JPS5884089A - 水系統におけるリ−ジヨネア病菌の生育を制御する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、チオールスルホン酸の特定のヒドロキシ置換
エステ、／Ｉ／ヲ用いてリージョネア病　（Ｌｅｇｉｏ
ｎｎａｉｒｅｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　）の面因劇であるリ
ージョネラ・ニューモフイラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　
ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）の水系統における生長を抑制
することに関する。

より詳細には、化合物メタンチオールスルホン酸２−ヒ
ドロキシエチルおよびメタンチオールスルホン酸２−ヒ
ドロキシプロピルは、リージョネラ・ニューモフィラが
生育する可能性のある商業用および工業用の冷却水シス
テム、冷却塔、蒸発復水器５空気洗浄システムその他の
水系統においてこの病Ｈａの生育を抑制するための殺菌
薬として有用である。

リージョネア病は重症の５時には致命的な肺炎様の呼吸
器系疾患である。この疾病の原因菌は。

フィラデルフィアのベレブーストラトフォードホテルに
おける１９７６年７月米国在郷軍人会集会に参加した人
々の間にこの疾病が突発したのちに確認された。この流
行により、罹患した１８２人のうち２９人が死亡した。

フィラデルフィアに行った同会員の間に起こった１９７
６年の流行の後、米国疾病防止公衆衛生サービスセンタ
ー（ＣＤＣ。

ジョーシア州アトランタ）はこの呼吸器系疾患の原因を
判定するために集中的な試２ＬＹ開始した。

この時以来この疾患は１リージヨネア病（在郷軍入会会
員病）＃とじて知られるようＫなった。その後ＣＤＣは
原因菌がダラム陰性菌であることを確認し、これにリー
ジョネラ・ニューモフィラと命名した。ＣＤＣによるそ
の後の研究によって。

リージョネラ・ニューモフィラは新種ではなく。

１９４０年代後期に起こった疾病に関連があるらしいと
いうことが示された。この疾病の病因の総論に関しては
、アイコツ（Ｅｉｃｋｈｏｆｆ　）の“リージョネア病
の病因”［Ａｎｎ、Ｉｎｔｅｒ、Ｍｅｄ、　＋Ｖｏｌ−
９［］　１ｐｐ、４９９−５０２（１９７９））を参照
されたい。

ＣＤＣによる調査罠際して、Ｌ、ニューモフイラはリー
ジョネア病の突発に関係のあった建物または施設の空気
調和システムまたは冷却水システムの冷却塔および蒸発
復水器から採取された。たとえば、先きに引用したアイ
コツの報文な参照されたい。病因学的データによれば、
この感染症はこれらの供給源から生じる汚染水のエーロ
ゾルを吸入した結果生じたものであるという可能性が示
された。正確な感染経路はまだ確定してはいないが。

ＣＤＣは付近にいる人々によって偶然に吸入される可能
性のあるエーロゾルを発生すると思われる冷却水システ
ム、冷却塔、蒸発復水器、空気洗浄システムその他の水
系統におけるこの病原菌の生育ケ制御しまたは阻止する
処置をとることが賢明であると考えている。

冷却塔その他の水系統において細菌その他の微生物が生
育してスライム形成、装置の汚染、腐食、急患、その他
の問題を生じることは周知である。

従ってこれらの問題を起こす生物の生育を制御するため
に化学的処置その他の方法を採用することは普通に行わ
れている。しかし、この制御法は通常はこれらの生物を
完全に撲滅するためではなく、スライム形成その他の問
題が最小限定となる許容できる水準に微生物の生育を保
つために企画されたものにすぎなかった。これに対しＬ
　、ニューモフイラのような病原菌の場合は、これらの
生物を完全に撲滅し、なおかつ経済的にみて採用可能で
あり、安全に採用できる処理薬剤および処理法を用いる
ことが望ましい。

リージョネラ病はエーロゾルを発生する可能性のある冷
却水システムその他の水系統におけるり、ニューモフイ
ラの存在に関連することが最初に知られて以来、これら
の型の水系統において他の微生物を制御するために慣用
される各種の市販殺菌剤の効力を判定する研究が行われ
た。しかしこれらの物質は一般にスライム形成および操
作上の問題など問題を生じるが普通は非病原性である生
物を制御するために必要な程度には適切であるが、被験
物質の大部分は安全なかつ経済的にみて採用しうろ程度
に水中の有害生物としてのし、ニューモフイラを排除す
るのに必要な制御乞もたらすことはできなかった。慣用
される物質の大部分について、妥当な接触時間でり、ニ
ューモフイラを完全に撲滅するのに必要な化学薬品の濃
度は他の生物を制御するために必要な濃度よりも数倍高
く、この濃度における処理費は経済的に入て実施できな
いものであった。妥当な濃度でこの生物の生育を抑制す
る可能性のある他の物質は、魚類その他の水性生物に対
する比較的高い毒性または著しい発泡性など他の欠点を
もっていた。このよ５な後者の特性によってこれらの物
質は環境に対し有害となり、または冷却システムの操作
に際して問題を生じる。

たとえば物質ポリ〔オキシエチレン（ジメチルイミノ）
エチレン（ジメチルイミノ）エチレン・ジクロリド〕は
工業用水系統において藻類および細菌の生育を抑制する
ために有用である。たとえばベラらによる米国特許第３
，７７１．９８９号明細書を参照されたい。この明細書
にはこの殺菌薬２．Ｏｐｐｍによって冷却水システムに
おいて普通に入られる数種の藻類およびシアンバクテリ
ア類の生育が完全に抑制されると報告されている。しか
し標準的なインビトロ諸験において２時間の接触時間で
り、ニューモフィラを完全に抑制するかまたは完全に殺
菌するためには、この殺菌薬１２０ｐｐｍが必要であっ
た。ハリスらの１殺菌薬に対するリージョネラ・ニュー
モフイラの耐性”（ＤｅＶ、　Ｉｎｄ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、　Ｖｏｌ、　２１　、Ｉ）ｐ−
２６５−２７１（１９８０））を参照されたい。

ハロゲン化アミド、たとえば２，２−ジブロモ−６−ニ
ドリロプロビオンアミド（ＤＢＮＰＡ）も冷却水システ
ムその他の水系統において抗菌薬として有用である。た
とえばウオルフによる米国特許第３，６４７，６１０号
明細書およびウオルフらの１２゜２−ジブロモ−３−ニ
トリロプロピオンアミド。

スライム形成削正活性をもつ化合物”　（Ａｐｐｌ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、Ｖｏｌ、２４−Ａ４　、ｐｐ−
５８１−５８４（１９７２））を参照されたい。ＤＢＮ
ＰＡはり、ニューモフイラの生育抑制において他の多く
の殺菌薬よりも高い有効性をもつことが証明された。こ
の化合物４　ｐｐｍで２時間の接触時間により完全に死
滅したからである。たとえば先きに引用したハリスらの
報文な参照されたい。しかし、現在ダウ・ケミカル社（
ミシガン州ミツドランド）によりダウ・アンチミクロビ
アルア２８７（２０％活性ＤＢＮＰＡ）およびダウ・ア
ンチミクロビアル８５！１６　（５チ活性ＤＢＮＰＡ）
の商品名で製造販売されているこの化合物の原価のため
、この濃度においてすらこれを用いることは高価である
。さらに、この化合物は冷却水の処理に用いられる他の
多くの化合物と同様に、魚類に対して比較的高い毒性を
もつ。

Ｌ、−ユーモフィラが遊離塩素に対して高度に感受性で
あることは証明されている。たとえばスケーリイらの１
リージヨネラＯニユーモフイ２に対する消毒薬の実験室
的研究”　（Ａｐｐｌ、Ｅｎｖｉｒ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、＋Ｖｏ１．４０　＋　Ａ　４　ｒ
　ｐｐ−６９７−７００（１９８０））’Ｙ参照された
い。彼らは次亜塩素酸カルシウムに由来する塩素３．３
　ｐｐｍがり、ニューモフイラｖ１００％死滅させるこ
とを見出した。しかし彼らが指摘しているように、塩素
は有機物質の存在下で特に不安定であり、このためその
効力が急速に中和されてしまう可能性がある。実際の使
用条件下でり、ニューモフイラを抑制するのに必要な遊
離塩素水準を得るためには、過剰量の次亜塩素酸カルシ
ウムが必要となり、その結果冷却水システムに用いられ
る構造材料に関しては著しく腐食性の状態となるであろ
う。また高い残留塩素を含む排水が環境に対して有害と
なる可能性もある。

Ｌ６ニユーモフイラの制御に有効であることが報告され
ている他の殺菌薬は、Ｎ−アルキルジメチルベンジルア
ンモニウムクロリド（１２，５１）と酸化ビス（トリー
ｎ−ブチル錫）（２，２５チ）の組合わせである。たと
えばブレースらの＠３種の冷却塔用殺菌薬に対するリー
ジョネラーニューモフイ７の感受性”　（Ａｐｐｌ、Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。

Ｖｏｌ、４１．ＡＩ　、ｐｐ、２３３　２３６（１９８
１））Ｙ参照されたい。この雑文には、この組合わせ２
　ｐｐｍによって３時間の接触時間において水性媒質中
のり、ニューモフイラが完全に死滅すると報告されてい
る。しかしこの型の、４級アンモニウム化合物は界面活
性をもち、循環冷却水システムにおいても他の水系統に
おいても発泡の問題を生じる。さらに４級アンモニウム
化合物は一般に魚類に対して高度の毒性をもち、この組
合わせにおける有機錫化合物なとめ重金属化合物は、湖
、河川その他の公共水に流入する排水中には必ずしも許
容できるものではない。

ブレースらは先きに引用した雑文中で冷却水用殺菌薬と
して広く用いられている他の化合物、すなわちメチン／
ビス（チオシアネート）についても試験を行っている。

彼らはｌ、ニューモフィラに対するこの化合物の最低致
死濃度が６時間の接触時間で６２　ｐＩ）ｍであること
を認めた。これにより、この化合物の使用はこの菌の制
御については・　　経済的にみて実施できないものとな
る。

以上に先行技術による殺菌薬に関して略述したほかに、
これらの化合物はすべて魚類に対して比較的高い毒性も
もっている。たとえば前記のようにり、ニューモフィラ
の生育抑制に比較的良好な有効性を示すＤＢＮＰＡは、
ダウ・ケミカル社発行の“ダウ・アンチミクロビアルア
２８７およびダウ・アンチミクロビアル８５６６に関す
る技術便覧＠（１９８０）によればニジマスおよびブル
ーギル１サンフイツシユにおいてこの化合物０．９〜１
．８ｐｐｍの範囲の９６時時間　Ｃ５ｏ値をもつ。これ
はこの化合物のこの範囲内の濃度により静的な魚毒性試
験において９６時間の暴絢によってこれらの魚類が５０
％死滅することを意味する。もちろんこの化合物は急速
に分解し、水系統に永続的に存在するわけではないので
、実用上は一般に魚の死という問題は起こらない。しか
し、たとえば冷却塔からの排水が排液処理システムを紅
白することなく直接に魚類の棲息する湖または河川に流
入する場合、特にこの殺菌薬または同様に高い魚毒性ｔ
もつ他の殺菌薬をり、ニューモフイラに必要な比較的高
い濃度で用いなければならないとすれば魚が死ぬ可能性
があると思われる。

従って本発明の目的は、先行技術による方法の欠点を除
いた。水系統におけるり、ニューモフイラの生育抑制法
を提供することである。本発明のこれおよび他の目的、
特色および利点は記述が進むにつれて明らかになるであ
ろう。

上記およびこれに関連する結末を遂行するために１本発
明は以下に十分に説明され、特に特許請求の範囲に指示
された特色を含む。以下の記述は本発明の特定の具体的
な実施態様を詳述するものであるが、これらは本発明の
原理を採用することができる各種方法のうち数例乞示し
たものにすぎない。

要約すると１本発明者らは殺菌薬としてメタンチオール
スルホ７酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＴＳ）もしく
はメタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシプロピル（
ＨＰＭＴＳ）を単独でまたは相互にもしくは他の殺菌薬
と組合わせて用いることによって前記の目的および利点
が達成されることを見出した。これらの化合物を水系統
の処理に用いる場合、リージョネラ・ニューモフィラ閑
を完全に抑制する（１００％致死）殺菌量はこの菌を抑
制する先行技術法に用いられる他の殺菌薬の場合よりも
はるかに低い。さらにこれら２種の物質のうち少なくと
も一方は魚類に対して比較的無毒であることが示されて
いる。さらにこれらの化合物はり、；ユーモフイラの抑
制に必要な低濃度で用いる場合、構造材料に対して腐食
性を示さない。

本発明の殺菌薬は、チオールスルホン酸の２−ヒドロキ
シアルキルエステルとして記載できる型の化合物である
。この種の化合物を製造するための一方はバツクマ／ら
により米国特許第３，８５９，３２２号明細書に記載さ
れている。この製法は、チオールスルホン酸のアルカリ
金属塩を有機酸の存在下で１，２−エポキシドと反応さ
せることよりなる。

本発明の好ましい化合物は、この特許明細書の記載に従
ってメタンチオールスルホン酸ナトリウムを酢酸の存在
下でエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと同店
させることにより製造できる。

これらの化合物はさらにメタンチオールスルホン酸２−
ヒドロキシエチルおよびメタンチオールスルホン酸２−
ヒドロキシプロピルという名称によりそれぞれ特色づけ
られ、これらは次式の構造をもつ。

メタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシエチルメタン
チオールスルホン酸２−ヒドロキシプロピル本発明の教
示に従ってこれらの化合物をリージョネラ・ニューモフ
ィラの生育抑制に用いる場合。

適切な量は水の０．１〜２．５　ｆ）ｐｍの範囲である
。好ましい量は水の０．２５〜１０ｐｐｍの範囲である
。

もちろんこれ以上の量の化合物を用いても有害な作用は
ないであろうが、このような比較的高い量によって操作
費が増大し、実質的利益は制限される。これら両化合物
は水溶性であり、循環式冷却水システムなどの水系統の
処理に慣用される他の多（の水溶性殺菌薬と相溶性であ
る。従ってこれらは他の相溶性の殺菌薬、殺藻薬または
殺真菌薬と共に調合して、容易に単一調合品による広範
囲の微生物抑制をもたらすことができる。

これらの化合物のうちの１種であるメタンチオールスル
ホン酸２−ヒドロキシプロピルは魚類に対して比較的無
毒であることが認められている。

たとえばメタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシプロ
ピル８０チを含有する溶液はブルーギル・サンフィッシ
ュの場合７８　ｐｐｍの９６時時間Ｏ５゜を、またニジ
マスの場合５６ｐｐｍ以上の９６時時間Ｃ５ｏ　を示し
た。このような濃度はり、ニューモフイラの完全抑制を
達成するために必要な濃度よりもはるかに高い。従って
この化合物を水系統の処理に用いることは、これらの系
統の処理に慣用される他の殺菌薬によって与えられるの
に比べて水環境に対しほとんど害を与えない。

本発明の性質をより詳細に記載するために、以下の具体
例を示す。しかし、特許請求の範囲に限定が明記されて
いる場合を除いて１本発明はこれらの例に述べられた特
定の条件または詳述に限定されるものでないことは理解
されよう。

例１ 化合物メタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシエチル
が細菌リージョネラ・ニューモフイラの生育を抑制する
効力を下記の試験記録に従って試験したら疾病防止セン
ター（ジョーシア州アトランタ）によりこの研究が行わ
れたメソシスト病院（テネシー州メンフイス）に提供さ
れたリージョネラ争ニューモフイラ（フィラデルフィア
株。

血清学的グループ１）を、まず１チイノビタレツクス（
ＢＢＬ）および１チヘモグロビンを補ったミュラー−ヒ
ントン寒天上で生育および維持し１次いでＦＣ寒天上で
３５Ｃ，ｐＨ６，９ｔｃおいて２．５％Ｃｏ２下に生育
、維持した。試験用接種材料を調製するために、この菌
−１ｉＦＧ寒天平板上で７２時間生育させ、蒸留水中０
．８５％の食塩液にｐＨ６，９で再懸濁させた。細胞濃
度は６Ｘ１０８７ｍｌＫ調整された。メタンチオールス
ルホン酸２−ヒドロキシエチルの希釈原液は、この化合
物１．　ＯＯＯｌｆｆ１ｍ１を含有する無菌０，８５％
食塩液状の原液を調製するのに十分な量を秤量すること
により、試験直前に新たに調製された。接種材料１．０
ｄＹ接触びんに添加した場合にこれが合計１００ｄを含
有するように原液を無菌０．８５４食塩液に添加した。

試験は接触時間２および８時間で接触温度２４Ｃ’にお
いて行われた。次いで各接触びんから４關白金耳量ｉＦ
Ｇ寒天平板上に塗りつけ、続いて３５Ｃで１０日間、２
．５％ＣＯ□下に培養した。培養期間の終了時に各平板
上のコロニー数を数えた。結果を表１にまとめる。結果
を説明するために下記の数値を用いた。

４＝回収用平板上のコロニーａ３００以上ろ＝　　　　
　　　　　　　　　１５１〜３００２＝　　　　　　　
　　　　　　５１〜１５０１＝　　　〃　　　　　　　
　　　１〜５゜Ｏ＝生育なし 表１ メタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシエチルによる
Ｌ５ニューモフィラの抑制 ０　　　　　　４　　　　　　４ ０．２５　　　　　１　　　　　　１ ０．５　　　　　　０　　　　　　０ １、０　　　　　　０　　　　　　０ ２．０　　　　　　０　　　　　　０ これらの結果は、わずか０．２５１）Ｉ）ｍのメタンチ
オールスルホン酸２−ヒドロキシエチルの添加によ’）
Ｌ、ニューモフイラが高度、に抑制され、この化合物０
．５ｐｐｍによりわずか２時間の接触時間で完全に抑制
されたことを示している。

例２ 例１に記載したものと同じ方法を用いて化合物メタンチ
オールスルホン酸２−ヒドロキシプロピルをそのり、ニ
ューモフィラ生育抑制効カにっき評価した。結果を表２
に示す。抑制度を説明するだめの数値は表１に用いたも
のと同じである。

表２ メタンチオールスルホン酸２−ヒドロキシプロピルによ
るり、ニューモフィラの抑制 ０　　　　　４　　　　　４ ０．５　　　　　　１　　　　　　０ １．０　　　　　　０　　　　　　０ ２．０　　　　　　０　　　　　　　。

６、ＯＱ　　　　　　　Ｑ これらの試験は、わずか０．５ｐｐｒｎのメタンチオー
ルスルホン酸２−ヒドロキシプロピル１１度によりわず
か２時間の接触時間でり、ニューモフィラの生育が高度
に抑制され、８時間の接触時間で完全に抑制されたこと
を示している。１．０ｐｐｍのメタンチオールスルホン
酸２−ヒドロキシプロピル濃度によれば、わずか２時間
の接触時間でり、ニューモフイラが１０１死滅した。

例３ 冷却水の処理に慣用される下記の化合物または化合物の
混合物を例１に記載したものと同じ方法により評価した
。リージョネラＱニューモフイラをわずか２時間の接触
時間で死滅させるために必要な各化合物の最低阻止濃度
を表３に示す。本発明の化合物メタンチオールスルホン
酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＴＳ）およびメタンチ
オールスルホン酸２−ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＴＳ
）に関する結果を比較のため同表に記入した。

殺菌薬Ａ：Ｎ−メチルジチオカルバミン酸カリウム　　
　　　　　　１４．７部 ジナトリウム？アノジチオイミド カーボネー）　　　　　　　２０．３部殺菌薬Ｂニジメ
チルジチオカルバミン酸カリウム 殺菌薬Ｃ：２，２−ジブロモ−６−ニドリロプロピオン
アミド 殺菌薬Ｄ：ポリ〔オキシエチレン（ジメチルイミノ）エ
チレン（ジメチルイミ ノ）エチレンジクロリド〕 表３ Ｌ、ニューモフィラを２時間の接触時間で死滅させるの
に必要な冷却水用殺菌薬の最低閉止濃度Ａ　　　　　　
　　７０゜ Ｂ　　　　　　　　１００゜ Ｃ４，Ｏ Ｄ　　　　　　　　Ｉ　２　Ｄ。

ＨＥＭＴＳ　　　　　　　　Ｏ，５ ＨＰＭＴ８　　　　　　　１．０ これらの試験は、メタンチオールスルホン酸２−ヒドロ
キシプロピルおよびメタンチオールスルホン酸２−ヒド
ロキシエチルが水性媒質中におけるリージョネラ・ニュ
ーモフイラの生育抑制に慣用される他の殺菌薬よりも著
しく優れていることを明らかに示している。

本発明の特定の実施態様について記載したが、多（の変
更を行うことができるので本発明はこれらに限定される
ものでなく、従って本発明の真の精神に含まれるこのよ
うな変更はいず九も特許請求の範囲に包含されることは
もちろん理解されるであろう。

特許出願人　　パックマン・ラボラドリース・インコー
ホレーテッド （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１）　　リージョネラ拳ニューモフイラ菌をその生育
   および増殖の抑制に十分な量の、メタンチオールスルホ
   ン酸２−ヒドロキシエチルおヨヒメタンチオールスルホ
   ン酸２−ヒドロキシプロピルよりなる群から選ばれるエ
   ステルと接触させることよりなる。水系統における１ル
   ージヨネラ・ニューモフイラ菌の生育および増殖を抑制
   する方法。 （２）　　エステルがメタンチオールスルホン酸２−ヒ
   ドロキシエチルである。特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 （３）エステル力（メタンチオールスルホン酸２−ヒド
   ロキシプロピルである、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 （４）商業用および工業用の冷却水システムの水に特許
   請求の範囲に記載のエステルをリージョネラ・ニューモ
   フイラ菌の生育および増殖の抑制に十分な量で添加する
   ことよりなる。上記のシステ′“ムにおけるリージョネ
   ラ・ニューモフイラ菌の生育および増殖を抑制する方法
   。 １５２　　エステルがメタン・チオールスルホン酸２−
   ヒドロキシエチルである。特許請求の範囲第４項記載の
   方法。 １６１　　：ｘ−ステルカメタンチオールスルホン酸２
   −ヒドロキシプロピルである、特許請求の範囲第４項記
   載の方法。 （７）　　空気洗浄システムの水に特許請求の範囲第１
   項記載のエステルをリージョネラ・ニューモフイラ菌の
   生育および増殖の抑制に十分な量で添加することよりな
   る、上記のシステムにおけるリージョネラ・ニューモフ
   イラ菌の生育および増殖を抑制する方法。 （８）エステルがメタンチオールスルホン酸２−ヒドロ
   キシエチルである。特許請求の範囲第７項記載の方法。 （９１エステルがメタンチオールスルホン酸２−ヒドロ
   キシプロピルである。特許請求の範囲第７項記載の方法
   。 ０１　　冷却および空気調和システムの蒸発復水器にお
   ける水に特許請求の範囲第１項記載のエステルをリージ
   ョネラ・ニューモフィラ菌の生育および増殖の抑制に十
   分な量で添加することよりなる。 上記システムの復水器におけるリージョネラ・ニュ〜モ
   フィラ菌の生育および増殖を抑制する方法。 Ｏυ　エステルカメタンチオールスルホン酸２−ヒドロ
   キシエチルである、特許請求の範囲第１゜項記載の方法
   。 α湯エステルがメタンチオールスルホン酸２−ヒドロキ
   シプロピルである。特許請求の範囲第１゜項記載の方法
   。