JPS5892679A - 新規なピリジンジカルボキシレ−ト化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、該化合物の製造方法および該化
合物を含有する組成物に関する。

本発明によれば、式（夏） （式中５ｘＦｉ酸素まえは硫黄であシ、Ｒ％およびＲ２
は同一まえは異な〉てそれぞれ０１−６アルキル、（Ｏ
Ｈｚ）ｎＯＲｇ　ｔ　九は−（ＯＨＩ）、ＭＲ４Ｒ７を
示しそして更にＲ２は水嵩を示し、ｎは２〜４の整数で
あシ、Ｉｌｌは−０１２０１，−ＯＮ、−ｏｘ（ｏｘ４
）２、−〇ＨＯ１−０１１−ｍ１０１１．−０Ｆｌを示
しまえはＲ２と共に鎖−〇ｌ０Ｒ−を形成し、Ｒ４は０
１〜６アルキルを示し、Ｒ８ＦｉＣ１Ｓ−６アルキルま
九はフェニルを示し、Ｒ４およびＲアは同一まえは異な
〕てそれぞれ場合によってはフェニル！置換されている
０１〜６アル中ルな示しそしてＲ１は０１〜６アル中ル
である）の化合物および塩基性窒素を含有するこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩が提供される。

本発明によればまた、次の方法（ａ）〜（ロ）からなる
式（りの化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩
を製造する方法が提供される。

（ＩＬ）　　　　（１）式（厘） （式中、Ｒ９はｇ−ａｙ暴または一〇Ｈ（ＯＲ４）ｌで
あ〉そして１％Ｒ２およびＲ４は前述し九とお〉である
）Ｏ化合物を式（至） Ｒ１００００Ｈ＝Ｏ（ＲＨ）３１１１意　　　　　　（
至）（式中、　Ｒ１およびＲ・は前述し九とお〉である
）の化合物と反応せしめるかまえは（１）　ＲＨ＃　−
＃である式（１）の相当する化合物をアルコールＲ４０
１Ｅと反応せしめるととＫよってＲ１が一〇！Ｉ（０１
１４）１である式（夏）の化合物を生成する。

（ｂ）　　Ｒｇ＃−０１１（ＯＲ４）２”Ｃ’＆Ｊ＋式
（夏）Ｏｍ！！ｉｔ！化舎物の選択的加水分解によって
Ｒ１が−ａｇｏである式（１）の化合物を生成する。

（ｏ）　　ＲＨが−ａＨｏである式（１）の相当する化
合物上Ｅドロ中シア建ンま九はその塩と反応せしめるこ
とによってＲ５が一０Ｈ−ＮＯｌｌである式（１）の化
合物を生成する。

（（Ｌ）　　Ｒｓが一〇Ｈ−４０１１１である式（１）
の相当する化合物の脱水によって町が−ＯＮである式（
夏）の化合物を生成する。

（・）Ｒ５が一〇ＨＯである式（１）の相当する化合物
の選択的還元によってＲｇが一〇Ｈ２０Ｈである式（１
）の化合物を生成する。

（ｆ）　　−０００町がエステル基である式（１）の相
当すゐ化合物の選択的加水分解によってＲ２が水素であ
る式（夏）の化合物を生成する。

（ｇ）　　！ｔ２；ｊ！水素ま九はＲ２かＲ１と共に鎖
−０１１０１１−を形成する式（１）の相当する化合物
の化合物１ｔｊＬ（Ｌは離脱性基である）によるエステ
ル化によってＲ２が水素以外のものである＜（１）の化
合物を生成する。

（ｈ）相当するピリジンを選択的に還元する。

そして必要な場合は式（夏）の得られ良化合物をその医
薬的に許容し得る酸付加塩に変換するかまたは逆にする
。

方法（ａ）の（りは約５０〜１５０℃の温度で実施する
ことかで龜る。反応は過剰量の式（至）の化合物中でか
または反応条件下で不活性である溶剤例えばメタノール
、エタノール、ジオキサンまたはりメチルホルムアミド
のような極性溶剤中で実施することができる。Ｒ２がメ
チルま九はエテルであることが好ましい。

方法（ａ）の（ｉｔ）は過剰のアルコールの存在下でそ
して好適には酸性触媒の存在下で実施することができる
０反応は約５０〜１５０℃の温度で実施することができ
る。　　１ 方法（ＩＬ）の（１）および方法（ａ）の（ｉｆ）にお
いてＲ２が水素で危いことが好適である。

方法（１））の加水分解は水混和性有機溶剤例えばア七
トンまたはテトラヒドロ７ラン中で水性酸例えば塩ｆｌ
＆（例えばα５〜２．５モル溶液）を使用して実施する
ことができる０反応は約２０〜５０℃のｇＡ＆で実施す
ることができる０反応は好適には約６時間よ如長い時間
実施されない。

方法（０）は適当な溶剤例えば酢＠ｉ九はエタノール中
でそして塩基性触媒例えば酢−ナトリウムま九は炭陵ナ
トリウムの存在下でｇＡ１／ＩＡすることができる０反
応は約２０〜１２０℃め温度で実施することができる。

方法（ｄ）の脱水は種々な脱水剤例えば過剰の酢酸無水
物、エーテル中の塩化チオニルま九はピリジン中のＮ、
Ｍ’−ジシクロへキシルカルボシイにドを使用して実施
することができる０反応は使用される試薬および溶剤に
よって約０〜１５０℃の温度で実施する仁とができる。

方法体）の還元は化学的にかまたは接触的に例見に約０
〜５０℃の温度（におけるアルコール溶削例えばメタノ
ールまたはエタノール中における硼水素化ナトリウムの
使用′によってＩＩ施することかで１１石。

方法（ｆ）は前記方法（ｂ）と同様なしかし比較的よシ
強い、条件下例えば１００℃までの温度、２４〜７２時
間の反応時間およびよ）強い酸例えば２．５〜５モル濃
度のＨｏｊ下で実施することがでする。

Ｒｇが・−〇ＨＯである・出発物質を使用して方法を実
施することが好適【ある、方法（ｂ）および＜１＞は方
法（１））のよ）強い条件下で同時に実施する仁とがで
暑る。

方法（ｇ）において、離脱性基は好適には陰イオン形成
性基例えば塩素、臭素、沃素、メ゛タンスルホネートま
九はｐ−）ルエンスルホネートである６反応は約２０〜
１００℃の温度でそして反応条件下で不活性であゐ極性
溶剤例えばアセトン、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中でそして塩基例見は炭酸ナトリウムを九は
炭酸カリウムの存在下において実施することができる。

方法伽）の還元は適当な還元剤例えば水性有機溶剤例え
ば水性エタノールまたは水性ジオキをン中でナトリウム
ジチオネートのようなジチオン酸塩−を使用して実施す
ることができる６反応は約２０〜８０℃の温度で実施す
ることがで龜る。

町が−（ｏｇｌ）ｎＭＩｔ４ｕ７である場合の前記方法
においては、反応ねその酸付加塩の形態の化合物を使用
して実施することができ、そしてまた適轟である場合は
その酸付加塩の形態の化合物を生成することがで自る。

このような方法は本発明の範１１に包含される。

式（厘）の化合物は、式（財） （式中Ｘは前述し九とおシである）の化合物と式（■ ＲｆｉＯＯＯ０１１１００Ｒ９ＣＶｌ （式中１２ｓＰよびＲ？は前述し九とお如である）の化
合物との反応によって製造することができる。

反応は有機塩基または無水酸の存在下において還流（ン
ゼンまたはトルエン中で実施することができる。生成し
走水は共沸蒸留によって除去される。

前述したようにする代ｐＫ１式（１）の化合物は塩基性
触媒の存在下における弐菌の化合物と式％式％ （式中Ｘは前述し九とおシである）の化合物との反応に
よって製造することができる。

式（至）、（転）、閉および（至）の化合物および方法
（ｈ）Ｋ対するピリジン出発物質は既知であるかまえは
それ自体既知の在来の技術を使用して既知化合物から製
造するヒとができる。方法（ｈ）Ｋ対するピリジン出発
物質はまたりａロホルムのよ５）１有機溶剤中の式（！
）の相当するりヒドロピリジンの例えばりクロロリシア
ノベンゾキノンを使用した選択的酸化によって製造する
ことかで自る。

式（１）の化合物およびそれに対する中間体は、それ自
体既知の在来の方法を使用して反応混合物から単離する
ことができる。

式（りの化合物は不斉炭素原子を有しそして本発明は光
学的に活性な形ｌｌｔたは）七に体を九は他の混合物と
しての化合物を与える。光学的異性体はそれ自体既知の
在来の操作方法によって分割することができる。

Ｘが酸素であることが好適である。ま九、Ｒ１゜Ｒ２お
よび八がメチルそしてよシ好適にはエチルおよびインプ
ロピルから違択されたものであることが好適である０％
に％Ｒ１およびＲ２ｔｅ１両方ともエチルまたはメ１ル
であシ得るしまたは一方がエチルを九ｄエナルであシそ
して他方がイノプロピルであｐ得る。ｎは好適にＦｉ２
である。

Ｒｇは好適には一０Ｈ２０Ｈまた＃′ｉ籍に−ａｇｏま
たは−ＯＮである。また、ベンゾ７ラザニルまたはベン
ゾチアジアゾリル基がテトラヒドロピリジン部分くその
４−位を介して結合し１いることが好適でめるｅＲ＠Ｆ
ｉＲｇには０１〜４アルキルそしてもつとも好適にはメ
チルである。塩基性窒業原子を含有する式（１）の化合
物はＲ２が−（ｃａ２）ＮＲ，Ｒ７である化合物を包含
する０例３、例４（ｉｆ）、例７、例１０（門）、例１
０Ｑｇ）、Ｍｌ　２Ｑ１入例１２（−および特に例１１
の化合物が好適である。

式（夏）の化合物およびそのｗｉ県的に許容し得る塩は
、これらの化合物が動物における薬層学的性質を有して
いるために有用である。更に詳しくは、本発明の化合物
は、血管筋および心筋にカルシウムが入るのを線断して
血圧、変力性お上び６博度数の低下を招く０本発明の化
合物は次の系において活性である。

（＆）収縮し九血管平滑筋の弛緩、Ｖａｎ　Ｂｒ・・ｍ
＠ｎ氏等「Ｏｈ・−ｔＪ第７８％補遺第１５７〜１６５
頁（１９８０都）参照。

（ｂ）　　単離し九心房の変力性および変時性の減少、
ＩＩ＠ｎｒ７氏「ｌｘｏ＠ｒｐｔａ　Ｍ＠（１，工ｎｔ
、ｏｏｎｇｒ、ｌｌ＊ｒ、Ｊ第一′ ４７４巻＄１１４〜２５頁（１９７９年）参照。

（０）　　麻酔し丸太における血圧の減少および心臓血
液搏出量の増加、平岡氏「ムｒｓｉｎｅ１ｍ−Ｆｏｒｇ
ｏｈ、Ｊ第２２巻第３４４〜３４９頁（１９７２年）参
照。

（（Ｌ）　　静脈および経口投与の＠０意識のある犬に
おける６博度数のわずかな上昇を伴なう血圧の減少、ｌ
ａｗｍａｎ氏等「、ｙ、Ｐｈａｒｍ、ｌｘｐ、テＭｒ、
Ｊ第２０１巻第７２３〜７３０頁（１９７７年）参照。

この結果、化合物は高血圧、狭心症、種々なアンギーナ
、うつ血性心不全、心筋梗烏、脳血管性失調、血管性疾
病および喘息性症状の治療に使用される。

前記使用に対して、使用ｆｉは使用される化合物、投与
方法および所望の効果によつ′Ｃきまってくるが、一般
に１日について体重１＃ａＮ）（Ｌ１〜１０キの範囲に
ある。八に対しては全体の１日＃ｋｂｏ使用量は゛約５
〜５００１１１Ｆ、好適には５〜２ｏ。

キ、セしてよ〉好適には５〜１００ｗＩＩであシ、セし
てこれらの使用量は約１〜２００１１Ｆ、好適には□ ２〜２５ｑの分割された使用量で１日＠シ２〜４回投与
することができる。

式（１）の化合物は、これらの化合物が同様な構造の既
知化合物よシも（例えば直接的な陰性変時作用に関して
）大なる力価を有し、低レベルの反射性鋼滓を生じ、よ
〕選択的（例えば血管平滑筋対心筋に対して）であル、
心臓収縮性のよｐ小なる低下を生じ、よシ長時間作用し
、よシ容、ＩＫ処方でき、よシ小なる望ましくない副作
用を有しまたは他のよシ好都合々性質を有しているとい
う点において有利である。

本発明の化合物は、広範囲の種々な方法によって投与す
ることができそして全身的Ｋｌ九は局部的に作用するこ
とができる。すなわち化合物は経口を九は鼻吸入によっ
て肺に、口腔Ｋ。

食道的に、直腸的に、局部的に皮膚ま九は身体の他の有
効表面に、注射によって例えば静脈的、筋肉内的または
腹腔内的に、ま九は外科移植によって投与することがで
きる。

本発明によればまた、医薬的に許容し得、る補助剤、希
釈剤または担体と混合した好適には８０重量−以下セし
てより好適には５０重量−以下の式（１）の化合物また
はその医薬的に許容し得る塩からなる医薬組成物が提供
される。適当な補助剤、希釈剤を九は担体の例は錠剤、
カブ竜ルおよび糖衣錠に対しては微晶性七ルローズ、ポ
リエチレングリコール、燐酸カルシウム、珪藻土、ラク
トーズ、デキストローズまたはマンニトールのような糖
、タルク、ステアリン酸、殿粉、重炭酸ナトリウムおよ
び（またｔｉ）上２テン、坐剤に対しては天然または硬
化油またはワックス、そして吸入組成物に対しでは粗粒
２クトーズである。

化合物はまえ、調節され九放出形態例えば化合物が徐々
に滲出されるマトリックスの形１１に処方することがで
きる。

化合物はｔ九、もし必要ならば他の医薬的に活性な化合
物例えばβ−遮断剤と混合して使用することができる。

Ｒ２が水素であシそしてＲ３が−ｃＨｏである式（１）
の化合物は互変異性形１　（Ｉａ）すなわちＲ慕が拘と
共に鎖−０１１０１１−を形成する形態で存在し得る。

以下の例によって本発明を説明するが、これらは本発明
を限定するものではない、ｉｍ度は℃である。

例　　１ ジエテ＃４−（４−（ンゾフラザニル）−２−Ｉ′１ （ジェトキシメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチ
ルピリジン−３，５−ジカルボキシレート乾燥ベンゼン
（１５０４）中の４−ベンゾフラザ７カルボクスアルデ
ヒド（４０Ｐ、４０ζリモル）、エチル４．４−ジェト
キシ−３−オ中ソプテレート（ａＯｐ、５７　ｉリモル
）およびビイリジン（α５１１ｊ）の溶液を、デイーン
およびスターク水分離器を使用して３時間加熱還流する
。冷却し九溶液をエーテル（２００ｍ）に加えそして有
機溶液を水および塩水で洗浄しそしてそれから乾燥（Ｍ
ｇ８０４）する。溶剤を蒸発させて褐色の油（１＆５ｐ
）として粗製のエチル２−（４−ベンゾ７ラザンメテリ
デン）　−４，４−ジェトキシ−３−オキソブタノエー
ト（鳳−および２−真性体の混合物）を得る。

前記の油（１０Ｐ、３７ξリモル）およびエテル３−ア
ンノー２−．ブテノニー）　（４７６、Ｉｍ、５７・〜 建すモル）を混合しそして１００℃で１６時間加熱する
。得られ九暗色の□油をエーテル（２００ｍ）に溶解し
そして有機ｉ液を水および塩水で洗浄しそしてそれから
乾燥（Ｍｇｉｉ０４）する、溶剤を蒸鈍して油（１ａ８
＃）として標記化置物を得る。

Ｍ”４５９゜ 例　　２ 例１の方法によって次の化合物もま＃：、ｍ造され良。

（１）　　ジエチル４−（４−ベンゾ７ラザニル）−１
，４−ジヒドロ−２−（ジメトキシメチル）−６゛−メ
チルピリジ／−３，５−ジカルボキシレート（油、Ｍ”
４０３）。

（ＩＩ）　　５−エテル５−（１−メテルエナル）−４
−（４−ベンゾフラザニル）−２−（ジェトキシメチル
）　−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレート（油、Ｍ”４７５）。

（−ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベンゾチアジ
アゾリル））−２−（ジェトキシメチル）−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（油、Ｍ”４７５）。

例　　６ ジエチル４−（４−ベンゾ７ラザニル）　−１，４−ジ
ヒドロ−２−ホルミル−６−メ１ルビリジン−５，５−
ジカルボキシレート ナト２ヒドロフツｙ（１００ｓＪ）中の前記例１の生成
物（１１１８Ｆ）を５０チ塩酸（２５ｍ）で錫塩する。

ｉｉ温で４時間後に、滴剤をＭ発によって除去して褐色
のゴム状物を得る。これを静置エテル（１５０ｄ）Ｋ溶
解しそしでｐｉｉ９ｔで飽和水性重縦酸ナトリウムで地
理する。

有機溶液を分離しそして重炭酸ナトリ・ラム溶液、水お
よび塩水で洗浄しそして七ｆＬから乾燥（Ｍｇ８０ｎ）
する、ｆａ剤ｔ１１ＭＬ、ｌＩｉ色ｏ油（１１１Ｌ１Ｆ
）を得る。これは２−プロパツールと共に磨砕すること
によって固体を与える。２−プロパノールから再結晶す
ることｋよって融点１３１〜１３２°の橙色の固体とし
て標記化合物（ｔ５．１ｐ）を得る。

例　　４ 例５の方法によって１次の化合物もまた製造される。

（’ｌ）　　ジメチル４−（４−ベンゾフラザニル）−
１，４−：）ヒドロ−２−ホルミル−６−エチルビリジ
；／−３，５−ジカルボキシレート（融点１６６．５〜
１６Ｚ５°）。

（ＩＩ）　　３−エチル５−（１−メチルエチル）４−
（４−ベンゾフラザニル’）　−１，４−ジ讐ドロー２
−ホルｉルー６−メチルヒリシンー３．５−ジカルポキ
シレート（融点１１５〜１１６＠）。

（ｌｌｉ）　　ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベ
ンゾチアシアゾリル）　）　−１，４−ジヒドロ−２−
ホルミル−６′メチルピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート（融点１２２．５〜１２４°）。

Ｏφ　３−エチル５−　（２−メチルプロピル）４−（
４−ベンゾ７２ザニル）　−１，４−ジヒドロ−２−ホ
ルミル−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（融点９７〜９８＠）。

（Ｖ）３−エチル５−（２−（Ｍ−メチル−ｙ−（フェ
ニルメチル）アミン）エチル）　４−（４−ベンゾフラ
ザニル）　−１，４−ジヒドロ−２−ホルにルー６−メ
チルビリシン−３，５−’、ｔカルボキシレート塩識塩
（融点１１５°）。

例　　５ ３−エチル５−（１−メチルエチル）４−（４−ペンゾ
７ラザニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−〔
ビス（，１−メチルエトキシ）−、、′。

メチル〕ピリジンー３，５−ジカルボキシレート２−プ
ロ・セノール（１００ｄ）　中Ｑ：）ｅｌＪ記ｆＱ１４
　（ｉｆ）の生成物（５，Ｏｐ、　１２．５ミリモル）
を４５分間加熱還流する。溶剤を蒸発によって除去しそ
して得られた黄色の固体を溶離剤としてエーテル−石油
エーテル混合物を使用してシリカ（２００ｐ）上で分離
する。第１の溶離バンドは、溶剤の除去および２−プロ
／４ノールからの？！結晶化優に融点１０５〜１０４５
°の黄色固体＜２．２ｐ’）として振起化合物を与える
。

例　　６ ４−（４−ベンゾ７ラザニル）　−１，４−ジヒドロ−
２−ホルンルー６−メチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−メチルエステル ナト２ヒドロフラン（５０ｓａｌ）中の例４（１）の生
成物（５，Ｏｐ、　１２．４ミリモル）の溶液を５〇−
塩＠（２５Ｍ）・で逃場する。室温で７２時間後に、溶
剤を蒸発によって除去してゴム状物を得、これを酢酸エ
チルに溶解しそして重炭酸ナトリウムで中和する。有機
溶液を分離しそして水および塩水で洗浄しそしてそれか
ら乾燥（ＭｇｉｉＯｎ）する、溶剤を蒸発して融点２２
４５〜２２ａ５”（分解）の黄色固体（五２ｐ”）を得
る。

ＮＭＲ分析は、溶液中ではこの化合物が殆んど全く環化
したプンイドー酸形態すなわちメチル４−（４−ベンゾ
７ラザニル）　−１，４，５，７−チトラヒドａ−７−
ヒドロキシ−５−オ中ソー２−メチル７０（３，４−’
ｂ）ピリジン−３−カルボキシレートとして存在するこ
とを示す。

例　　７ ５−メチル５−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
フラザニル）−１，４−ｕヒドロ−２−ホルミル−６−
メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート ア竜トニトリル（１００Ｗｄ）中の前記例６の生成物（
２，２２Ｌ４４ξリモル）、無水の炭酸カリウム（Ｌ７
８ｐ、１２．８ミリモル）および２−Ｗ−ドプロパン（
α８ｄ１８ミリモル）を、３時間加熱還流する。冷却し
た混合物を一過し、固体を酢酸エチルで洗浄しそして合
し７１’液を真空鎖線する。得られ九油を酢酸エチル（
１００ｍ）に溶解しそして溶液を水および塩水で洗浄し
そしてそれから乾燥（Ｍｇ８０４）する、ＩＩ剤を蒸発
して褐色の油を得、これを溶離剤としてエーテル−石油
エーテル温金物を使用してシリカ（１００ｐ）上でクロ
マドグ２フイー処理することによって分離する０石油エ
ーテル（沸点４０〜６０°）と共にす〕つぶし死後融点
１６６〜１６７°のオレンジ色の固体として標記化合物
（（Ｌ９Ｆ）を得る。

例　　８ 例７に記載した方法によって、次の化合物４また製造さ
れる。　　　　　　１ （１）５−メチル３−（２−フェノキシエチル）４−（
４−ベンゾフラザニル）　−１，４−ジヒＦロー２−ホ
ルきルー６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（融点１２１〜１２２°）。

（１）３−（２−エトキシエチル）５−メチル４−（４
−ベンゾ７ラザニル）　−１，４−ジヒドロ−２−ホル
建ルー６−メチルヒリシンー３．５−ジカルボキシレー
ト（融点１４２＠）。

（ＩＩ　３−（ｚ−（Ｎ、Ｍ−ジエチルア建］）エチル
）５−メチル４−（４−ベンゾ７ラザニル）−１，４−
ジヒドロ−２−ホル建ルー６−メチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレート塩酸塩（融点１３０°）。

例　　９ ジエチル４−（４−ベンゾ７ラザニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２−（・ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート乾燥エタノール（１０
０ｍｌ）中の前記例３の生成書（五６ｐ、９．５ζリモ
ル）のｉ液を０＠に冷却しそして硼水素化ナトリウム（
ＣＬ４２１．１１　ｉリモル）を３分にわたって少量づ
つ加える。３０分後ｇ、１０１１水性塩酸をｐｉ１３Ｉ
Ｉｃなるまで流加しそして混合物を室温で真空濃縮する
。得られ九黄色の油を酢酸エチル（１００ｍ）に溶解し
そして飽和水性重炭酸ナトリウムを］ＰＨ９になるまで
加える。有機漆液を分離し、重炭酸ナトリクム溶液、水
および塩水で洗浄しそしてそれから乾燥（ｍｇａ０４）
する。溶剤を蒸発して黄色〜褐色の固体を得、これを酢
酸エチル、エーテルおよび石油エーテル（沸点６０〜８
０＠）の混合物から再結晶して融点１２８〜１２９°の
黄色粉末（ｔ４７ｐ）として標記化合物を得る。

例　　１０ 前記例９に記載し喪方法によって、次の化合物もｉ九製
造される。

（：）　　ジメチル４−（４−ベンゾフラザニル）−１
，４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）＝６−メチ
ルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（融点１８２
〜１８４＠Ｌ （ｉｉ）　　Ｓ−エチル５−（１−メチルエチル）４−
（４−にンゾフラザエル）　−１，４−ジヒドロ−２−
（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（融点１１８〜１１９”）。

（１０ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベンゾチア
ジアゾリル）　）　”　１９４−ジヒドロ−２−（ヒド
ロキシメチル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（融点１３五５〜１３５＠）。

−３−エチル５−　（２−メチルプロピル）４−（４−
ベンゾフラザニル）”−１，４−ジヒドロ−２−（ヒド
ロキシメチル）−６−メチルピリジン−５，５−Ｊ）カ
ルボ中シレート（融点９９〜１０１”）。

例　　１１ ジエチル４−（’４−ペンゾフッザニル）−２−シアノ
−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート 前記ｆｆｊ５の生鵞物（＆σ〕、１３電リモル）、酢酸
ナトリクム（２，１０，２６々リモル）、ヒドロキシル
ア建ン埴酸＊（ｔ１５Ｆ、１４２イリモル）シよび酢酸
の混合物を一１室温で２時間攪拌する。

次いで酢酸無水＃Ｉ　（ｚｓｄ、　２ａ６　ｔリモル）
を加えそして得られ九混合物を２時間加熱Ｒ流しそして
それから真空員纏する。黄色の半固体の残留物を酢酸エ
チルに溶瑯しそして重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ９に
する。有機溶液を分離しそして水性重炭酸ナトリウム、
水および塩水で洗・： 浄しそしてそれから乾燥（Ｍｇ８０４）する、Ｓ剤を蒸
発して褐色の油を得、これをｓｍ剤としてエーテル−石
油エーテル混合物を使用してシリカ（２００ｐ）上でク
ロマトグラフィー処理する仁とによって精製する。この
ようｋして、シクロヘキナンーエーテルからの再結晶化
後融点１５７〜１５８＠の黄色固体（１１２Ｐ）として
標記化合物を得る。

例　　１２ 前記例１１の方法によって、次の化合物もまた製造され
る。

（１）ジメチル４−（４−ベンゾフラザニル）−２−シ
アノ−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレートＣ暁２３１°）。

（ＩＩ）　　！−エチル５−（１−メチルエチル）４−
（４−ベンゾフラザニル）−２−シアノ−１，４−ジヒ
ドロ−６−グチルピリジン−３，５−リ□ カルボ中シレートＣ融点１８５〜１１５＠）。

（−ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベンゾチアジ
アゾリル）〕−〕２−シアノー１，４−ジヒドロ−６メ
チルピリジン−３，５−ジカルボ命／Ｌ’−）（１ｍ点
１３７〜１３８°）。

Ｏψ　３−エチル５−（２−メチルプロピル）４−（４
−ベンゾフラザニル）−２−シアノ−１，４−ジヒドロ
−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（
融点１３４〜１３５”）。

例　　１３ ３−エチル５−（２−メチルプロピル）　４−（４−ベ
ンゾフラザニル）　−１，４−ジヒドａ−２−（ヒドロ
キシイ々ツメチル）−６−メチルピリジン−３，５−ジ
カルボキシレーＦ 酢酸中の例４・ψの生成物（５，４Ｐ％ｑ０１３モル）
、ヒドロ命シルアンン塩酸塩（１１８Ｆ、α０１６モル
）および酢識ナトリクム（２，１５Ｆ、α０２６モル）
を２０’″で２時間攪拌する。溶剤を蒸発し、残留物を
酢酸エチルにとシそして重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ
８ｉ（する、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発する。残留物を２−プロパツール／石油エーテル
から再結晶しセしてそれから純粋な２−プロパツールか
ら再結晶して融点１６７〜１６８”の黄色結晶として標
記第４−りムを得る。

例　　１４ ジエチル４−（４−ベンゾ７ｙザニル）　−１，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−６−（）９フルオロメチル）−ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート ベンゼン（５０ｄ）中の４−インゾ７フザンカルボクス
アルデヒド（ｔｏｐ％＆７５電リモル）、ｘ　ｆ　ル４
，４．４−　）　ＩＪフルオロ−３−オキシプチレー）
　（ｔＯｄ、４７５　ンリモル）およびビイリジン（α
１−）の溶液を、デイーンおよびスターク水分離器下で
２時間加熱還流する。溶液を冷却し、エーテル（５０ｄ
）を加えそして混合物を水および塩水で洗浄しそして乾
燥する。蒸発によって、褐色の油（２，２Ｐ　）として
粗製のエチル２−（４−ベンゾ７ラザンメチリデン）　
−４，４，４−トリフルオロメチル−３−オキソブタノ
エート（１−および２−異性体の混合物）を得る。

エチル３−ア建ノー２−ブテノエート（α８７ｔ。

４７５ミリモル）を前記油に加えそして混合物を水蒸気
浴上で７２時間加熱する。混合物を冷却し、ジクロロメ
タン（５０ａＪ）Ｋ溶解しそしてトリフルオロ酢酸無水
物（２，６ｄ、　１　ａ４ンリモル）およびピリジン（
Ｌ６ｓＩｌ＃、ＨＬ４々リモル）を加え石。

溶液を２０°で１６時間保持し、それから水、水性塩酸
および塩水で洗浄する。有機相を蒸発して褐色の油（２
，６ｐ）を得、これをエーテルに溶解しそして暗色の不
純物の沈殿が完了するまで石油エーテルを加える。ｆＬ
合物をＰ遥しそしてＰ液を一夜０°に冷却して融点１０
０°の標記化合物の黄色結晶（（Ｌ５ＪＩ）を得る。

特許出願人　　ファインンズ・ピーエルシー第１頁の続
き １１１００ ２７１１００　） （Ｃ，０７Ｄ　４１７１０４ １１１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４９１１０４８ 優先権主張　０１９８２年９月１日■イギリス（Ｇ　Ｂ
　）＠８２２４９２３ ０発　明　者　アラン・チャールズ・ティンカイギリス
国しスターシャー州ロ クバロウ・ナイトソープロード

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） （式中、Ｘは酸素ま九は硫黄であ’Ｊ、Ｒ１およびＲ２
   は同一を九は異なシてそれぞれＣ１−６アル中ル、−（
   ’１１２）Ｈｏｉ５または−（ＣＨ２）ｎＭＲ４ｉ７を
   示しそして更１１ＣＲＩは水素を示し、ｎは２〜４の整
   数であシ、ＲｇＦｉ−０３！２０！、　−ＯＮ、　−０
   Ｒ（ＯＲ４）ｆｉ、傷、−〇Ｈ−１ｉｏｎ、−０Ｆｌを
   示すかま九はＲ１と共に鎖−０ＨＯＨ−を形成し、Ｒ４
   は０１〜６アルキルを示し、１ｇは０１〜６アルキルを
   九はフェニルを示し、Ｒ４およびＲ７は同一ま九は異な
   〉てそれぞれ場合によってはフェニルで置換されている
   ０１〜６アル中ルを示しそしてＲ＠は０１匂アル中ルを
   示す）の化合物および塩基性窒素原子を含有するこれら
   Ｏ化合資の医薬的に許容し得る酸付加塩。 ２）　　ｘが酸素であシそしてベンゾ７ツザニル基が４
   −位においてテ、、ト、ラヒドロピリジン１１に結合し
   ている前記特許請求の範囲第１項記−の化合物。 ３）Ｒ１およびＲ２がエチルおよびイノプロピルから選
   択され九４のである前記特許請求の範囲第１現型たは８
   ２項記載の化合物。 ４）　　Ｒ＠が一〇Ｈ２０Ｂ、−０ＨＯｔたは−ｃａテ
   ある前記特許請求Ｃ）８１４８１〜３項のいずれかに記
   載の化合物。 ５）　　Ｒ１が−ａｎｏｎ友は−ＯＮである前記特許請
   求の範！８第４項記載の化合物。 ４）　　Ｒ・がメチルである前記特許請求の範囲１１１
   １〜５項のいずれかに記載の化金物。 ７）ジエチル４−（４−ベンゾ７ツザニル）−２−（ジ
   ェトキシメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチルピ
   リジン−３，５−ジカルボキシレート、 ジメチル４−（４−ベンゾ７ラデニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−２−（ジメトキシメチル）−６−メチルピリ−ジ
   ン−３，５−ジカルボキシレート、 ３−エテル５−（１−メチルエチル）−４−（４−ペン
   シフ２ザニル）−２−（ジェトキシメチル）　−１，４
   −ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート、ジエチル４−　（４−（２，１，５−ベンゾ
   チアジアゾリル））−２−（ジェトキシメチル）−１，
   ４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボ
   キシレート、 ジエチル４−（４−ベンゾ７フザニル）−１，４−ジヒ
   ′ドロー２−ホル建ルー６−メチルビリジン−３，５−
   ジカルボキシレート、ジメチル４−（４−ベンゾ７２ザ
   ニル）−１，４−ジ、ヒドロ−２−ホルＺルー６−メチ
   ルピリジン−３，５−ジカルボキシレート、３−エチル
   ５−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾフラザニル
   ）　−１，４−ジヒドａ−２−ホルンルー６−メチルピ
   リジン−３，５−ジカルボキシレート、 ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾ
   リル）　）　−１，４−ジヒドロ−２−ホル、ｌｌ’ｌ
   ｉ。 イル−６−メチルビリジン−３，５−ジカルボキシレー
   ト、 ３−エチル５−（２−メチルプロピル）４−（４−ベン
   ゾ７ツザニル）７１，４−ジヒドａ−２−ホル建ルー６
   −メチルビリジン−３，５−ジカルボキシレート、 ３−エチル５−（２−（）レメチルー輩−（フェニルメ
   チル）ア々ノ）エチル）　４−（４−ベンゾ７ツザｘｈ
   　）　−１，４−ジＬドａ−２−ホル建ルー６−メチル
   ピリジン−，３，５−ジカルボキシレート塩賦塩、 ３−エチル５−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
   ７２ザエル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−
   〔ビス（１−メチルエトキシ）−メチルコピリジン−Ｌ
   ５−２）カルボキシレート、 ４−（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２
   −ホルイル−６−メチルピリジン−３，５−リカルボン
   酸５−メチルエステル、メチル４−（４−ベンゾフラず
   エル）−１．４，５．７−テトフヒドロー７−ヒドａ中
   シ５−オ今ノー２−メチルフロＵ、４−１）ピリジノ−
   ３−カルボキシレート、 ５−メチル３−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
   フラザニル）−Ｌ４−ｉ）艦ドロー２−ホル建ルー６−
   メチルピリジン−３，Ｓ−ジカルボキシレート、 ５−メチルＳ−＜２−フェノ命ジエチル）４−（４−ベ
   ンゾフラザニル）　−１，４−ジにドロー２−ホル建ル
   ー６−メチルビリジン−３，５−ジカルボキシレート、 ３−（２−エトキシエチル）５−メチル４−（４−ベン
   ゾフラザニル）　−１，４−ジヒドロ−２−ホルきルー
   ６−メチルピリジン−５，５−ジカルボキシレート、 Ｓ　−（２−（Ｍ、Ｍ−ジエテルア建〕）エチル〕５−
   メチルａ−＜ａ−ベンゾフラザニル）−１，４−１）ヒ
   ドロ−２−ホルミル−６−メチルピリジン−３，５−ジ
   カルボキシレートｍａ１２塩、 ジエチル４−（４−ベンゾ７ツザニル）−１１４−’）
   とドロー２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジ
   ン−３，５−シカ夾ボキシレート、 ジメチル４−（４−にンゾ７２ザエル）−１，４−ジに
   ドロー２−（Ｖ−ドロキシメチル）−６−メチルピリジ
   ン−３，５−ジカルボキシレート、 ５−エテル５−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
   フラザニル）−１，４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメ
   チル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキパシ
   レート、ジエチル４−　（４−（２，１，３−ベンゾチ
   アジアゾリル＞　）　−１，４−ジζドｃｒ−２−（ヒ
   ドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカ
   ルボ中シレート。 ５−エテル５−（２−メチルプロピル）４−（４−（ン
   ゾフ２ザニル）　−１，４−ジヒＶロー２−（ヒドロキ
   シメチル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート、ジエチル４−（４−（ンゾ７２ザニル）−２
   −シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３
   ，５−ジカルボキシレート、ジエチル４−（４−ベンゾ
   ７ラザニル）−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メ
   チルピリジン−３，５−ジカルボキシレート、３−エテ
   ル５−（１−メチルエチル）４−（４−にンゾフラザニ
   ル）−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メ誉ルビリ
   ジン−３，５−ジカルボキシレート、 ジエチル４−　（４−（２，１，３−にンゾｔアジアゾ
   リル）〕−〕２−シアノー１，４−ジヒドａ−６メチル
   ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、 ３−エチル５−（２−メチルプロピル）４−（４−ベン
   ゾ７ツザニル）−２−シアノ−１，４−ジにドロー６−
   メチルピリジン−３，５−ジカルボ命シレート、 Ｓ−エチル５−（２−メチルプロピル）４−（４−ベン
   ゾフラザニル）　−１，４−ジヒドｃｒ−７−（ヒドロ
   キシイｔツメチル）−６−メチルピリジン−３，５−ジ
   カルボキシレートｉ九は ジエチル４−（４−ベンゾ７ラザエル）−１，４−ジａ
   ドロー２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリ
   ジン−３，５−ジカルボキシレート である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤ま九は担体と混
   合さｎ九ｌｆｆ記特許請求の範囲第１〜７項Ｏ％Ａずれ
   かに記＠Ｏ化合物からなるＨ蘂処方物。 ９ｘ亀）（１）　　　武（ｊｌ） （式中殉は基−ＯＦ！Ｉまたはｏｎ（ｏＲ４）意であり
   モしてＸ％Ｂ！、およびＲ４は前述し友とお如であろ）
   の化合−と式（２） ％式％（） （式中Ｒ１およびＲ・は前述し九とお如である）の化合
   物との反応によつ工かｔ九は （ｉｆ）　　Ｒｓが−ｃｎｏである式（１）Ｏ＠幽する
   化合物とアルー−ルＡ４　ｏｎとの反応によってＲ１が
   −０１ｌ（ＱＲ４）１である式（１）の化合物を生成す
   るか、（ｂ）　　Ｒ袋ｔ−ｏＨ（ｏｘ４）ｚである式（
   １）の相当する化合物の選択的加水分解によってＲ１−
   １）１−０１０である式（１）の化合物を生成するが、 （ｏ）　　ＲＨが−ａＨｏである式（１）の相当する化
   合物とヒドロ中ジルアミンまたはその塩との反応によっ
   てＲ１が一０Ｒ−ＮＯｌｉである式（１）の化合物を生
   成するか、 （（１）　　ＲＭが一０Ｒ−１０１１１テある式（■）
   ノ相当する化合物の脱水によってＲ１が一〇Ｎである式
   （Ｉ）の化合物を生成するか、 （ｅ）　　Ｒｓが−ａｇｏである式（１）の相当する化
   合物の選択的還元によってＲｓが一０１２０Ｈである式
   （１）の化合物を生成するか、 （ｔ）　　−０ＤＯＲ，がエステル基である式（１）の
   和尚する化合物の選択的加水分解によってＲＱが水嵩で
   ある式（１）の化合物を生成するか、−）Ｒ２が水素で
   あるかまえは町がＲ１と共に鎖−四１−を形成する式（
   １）の相当する化合物の化合物Ｒ２ＩＪ　（Ｌは離脱性
   基であゐ）によるエステル化によってＲ２が水嵩以外の
   ものである式（１）の化合物を生成するか、を走は （ｈ）　　相当するピリジンを選択的に還元しそして必
   要な場合は式（１）　Ｏ得られ良化合物をその医薬的に
   許容し得る酸付加塩に変換するかまたはその逆にする ことからなる式＋１）の化合物ま友はその医薬的に許容
   し得る酸付加塩の製法。