0 ° C., 62 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 370 mg of (2-bromo-ethoxy) -fer-butyl-dimethyl-silane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction medium is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with ethyl acetate. We thus obtain 700 mg of 3- {4- [1- (tert -butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl] piperazin-1-yl} -benzonitrile as a yellow oil; used as is in the next step.
Etape 2 : A une solution de 720 mg de 3-{4-[1-(terf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzonitrile dansStep 2: To a solution of 720 mg of 3- {4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl} -benzonitrile in
15 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 10 mL d'une solution 1M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (92,5/7,5 en volumes). On obtient ainsi, après reprise dans l'oxyde de diethyle, 400 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :15 ml of tetrahydrofuran are added 10 ml of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (92.5 / 7.5 by volume). After being taken up in diethyl ether, 400 mg of 3- [4- (1-hydroxyethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile are thus obtained. , in the form of a beige solid whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 400 (M +)
Exemple 88Example 88
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 324 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 390 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl- phényi)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 310 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 219 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 455 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis recristallisation dans 10 mL d'un mélange d'eau et d'isopropanol (80/20 en volumes), 130 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme de cristaux jaunes dont les caractéristiques sont les suivantes :[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone The procedure is as in Example 5, but starting from 324 mg of 2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, prepared according to US Pat. No. 3,228,927, and 390 mg of 1- (3-hydroxymethylphenyl) piperazine dihydrochloride, in mL of dichloromethane, in the presence of 310 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 219 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 455 μL of triethylamine, with stirring at room temperature. room temperature for 72 hours After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution being carried out with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), followed by recrystallization from 10 ml of a mixture of water and isopropanol (80/20 by volume), 130 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-amino-4-phenyl-thiazole) 5-yl] -methanone as yellow crystals whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 394 (M + )
- Point de fusion (Kofler) = 176°C. Exemple 89- Melting point (Kofler) = 176 ° C. Example 89
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-5-yl]-méthanone[4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-5-yl] -methanone
Etape 1 : On dissout 240 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, préparé comme à l'exemple 86, dans 15 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 40 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 160 μL de (2-bromo-éthoxy)-ferf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans 25 mL d'eau puis extrait par 3 fois 15 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-(terf-butyl-diméthyl- silanyloxy)éthyl-2-phényl-1H-pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une huile orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 1: Dissolve 240 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone prepared as in Example 86 In 40 ml of anhydrous pyridine, after cooling to 0 ° C., 40 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then 160 μL of (2-bromo-ethoxy) -fert-butyl-dimethyl-silane are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 25 ml of The mixture is then extracted with 3 times 15 ml of ethyl acetate and, after drying over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) to give 100 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1- (tert-butyl-dimethyl) - silanyloxy) ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-5-yl] -methanone, in the form of an orange oil, used as it is in the next step.
Etape 2 : A une solution de 98 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-(1 -(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-5-yl]- méthanone dans 5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1 ,5 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :Step 2: To a solution of 98 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1 - (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol 5 mL of methanone in 5 mL of tetrahydrofuran are added 1, 5 mL of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C. 50 ml of ethyl acetate, washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure The residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (60; μM) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume) to give 70 mg of [4- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-hydroxyethyl) 2-phenyl-1H-pyrrol-5-yl] -methanone, in the form of a white meringue, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 405 (M +)
Exemple 90Example 90
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone Etape 1 : 2,3 g de 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, préparé selon Pharmazie 1987, 42(6), 373-375, sont dissous dans 30 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,8 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute de nouveau 3,5 mL de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on porte au reflux 30 minutes. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau et on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et avec un mélange de methanol et de dichlorométhane (80/20 en volumes). On obtient ainsi 0,6 g d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 278 (M+)[4- (3,5-Dimethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone Step 1: 2.3 g of ethyl 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylate, prepared according to Pharmazie 1987, 42 (6), 373-375, are dissolved in 30 ml of ethanol, then 7.8 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide are added and the mixture is refluxed for 15 minutes. After cooling to room temperature, 3.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution are again added and the mixture is refluxed for 30 minutes. After concentrating the ethanol under reduced pressure, 20 ml of water are added and the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH = 2 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is drained, washed with water and with a mixture of methanol and dichloromethane (80/20 by volume). There is thus obtained 0.6 g of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a white solid, used as it is in the following stage, whose characteristic is the following: - Mass spectrum (EI): m / z = 278 (M +)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthyl-phényl)-pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 151 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 107 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 143 mg de [4-(3,5- diméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl) amino-4-phényl-thiazol- 5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont la caractéristique est la suivante :Step 2: The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethylphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (25 g cartridge, 40-60 microM), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume), 143 mg of [4 - (3,5-Dimethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone as a yellow meringue whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 450 (M +)
Exemple 91 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanoneExample 91 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acideThe procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of acid
2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step
1 de l'exemple 90, et d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 151 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 107 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 190 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy- éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,831 of Example 90, and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (25 g cartridge, 40-60 microM), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume), 190 mg of [4 - (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone as a white meringue , whose characteristic is as follows: - Mass spectrum (EI): m / z = 482 (M +) - 1 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.83
(m étalé, 4H) ; 3,30 (s, 1 H) ; 3,41 (m étalé, 4H) ; 3,49 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,68 (s, 6H) ; 5,97 (s large, 3H) ; 7,35 (tt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,04 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) .(m spread, 4H); 3.30 (s, 1H); 3.41 (m spread, 4H); 3.49 (q, J = 5.5 Hz, 2H); 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.68 (s, 6H); 5.97 (brs, 3H); 7.35 (tt, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 7.42 (broad t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (broad d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.04 (broad t, J = 5.5 Hz, 1H).
Exemple 92Example 92
3-{4-[1 -(Pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile3- {4- [1- (Pyridin-3-yl) methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile
300 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 61 , sont dissous dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 40 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 253 mg de bromhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène, 291 mg de 3-bromométhyl-pyridine puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi, après reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 3-{4-[1-(pyridin- 3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige amorphe, dont les caractéristiques sont les suivantes :300 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile, obtained in Example 61, are dissolved in 10 ml of pyridine. After cooling to 0 ° C., 40 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 253 mg of 3-bromomethyl-pyridine hydrobromide are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours. 61 mg of 60% sodium hydride are then added again in the oil previously washed by decantation in toluene, 291 mg of 3-bromomethyl-pyridine and then stirred at room temperature for 20 hours. The pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99-1 by volume). After being taken up in diisopropyl ether, 180 mg of 3- {4- [1- (pyridin-3-yl) methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl) -piperazine are thus obtained. -1-yl] -benzonitrile, in the form of an amorphous beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 447 (M+).Mass spectrum (EI): m / z = 447 (M +).
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,63 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,63 (m très étalé, 4H) ;1 H NMR Spectrum (300 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: From 2.63 to 3.20 (m very spread, 4H); from 3.30 to 3.63 (very spread m, 4H);
5,22 (s large, 2H) ;7,17 (m, 4H) ; 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,45 (m, 6H) ; 7,76 (t, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H ) ; 8,55 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J = 1 ,0 et 2,0 Hz, 1 H) .5.22 (bs, 2H), 7.17 (m, 4H); 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H); from 7.30 to 7.45 (m, 6H); 7.76 (t, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H); 8.55 (dd, J = 2.0 and 5.0 Hz, 1H); 8.61 (dd, J = 1.0 and 2.0 Hz, 1H).
Exemple 93Example 93
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide 2-méthy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 223 mg de (3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), 420 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 423 (M+)The procedure is as in Example 5, but starting from 219 mg of 2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Tetrahedron 2002, 58 (42). , 8581-89, and 223 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (25 g cartridge, 40-60 microM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume), 420 mg of [4 - (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone, as a white meringue, the characteristic of which is as follows : - Mass spectrum (EI): m / z = 423 (M +)
Exemple 94Example 94
3-{4-[2-Méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- {4- [2-Methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide 2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxyTιque, qui peut être obtenu selon Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 278 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 340 mg de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 219 mg of 2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Tetrahedron 2002, 58 (42). , 8581-89, and on the other hand 278 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purifying by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume) and then taken up in diisopropyl, 340 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone, as a beige solid amorphous, whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 406 (M +)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70 (m étalé, 2H) ; 2,76 (s, 3H) ; 3,21 (m étalé, 4H) ; 3,76 (m étalé, 2H) ; 6,99 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; de 7,23 à 7,34 (m,1 H NMR spectrum (300 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.70 (m spread, 2H); 2.76 (s, 3H); 3.21 (m spread, 4H); 3.76 (m spread, 2H); 6.99 (ddd, J = 1.5 - 2.5 and 7.5 Hz, 1H); from 7.23 to 7.34 (m,
4H) ; 7,39 (tt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,67 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,87 (m large, 1H) .4H); 7.39 (tt, J = 2.0 and 7.5 Hz, 1H); 7.45 (broad t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.67 (broad d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.87 (wide m, 1H).
Exemple 95Example 95
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- methanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone
Etape 1 : 750 mg de 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être obtenu selon Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, sont dissous dans 8 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,5 mL d'une solution aqueuse 2,5 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau et on acidifie à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 0,6 g d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl- carboxylique, sous forme d'un solide jaune, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: 750 mg of ethyl 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylate, which can be obtained according to Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633-40, are dissolved in 8 ml of Ethanol, then 7.5 mL of a 2.5 N aqueous solution of sodium hydroxide is added and refluxed for 15 minutes. After concentrating the ethanol under reduced pressure, 20 ml of water are added and the mixture is acidified to pH 1 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is drained, washed with water and with diisopropyl ether. There is thus obtained 0.6 g of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a yellow solid, used as such in the next step, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 221 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 221 (M +)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 400 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, et d'autre part de 402 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 381 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 269 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 730 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone, sous forme d'une huile visqueuse jaune, dont la caractéristique est la suivante :Step 2: The procedure is as in Example 5, but starting from 400 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand, and of 402 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 50 ml of dichloromethane in the presence of 381 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 269 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 730 mg of [4- dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone, in the form of a yellow viscous oil, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 425 (M +)
Exemple 96Example 96
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- {4- [2-Hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 95, et d'autre part de 251 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido- phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 190 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 134 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 279 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 25 mg de 3-{4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in Step 1 of Example 95. and 251 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 190 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 134 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 279 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), eluting with ethyl acetate and then taking up in diisopropyl ether, 25 mg of 3- {4- [ 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzamide, as an amorphous yellow solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 406 (M +)
Exemple 97Example 97
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methoxy-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone
500 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone, obtenue comme à l'exemple 95, sont dissous dans 10 mL de methanol et refroidis à 0°C. On ajoute alors 77 mg de methylate de sodium et on agite 30 minutes, puis on ajoute 80,5 μl d'iodométhane et on agite pendant 2 heures à 45°C, puis 20 heures à température ambiante. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris par 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique décantée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes, puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, on obtient 495 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :500 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone, obtained as in Example 95, are dissolved in 10 ml of methanol and cooled to 0 ° C. 77 mg of sodium methylate are then added and the mixture is stirred for 30 minutes, then 80.5 μl of iodomethane are added and the mixture is stirred for 2 hours at 45 ° C. and then 20 hours at room temperature After concentration of the methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water The decanted organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume, then taken up in diisopropyl ether gives 495 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methoxy-4- phenyl-thiazol-5-yl] -methanone, in the form of an amorphous yellow solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 439 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 439 (M +)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,64 (m étalé, 4H) ; 3,13 (s, 3H) ; 3,34 (m étalé, 4H) ; 3,69 (s, 6H) ; 5,941 H NMR spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.64 (m spread, 4H); 3.13 (s, 3H); 3.34 (m spread, 4H); 3.69 (s, 6H); 5.94
(d, J = 2,5 Hz, 2H) ; 5,99 (t, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,46 à 7,57 (m, 5H)(d, J = 2.5 Hz, 2H); 5.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H); from 7.46 to 7.57 (m, 5H)
Exemple 98Example 98
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone[4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-thiazol-5-yl] -methanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 205 mg d'acide 4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Acta PoloniaeThe procedure is as in Example 5, but starting from 205 mg of 4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Acta Poloniae.
Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, et d'autre part de 223 mg de (3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimidePharmaceutica 1984, 41 (6), 633-40, and secondly 223 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-chlorohydrate). -diméthylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
(EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 390 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :(EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. After purifying by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), the mixture is eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5 / 2.5 by volume) and then taken up in diisopropyl, 390 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-thiazol-5-yl) -methanone, as an amorphous yellow solid, characteristic is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 405 (M +)
Exemple 99Example 99
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide3- {4- [2-Hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 308 mg d'acide 4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, et d'autre part de 417 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 37,5 mL de dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 223 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 464 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 500 mg de 3-{4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol- 5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting from 308 mg of 4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633 -40, and on the other hand 417 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 37.5 ml of dichloromethane, in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 223 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 464 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 μM), elution is carried out with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) and then taken up in diisopropyl ether, 500 mg. 3- {4- [2-hydroxy-4-phenyl-thiazole 5-yl-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzamide, in the form of an amorphous beige solid, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 392 (M +)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70 (m étalé, 2H) ; 3,20 (m étalé, 4H) ; 3,79 (m étalé, 2H) ; 6,98 (ddd, J1 H NMR spectrum (300 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.70 (m spread, 2H); 3.20 (m spread, 4H); 3.79 (m spread, 2H); 6.98 (ddd, J
= 1 ,5 - 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,34 (m, 4H) ; 7,41 (tt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,71 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1H) 9,31 (s, 1H) .= 1.5 - 2.5 and 8.0 Hz, 1H); from 7.22 to 7.34 (m, 4H); 7.41 (tt, J = 2.0 and 7.5 Hz, 1H); 7.50 (broad t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.71 (broad d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.86 (m, 1H) 9.31 (s, 1H).
Exemple 100 3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzonitrileExample 100 3- {4- [2- (2-Methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} -benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93,5 mg de dichlorhydrate de (3-cyano- phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 13 mL de dichlorométhane et 0,4 mL de DMF, en présence de 75,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 53,5 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 103 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 90 mg de [3-{4-[2-(2- méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 100 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 90, and 93.5 mg of (3-cyano-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 13 mL of dichloromethane and 0.4 mL of DMF, in the presence of 75.5 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 53.5 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 103 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (cartridge of 10 g, 40-60 microM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 90 mg of [3- {4- [2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} benzonitrile, in the form of a white meringue, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 465 (M +)
Exemple 101Example 101
3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzamide On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 93 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine, dans 17 mL de dichlorométhane et 0,4 mL de DMF, en présence de 70,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 50 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 103 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 60 mg de [3-{4-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl- carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :3- {4- [2- (2-Methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl} -benzamide The procedure is as in Example 5, but starting from on the one hand 93 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 90, and on the other hand 93 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, in 17 mL of dichloromethane and 0.4 mL of DMF, in the presence of 70.5 mg of 1- (3- dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI), 50 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 103 μl of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours. After purification by flash chromatography on silica gel (cartridge of 10 g, 40-60 microM), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 60 mg of [3- {4- [2- (2-Methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-ylcarbonyl] -piperazin-1-yl} -benzamide, as a white meringue, the characteristic of which is:
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,92Mass Spectrum (EI): m / z = 465 (M +) - 1 H NMR Spectrum (400 MHz) - δ in ppm - in DMSO-d6: 2.92
(m, large, 4H) ; 3,30 (masqués, 3H) ; 3,45 (m large, 4H) ; 3,48 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,99 (ddd, J = 1 ,0 - 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,35 (m, 5H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,59 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1 H) ; 8,03 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) .(m, broad, 4H); 3.30 (masked, 3H); 3.45 (m, 4H); 3.48 (q, J = 5.5 Hz, 2H); 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 6.99 (ddd, J = 1.0 - 2.5 and 8.0 Hz, 1H); from 7.22 to 7.35 (m, 5H); 7.42 (broad t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.59 (broad d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.86 (bm, 1H); 8.03 (broad t, J = 5.5 Hz, 1H).
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubulineEvaluation of Tubulin Polymerization Inhibition
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.Tubulin is purified from porcine brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci.USA, 70, 765-768, Weingarten et al., 1975, Proc Natl Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are crushed and centrifuged in extraction buffer. The tubulin contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before being separated from the MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a phosphocellulose P11 column (Whatman). . The tubulin thus isolated is more than 95% pure. It is stored in a buffer called RB / 2 30% glycerol, the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; MgCl 2 0.25 mM; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-triphosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.The polymerization of tubulin into microtubules is followed by turbidimetry as follows: tubulin is adjusted to a concentration of 10 μM (1 mg / ml) in 30% glycerol RB / 2 buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added . The polymerization is triggered by an increase of the temperature of 6 ° C to 37 ° C in a vessel of 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder. The increase in the turbidity of the solution is monitored at 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la CI50 est inférieure ou égale à 25 μM.The products are dissolved in 10 mM in DMSO and added at varying concentrations (0.5 to 10 μM) to the tubulin solution before polymerization. IC 50 is defined as the concentration of product that inhibits the rate of polymerization by 50%. A product whose IC 50 is less than or equal to 25 μM is considered very active.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.A product according to the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116Test for determining the inhibition of proliferation of the human colon tumor line HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 10 μM est cytotoxique Résultats biologiquesThe proliferation of HCT116 cells was evaluated by measuring [ 14 C] -thymidine incorporation as follows. HCT116 cells (from ATCC) are cultured in DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%). To carry out the proliferation test, the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well. [ 14 C] thymidine (0.1 μCi / well) and the products to be evaluated are then added. Variable concentrations of products up to 10 μM are used; the DMSO (solvent used to solubilize the products) must not exceed 0.5% in the medium. 48 hours after incubation at 37 ° C, the radioactivity incorporated in the cells is measured by counting the plate in a TRI-LUX counter (Wallac). IC 50 is defined as the concentration of product that decreases radioactivity by 50% compared to an untreated control. It is considered that a product whose Cl 50 is less than 10 μM is cytotoxic Biological results
n.d. : non déterminé nd: not determined

Claims

REVENDICATIONS
Produit répondant à la formule (I) suivanteProduct corresponding to the following formula (I)
( dans laquelle :( in which :
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, O ou S,3) X and Y are independently chosen from CR3, N, NR3, O or S,
4) E est CR4, N, NR4 ou S ; 5) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants : 4) E is CR4, N, NR4 or S; 5) R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl; 6) L is selected from the group consisting of C=0, C=S, C=N(R7); 7) R3, R4 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 -(R7), N(R7)( R8), halogen, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl; 8) R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl; 9) R7, R8 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3)alkyl, (C1-C3)substituted alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
avec n = 0, 1 ou 2 et R = phényle ;with n = 0, 1 or 2 and R = phenyl;
N-(4-{4-[3-(2-chloro-phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- phényl)-N-[3-(cyano-benzyl)-3-H-imidazol-4-yl-méthyl]-benzamide ;N-(4-{4-[3-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-N-[3-(cyano-benzyl) -3-H-imidazol-4-yl-methyl]-benzamide;
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-3-phényl-isoxazol-4-yl)- méthanone ;[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)-methanone;
[4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)- méthanone ;[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2-H-pyrazol-3-yl)-methanone;
[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)- méthanone ;[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2-H-pyrazol-3-yl)-methanone;
[4-(3-hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)-méthanone ; 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolin-2-yl)-4-[(5-méthyl-3-phényl-isoxazol-4- yl)carbonyl)-pipérazine, de numéro CAS [124953-56-6] ;[4-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-2-H-pyrazol-3-yl)-methanone; 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolin-2-yl)-4-[(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)carbonyl)-piperazine, with CAS number [124953 -56-6];
(5-{2,5-diméthyl-4-[(4-phényl-pipérazin-1-yl)carbonyl]-furan-3-yl}-1-H- benzimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle, de numéro CAS [104794-78-7] ;Methyl (5-{2,5-dimethyl-4-[(4-phenyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-furan-3-yl}-1-H-benzimidazol-2-yl)-carbamate, CAS number [104794-78-7];
1-{[4-(3,4-diaminophényl)-2,5-diméthyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phényl- pipérazine, de numéro CAS [104794-73-2] ;1-{[4-(3,4-diaminophenyl)-2,5-dimethyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phenyl-piperazine, CAS number [104794-73-2];
1-{[4-(4-amino-3-nitrophényl)-2,5-diméthyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phényl- pipérazine, de numéro CAS [104794-68-5] ;1-{[4-(4-amino-3-nitrophenyl)-2,5-dimethyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phenyl-piperazine, CAS number [104794-68-5];
1-[(2,5-diméthyl-4-phényl-furan-3-yl)-carbonyl]-4-(pyridin-2-yl)-pipérazine, de numéro CAS [104794-40-3] ;1-[(2,5-dimethyl-4-phenyl-furan-3-yl)-carbonyl]-4-(pyridin-2-yl)-piperazine, CAS number [104794-40-3];
ainsi que les produits dont le numéro CAS est le suivant 522598-56-7, 505088-40-4, 505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232-62-2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555-04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197-21-8, 438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844-91-3, 385391-47-9, 378753-06-1 , 361372-16-9, 355003-62-2, 353507-94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001-38-5, 338979-25-2, 332174-91-1 , 332174-90-0, 332174-85-3, 332174-83-1 , 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902-94-7, 326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393-06-5, 313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1 , 312537-31-8, 312537-30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271-38-3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791-83-6, 261178-26-1 , 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367-97-3, 260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55-0, et 218158-18-0.as well as products with the following CAS number 522598-56-7, 505088-40-4, 505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232-62 -2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555-04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3 , 442196-93-2, 438197-21-8, 438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844-91-3, 385391-47-9, 378753 -06-1, 361372-16-9, 355003-62-2, 353507-94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001-38 -5, 338979-25-2, 332174-91-1, 332174-90-0, 332174-85-3, 332174-83-1, 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0 , 328105-24-4, 326902-94-7, 326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393-06-5, 313392-99-3, 313392 -70-0, 313392-55-1, 312537-31-8, 312537-30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271-38 -3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791-83-6, 261178-26-1, 260442-78-2, 260392-36-7 , 260367-99-5, 260367-97-3, 260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55-0, and 218158-18-0.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué et alkyle substitué.2. Product according to claim 1, characterized in that R3 is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 -(R7), N (R7)(R8), halogen, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl and substituted alkyl.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est alkyle substitué par F, OH ou COOH.3. Product according to claim 2, characterized in that R3 is alkyl substituted by F, OH or COOH.
4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est choisi parmi CF3 ; CH2OH ; CH2-CH2OH ; CH2-CH2-COOH ; CH2-COOH ; O(R7) ; S(R7) ; et NH(R7), dans lequel R7 est choisi parmi H ; (C1-C3)alkyle ; et (C1- C3)alkyle substitué par un substituant choisi parmi OH, 0-(C1-C3)alkyle, SH, S-(C1-C3)alkyle, NH2, et NH-(C1-C3)alkyle.4. Product according to claim 2, characterized in that R3 is chosen from CF 3 ; CH 2 OH; CH 2 -CH 2 OH; CH 2 -CH 2 -COOH; CH 2 -COOH; O(R7); S(R7); and NH(R7), in which R7 is chosen from H; (C1-C3)alkyl; and (C1-C3)alkyl substituted with a substituent chosen from OH, 0-(C1-C3)alkyl, SH, S-(C1-C3)alkyl, NH2, and NH-(C1-C3)alkyl.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que L-G-R1 est5. Product according to any one of claims 1 to 4, characterized in that L-G-R1 is
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que E = NR4 et R4 = H.6. Product according to any one of claims 1 to 5, characterized in that E = NR4 and R4 = H.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par7. Product according to any one of claims 1 to 6, characterized in that R1 is selected from the group consisting of
- phényle ;- phenyl;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-aikyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;- phenyl substituted by at least one radical selected from the group consisting of halogen, CF3, CN, N02, (C1-C3)-aikyl, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O- R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 in which R10, R11 are independently chosen from H, (C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-alkyl halogen, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3)-alkyl-NH2, (C1-C3)-alkyl-COOH, (C1-C3)-alkyl-OCH3, (C1-C3)-alkyl-NHCH3;
- pyridyle ; - pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)- alkyle, 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle. - pyridyl; - pyridyl substituted by at least one radical chosen from halogen, (C1-C3)-alkyl, 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), in which R12, R13 are independently chosen from H, (C1- C3)-alkyl.
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par8. Product according to claim 7, characterized in that R1 is selected from the group consisting of
- phényle substitué par (C1-C3)-alkyle-OH et- phenyl substituted by (C1-C3)-alkyl-OH and
- pyridyle substitué par (C1 -C3)-alkoxy.- pyridyl substituted by (C1 -C3)-alkoxy.
9. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1 -C3)-alkyle, (C1- C3)-alkoxy, (C1-C3)alkylamino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1 -C3)-alkoxy.9. Product according to claim 7, characterized in that R1 is phenyl substituted in 3 by a substituent chosen from halogen, (C1 -C3)-alkyl, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3) alkylamino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, 3-pyridyl, and 2- or 3-pyridyl substituted with a substituent chosen from halogen, (C1-C3)-alkyl, and (C1-C3) -alkoxy.
10. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.10. Product according to claim 7, characterized in that R1 is chosen from phenyl-2,3-disubstituted, phenyl-2,5-disubstituted, phenyl-3-substituted, phenyl-3,5-disubstituted, and phenyl-3 ,4-disubstituted.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4- disubstitué.11. Product according to claim 10, characterized in that R1 is chosen from 3-substituted phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, and 3,4-disubstituted phenyl.
12. Produit selon la revendication 11 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, 3-carbamoylphényle, et 3-hydroxyméthylphényle.12. Product according to claim 11, characterized in that R1 is chosen from 3-chlorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3-acetylaminophenyl, 3-carbamoylphenyl, and 3-hydroxymethylphenyl.
13. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.13. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that R1 is chosen from 2-pyridyl substituted in position 4, 2-pyridyl substituted in position 6, 2-pyridyl substituted in positions 4 and 6, 3-pyridyl substituted in position 2, and 3-pyridyl substituted in position 5.
14. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R14, S-R14, et N(R14)(R15), dans lequel R14, R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogène.14. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that R2 is chosen from 3-pyridyl; phenyl; and phenyl substituted with a radical selected from halogen, alkyl, O-R14, S-R14, and N(R14)(R15), wherein R14, R15 are independently selected from H, alkyl, and alkyl halogen.
15. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 H-imidazol-2-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)- méthanone, et15. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that it is chosen from: [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -phenyl-1 H-imidazol- 2-yl)-methanone, [4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-(5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methanone, [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)-methanone, [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3-phenyl-thiophen-2-yl)-methanone, [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-furan-3 -yl)- methanone, [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3-phenyl-1 -H-pyrrol-2-yl)-methanone, [4-(3-Chloro- phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -methyl-3-phenyl-1 -H-pyrrol-2-yl)- methanone, and
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)- méthanone.[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3-phenyl-1 H-pyrrol-2-yl)- methanone.
16. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :16. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that it is chosen from:
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(Pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,[4-(Pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)-methanone [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]-(1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(3-Acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,[4-(3-Acetylamino-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, [4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone,[4-(3-Cyano-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -phenyl-1 -H-imidazol-5-yl)-methanone, [4-(3-Cyano-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(4-phenyl-1 -H-imidazol-5-yl)-methanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone,[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl)-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)- methanone,[4-(3-Carboxamido-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -phenyl-1 -H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-4-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone,[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -methyl-4-phenyl-1 -H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)- methanone, [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl) )-piperazin-1 -yl]-(2-mercapto-5-phenyl-1 H-imidazol-
4-yl)-méthanone,4-yl)-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone,[4-(3-Carboxamido-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone, [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methylsulfanyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, [4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(N-methyl-2-methylsulfanyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanone, [4-(3 -Carboxamido-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-phenyl-1 -H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone,[4-(3-Chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl)-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -methyl-2-phenyl-1 -H-pyrrol-3-yl)- methanone, [4-(3,5- Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-hydroxy-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanone,
[4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- methanone,[4-(3-Difluoromethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)- methanone,
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,[4-(3-chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
Acide 3-{3-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- propionique, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone,3-{3-[4-(3-chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-4-phenyl-pyrrol-1 -yl}-propionic acid, [4-(3,5-Dimethoxy-phenyl) )-piperazin-1-yl]-(2-methanesulfinyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanone,
3-{3-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionate de méthyle,3-{3-[4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-4-phenyl-pyrrol-1-yl}- methyl propionate,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyméthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -hydroxymethyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl)-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
3-[4-(1 -Méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide,3-[4-(1 -Methyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-benzamide,
[4-(2-Hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone,[4-(2-Hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methanesulfinyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl)-methanone,
3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,3-[4-(3-Phenyl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-1H-pyrrol-2-yl)- méthanone,[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)- methanone,
1 -{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- éthanone, (2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone,1 -{3-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-4-phenyl-pyrrol-1 -yl}- ethanone, (2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]- methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4- yl)-méthanone, 3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-5-phenyl-3H-imidazol-4-yl)-methanone, 3-[4-(2-Mercapto- 4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)methyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
Acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1-yl}-butanoïque,4-{3-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]carbonyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-1-yl}-butanoic acid,
Acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-acétique,2-{3-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]carbonyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-1 -yl}-acetic acid,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, 2-{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1 - yl}-acétate de méthyle,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(pyridin-3-yl)methyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone, 2- {3-[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]carbonyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-1 - yl}-methyl acetate,
3-[4-(1 -Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide,3-[4-(1 -Methyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-benzamide,
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile,3-[4-(2-Hydroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Mercapto-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzonitrile,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide,3-[4-(2-Trifluoromethyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzamide,
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide,3-[4-(2-Methylsulfanyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzamide,
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-3-[4-(2-Methylsulfanyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1 - yl]-(2-hydroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-
5-yl]-méthanone,5-yl]-methanone,
3-[4-(4-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,3-[4-(4-Phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide,
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile, 3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,3-[4-(2-Methyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Methyl-5-phenyl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzonitrile, 3-[4-(4-Phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzonitrile,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -acetyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)methyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
3-[4-(2-Méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzamide, 3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,3-[4-(2-Methoxycarbonylmethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide, 3-[4-(1-Hydroxyethyl-4-phenyl-1H-) pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methylsulfonyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl]-methanone,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- methanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl]- methanone,
[4-(3,5-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-[4-(3,5-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-
3-yl)-méthanone,3-yl)-methanone,
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,3-[4-(2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Methylsulfonyl-4-phenyl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzamide,
3-[4-(1 -Hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile,3-[4-(1 -Hydroxymethyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzonitrile,
Acide {2-[4-(3-carbamoyl-phényl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 -yl }-acétique,{2-[4-(3-carbamoyl-phenyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-3-phenyl-pyrrol-1 -yl }-acetic acid,
3-[4-(2-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,3-[4-(2-Phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzonitrile,
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile,3-[4-(2-Hydroxy-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol- 5-yl]-méthanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl]-methanone,
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,3-[4-(1 -Hydroxyethyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl]-méthanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl]-methanone, [4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-(2-methylsulfanyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl]-methanone, [4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -methyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]-methanone,
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,3-[4-(1-Hydroxyethyl-2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phenyl-thiazol -5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzonitrile,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-trifluoromethyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-methanone,
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,3-[4-(2-Trifluoromethyl-4-phenyl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phenyl-thiazol -5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]- méthanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl]- methanone,
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,3-[4-(1-Hydroxyethyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1- yl]-(2-amino-4-phenyl-thiazol-5-yl]- methanone,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1H- pyrrol-5-yl]-méthanone,[4-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(1-hydroxyethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-5-yl]-methanone,
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-methoxy-ethyl)amino-4-phenyl-thiazol-5-yl]-methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-methoxy-ethyl)amino-4-phenyl-thiazol-5-yl]-methanone,
3-{4-[1 -(Pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,3-{4-[1 -(Pyridin-3-yl)methyl-4-phenyl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- benzonitrile, [4-(3,5- Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl]- methanone,
3-{4-[2-Méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,3-{4-[2-Methyl-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone, 3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl]- methanone, 3-{4-[2-Hydroxy-4- phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-methoxy-4-phenyl-thiazol-5-yl]- methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone,[4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(4-phenyl-thiazol-5-yl]-methanone,
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, 3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzonitrile, et3-{4-[2-Hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-benzamide, 3-{4-[2-(2-Methoxy-ethyl)amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl]-piperazin-1-yl}-benzonitrile, and
3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzamide.3-{4-[2-(2-Methoxy-ethyl)amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carbonyl]-piperazin-1-yl}-benzamide.
17. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Y est CR3.17. Product according to claim 1, characterized in that Y is CR3.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que A est C ; et X est N.18. Product according to claim 17, characterized in that A is C; and X is N.
19. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est N.19. Product according to claim 17, characterized in that E is N.
20. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est S.20. Product according to claim 17, characterized in that E is S.
21. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est O.21. Product according to claim 17, characterized in that E is O.
22. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est N.22. Product according to claim 18, characterized in that E is N.
23. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est S.23. Product according to claim 18, characterized in that E is S.
24. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est O.24. Product according to claim 18, characterized in that E is O.
25. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que25. Product according to claim 1, characterized in that
est un noyau pyrrole dans lequel :is a pyrrole nucleus in which:
(i) lorsque A est N, X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et E est CR4 ;(i) when A is N, X and Y are independently chosen from CR3, and E is CR4;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3 et E est CR4 ;(ii) when X is N, A is C, Y is CR3 and E is CR4;
(iii) lorsque Y est N, A est C, X est CR3 et E est CR4 ;(iii) when Y is N, A is C, X is CR3 and E is CR4;
(iv) lorsque E est N, A est C, X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3.(iv) when E is N, A is C, X and Y are independently chosen from CR3.
26. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que lorsque A est N, X est différent de N. 26. Product according to claim 1, characterized in that when A is N, X is different from N.
27. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que27. Product according to claim 1, characterized in that
est un noyau thiazole dans lequel :is a thiazole ring in which:
(i) lorsque A est N, Y est S, X est CR3, et E est CR4 ;(i) when A is N, Y is S, X is CR3, and E is CR4;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3, et E est S ;(ii) when X is N, A is C, Y is CR3, and E is S;
(iii) lorsque E est N, A est C, X est S, et Y est CR3.(iii) when E is N, A is C, X is S, and Y is CR3.
28. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que28. Product according to claim 1, characterized in that
xQi x Qi
est un noyau imidazole dans lequel :is an imidazole ring in which:
(i) lorsque A est N,(i) when A is N,
(ia) Y est N, X est CR3, et E est CR4, ou(ia) Y is N, X is CR3, and E is CR4, or
(ib) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et E est N ;(ib) X and Y are independently chosen from CR3, and E is N;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3, et E est NR4 ;(ii) when X is N, A is C, Y is CR3, and E is NR4;
(iii) lorsque E est N,(iii) when E is N,
(iiia) Y est CR3, X est NR3, et A est C, ou(iiia) Y is CR3, X is NR3, and A is C, or
(iiib) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et A est N.(iiib) X and Y are independently chosen from CR3, and A is N.
29. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R2 est phényle non substitué.29. Product according to claim 1, characterized in that R2 is unsubstituted phenyl.
30. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-méthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, et 3-carboxamidophényle. 30. Product according to claim 1, characterized in that R1 is chosen from 3-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, and 3-carboxamidophenyl.
31. Produit selon la revendication 30, caractérisé en ce que R1 est 3- carboxamidophényle.31. Product according to claim 30, characterized in that R1 is 3-carboxamidophenyl.
32. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X est C, et Y est CR3.32. Product according to claim 1, characterized in that X is C, and Y is CR3.
33. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 1 à 101.33. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that it is chosen from one of compounds 1 to 101.
34. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.34. Pharmaceutical composition comprising a product according to any one of the preceding claims, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
35. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à35. Use of a product according to any one of claims 1 to
33. comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.33. as an agent inhibiting tubulin polymerization.
36. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.36. Use of a product according to any one of claims 1 to 33, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells.
37. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire.37. Use of a product according to any one of claims 1 to 33, to promote the disintegration of clusters of cells isolated from vascular tissue.
38. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.38. Use of a product according to any one of claims 1 to 33, for the manufacture of a drug useful for treating a pathological condition.
39. Utilisation selon la revendication 38, dans laquelle l'état pathologique est le cancer. 39. Use according to claim 38, wherein the pathological condition is cancer.
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