JPS5890538A - 置換ω−アミノ−カルボキシメチルジペプチド抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンギオテンタン１転化酵素−の有効な阻害剤
である置換ω−７ミノ力ルボ牛ジメチルジペプチド化合
物に関するものである、これらの新規な化合物は、次に
医薬的に使用し得る担体′と混和して本発明の医薬組成
物を生成し、高血圧症の治療方法に用いられる。

有力な血管収縮神経ホルモン性ペプチドであるアンギオ
テンシン■はアンギオテンシン転化酵素の作用によって
不活性アンギオテンシン■から生成される。最近高血圧
症患者の血圧を低下させることができるアンギオテンシ
ン転化酵素の効能ある阻害剤が報告されている。本発明
の化合物もまたアンギオテンシン転化酵素の効能ある阻
害剤である。

米国特許矛４，１１３，７１５号、同士４，１２９，５
７１号および同牙４．１５４．９６０号はアンギオテン
シン転化酵素阻害剤として有用なアミノ酸の置換アシル
誘導体を開示している。さらに詳細には、これらの化合
物は臨床的に有効な抗高血圧化合物、カプトフリル、す
なわちＤ−５−メルカプト−２−メチルプロパノイル−
Ｌ−プロリンを包含するメルカプト置換アシルアミノ酸
およびその誘導体である。

前述の先行技術の化合物は本発明の化合物のようなジペ
プチド誘導体ではない。さらにその上これらの先行技術
の化合物は必須のスルフヒドリル置換基またはその誘導
体を含有するが、本発明の化合物は含有しない。さらに
本発明のジペプチドはＮ−終末がカルボ牛ジメチル基を
有し、好適にはさらにメチル基に置換されるアマシ用い
られないジペプチドである。さらにカルボ牛シル基もま
たエステル、アミドおよび塩誘導体に転化することがで
きる。要するに本発明の化合物はこれら二つの部分構造
によって共有されている窒素によってジペプチドにα−
アミノ酸を融合することによって生成した混成物である
。この構造配列は合成および天然ペプチドの領域では稀
であシ、上記で確認した二つの先行技術の特許のメルカ
プトアシル型官能によって示唆あるいは開示されていな
い。

米国特許矛４，０５２，５１１号はアンギオテンシン転
化酵素阻害剤として有用なＮ−カルボ牛シアルカッイル
ーアミノ酸を開示している。

本発明の化合物がジペプチド誘導体であることから、形
式的な意味では米国特許矛４　、０５２　。

５１１号に開示される化合物のいくつかに関連されると
みなすことができる。しかしながらメチレン基の特定の
一つを本発明におけるように７ミノ官能に置き換えると
きに驚くべき高効力の化合物が得られるのである。

その最も広い態様において、本発明は式：（１） 式中 Ｒは　水素、低級アル牛ルＪアラル牛ル、アリールであ
る。

川は　水素、Ｃ１−□２アル牛ル、Ｃ３−、シクロアル
牛ル、Ｃ１−□２フルケニル、置換基がハロ、ヒドロキ
シ、低級アルコ牛シ、アリールアミノ、アミノ、モノ−
また はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノ、アリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アル牛ルチオ、アリニ ルチオ、カルボ牛シ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換低級アル牛ル、アリール、置換 基が低級アル牛ル、低級アルコキシま たはハロである置換アリール、アル低 級アルキル、アル低級アルケニル、ヘ テロアル低級アルキル、ヘテロアル低 級アルケニル、アリールおよびヘテロ アリール置換基がハロ、低級アル牛ル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アル牛ル、アシルア
ミノ、 モノ−まだはジ低級アルキルアミノ、 カルボ牛シル、へロ低級アル牛ル、シ アノまたはスルホンアミドであり、ア ル低級アルキルの低級アル牛ル部分が アミノ、アシルアミノまたはヒドロキ シルによって置換することができる置 換アル低級アルキル、置換アル低級ア ルケニル、置換へテロアル低級アルキ ルまたは置換ヘテロアル低級アルケニ ルである。

〔式中 ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨｚ−ＯＨ２−。

０　０　０ ＩＩ　　　ＩＩ　　　１１ 几４は水素または低級アルキルである。

Ｒ５は水素、低級アルキル、７リールまたは置換アリー
ルである。

る。

Ｚは−（ＯＨ２）ｍ　＋　（式中ｍはｏ〜２である。）
但し、ｍが０でなくて、Ｗが同時に存 在してもよいおよび Ｒ６は水素、低級アルキル、ハロまたはＯＲ′である。

〕である。

Ｒ５はＣ５−８シクロアル牛ルおよびそのベンゾ融合誘
導体、アリール、ヘテロアリ ール、アラル牛ル、ヘテロアラル牛ル である。

ＲＪＩは水素、低級アルキルである。〕である。

Ｒ２は　＝（−０Ｈ２−）、−−Ｂ−一→Ｃ３Ｈ２ｈ−
ＮＨｎ’〔式中 ｒは１〜２である。

Ｓは１〜３である。

Ｂは存在しないか、−ｏ−、−ｓ−又は−ＮＲ’−（式
中、几９　は水素、低級アルキル、アルカノイルまたは
アロイルである。）であるおよび Ｗは低級アルキル、低級アルケニル、低級アル牛ニル、
置換基が７ミノ、アルキ ルおよびシアルキルアミノ、八日、ア ルコ牛シまたはアリールチオである置 換低級アルキル、置換基がハロ、アル コ牛シまたはヒドロ牛シである置換ア ラル牛ル、ヘテロアラル牛ル、置換基 がアミへ、ヒドロ牛シまたは低級アル。

牛ルである置換へテロアラル牛ルであ る。〕である。

を有する置換ω−７ミノ力ルボ牛ジメチルジペプチド化
合物およびその医薬的に使用し得る塩に関するものであ
る。

上記列挙した低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
アル牛ニル置換基は特に指示される場合を除いてメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−へ牛シルまたはビニル、
アリル、ブテニル、プロパルギル、２−ブチニルなどの
ような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭
化水素ラジカルを表わす。

低級アルコ牛シ置換基は酸素橋によシ付いている上記で
記載した低級アルキル基を表わす。

アリール置換基はフェニル、ナフチルまたはビフェニル
を表わす。置換アリールは八日、アルコ牛シまたはメチ
ルによって置換される。

上記で列挙したアル低級アルキルおよびアル低級アルケ
ニル置換基は、例えばベンジルのような１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素によシ付いてい
るフェニルまたはナフチルを表わす。

八日はクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味す
る。

上記で列挙したヘテロアリール置換基は窒素、酸素およ
びイオウからなる群から選択された１〜６個のへテロ原
子を含有するあらゆる５−または６員項の芳香族環、具
体例としてピリジル、チェニル、フリル、イミダゾリル
およびチアゾリル並びに上記の複素環式環のいずれかが
ベンゼン環に融合するあらゆる二環式基、具体例として
インドリル、十ノリニル、インキノリニル、ベンツイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンツチェニルを表
わす。

アシルアミノ置換基は低級アルカノイルアミノおよびア
ロイルアミノを表わす。

几１ はｎが１以上であり、Ｒ′　が水素である環の展開に対
してまたはＲ鴇　　が低級アルキルである環の低級アル
キル置換に対してまたは両方のあらゆる組合わせに対し
て規定する。

式■およびＩａ化合物は無機または有機酸から誘導され
る塩の形態で用いることができる。かかる塩には次のも
のが包含される。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸
塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン
酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ七ｐリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、へ牛サン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ牛シ
エタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩
、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ビバル
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシ
アン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。また几＝
Ｈの場合、−Ｅ　！およびｌａ化合物は無機または有機
塩基から誘導される塩として用いることができる。これ
らの塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアン
モニウムを包含する。

本発明の好適な化合物は式Ｉ：式中 Ｒは　水素または低級アルキルである。

Ｒ１は　Ｃ１−１ｔアル牛ル、置換基がてミノ、アリー
ルチオ、アリールアミノまだはア リールアミノで６．６置換０ｆ−５アル牛ル、アルキル
部分が１〜６個の炭素原 子を有するアラル牛ルまたはヘテロア ラル牛ル、具体例としてフェネチルま たはイミダゾリルエチル、まだはアル キル部分が１〜３個の炭素原子を有し、置換基が八日、
低級アルキル、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、アミノまたは アミノ低級アルキルであり、アラル牛 ルのアルキル部分が７ミノ、アシルア ミノまたはヒドロキシルによって置換 することができる置換アラル牛ルまた はへテロアラル牛ルである。

Ｒ２に対して。

Ｂは存在しない、ｒおよびＳは各２で あるおよびｆＬ７　　は低級アルキル、アル低級アルキ
ル、ヘテロアル低級アルキ ル、アミノ低級アルキル、ジアルキル アミノ、低級アルキルＪハロアルキル またはトリへロアル牛ルである。

Ｒ５は　０５−　　シクロアルキルおよびそのベンゾ融
合誘導体である。

ｎａは　水素である。

（式中ＸおよびＹは一緒になって、 −（５Ｈ，−ＣＨ，−である。Ｒ１は水素である。

ｎは１であるおよ−びＲは前に定義した通シである。） （式中 Ｗは　存在しないか一０Ｈ２−である。

２は　存在しないか−（３Ｈ，−かｃ）Ｉ２（３Ｈ，で
ある。

但しＷおよび２は両方とも同時に存在 する。

Ｒ６は　水素であるおよび蓼は上記で定義した通りであ
る。） （式中 Ｗは　存在しないか一０Ｈ２−である。

２は　−〇Ｈｚ−である。

ｎは　２である。）である。

を有するものである。

本発明の特に好適な化合物は次のものである。

Ｎ２−　（１，−（ｓ）−カルボ牛シー３−フｉニルプ
ロピル）−Ｎ”　（メチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ン、 Ｎ２−　（１−（ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルプロ
ピル）　−ＮＧ−（２１−７ミノメチル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリン、 Ｎ２−　（１−（ｓ）−カルボ牛シー５−フェニルプロ
ピル）−Ｎ６−（２’、　２°、２°−トリフルオロエ
チル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、Ｎ２−　（１−（
Ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルプロピル）　−Ｎ６−
　（２１−メト牛ジエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ン、 Ｎ２−　（１−（Ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ’−（２°−ジメチルアミノエチル）−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン 本発明の化合物はアンギオテンシン転化酵素を阻害し、
デカペプチドアンギオテンシン■のアンギオテンシン■
への転化を遮断する。

アンギオテンシン■は効能ある昇圧物質である。従らて
血圧低下は高血圧症が関連したアンギオテンシン■であ
る特に動物およびヒトの生合成の阻害から生じることが
できる。さらにその上転化酵素は血管抗張剤ペプチド、
ブラデイ牛二ンを劣化する。それゆえアンギオテンシン
転化酵素の阻害剤はブラデイキニンの相乗作用によって
も血圧を低下することができる。これらのおよび他の可
能な機構の関連のある重要性は確立かれたままであるが
、アンギオテンシン転化酵素の阻讐剤は様々な動物モデ
ルに有効な抗高血圧剤であシ、臨床的に例えば腎血管、
悪性腫瘍および本態性高血圧症を持つ多くのヒトの患者
に有用である。

例えばＤＷカッシュマン等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
牙１６巻、矛５４８４頁（１９７７年）参照。

転化酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素１阻害検定によ
って指導される。例えばカルボベンジルオ牛ジフェニル
アラニルヒスチジニルロイシンの加水分解が測定される
Ｙピクイロウド、んラインハルツおよびＭ、ロス、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、矛２０６巻、矛１６６頁（
１９７０年）の方法が有用な方法である。生体内の評価
は例えばＪ、Ｒ，ウィークスおよびＪ、Ａ、ジョンズ、
Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、
　　矛１０４巻、矛６４６頁（１９６０年）の技術によ
ってアンギオテンシン■で攻撃した常圧性ラットで、ま
たはＳ、コレツキ−等、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ。

Ｍｅｄ、矛１２５巻、矛９６頁（１９６７年）のような
高レニンラットモデルで行なうことができる。

従って、本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である
。それらはまた急性および慢性欝血性心麻痺の処置、続
発性アルドステロン過多症、原発性および続発性肺動脈
高血圧症、腎不全および腎血管高血圧症の治療におよび
片頭痛のような血管障害の処置に有用で“ある。

これらのおよび類似の疾病に対して本発明の化合物の適
用は当業者に明白となる。

従つ”で、本発明によれば医薬的に使用し得る担体およ
び治療上有効な量の式１またはｌａを有する化合物から
なる医薬組成物が提供される。

また本発明によれば、治療上有効な量の式Ｉまたはｌａ
を有する化合物を治療を必要とする患者に投与すること
からなる高血圧症の治療方法が提供される。

高血圧症および上記で言及した臨床症状の目的に対して
、本発明の化合物は通常の無毒性の医薬的に使用し得る
担体、補助薬および賦形薬を含有する用量単位処方で経
口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーでまたは
直腸に投与することができる。本明細書で用いられる非
経口的なる用語は皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨肉注射
または注入技術を包含する。マウス、ラット、馬、犬、
猫などの治療のほかに、本発明の化合物はヒトの治療に
有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トロー
チ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散末ま
たは顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤
またはエリ牛シル剤として経口用途に適当な形態にある
ことができる。経口用途として企図される組成物は医薬
組成物の製造に対して公知のあらゆる方法に従って製造
することができ、かかる組成物は医薬的に優雅なそして
美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤お
よび防腐剤からなる群から選択された１種またはそれ以
上の薬剤を製造することができる。錠剤は錠剤の製造に
適当な無毒性の医薬的に使用し得る賦形剤と混和した活
性成分を含有する。これらの賦形剤は炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたは
リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、トウモロコシ
デンプンまたはアルギン酸などの顆粒および崩壊剤、デ
ンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤およ
びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
クなどの潤滑−剤であることができる。錠剤は未被覆か
まだは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによ
ってさらに長い間にわたり維持される作用を提供するだ
めに公知の技術によって被覆することができる。

例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジ
ステアレートのような時間遅延物質を単独でまたはワッ
クスと共に使用することができる。

経口用途に対する処方はまた活性に分が不活性固体希釈
剤、具体例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウムま
たはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、
または活性成分が水または油媒質、具体例として落花生
（ａｒａｃｈｉｓ　）油、ピーナツ油、流動パラフィン
またはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤とし
て示されることができる。

水性懸濁液剤の製造に適当な賦形剤と混和した活性材料
を含有する。かかる賦形剤は沈澱防止剤、具体例として
ナトリウムカルボ牛ジメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロ牛ジプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム
およびアラビアゴムである。分散または湿油剤は天然リ
ン脂質、具体例としてレジケンまたはアル牛しンオ牛、
サイドと脂肪酸の縮合生成物、具体例としてポリオ牛ジ
エチレンステアレートまたはエチレンオキサイドと長鎖
脂肪族アルコールとの縮合生成物、具体例としてヘプタ
デカエチレンオ牛シセタノール、またはポリオ牛ジエチ
レンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキ
サイドと脂肪酸およびへ牛シトールから誘導される部分
エステルとの縮合生成物またはエチレンオキサイドと脂
肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エス
テルとの縮合生成物、具体例としてポリオ牛ジエチレン
ソルビタンモノオレエートであることができる。

該水性懸濁液はまた１種またはそれ以上の防腐剤、具体
例としてエチルまだはｎ−プロピルｐ−ヒドロ牛ジベン
ゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそ
れ以上の香味剤およびサクロースまたはサッカリンのよ
うな１種またはそれ以上の甘味剤を含有することができ
る。

油性懸濁液は植物油、具体例として落花生油、オリーブ
油、ゴマ油またはヤシ油中または流動パラフィンのよう
な鉱油中活性成分を懸濁させることによつ“ζ処方する
ことができる。油懸濁液は濃厚化剤、具体例としてみつ
ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有す
ることができる。上記で示したような甘味剤および香味
剤は美味な経口製剤を提供するために添加することがで
きる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化
剤の添加によって保存することができる。

水を添加することによる水性懸濁液の調製に適当な分散
末および顆粒剤は分散または湿潤剤、沈澱防止剤および
１種またはそれ以上の防腐剤と混和した活性成分を提供
する。適当な分散または湿潤剤および沈澱防止剤はすで
に上記で述べたものによって側糸される。゛さらに賦形
剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在する
ことができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相は植物油、具体例としてオリ
ーブ油または落花性油または鉱油、具体例として流動パ
ラフィンまたはこれらの混合液であることができる。

適当な乳化剤は天然ゴム、具体例としてアラビアゴムま
たはトラガントゴム、天然リン脂質、具体例として大豆
油レシチンおよび脂肪酸およびへ牛シトール無水物から
誘導されたエステルまたは部分エステル、具体例として
ンルビタンモノオレエートおよび該部分エステルとエチ
レンオ牛サイドとの縮合生成物、具体例としてポリオ牛
シエチレンンルビタンモノオレエートであることができ
る。エマルジ“ヨンはまた甘味および香味剤を含有する
ことができる。

シロップ剤およびエリ牛シル剤は甘味剤、具体例として
グリセロール、ソルビトールまたはス６０−スで処方す
ることができる。かかる処方もまた保護剤、防腐剤およ
び香味剤および着色剤を含有することができる。医薬組
成物は滅菌注射用製剤の形態に、例えば滅菌注射用水性
または油性懸濁液としであることができる。この懸濁液
は上記で言及した適当な分散剤または湿潤剤および沈澱
防止剤を用いて公知の技術に従って処方することができ
る。滅菌注射用製剤はまた無毒性の非経口的に使用し得
る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、
例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としであること
ができる。

使用することができる使用し得る賦Ｙ薬および溶媒には
水、りンゲル液および塩化ナトリウム等張渡がある。さ
らに滅菌、不揮発油が通常溶媒または懸濁媒質として使
用される。

この目的に対して合成モノ−またはジグリセリドを包含
するあらゆる無刺激の不揮発油を使用することができる
。さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製の用
途に見い出せる。

本発明の化合物はまた薬剤の直腸授′与に対して座薬の
形態で投与することができる。これらの組成物は薬剤上
通常の温度で固体で直腸温度で液体である適当な無刺激
賦形剤とを混合することによって調製することができ、
それゆえ直腸で溶融して薬剤を放出する。かかる材料は
カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

１日当シ患者１人につき約１〜５００８９の用量レベル
が一回または多数回服用量で上記で示した症状の治療に
有用である。好ｉには１日当シ５〜１００８９である。

一回服用形態を製造するために担体材料と混和すること
ができる活性成分の量は、治療される宿主および投与の
特定の形式に依存して変化する。

しかしながら、あらゆ−る特定の患者に対する特定の服
用量レベルは、使用される一定の化合物の活性、年令、
体重、全身の健康、性、食餌、抽与時間、投与経路、排
出率、薬剤の組合わせおよび治療を受ける特定患者の重
さを包含する種々の因子に依存することは理解される。

本発明の化合物はまた、他の抗高血圧剤および／または
利尿剤と組合わせて投与することができる。例えば本発
明の化合物はアミロライド、アテノロール、ペンドロフ
ルメチアジド、クロロタリドン、タロロチアジド、クロ
ニジン、クリプテナミンアセテートおよびクリブテナミ
ンタンネート、デセルビジン、ジアゾ牛サイド、グアネ
チデンサルフエート、ヒドララジンハイドロクロライド
、ハイドロクロロチアザイド、ハイドロフルメチアジド
、インダクリノン、メトラゾン、メトプロロールターテ
ート、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルドベー
トハイドロクロライド、ミノ牛シジル、パージリンハイ
ドロクロライド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラ
ノロール、ラウオルフイアセルペンチナ、レシンナミン
、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラ
クトン、チモロール、トククロルメチアジド、トリメト
ファンカムシレート、ベンツチアジド、牛ネタシン、チ
クリナフエン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、
アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリニックアシ
ツド、フロセミド、メレト牛シリンブロ力イン、ナトリ
ウムエタクリネートなど並びにその混和物および混合物
のような化合物と組合わせて投与することができる。

典型的には、これらの組合わせに対する個々の日用量は
最小限に勧められる臨床用量の約１１５から一回で投与
される場合に疾病に対して最大限に勧められるレベルま
での範囲であることができる。

これらの組合わせを示すために、１日当り５〜ｉｏｏａ
ｇで有効な本発明の抗高血圧症の一つは１日当シ１〜１
００ｊｊ９のレベルで次の化合物と指示される１日当り
の服用量で有効に混和することができる：ハイドロクロ
ロチアジド（１０〜１００＃Ｉｇ）、クロロチアジド（
１２５〜２ｏｏｏＪｇ）、処理されるインダクリノンエ
ナンチオマー比（２５〜１５０Ｊｇ）、エタクリニック
アシツド（１５〜２０００ＪＩｇ）、アミロライド（５
〜２ｏａｇ）、フロセミド（５〜８０ＪＩｇ）、プロプ
ラノロール（２０〜４８０ｍｇ　）、チモロール（５〜
６ｏＩ１ｇ）およびメチルドパ（６５〜２ｏｏｏａｙ）
およびメチルドパのビバロイルオ牛ジエチルエステル（
５０〜１０１０００ｊ。さらにハイドロクロロチアジド
（１０〜１ｏｏ１ＦＩ）とアミロライド（５〜２　ｏ　
ｍｙ　）と本発明の転化酵素阻害剤（１〜１０１００ｌ
１、ハイドロクロロチアジド（１０〜１００薦ｇ）とチ
モロール（５〜６０ＪＩｇ）と本発明の転化酵素阻害剤
（１〜１００Ｊ９）または処理されるインダクリノンエ
ナンチオマー比（２５〜１５０Ｊ１ｇ）と７ミロライド
（５〜２　ｏ　ｍｙ　）と本発明の転化酵素阻害剤（１
〜１ｏｏａｙ）の三重薬剤の組合わせは高血圧症患者の
血圧を制御するのに有効な組合わせである。当然、これ
らの服用量範囲は分割した日用量を可能にするのに必要
な場合単位主成分で調節することができ、上記で言及し
たように服用量は疾病の性質および重さ、患者の体重、
特別の食餌および他の因子に依存して変化する。

典型的には、これらの組合わせは以下に論じるような医
薬組成物に処方することができる。

式ｉを有する化合物または混合物または生理的に使用し
得る塩約１〜ｉｏｏａｇを生理的に使可し得る賦形薬、
担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
使用される医薬実施に要求されるような単位用量形態で
化合する。これら′の組成物または製剤の活性成れるよ
うにする。

式■の化合物はさらに以下に記載される一種またはそれ
以上の方法によって製造することができる。

当業者に明白となるように、そして次の実施例に示され
るように、アミノ、カルボキシ、メルカプトなどのよう
な反応に包含されない反応性基はカップリング反応の前
にペプチド化学の標準の方法によって保護され、次に脱
保護されて所望の生成物を得ることができる。

式■およびｌａのほとんどの化合物に対して、それらの
製造はＲ１妃Ｊ　Ｒ３１Ｒ８１ＡＩ　ＢｌｒおよびＳが
上記で安義した通シであり、ＦＬ＋およびＲ′°が各々
に水素、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルまた
はハロ、アリール、ヘテロアリール、アルコ牛シ、アル
キルチオ、シアルキルアミノ、保護アミノまたは保護ア
ルキルアミノ基によって置換された低級アルキルである
以下に図解した反応機構に反応機構 ゛冊２ （（１２）Ｓ ハ （ｉ） Ｈ２ 亀 （ＯＨ２）Ｓ ＋ １ Ｂ’　−０−Ｒ” １ ０Ｈ−几１′ 暑 （１） １ 上記で図解した反応において、弐■の出発物質を適当な
アルデヒドまたはケトンと還元的に反応させて所望の生
成物を生成する。公告されたヨーロッパ特許出願牙００
１２４０１号に記載される操作に従って製造することが
できる出発物質を適当な溶媒に溶解し、所望のアルデヒ
ドまたはケトンを添加し、その後反応混合液にナトリウ
ムシアノボロハイドライドを添加する。好適な出発物質
は、上記で一引用したヨーロッパ特許出願牙００１２４
０１号の実施例５７に従って製造することができるＮ２
−〔１−（８）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リシル−Ｌ・−プロリンである。ギ酸／ホルムア
ルデヒドを用いるメチル化は通例は°Ｎ−ベンジル中間
体に適用し、次に酢酸の存在下パラジウム触媒を用いる
ベンジル基の加水分解によってＮ−メチル生成物１また
はｌａに転化することができる。

さらに本発明の生成物の製造方法は式：ａ’几”−ＯＨ
Ｘ　（式中Ｘはブロモ、ヨード、トシルオキシ、メシル
オキシまたは類似の残基であるおよびＢｌおよびＲ＋＋
は上記で定義し九通シである。）を有する化合物での化
合ｉｌｌまたはｌａの直接アルキル化を包含する。これ
らのアルキル化はジメチルホルムアミドまたは水性ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中塩基性条−件下で実施
する。生成物および出発物質の混合液を生成し、次に液
体クロマトグラフィによって分離して本発明の生成物を
生成する。

次の実施例は本発明をさらに具体的に示す。

ものであり、それに限定されるものではない。

実施例　１゜ メタノールｓｏｍｔおよび水１滴中にＮ２−〔１−（Ｓ
）−カルボ牛シー３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリン（６００嘘。

１．４８ミリモル）を溶解し、その後ベンゾアルデヒド
（１７５１Ｆ１　、１．６３ミリモル）および３Ａ粉末
分子篩（１，２，９）を攪拌しながら添加した。反応混
合液を窒素雰囲気下で攪拌する一方、メタノール４　ｒ
ｙｌに溶解したナトリウムシアノボロハイドライド（１
０２ｍｌ、１．６５ミリモル）を４時間にわたって滴加
した。反応混合液をケイソウ十で瀘過し、真空下で１．
２０Ｉに濃縮した。生成物精製を３％ピリジン／水で溶
離するダウエックス５０　（Ｈ”）　４０ｃｃを用いて
実施した。留分４〜８（１ｏｏＩＲ１）を収集し、２０
ｍ１に濃縮し、凍結乾燥した（５８１　ｍｇ　）。さら
に精製をメタノール１７１１７１′で溶離する２４０Ｘ
２．５ｃＩｒＬＬＨ−２０クロマドグ、ラフイカラムで
実施した。留分２８〜３２を合わせ、濃縮乾固した。残
渣をジエチルエーテル２５ｊｌＩｌに取シ、攪拌し、−
晩装置して濾過して結晶性固体（４９ｏａｇ）を生成し
た。

ＮＢＪＲ（ＣＤ＞　ＯＤ）　：δ１．５−２．５　（幅
云い多重線。

１２Ｈ，プロリンＣ−３および０−４．−ＣＨ０Ｈ２０
Ｈ２０Ｈ２（３Ｈ２Ｎ−、−０Ｈ２０Ｈ２Ｐｈ）、　４
．１２　（８。

ベンジルメチレン）　、　７．　Ｏｙ　（狭い多重線。

ベンジル芳香族）　、　Ｚ３２　（狭い多重線、フェネ
チル芳香族）。

実施例　２゜ ギ酸０．５０　ｍｌに上記の実施例１で製造しだＮ２−
（１−１ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルプロピル）　
−Ｎ’−（フェニルメチル）−Ｌ−リシルーＬ−プロリ
ン（４４０ｍｇ、　ｏ、　ｓ　９ミリモル）を溶解した
。溶液を窒素雰囲気下１００Ｃに攪拌しながら加熱し、
その後６７％ホルムアルデヒド（１，１ミリモル）　０
．０９ｒｎｌを１分にわたって滴加し、次に反応混合液
を１５分間攪拌する。次に反応混合液を室温に冷却し、
酢酸５　ｍｌを添加し、出発物質からのフェニルメチル
基の除去をパラジウム触媒を用いる公知の水素添加技術
によって行なった。次いで反応混合液を濾過し、約０．
５　ｍｌに濃縮し、次にジエチルエーテルで研和した。

次に反応混合液を３％ピリジン／水２５ｍ１留分で溶離
するダウエックス５０クロマトグラフイカラムに続けた
。留分５−８を濃縮し、凍結乾燥（３６０１ｇ）ｌ、て
、次にさらにメタノール系を用いる２　５０Ｘ２．５ｃ
ｍＬＨ−２０クロマトグラフイカラムで精製した。留分
５１−３５からタイトルの化合物を得た（ｘ１８ｍｇ）
。

ＮＭＲ（（Ｊ）３０Ｄ　　）：　　δ　２．６５　　　
（ａ　　　、−ＮＨＣＨ２）　　　。

７、　’２０　（ｒｎ　、　Ｇ！６Ｈ５）　、　７．４
０　（ｒｎ　’＋　−ＮＨＣＨｓｌ。

質量スペクトルは５６２　ｍ　／　ｅ　＝　（Ｍ　＋２
ＴＭＳ）−１，５４９ｍ／ｅ　（シリルプロリンの喪失
）実施例　３゜ 公知のアミノ酸および公知の置換２−オキソアルカン酸
またはそのエステルを用い、ヨーロッパ特許出願矛００
１２４０ｊ号で教示される方法を使用して、以下の表■
に例示されるようなアル牛ル化のための出発物質を合成
することができる。

代表的なアル牛ル化剤は以下の表Ｈに示す。

それらは水性ＤＭＦのような溶媒中過剰塩基の存在下表
■の化合物の等制量で処′理する。

出発物質および生成物の混合液をＨＰＬＯで分離して以
下の表１で挙げる式ＩおよびＩａの生成物を生成する。

表「にはまたナトリウムシアノボロハイドライドを用い
て、またはＰｄ／ｃのような触媒の存在下水素添加によ
って表Ｉの化合物のω−アミノ基に還元的にアル牛ル化
することができるアルデヒドおよびケトンを挙げる。こ
のタイプの生成物もまた表１に挙げる。

表　　！ アル牛ル化のだめの出発物質 Ｈ２ Ｈ２ Ｈ２ Ｈ２ ００、Ｈ 表　　■ Ｎ−アル牛ル化のための試薬 Ａ）　　ｃｉ　−０Ｈ２０Ｈ２Ｂｒ Ｂ）　　ＯＦ、　０Ｈ２−０−８０２０Ｈ。

Ｄ）　　ＨＯ−０−０Ｈ２Ｂｒ Ｂ）　　０Ｈ２＝ＯＨ，、−０Ｈ２ＢｒＦ）　　ＯＨ，
０−Ｃ３Ｈ２ＣＨ２ＣＩＧ）　　Ｃ！Ｈ，Ｓ　−０Ｈ２
０Ｈ２ＣＩＩ） 表　　１ 表■およびｌａの生成物 ＨＮ−０Ｈ２０Ｈ２ＮＨ ＨＮ−ＯＨ２Ｃ（Ｍ。

ＨＮ−ＯＨ２ＣＨ２０ＣＨ。

１ ＨＮ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ ＣＨ２ ｏ　　Ｈ ０２Ｈ ＨＮ−ＣＨ２０Ｆ。

Ｏ２Ｈ ０２Ｈ ＨＮ−０Ｈ２０Ｈ，，００Ｈ３ （開、）。

（３Ｈ。

００、、Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （） 式中 几は　水素、低級アル牛ル、アラル牛ル、アリールであ
   る。 Ｒ１は　水素、Ｃ１−□２アル牛ル、Ｃ９−、シクロア
   ル牛ル、Ｃ１４２アルケニル、置換基がハロ、ヒドロ牛
   シ、低級アルコ牛シ、 アリールチオシ、アミノ、モノ−また はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノニアリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アル牛ルチオ、アリー ルチオ、カルボ牛シ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換賜級アル牛ル、アリール、置換 基が低級アル牛ル、低級アルコ牛シま たはハロである置換アリール、アル低 級アル牛ル、アル低級アルケニル、ヘ テロアル低級アル牛ル、ヘテロアル低 級アルケニル、アリールおよびヘテロ アリール置換基が八日、低級アル牛ル、ヒドロ牛シ、低
   級アルコ牛シ、アミノ、アミノ低級アル牛ル、アシルア
   ミノ、 モノ−または６低級アルキルアミ八 カルボ牛シル、へロ低級アル牛ル、シ アノまだはスルホンアミドであり、ア ル低級アル牛ルの低級アル牛ル部分が アミノ、アシルアミノまたはヒドロ牛 シルによって置換することができる置 換アル低級アルキル、置換アル低級ア。 ルケニル、置換へテロアル低級アルキ ルまたは置換へテロアル低級アルケニ 拳 ルである。 〔式中 である。 几　は水素または低級アルキルである。 Ｒは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリール
   である。 Ｚ　は−（Ｃ！Ｈ２）ｍ直式中ｍはｏ〜２である。）但
   しｍが０でなくて、Ｗが同時に存在 してもよい、および 几　は水素、低級アルキル、ハロまたはＯＲ″である。 〕である。 Ｒ５はａ、−、シクロアルキルおよびそのベンゾ融合誘
   導体、アリール、ヘテロア リール、アラル牛ル、ヘテロアラル牛 ルである。 Ｖ　は水素、低級アルキルである。 Ｒ２は−（ＯＨ嵯−”→ｃＨ２←４７ 〔式中 ｒは１〜２である。 Ｓは１〜５である。 Ｂは存在しないか、−Ｏ＋、　−Ｓ−または−ＮＲ’−
   （式中８９　　は水素、低級アルキル、アルカノイル、
   またはアロイルで ある。）であるおよび Ｒ７は低級アルキル、低級アルケニル、低級アル牛ニル
   、置換基が７ミノ、アルキ ルおよびジアルキルアミノ、ハロ、ア ルコ牛シまたは７リールチオである置 換低級アルキル、アラル牛ル、置換基 がハロ、アルコ牛シまたはヒドロ牛シ である置換アラル牛ル、ヘテロアラル 牛ル、置換基が７ミノ、ヒドロ牛シま たは低級アルキルである置換ヘテロア ラル牛ルである。〕である。 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩。 ２、群： Ｎ２−　（１−（８）−カルボ牛シー３−フェニルプロ
   ピル）　＋　ＮＧ−（メチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ
   リン、 Ｎ２−　［：　１−　（Ｓ）−カルボ牛シー３−フェニ
   ルプロピル）−Ｎ’−（２“−アミノエチル）−Ｌ−リ
   シル−Ｌ−プロリン、 Ｎ２−　（１−（８）−カルボ牛シー３−フェニルプロ
   ピル）−Ｎ−（２’、、　２’、　２’−）リフルオロ
   エチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、Ｎ’−（１−（
   ８）−カルボ牛シー６−フエニルブロビル）　−ＮＧ−
   （２＋−メト牛ジエチル）−Ｌ−リシル゛−Ｌ−プロリ
   ンおよび Ｎ２−　ＣＩ　−（Ｓ）−カルボ牛シー６−フエニルブ
   ロビル）−Ｎ’−（２’−ジメチルアミノエチル）−Ｌ
   −リシル−Ｌ−プロリン の一員である特許請求の範囲矛１項記載の化合物。 ３、　医薬的に使用し得る担体゛および抗高値性有効量
   の式： Ｒ２Ｈ５ （Ｉａ） 式中 几は　水素、低級アル牛ル、アラル牛ル、アリールであ
   る。 几は　水素、０１−１２アル牛ル、Ｃ，５−９シクロア
   ルキル、ＣＩ−□２フルケニル、置換基がハロ、ヒドロ
   キシ、低級アルコ牛シ、アリールオキシ、アミノ、モノ
   −また はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノ、アリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アル牛ルチオ、アリー ルチオ、カルボ牛シ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換低級アル牛ル、アリール、置換 基が低級アル牛ル、低級アルコ牛シま たはハロである置換アリール、アル低 級アルキル、アル低級アルケニル、ヘ テロアル低級アルキル、ヘテロアル低 級アルケニル、アリールおよびヘテロ アリール置換基がハロ、低級アル牛ル、ヒドロキシ、低
   級アルコ牛シ、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルア
   ミノ、 モノ−またはジ低級アルキルアミノ、 力ＪＬ、ボ牛シル、へロ低級アル牛ル、シアノまたはス
   ルホンアミドであり、ア ル低級アルキルの低級アル牛ル部分が ７ミノ、アシルアミノまたはヒドロキ シルによって置換されることができる 置換フル低級アルキル、置換アル低級 アルケニル、置換へテロアル低級アル ｉルまたは置換へテロアル低級アルケ ニルである。 〔式中 ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−ＯＨ，−Ｒ４は
   水素または低級アル牛ルである。 ｔは水素、低級アル牛ル、アリールまたは置換アリール
   である。 ある。 ２は−（ＯＨｚ）ｍ−（ｍはＤ〜２である）である。 但し、ｍが０でなく、Ｗが同時に存在。 してもよいおよび Ｒ６は水素、低級アル牛ル、ハロまたはＯＲ４である。 〕である。 Ｒ’ａＯ，−、シクロアルキルおよびそのベンゾ融合誘
   導体、アリール、ヘテロアリ ール、アラル牛ル、ヘテロアラル牛ル である。 Ｒ″社水素、低級アルキルである。 Ｒ２は　−　（ＣＨ２←−−Ｂ−−→ＣＨ２←−−Ｎ皿
   ７〔式中 １は１〜２である。 Ｓは１〜３である。 Ｂは存在しないか、−ｏ′−、−ｓ−または−ＮＲ’− （式中Ｒ９は水素、低級アル牛ル、ア ルカノイルまだはアロイルである。） である、および Ｒ７は低級アル牛ル、低級アルケニル、低級アル牛ニル
   、置換基が７ミノ、アル牛 ルおよびシアル牛ルアミノ、ハロ、ア ルコ牛シまたはアリールチオである置 換低級アル牛ル、アラルキル、置換基 がハロ、アルコ牛シまたはヒドロキシ である置換アラルキル、ヘテロアラル キル、置換基がアミノ、ヒドロキシま たは低級アル牛ルである置換へテロア ラルキルである。〕である。 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩からな
   る高血圧症の治療に有用な医薬組成物。 ４、抗高血圧性有効量の式： （） 式中 Ｒは　水素、低級アルキル、アラルキル、アリールであ
   る。 Ｒ１は　水素、Ｃ１−１２アル牛ル、Ｃ，、−９シクロ
   アル牛ル、Ｃアルケニル、置換基 　−１２ がハロ、ヒドロキシ、低級アルコ牛シ、アリールアミノ
   、アミノ、モノ−まだ はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノ、アリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アル牛ルチオ、アリー ルチオ、カルボ牛シ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換低級アル牛ル、アリール、置換 基が低級アル牛ル、低級アルコ牛シ、 または八日である置換アリール、アル 低級アルキル、アル低級アルケニル、 ヘテロアル低級アルキル、ヘテロアル 低級アルケニル、アリールおよびヘテ ロアリール置換基が八日、低級アル牛 ル、ヒドロキシ、低級アルコ牛シ、ア ミノ、アミノ低級アルキル、アシルア ミノ、モノ−またはジ低級アルキルア ミノ、カルボ牛シル、へロ低級アル牛 ル、シアノまだはスルホンアミドであ シ、アル低級アルキルの低級アル牛ル 部分ρ；アミノ、アシルアミノまたはヒドロキシルによ
   って置換することがで きる置換アル低級アルキル１．置換アル低 アルキルまたは置換へテロアル低級ア ルケニルである。 〔式中 ＸおよびＹは一緒になって、−　　ＣＨ２−　０８２　
   。 ０　　　　　０ である。 Ｒ′は水素または低級アルキルである。 １ｌＬ５は水素、低級アル牛ル、アリールまたは置換ア
   リールである。 ２はー（ＯＨＭ）ｒｎ−（式中ｍ　＃Ｏ〜２である。）
   である。 但し、ｍが０でなくて，Ｗが同時に存 在してもよい、および ｔは水素、低級アルキル、八日まだはｏ　ａ’１である
   。〕である。 ＷはＣ２−８シクロアル牛ルおよびそのベンゾ融合誘導
   体、アリール、ヘテロアリ ール、アラルキル、ヘテロアラル牛ル である。 ＦＬ”ハ水素、低級アルキルである。 Ｒ２は　−（−ＣＨ２塗−−Ｂ−一→ＣＨ２−＋Ｖ−Ｎ
   ＨＲ７〔式中 ｒは１〜２である。 Ｓは１〜３である。 Ｂは存在しないか、−〇〜、　−Ｓ−または−ＮＲ’−
   （式中、Ｒ９は水素、低級アルキル、 アルカノイルまたはアロイルである。）である、および Ｗは低級アルキル、低級アルケニル、低級アル牛ニル、
   置換基が７ミノ、アルキ ルおよびシアルキルアミノ、ハロ、ア ルコ牛シまたはアリールチオである置 換低級アルキル、アラルキル、置換基 がハロ、アルコ牛シまたはヒドロ牛シ である置換アラルキル、ヘテロアラル １　　　　　　　　　牛ル、置換基がアミノ、ヒドロ牛
   シまたは低級アルキルである置換へテロア ラルキルである。〕である。 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩を治療
   を必要とする患者に投与することを特徴とする高血圧症
   の治療方法。 ５、医薬的に使用し得る担体、抗高血圧性有効量の特許
   請求の範囲矛１項の化合物およびアミロライド、アテノ
   ロール、ペンドロフルメチアジド、クロロタリドン、ク
   ロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテート
   およびクリプテナミンタンネート、デセルビジン、ジア
   ゾ牛サイド、グアネチデンサルフエート、ヒドララジン
   ハイドロクロライト、ハイドロクロロチアザイド、ハイ
   ドロフルメチアジド、インダクリノン、メトラゾン、メ
   トプロロールターテート、メチルクロチアジド、メチル
   ドパ、メチルドペートハイドロクロライド、ミノ牛シジ
   ル、パージリンハイドロクロライド、ポリチアジド、プ
   ラゾシン、プロプラノロール、ラウウオルフイアセルペ
   ンチナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロ
   プルジッド、スピロノラクトン、チモロール、トリクロ
   ルメチアジド、トリメトファン力ムシレート、ベンツチ
   アジド、ギネタゾン、チクリナフエン、トリアムテレン
   、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチアジ
   ド、エタクリニックアシッド、フロセミド、メレト牛シ
   リンプロ力インおよびナトリウムエタクリネートからな
   る群から選択される抗高血圧および／または利尿化合物
   からなることを特徴とする高血圧症の治療に有用な医薬
   組成物。 ６、　　式二 Ｈ２ （ＯＨ）３ ■ （１） Ｈ２ （Ｉａ） （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ’、Ｒ”、Ａ、Ｂ、ｒおよびＳは
   上記で定義した通りである。）を有する化合物を式： Ｒ’−０−Ｒ′’（式中Ｒ１およびＲ″　は各々水素、
   アリール、ヘテロアリール、低級アルキルまたけハロ、
   アリール、ヘテロアリール、アル二手シ、アルキルチオ
   、シアルキルアミノ、保護アミノまたは保護アルキルア
   ミノ基によって置換された低級アルキルである。）を有
   する化合物とシアノボロハイドライドの存在下で反応さ
   せ、もしあるならば次に保護基を除去しズ式１またはｌ
   ａ化合物を得、所望により通常の手段によってその塩を
   生成することを特徴とする式： （１） （） 式中 Ｒｌｄ　　水素、低級アルキル、アラル牛ル、アリール
   である。 几１は　水素、Ｃ１−１２アル牛ル、Ｃ５−９シクロア
   ル牛ル、Ｃ１−１２アルケニル、置換基がハロ、ヒドロ
   牛シ、゛低級アルコ牛シ、アリールアミノ、アミノ、モ
   ノ−また はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノ、アリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アルキルチオ、アリー ルチオ、カルボ牛シ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換低級アルキル、アリール、置換 基が低級アルキル、低級アルコ牛シま たはハロである置換アリール、アル低 級アルキル、アル低級アルケニル、ヘ テロアル低級アルキル、ヘテロアル低 級アルケニル、アリールおよびヘテロ アリール置換基がハロ、低級アルキル、ヒドロ牛シ、低
   級アルコ牛シ、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルア
   ミノ、 モノ−またはジ低級アルキルアミノ、 カルボ牛シル、へロ低級アル牛ル、シ アノまたはスルホンアミドであり、ア ル低級アルキルの低級アルキル部分が アミノ、アシルアミノまたはヒドロ牛 シルによって置換することができる置 換アル低級アルキル、置換アル低級ア ルケニル、置換へテロアル低級アルキ ルまたは置換へテロアル低級アルケニ ルである。 〔式中 ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈｚ　−る
   。 Ｐは水素または低級アルキルである。 Ｒ５は水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリー
   ルである。 。は１〜３である。　　　　　　０ １ Ｗは存在しないか、−１２−か−Ｃ−である。 Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−（式中ｍは０〜２である。）但し
   、ｍが０でなくてＷが同時に存在 してもよいおよび Ｒ６は水素、低級アルキル、ハロまたは０Ｒ１１である
   。〕である。 ＷはＲ３−Ｓシクロアルキルおよびそのベンゾ融合誘導
   体、アリール、ヘテロアリ ール、アラル牛ル、ヘテロアラル牛ル である。 Ｗは水素、低級アルキルでちる。 は・→ＯＨ２ヒＢ−→ＣＨ２ヒＮＨＲ’〔式中 、は１〜２である。 Ｓは１〜３である。 Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ（式中、
   几９　は水素、低級アルキル。 アルカノイルまたは７０イルでちる。）であるおよび Ｔｃ７は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、置換基が７ミノ、アルキ ルおよびシアルキルアミノ、ハロ、ア ルコキシまたはアリールチオである置 換低級アルキル、アラル牛ル、置換基 がハロ、アルコキシまだはヒドロ牛シ である置換アラル牛ル、ヘテロアラル 牛ル、置換基がアミノ、ヒドロ牛シま たは低級アルキルである置換へテロア ラル牛ルでちる。〕である。 を有する化合物の製造方法。 Ｚ　式： ％式％ （） ） （） （式中、几、几１．几’、Ｒ”、Ａ、Ｂ、ｒおよびＳは
   上記で定義した通シである。） を有する化合物を式：几“ｎｏｏ−ＯＨ−Ｘ　（式中Ｘ
   はブロモ、ヨード、メジ口、牛シまたはトルエンスルホ
   ニルオ牛シ基から選択された脱離基である。および几゛
   および几“は各々水素、アリール、ヘテロアリール、低
   級アルキルまたはハロ、アリール、ヘテロアリール、ア
   ルコキシ、アリールチオ、シアルキルアミノ、保護アミ
   ノまたは保護アルキルアミノ基によって置換された低級
   アルキルである。）を有する化合物とジメチルホルムア
   ミドのような溶媒中塩基の存在下で反応させて式１．Ｉ
   ａ、ＩＩおよびＨａ　化合物を含有する混合物を得、該
   混合物からクロマトグラフィによって式■およびＩａ　
   化合物を分離し、もしあるならばそれから保護基を除去
   し、所望により通常の手段によって塩を生成することを
   特徴とする式：（１） 式中 几は　水素、低級アルキル、アラル牛ル、アリールであ
   る。 几１は　水素、Ｃ１−□２アル牛ル、０５−９シクロア
   ル牛ル、Ｃ１−１２フルケニル、置換基がハロ、ヒドロ
   牛シ、低級アルコキシ、アリールアミノ、アミノ、モノ
   −また はジ低級アルキルアミノ、アシルアミ ノ、アリールアミノ、グアニジノ、メ ルカプト、低級アルキルチオ、アリー ルチオ、カルボキシ、カルボ牛すミド または低級アルコ牛ジカルボニルであ る置換低級アルキル、アリール、置換 基が低級アルキル、低級アルコキシま たはハロである置換アリール、アル低 級アルキル、アル低級アルケニル、ヘ テロアル低級アルキル、ヘテロアル低 級アルケニル、アリ５−ルおよびヘテロアリール置換基
   がハ゛口、低級アルキル、ヒドロ牛シ、低級アルコキシ
   、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、 モノ−またはジ低級アルキルアミノ、 カルボ牛シル、へロ低級アル牛ル、シ アノまだはスルホンアミドであシ、ア ル低級アルキルの低級アルキル部分が アミノ、アシルアミノまだはヒドロ牛 シルによって置換されることができる 置換アル低数アル牛ル、置換アル低級 アルケニル、置換へテロアル低級アル 牛ルまたは置換へテロアル低級アルケ ニルである。 ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ２−。 る。 Ｒ′は水素または低級アル牛ルである。 Ｒ５は水素、低級アル牛ル、アリールまだは置換アリー
   ルである。 ２は−（ＯＨ２）ｍ−（式中ｍは０〜２である。）但し
   、ｍが０でなくて、Ｗが同時に存 在していてもよいおよび 几６は水素、低級アル牛ル、ハロまだはＯｆ’Ｌ’であ
   る。〕である。 Ｒ５はＣｊ５−８シクロアル牛ルおよびそのベンゾ融合
   誘導体、アージール、ヘテロ７１Ｊ−ル、アラル牛ル、
   ヘテロアラル牛ル である。 几８は水素、低級アル牛ルである。 Ｒ２は　　→（３Ｈ２升−−−−Ｂ−←０Ｈ２ｉＮＨ几
   １〔式中 ｒは１〜２である。 Ｓは１〜３である。 Ｂは存在しないか、−ｏ−、−ｓ−又は−Ｎ１９−（式
   中、Ｒ９は水素、低級アル牛ル、 アルカノイルまたはアロイルである。）であるおよび 几７は低級アル牛ル、低級アルケニル、低級アル牛ニル
   、置換基が７ミノ、アル牛 ルおよびシアル牛ルアミノ、ハロ、ア ルコ牛シまたはアリールチオである置 換低級アル牛ル、アラル牛、ル、置換基がハロ、アルコ
   牛シまたはヒドロ牛シ である置換アラル牛ル、ヘテロアラル 牛ル、置換基が７ミノ、ヒドロ牛シま たは低級アル牛ルである置換へテロア ラル牛ルである。〕である。 を有する化合物の製造方法。