JPS5874676A - 徐放性組成物 - Google Patents
徐放性組成物Info
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- JPS5874676A JPS5874676A JP57173123A JP17312382A JPS5874676A JP S5874676 A JPS5874676 A JP S5874676A JP 57173123 A JP57173123 A JP 57173123A JP 17312382 A JP17312382 A JP 17312382A JP S5874676 A JPS5874676 A JP S5874676A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G75/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing sulfur with or without nitrogen, oxygen, or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G75/02—Polythioethers
- C08G75/04—Polythioethers from mercapto compounds or metallic derivatives thereof
- C08G75/045—Polythioethers from mercapto compounds or metallic derivatives thereof from mercapto compounds and unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は希釈畑としての使用に適した誘導体に関する。
特に限定的ではないが、本発明は注射可能な希釈剤とし
て適した液体の誘導体に関し、特に生物学的に活性な物
質に関する。
て適した液体の誘導体に関し、特に生物学的に活性な物
質に関する。
零発明けまた組成物、特に徐放性組成物（５ｕｓ−ｔａ
ｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）
に関しこれは活性物質、特に生物学的に活性な物質を含
む。経口投与の欠点は患者の怠−にある。即ち、患者が
完全な経口投与スケジュールに従ってこれをうま〈実施
しない事にある。この怠慢は長期間の処方、および処置
よりはむしろ予防措置に対して甚しくなる。その欠浜を
克眼するため生物学的な活性を有する物質を投与する試
みがなされた。即ち、例えば皮下、例えば腹壁への注入
あるいは注射製剤としての薬剤である。後者は医薬従事
者（ｐａｒａ−ｍｅｄｉｃａｌ ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ、
）によって投与することができるという利点がある。
ｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）
に関しこれは活性物質、特に生物学的に活性な物質を含
む。経口投与の欠点は患者の怠−にある。即ち、患者が
完全な経口投与スケジュールに従ってこれをうま〈実施
しない事にある。この怠慢は長期間の処方、および処置
よりはむしろ予防措置に対して甚しくなる。その欠浜を
克眼するため生物学的な活性を有する物質を投与する試
みがなされた。即ち、例えば皮下、例えば腹壁への注入
あるいは注射製剤としての薬剤である。後者は医薬従事
者（ｐａｒａ−ｍｅｄｉｃａｌ ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ、
）によって投与することができるという利点がある。
注射可能な処方は長期間活性であるのが好ましい。この
様な製剤の製剤用希釈剤は中性であるべきであり、そし
て安定でなければならない。特にこれらは生物学的活性
を有する物質と反応して毒性番有する物質を形成するも
のであってはならな射の針を通過しにくいものであって
はならない。
様な製剤の製剤用希釈剤は中性であるべきであり、そし
て安定でなければならない。特にこれらは生物学的活性
を有する物質と反応して毒性番有する物質を形成するも
のであってはならな射の針を通過しにくいものであって
はならない。
更にそれらは注射部位の組織に不活性であって刺激性を
有さないものであるべきである。特に、本質的に抗原性
を有さす投与期間が終了したのちすぐ注射部位から急速
に吸収され、何等残渣を残さないものであるべきである
。筋肉注射、例えばステロイドホルモンにおける希釈剤
としては鉱物油が使用されてきた。しかし、それらは場
合によっては過敏性の刺激を含む痛みのある部分反応を
生ずることがあり、更に鉱物油の製剤に必要とされる毒
性試験は広汎にわたりかつ費用がかさむ。しかし、それ
らを含む組成物はその効果を比較的短時間、例えば約８
週間で喪失する。本発明は上記欠点の少なくとも幾つか
を克服または減少する希釈組成物を提供する。
有さないものであるべきである。特に、本質的に抗原性
を有さす投与期間が終了したのちすぐ注射部位から急速
に吸収され、何等残渣を残さないものであるべきである
。筋肉注射、例えばステロイドホルモンにおける希釈剤
としては鉱物油が使用されてきた。しかし、それらは場
合によっては過敏性の刺激を含む痛みのある部分反応を
生ずることがあり、更に鉱物油の製剤に必要とされる毒
性試験は広汎にわたりかつ費用がかさむ。しかし、それ
らを含む組成物はその効果を比較的短時間、例えば約８
週間で喪失する。本発明は上記欠点の少なくとも幾つか
を克服または減少する希釈組成物を提供する。
即ち、本発明の第１の特徴は、以下の成分：（ａ）少な
くとも一種の単量体または重合体置換゛または非置換、
飽和または不飽和、化ノー、ジーまたげポリ酸、中性の
または両性の活性水素含有有機化合物を （ｂ）少なくとも一種の化ノー、ジーまたはポリ不飽和
環状（チオ）エーテルの環状二重結合または少なくとも
その一つに 付加することによって形成し得る熱可塑性重合または単
量体付加物である誘導体を提供することにある。
くとも一種の単量体または重合体置換゛または非置換、
飽和または不飽和、化ノー、ジーまたげポリ酸、中性の
または両性の活性水素含有有機化合物を （ｂ）少なくとも一種の化ノー、ジーまたはポリ不飽和
環状（チオ）エーテルの環状二重結合または少なくとも
その一つに 付加することによって形成し得る熱可塑性重合または単
量体付加物である誘導体を提供することにある。
ここに「不飽和環状（チオ）エーテル」とは、酸素（ま
たは硫黄）原子かへテロ原子であり、それらと共役する
二重結合かへテロ環中に含まれている、少なくとも一つ
の：／ｃ＝ｃ−ｏ−または ５′：／Ｃ＝＝ Ｃ−Ｓ−
を含む化合物を意味する。
たは硫黄）原子かへテロ原子であり、それらと共役する
二重結合かへテロ環中に含まれている、少なくとも一つ
の：／ｃ＝ｃ−ｏ−または ５′：／Ｃ＝＝ Ｃ−Ｓ−
を含む化合物を意味する。
活性水素原子含有官能基とは別に、有機化合物（ａ）は
、例えば１ないしそれ以上のハロゲン原子、例えば塩素
または臭素によって置換されていてもよい。望ましくは
置換基は地裁ではなく、非置換の有機化合物（ａ）を利
用するのが一般に便利である。
、例えば１ないしそれ以上のハロゲン原子、例えば塩素
または臭素によって置換されていてもよい。望ましくは
置換基は地裁ではなく、非置換の有機化合物（ａ）を利
用するのが一般に便利である。
有機化合物（ａ）は脂肪族、脂環式または芳査族であっ
てよく、オレフィン系不飽和結合を含んでいてもよい。
てよく、オレフィン系不飽和結合を含んでいてもよい。
脂肪族、好ましくは飽和脂肪族有機化合物（ａ）、例え
ば化ノー、ジー、またはポリカルボキン、ヒドロキシ、
アミドまたはメルカプト基含有有機化合物、好ましくは
モノまたはジカルボキシ１だけヒドロキシ基含有有機化
合物を利用するのが一般に便利である。
ば化ノー、ジー、またはポリカルボキン、ヒドロキシ、
アミドまたはメルカプト基含有有機化合物、好ましくは
モノまたはジカルボキシ１だけヒドロキシ基含有有機化
合物を利用するのが一般に便利である。
該有機化合物（ａ）は単量体であってよい。本発明誘導
体が単量体有接化合物（ａ）から形成可能なとき、該有
機化合物は好捷しくはモノまたはジカルボキシ讐たけヒ
ドロキシＣまたはＣからＣ１ｏ脂肪２ 族ヒドロカルビル（またはヒドロカルビレン）、好まし
くはＣからＣ４アルカン（ジ）オールである。
体が単量体有接化合物（ａ）から形成可能なとき、該有
機化合物は好捷しくはモノまたはジカルボキシ讐たけヒ
ドロキシＣまたはＣからＣ１ｏ脂肪２ 族ヒドロカルビル（またはヒドロカルビレン）、好まし
くはＣからＣ４アルカン（ジ）オールである。
有機化合物（ａ）は重合体であってもよい。本発明誘導
体が重合有機化合物（ａ）から形成されるとき、該有機
化合物は好ましくは化ノー、７−またけポリヒドロキシ
ホモ−またけコポリ（Ｃ３−Ｃ５アルキレンオキシド）
である。
体が重合有機化合物（ａ）から形成されるとき、該有機
化合物は好ましくは化ノー、７−またけポリヒドロキシ
ホモ−またけコポリ（Ｃ３−Ｃ５アルキレンオキシド）
である。
多数の単量体有機化合物（ａ）または多数の重合有機化
合物（ａ）の混合物捷たは少なくとも一種の単量体と少
なくとも一種の亜合有機化合物（ａ）との混合物を使用
してもよい。
合物（ａ）の混合物捷たは少なくとも一種の単量体と少
なくとも一種の亜合有機化合物（ａ）との混合物を使用
してもよい。
モノカルボキシまたはヒドロキシヒドロカルビル類（ａ
）にはモノカルボン酸、フェノール類、およびアルコー
ル類があり、望ましくは炭素数１８以下、好ましくは１
０以下のものである。例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、吉草酸、安息香酸およびフェニル酢酸；フェノ
ールおよびクレゾール；メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノールおよ、びｎ−オクタツール等があ
る。アルコ−１し類が最も適しており、特にＣ１−０６
、好ましくけＣ２−Ｃ４アルコールである。
）にはモノカルボン酸、フェノール類、およびアルコー
ル類があり、望ましくは炭素数１８以下、好ましくは１
０以下のものである。例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、吉草酸、安息香酸およびフェニル酢酸；フェノ
ールおよびクレゾール；メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノールおよ、びｎ−オクタツール等があ
る。アルコ−１し類が最も適しており、特にＣ１−０６
、好ましくけＣ２−Ｃ４アルコールである。
モノカルボン酸類、フェノール類およびアルコール類の
混合物を使用してもよい。好ましくはモノカルボン酸類
、フェノール類は直鎖である。
混合物を使用してもよい。好ましくはモノカルボン酸類
、フェノール類は直鎖である。
ジカルボキシまたはヒドロキシヒドロカルビレンＭ（ａ
）の例トしてはジカルボン酸、ジヒトリツクフェノール
類、ヒドロキ）ジ酸類およびグリコール類、望ましくは
炭素数１８以下のもの、特に１０以下のもの暮１．２−
シクロヘキサンジカルボン酸、１．８−シクロヘキサン
シカ〃ポン酸およびｌ、４−シクロヘキサンジカルポン
酸、フタール酸、イソフタ−／Ｌ／酸、テレフタール酸
、４．４’−ジヒドロキシフェニル−２，２−プロパン
、レゾルシノール、キノールおよびオルンノール、乳酸
、２−ヒドロキシイソ醋酸、１０−ヒドロキシデカン酸
、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、１２−ヒドロキシ
−シス−９−オクタデカン酸、２−ヒドロキシシフ１．
４ ０ヘキサンカルボン酸、２−ヒドロキシ−２−フェノー
ル（Ｄ）プロピオン酸、ジフェニルヒドロキシ酢酸、２
−ヒドロキシ安息香酸、８−ヒドロキシ安息香酸および
４−ヒドロキシ安息香酸、グリコール、プロパンジオー
ル類およびブタンジオール類がある。グリコール類は最
も適しており、特にＣ２Ｃｅ 、好ましくけＣ２−Ｃ４
グリコール類である。ジカルボン酸類、ジヒトリツクフ
ェノール類、ヒドロキシ酸類およびグリコール類の混合
物を使用してもよい。好ま、シ〈はジカルボン酸類、ジ
ヒトリツクフェノール類、ヒドロキシ酸類およびグリコ
ール類は直鎖のものである。
）の例トしてはジカルボン酸、ジヒトリツクフェノール
類、ヒドロキ）ジ酸類およびグリコール類、望ましくは
炭素数１８以下のもの、特に１０以下のもの暮１．２−
シクロヘキサンジカルボン酸、１．８−シクロヘキサン
シカ〃ポン酸およびｌ、４−シクロヘキサンジカルポン
酸、フタール酸、イソフタ−／Ｌ／酸、テレフタール酸
、４．４’−ジヒドロキシフェニル−２，２−プロパン
、レゾルシノール、キノールおよびオルンノール、乳酸
、２−ヒドロキシイソ醋酸、１０−ヒドロキシデカン酸
、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、１２−ヒドロキシ
−シス−９−オクタデカン酸、２−ヒドロキシシフ１．
４ ０ヘキサンカルボン酸、２−ヒドロキシ−２−フェノー
ル（Ｄ）プロピオン酸、ジフェニルヒドロキシ酢酸、２
−ヒドロキシ安息香酸、８−ヒドロキシ安息香酸および
４−ヒドロキシ安息香酸、グリコール、プロパンジオー
ル類およびブタンジオール類がある。グリコール類は最
も適しており、特にＣ２Ｃｅ 、好ましくけＣ２−Ｃ４
グリコール類である。ジカルボン酸類、ジヒトリツクフ
ェノール類、ヒドロキシ酸類およびグリコール類の混合
物を使用してもよい。好ま、シ〈はジカルボン酸類、ジ
ヒトリツクフェノール類、ヒドロキシ酸類およびグリコ
ール類は直鎖のものである。
２以上のカルボキシまたはヒドロキシ基で置換された有
機化合物（ａ）の例はポリカルボン酸、ポリヒドリック
フェノール、ヒドロキシ酸およびポリヒドリックアルコ
ール類、ｉましくは炭素数１８以下、好ましくは１０以
下のものである。例えば脂肪族ポリオール類、例えばグ
リセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、
ソルビトール、ダルシトール、イノシトール、２−エチ
ル−２−ヒドロキン−メチルプロパン−１，８−ジオー
ルおよび１．２．６．−ヘキサントリオール；芳香族ポ
リオール類、例えば１．２．８．−トリヒドロキシベン
ゼン、１，２，４．−）リヒドロキシベンゼン、１．８
．５．−トリヒドロキシベンゼン；アルアリファティッ
クポリオール類電ヒドロキシ脂肪族、脂環族および芳香
族カルボン酸、例えばクレプス・サイクルの酸、即ちク
エン酸、りんご酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−８−メチ
ルｐ）こハく酸、アスコルビン酸、２．８−ジヒドロキ
シ安息香［，２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２．５−
ジヒドロキシ安息香酸、２．６−ジヒドロキシ安息香酸
、２，８．４−）ジヒドロキシ安息香酸、２，４．５−
） ＩＪヒドロキシ安息査酸、２゜４．６−）ジヒド
ロキシ安息香酸および８．４．５−）ジヒドロキシ安息
香酸等である。ポリカルボン酸類、ポリヒドリックフェ
ノール類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリックアルコ
ール類の混合物ヲ使用してもよい。好ましくはポリカル
ボン酸類、ポリヒドリックフェノール類、ヒドロキシ酸
類およびポリヒドリックアルコール類が直鎖のものであ
る。
機化合物（ａ）の例はポリカルボン酸、ポリヒドリック
フェノール、ヒドロキシ酸およびポリヒドリックアルコ
ール類、ｉましくは炭素数１８以下、好ましくは１０以
下のものである。例えば脂肪族ポリオール類、例えばグ
リセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、
ソルビトール、ダルシトール、イノシトール、２−エチ
ル−２−ヒドロキン−メチルプロパン−１，８−ジオー
ルおよび１．２．６．−ヘキサントリオール；芳香族ポ
リオール類、例えば１．２．８．−トリヒドロキシベン
ゼン、１，２，４．−）リヒドロキシベンゼン、１．８
．５．−トリヒドロキシベンゼン；アルアリファティッ
クポリオール類電ヒドロキシ脂肪族、脂環族および芳香
族カルボン酸、例えばクレプス・サイクルの酸、即ちク
エン酸、りんご酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−８−メチ
ルｐ）こハく酸、アスコルビン酸、２．８−ジヒドロキ
シ安息香［，２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２．５−
ジヒドロキシ安息香酸、２．６−ジヒドロキシ安息香酸
、２，８．４−）ジヒドロキシ安息香酸、２，４．５−
） ＩＪヒドロキシ安息査酸、２゜４．６−）ジヒド
ロキシ安息香酸および８．４．５−）ジヒドロキシ安息
香酸等である。ポリカルボン酸類、ポリヒドリックフェ
ノール類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリックアルコ
ール類の混合物ヲ使用してもよい。好ましくはポリカル
ボン酸類、ポリヒドリックフェノール類、ヒドロキシ酸
類およびポリヒドリックアルコール類が直鎖のものであ
る。
化ノー、外およびポリ置換有機化合物（ａ）の混合物を
用いて希釈組成物中に所望のレオロジー特性および放出
特性（ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を得て
もよい。
用いて希釈組成物中に所望のレオロジー特性および放出
特性（ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を得て
もよい。
望ましくは、化ノー、ジーまたはポリ不飽和環状（チオ
）エーテル（ｂ）け式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４け同一または異なっても
よい、水素原子またけ置換もしくは非置換のヒドロカル
ビルまたはヒドロカルビロキシ基を示す；Ｒ８は置換ま
たは非置換のメチレン、エチレンまたは１，８−プロピ
レン基；Ｒ５は有機化合物（ａ）と反応性である１価の
基または水素原子またはＣＩ Ｃ４アルキル基、Ｑは酸
素または硫黄原子およびＸは （式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基であり、Ｒは
Ｒ１と同意義；ａ、ｂ、Ｃおよびｄはｂまたはｄの少な
くとも１個が１であると云う条件で、３は０または１．
ｂは０または１％Ｃは１または２、ｄは０または１であ
シ、Ｘは加水分解可能なカルボン酸エステル、カーボネ
ートエステル、オキザレートエステル官能基またはアミ
ド同族体を示す。好ましくはＸけ−ｃｏｏ−またはイＨ
２ＯＣ０−を示す。）〕を有する。
）エーテル（ｂ）け式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４け同一または異なっても
よい、水素原子またけ置換もしくは非置換のヒドロカル
ビルまたはヒドロカルビロキシ基を示す；Ｒ８は置換ま
たは非置換のメチレン、エチレンまたは１，８−プロピ
レン基；Ｒ５は有機化合物（ａ）と反応性である１価の
基または水素原子またはＣＩ Ｃ４アルキル基、Ｑは酸
素または硫黄原子およびＸは （式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基であり、Ｒは
Ｒ１と同意義；ａ、ｂ、Ｃおよびｄはｂまたはｄの少な
くとも１個が１であると云う条件で、３は０または１．
ｂは０または１％Ｃは１または２、ｄは０または１であ
シ、Ｘは加水分解可能なカルボン酸エステル、カーボネ
ートエステル、オキザレートエステル官能基またはアミ
ド同族体を示す。好ましくはＸけ−ｃｏｏ−またはイＨ
２ＯＣ０−を示す。）〕を有する。
特に好ましい環状不協和エーテル類は、式：し式中、Ｒ
ＲおよびＲ４（これらは同一また１ ２ は異なってよい）およびＲ５は前記と同意義、Ｒ５は有
機化合物（ａ）と反応性であればいかなる基であってよ
い〕を有する。好ましい例はビニ／Ｌ／（チオ）エーテ
ルとエポキシ基である。
ＲおよびＲ４（これらは同一また１ ２ は異なってよい）およびＲ５は前記と同意義、Ｒ５は有
機化合物（ａ）と反応性であればいかなる基であってよ
い〕を有する。好ましい例はビニ／Ｌ／（チオ）エーテ
ルとエポキシ基である。
Ｒ５ｕ環状不飽和ビニｔｖ’（チオ）エーテル、特〔式
中、Ｒ’ Ｒ’ Ｒ’およびＲ′４は同一または異
ト２・８ なってもよく、ＲＲＲおよびＲと同意義、Ｍは−ｚｘ’
−１Ｑは酸素または硫黄原子、Ｘ′はＸと同意義、およ
び２は単結合またＦｉ炭炭素結合メノーオリゴ−または
ホモ〜もしくはコポリ（置換または非置換とドロカルビ
レンもしくはヒドロカルビレンオキシ）残基、例えば置
換もしくけ非置換の１リーレンまたはアルキレンオキシ
ド残基を表わす〕から誘導される基であるのが特に好ま
しい。
中、Ｒ’ Ｒ’ Ｒ’およびＲ′４は同一または異
ト２・８ なってもよく、ＲＲＲおよびＲと同意義、Ｍは−ｚｘ’
−１Ｑは酸素または硫黄原子、Ｘ′はＸと同意義、およ
び２は単結合またＦｉ炭炭素結合メノーオリゴ−または
ホモ〜もしくはコポリ（置換または非置換とドロカルビ
レンもしくはヒドロカルビレンオキシ）残基、例えば置
換もしくけ非置換の１リーレンまたはアルキレンオキシ
ド残基を表わす〕から誘導される基であるのが特に好ま
しい。
特に好ましい環状不飽和エーテル類はジヒドロビランア
ルデヒド類の一種または混合物をテイツチェンコ反応に
よる不均化反応に付して形成される反応生成物である。
ルデヒド類の一種または混合物をテイツチェンコ反応に
よる不均化反応に付して形成される反応生成物である。
これらの化合物は式：〔式中、ＲＲおよびＲ４け同一ま
たは異なつ１・ ２ でもよく、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ４と同意義であ
る。］で示される。これらの化合物の好ましい、ものは
アクロレイン四量体（Ｒ，は全て水素原子を表わす）で
ある。
たは異なつ１・ ２ でもよく、それぞれＲ１、Ｒ２およびＲ４と同意義であ
る。］で示される。これらの化合物の好ましい、ものは
アクロレイン四量体（Ｒ，は全て水素原子を表わす）で
ある。
Ｘが−ｃｏｏ−またけ−ＣＨ２０Ｃ〇−を含む環状不飽
和エーテル類は便宜的にはテイツチェンコ反応によって
生成する相当する不飽和アルデヒドの四量体から調製し
てもよい。典型的な化合物は式：％式％ Ｘが−ＣＯ〇−基を含む環式エーテルはエステル交換触
媒を用いる四量体とアルコールＲ５０Ｈとの反応によっ
て調製してもよい。反応式は、で示される。
和エーテル類は便宜的にはテイツチェンコ反応によって
生成する相当する不飽和アルデヒドの四量体から調製し
てもよい。典型的な化合物は式：％式％ Ｘが−ＣＯ〇−基を含む環式エーテルはエステル交換触
媒を用いる四量体とアルコールＲ５０Ｈとの反応によっ
て調製してもよい。反応式は、で示される。
Ｘが−ＣＨ２０Ｃ〇−基を含む環式エーテル類はエステ
ル交換触媒を用いて、低級アルキルカルボン酸エヌテル
Ｒ５Ｃ００Ｒ７（式中、Ｒ７け低級アルキル基を示す）
と四量体との反応によって調製してもよい。反応式は： で示される。
ル交換触媒を用いて、低級アルキルカルボン酸エヌテル
Ｒ５Ｃ００Ｒ７（式中、Ｒ７け低級アルキル基を示す）
と四量体との反応によって調製してもよい。反応式は： で示される。
それぞれの副生成物をＲ５Ｃ００Ｒ７ｔたはＲ５０Ｈで
エステル交換し、相当する以下の化合物を得てもよい。
エステル交換し、相当する以下の化合物を得てもよい。
相当するアミド類を同様にして調製してもよい。
Ｘは−ＣＯＯ−基を含む環式エーテル類は相当する不飽
和アルデヒドの二量体の緩和な酸化とそれに続く該塩、
例えば銀塩のエステル化によって得てもよい。
和アルデヒドの二量体の緩和な酸化とそれに続く該塩、
例えば銀塩のエステル化によって得てもよい。
メタカーボネート類およびオキザレート類をそれぞれ以
下のエステル化によって得てもよい。
下のエステル化によって得てもよい。
（クロロ蟻酸エステル類、例えばクロロ蟻酸エチルを用
いてもよい。） しかしながら、アクロレイン四量体は市販され、容易に
精製でき、かつ本発明の実施において特に満足すべきも
のであるアクロレインから容易に調製されることを特記
する。
いてもよい。） しかしながら、アクロレイン四量体は市販され、容易に
精製でき、かつ本発明の実施において特に満足すべきも
のであるアクロレインから容易に調製されることを特記
する。
本発明の特に好ましい誘導体は式：
〔式中、Ｒ８とＲ８は同一または異なる、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル基、Ｃ２０６ヒドロキシアルキル基またはホモ−
またはコポリ（プロピレンまりはブチレンオキシド）を
表わす〕を直する。
ルキル基、Ｃ２０６ヒドロキシアルキル基またはホモ−
またはコポリ（プロピレンまりはブチレンオキシド）を
表わす〕を直する。
化ノー、ジーまたはポリ不飽和環状（チオ）エーテ／ｌ
／（ｂ）は望ましくは式： 〔式中、Ｒｔ 、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５およびＱは前
記と同意義、Ｘは式： （式中％Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基を表わし、Ｒ
６はＲ１と同意義、ａ、ｂ、ｃはｂ−）ｃが１の条件下
でａはＯまたは１、ｂは０または１およびＣけ０または
１である〕を有する。
／（ｂ）は望ましくは式： 〔式中、Ｒｔ 、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５およびＱは前
記と同意義、Ｘは式： （式中％Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基を表わし、Ｒ
６はＲ１と同意義、ａ、ｂ、ｃはｂ−）ｃが１の条件下
でａはＯまたは１、ｂは０または１およびＣけ０または
１である〕を有する。
化ノー、ジーまたはポリ不鮎和塚状（チオ）エーテル（
ｂ）は相当する下記の不飽和アルデヒドの少々くとも一
つのダイマーのアルドール縮合生成物を含んでいてもよ
い。
ｂ）は相当する下記の不飽和アルデヒドの少々くとも一
つのダイマーのアルドール縮合生成物を含んでいてもよ
い。
特に
七ノー、ジーまたはポリ不飽和環状（チオ）エーテ／Ｖ
（ｂ）は更に少なくとも１個の不飽和アルデヒドと下
記のポリヒドロキシ化合物のポリビニルエーテルとのデ
ィールズーアルダー反応生成物を含んでいてもよい： 〔式中、Ｒ９はｎ価のｎ−ヒドロキシ化合物の炭イヒ水
素またはポリ（オキシ炭化水素）残基を表わす〕 重合可能な環状（チオ）エーテ／ｖ（１）は更に式：〔
式中、Ｒ１０はｎ価の非加水分解性橋かけ残基を表わす
〕を含んでいてもよい。
（ｂ）は更に少なくとも１個の不飽和アルデヒドと下
記のポリヒドロキシ化合物のポリビニルエーテルとのデ
ィールズーアルダー反応生成物を含んでいてもよい： 〔式中、Ｒ９はｎ価のｎ−ヒドロキシ化合物の炭イヒ水
素またはポリ（オキシ炭化水素）残基を表わす〕 重合可能な環状（チオ）エーテ／ｖ（１）は更に式：〔
式中、Ｒ１０はｎ価の非加水分解性橋かけ残基を表わす
〕を含んでいてもよい。
上記最後の４化合物は容易には加水分解されない本発明
組成物を生ずる。これらの使用は所望の加水分解速度を
有する本発明徐放性甜成物を提供する第１の方法を与え
る。
組成物を生ずる。これらの使用は所望の加水分解速度を
有する本発明徐放性甜成物を提供する第１の方法を与え
る。
与えられた加水分解安定性の程度は実際上、他の多くの
異なったメカニズムによっても行なわれる。即ち、アク
ロレイン四量体の同族体、例えばメタプクロレイン四量
体、アクロレイン／メタアクロレイン混合四量体はＲ４
が大きくなるにつれて増加する立体障害を加水分解可能
なエステルまたはアミド官能基Ｘに及ばし、それによっ
て誘導体の安定性を増加させる。七ノー、ジーおよびポ
リカルボキンおよびフェノール性水酸基置換炭化水素類
は加水分解し易く、その」二に触媒作用のある酸性の部
分を生ずる誘導体を形成する。誘導体〔ＸおよびＸ′（
これらは同一でも異なっていてもよい）Ｆｉ各々−ｃｏ
ｏ−または−ＣＨ２０Ｃ〇−基を表わし、２は置換また
は非置換のヒドロカルビレン基を表わす〕はまた加水分
解を容易にする。具体的には以下の化合物が例示される
。
異なったメカニズムによっても行なわれる。即ち、アク
ロレイン四量体の同族体、例えばメタプクロレイン四量
体、アクロレイン／メタアクロレイン混合四量体はＲ４
が大きくなるにつれて増加する立体障害を加水分解可能
なエステルまたはアミド官能基Ｘに及ばし、それによっ
て誘導体の安定性を増加させる。七ノー、ジーおよびポ
リカルボキンおよびフェノール性水酸基置換炭化水素類
は加水分解し易く、その」二に触媒作用のある酸性の部
分を生ずる誘導体を形成する。誘導体〔ＸおよびＸ′（
これらは同一でも異なっていてもよい）Ｆｉ各々−ｃｏ
ｏ−または−ＣＨ２０Ｃ〇−基を表わし、２は置換また
は非置換のヒドロカルビレン基を表わす〕はまた加水分
解を容易にする。具体的には以下の化合物が例示される
。
さらに、１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキ
シ基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する
水を比較的高いレベルで含有する。
シ基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する
水を比較的高いレベルで含有する。
ＲＲおよびＲ４はそれぞれ置換または装置１−２
換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基を表わ
す。その例は非ｆｄ換または７１０置換Ｃｔ −Ｃ４ア
ルキル、例えばメチルまたはエチル；非置換Ｃ６−Ｃ１
ｏアリールまたはアラルキル、例エバフェニルまたはベ
ンジル；およびオキシ同族体等がある。
す。その例は非ｆｄ換または７１０置換Ｃｔ −Ｃ４ア
ルキル、例えばメチルまたはエチル；非置換Ｃ６−Ｃ１
ｏアリールまたはアラルキル、例エバフェニルまたはベ
ンジル；およびオキシ同族体等がある。
Ｒ４の場合は基の大きさの増加は加水分解可能なエステ
Ｉｖまたはアミド官能基の立体障害を増加し、これによ
ってハイドロゲルの安定性を向上させる。
Ｉｖまたはアミド官能基の立体障害を増加し、これによ
ってハイドロゲルの安定性を向上させる。
しかしながら、調製および入手し易さの点でＲｔ、Ｒお
よびＲ４の少なくとも１個、好ましくは全でか水素原子
であるのが好ましい。基Ｒ８は七ノーまたはポリ置換エ
チレン基、好ましくは非置換エチレン基、即ちジヒドロ
（チア）ピラン誘導体であってもよい。
よびＲ４の少なくとも１個、好ましくは全でか水素原子
であるのが好ましい。基Ｒ８は七ノーまたはポリ置換エ
チレン基、好ましくは非置換エチレン基、即ちジヒドロ
（チア）ピラン誘導体であってもよい。
好ましい化合物（１）はエーテルである；即ち、Ｑが酸
素である上記式の化合物、特にジヒドロビラン類である
。
素である上記式の化合物、特にジヒドロビラン類である
。
式二Ｒ１１−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１
１は水素原子またはアルキμ基、ｎは数平均分子量ｉ
が１０００以下である数を示す）のポリエチル ングリコールの比率を組み入れて加水分解を容易にして
もよい。
１は水素原子またはアルキμ基、ｎは数平均分子量ｉ
が１０００以下である数を示す）のポリエチル ングリコールの比率を組み入れて加水分解を容易にして
もよい。
アクロレイン四量体を０ｌ−ｃ１２モノヒドリックアル
コ−Ｉｖ頬と反応させることによって形成される誘導体
は比較的高い沸点と周囲温度で低い蒸気圧を有するオイ
ルである。これらは比較的低い粘度（典型的には２０〜
２５°Ｃで１００〜８００ＣＰ’Ａ）で、注射による投
与を可能にし、−２０°Ｃ以下に冷却すると無色のガラ
スを形成する。２０°Ｃにおける密度は水のそれに近接
し、アルキル鎖長が増加するにつれて徐々に減少する。
コ−Ｉｖ頬と反応させることによって形成される誘導体
は比較的高い沸点と周囲温度で低い蒸気圧を有するオイ
ルである。これらは比較的低い粘度（典型的には２０〜
２５°Ｃで１００〜８００ＣＰ’Ａ）で、注射による投
与を可能にし、−２０°Ｃ以下に冷却すると無色のガラ
スを形成する。２０°Ｃにおける密度は水のそれに近接
し、アルキル鎖長が増加するにつれて徐々に減少する。
これらけ水および体液に不溶である。
本発明において、該誘導体が８５〜４０゛Ｃの温度およ
び標準圧力において液体であるのが好ましイカ、固体も
、充填４１ （ｉｍｐｌａｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌ ）
としておよび活性物質との共沈において興味深い。
び標準圧力において液体であるのが好ましイカ、固体も
、充填４１ （ｉｍｐｌａｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌ ）
としておよび活性物質との共沈において興味深い。
固体および液体誘導体はいずれも医薬的に許容し得る油
、例えばオリーブ油および本発明の低分子量誘導体で増
量し、それらの可塑性を増加し、あるいはその粘度を減
少させてもよく、またそれらから形成される徐放性組成
物の放出性を変えてもよい。
、例えばオリーブ油および本発明の低分子量誘導体で増
量し、それらの可塑性を増加し、あるいはその粘度を減
少させてもよく、またそれらから形成される徐放性組成
物の放出性を変えてもよい。
本発明の好ましい態様では、ボ量体付加物であって、（
ａ）対（ｂ）のモル比がｎ：１より大きくない（状 ｎは（ｂ）中の’ｈ＝重結合の数）誘導体を提供する。
ａ）対（ｂ）のモル比がｎ：１より大きくない（状 ｎは（ｂ）中の’ｈ＝重結合の数）誘導体を提供する。
さらに無用塑性ポリマーであって、（ａ）対（ｂ）のモ
ル比が＜ ２ｆ ｔ ＞’ ：、ｔより小さくない（ｎ
は（ｂ）中の環状二重結合の数であり、ｎ＞１である）
誘導体を与える。好ましくは、該誘導体はブロンステッ
ドまたはルイス酸の存在下に形成される。
ル比が＜ ２ｆ ｔ ＞’ ：、ｔより小さくない（ｎ
は（ｂ）中の環状二重結合の数であり、ｎ＞１である）
誘導体を与える。好ましくは、該誘導体はブロンステッ
ドまたはルイス酸の存在下に形成される。
本発明の別の観点によれば、ここに記載の誘導体および
活性物質、特に生物学的活性物質を含む組成物を提供す
る。活性物質は懸濁液、分散液捷たは溶液として該誘導
体と親密に混合する。活性物質を木発Φ１誘導体中に懸
濁した我々の係属出願（同日付英国出願第８１２９５７
５号）に従った徐放性組成物として存在させてもよい。
活性物質、特に生物学的活性物質を含む組成物を提供す
る。活性物質は懸濁液、分散液捷たは溶液として該誘導
体と親密に混合する。活性物質を木発Φ１誘導体中に懸
濁した我々の係属出願（同日付英国出願第８１２９５７
５号）に従った徐放性組成物として存在させてもよい。
注射の例として、この様な組成物は貯蔵部から活性物質
を時間調整して放出（典型的には１〜７日）するように
してもよい。しかしながら、この様な組成物は１〜８ケ
月ないしそれ以上の間、活性物質を放出するのが好まし
い。これらの放出速度の相異は前述のごとく誘導体を仕
立てることによって、あるいは後述するごときプロドラ
ッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）を形成することによって行な
ってもよい。
を時間調整して放出（典型的には１〜７日）するように
してもよい。しかしながら、この様な組成物は１〜８ケ
月ないしそれ以上の間、活性物質を放出するのが好まし
い。これらの放出速度の相異は前述のごとく誘導体を仕
立てることによって、あるいは後述するごときプロドラ
ッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）を形成することによって行な
ってもよい。
本発明は活性物質、特に、限定的ではないが、持続した
速度で放出し得る生物学的活性物質の処方に広く利用で
きる。本発明の徐放性組成物に加えてもよい生物学的活
性物質の例は、賦香剤、薬物、制菌剤、ウィルス撲滅剤
、虫撲滅剤、殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼
虫撲滅剤、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいけ皮
膚病治療薬、海洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵素
、ペプチド、微生物、植物水性培養塩分（ｐｌａｎｔｈ
ｙｄｒｏｃｕｌｔｕｒｅ ５ａｌｔｓ）、栄養素、防騙
剤、獣医、、−用ト′−７金属配合物（”ｅｔｅｒｉ“
ａｒｙ ｔｒａｃｅｍｅｔａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏ
ｎｓ） 、さらに他の農業用成畏促進剤（たとえば抗貧
血薬、同化ステロイドなど）等である。特に興味ある本
発明組成物は生物学的活性物質として少なくとも一種の
医薬を含むものである。
速度で放出し得る生物学的活性物質の処方に広く利用で
きる。本発明の徐放性組成物に加えてもよい生物学的活
性物質の例は、賦香剤、薬物、制菌剤、ウィルス撲滅剤
、虫撲滅剤、殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼
虫撲滅剤、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいけ皮
膚病治療薬、海洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵素
、ペプチド、微生物、植物水性培養塩分（ｐｌａｎｔｈ
ｙｄｒｏｃｕｌｔｕｒｅ ５ａｌｔｓ）、栄養素、防騙
剤、獣医、、−用ト′−７金属配合物（”ｅｔｅｒｉ“
ａｒｙ ｔｒａｃｅｍｅｔａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏ
ｎｓ） 、さらに他の農業用成畏促進剤（たとえば抗貧
血薬、同化ステロイドなど）等である。特に興味ある本
発明組成物は生物学的活性物質として少なくとも一種の
医薬を含むものである。
従って、本発明組成物は獣医を含む医学、外科、コンテ
クスッ（ｃｏｎｔｅｘｔｓ ）、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
クスッ（ｃｏｎｔｅｘｔｓ ）、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
本発明の徐放性組成物中に用いてもよい楽の典型的な例
は堕胎秦、例えばプロスタグランジン、催眠薬、鎮静剤
、トランキライサー、下熱薬、抗炎症薬、アレルギー治
療用調剤、例えば抗ヒスタミン剤、鎮咳鋼＠薬、抗痙撃
薬、筋弛緩剤、抗腫馬刺、例えば悪性腫瘍を治療する薬
物、局所麻酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬ある
いは皮膚病治療薬、利尿楽、例えばヨウィヒカリウムの
ようにカリウムを含む薬物、精神病治療薬、例えば繰う
つ病治療に用いるリチウム含有製剤、あるいは精神分裂
病に用いるプロスタグランジン含有製剤、抗痙す楽、抗
潰瘍楽、抗菌剤を含めて病原体伝染治療用の種々の物質
を含有する製剤、例えば子宮楽（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚ
ｏｌｅ）、駆虫薬そして他の殺菌剤、抗マラリア剤、心
臓血管用製剤、ホルモン含有製剤、例えば男性ホルモン
（ａｎｃｌｒｏｇｅｎ ）、発情ホルモン（ｅｓｔｒｏ
ｇｅｎ）そして黄体ホルモン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ
ｅ）を含む製剤、女性ホルモンのような明白なステロイ
ド、交感神経興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤
、種々のタイプの効果を示す酵素を含有する製剤、例え
ばキモトリプシンを含む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えば
アスピリン、また線虫撲滅剤や池の獣医学用製剤を含み
、その他の多くのタイプの効果を示す集品がある。
は堕胎秦、例えばプロスタグランジン、催眠薬、鎮静剤
、トランキライサー、下熱薬、抗炎症薬、アレルギー治
療用調剤、例えば抗ヒスタミン剤、鎮咳鋼＠薬、抗痙撃
薬、筋弛緩剤、抗腫馬刺、例えば悪性腫瘍を治療する薬
物、局所麻酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬ある
いは皮膚病治療薬、利尿楽、例えばヨウィヒカリウムの
ようにカリウムを含む薬物、精神病治療薬、例えば繰う
つ病治療に用いるリチウム含有製剤、あるいは精神分裂
病に用いるプロスタグランジン含有製剤、抗痙す楽、抗
潰瘍楽、抗菌剤を含めて病原体伝染治療用の種々の物質
を含有する製剤、例えば子宮楽（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚ
ｏｌｅ）、駆虫薬そして他の殺菌剤、抗マラリア剤、心
臓血管用製剤、ホルモン含有製剤、例えば男性ホルモン
（ａｎｃｌｒｏｇｅｎ ）、発情ホルモン（ｅｓｔｒｏ
ｇｅｎ）そして黄体ホルモン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ
ｅ）を含む製剤、女性ホルモンのような明白なステロイ
ド、交感神経興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤
、種々のタイプの効果を示す酵素を含有する製剤、例え
ばキモトリプシンを含む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えば
アスピリン、また線虫撲滅剤や池の獣医学用製剤を含み
、その他の多くのタイプの効果を示す集品がある。
活性物鎗の混合物を徐放性組成物中に加えてもよい。
本発明徐放性組成物は活性物質として少なくとも一部の
天然または合成ステロイド性ホルモン、例えばエストロ
ゲンまたはプロゲストゲンを適当に含む避妊用組成物と
して使用してもよい。好ましいプロゲストゲン類は天然
プロゲステロンおよび合成同族体、例えば１１−デヒド
ロプロゲステロン、デラルチン、２１−フルオロ−１７
−アセドキシー６−α−メチルプロゲステロン、酢酸メ
トロキシプロゲステロン、酢酸メストラール、酢酸クロ
ルマシノン、エチステロン、ジアンプロン、Ａ−ノルプ
ロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、２１−ノル
プロゲステロン、ノルメタンドロン、ノルエチンドロン
、ノルエチンドロンとその酢酸塩、ＤＬ−およびＤ−ノ
ルジエストレル、ノルジニストリエノン、二＃：殻エチ
ノジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロゲステロ
ン、ノルパイノドレル、酢酸キングエストラノー 。
天然または合成ステロイド性ホルモン、例えばエストロ
ゲンまたはプロゲストゲンを適当に含む避妊用組成物と
して使用してもよい。好ましいプロゲストゲン類は天然
プロゲステロンおよび合成同族体、例えば１１−デヒド
ロプロゲステロン、デラルチン、２１−フルオロ−１７
−アセドキシー６−α−メチルプロゲステロン、酢酸メ
トロキシプロゲステロン、酢酸メストラール、酢酸クロ
ルマシノン、エチステロン、ジアンプロン、Ａ−ノルプ
ロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、２１−ノル
プロゲステロン、ノルメタンドロン、ノルエチンドロン
、ノルエチンドロンとその酢酸塩、ＤＬ−およびＤ−ノ
ルジエストレル、ノルジニストリエノン、二＃：殻エチ
ノジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロゲステロ
ン、ノルパイノドレル、酢酸キングエストラノー 。
ル、ノルエチンドロンとその酢酸塩及びエナンチｉ酸ｉ
、４ｅａアナゲステロン、メトロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエストレノール及びアリルジノゲスドール
、があげられるがプロゲステロンが好ましい。発情ホル
モン（エストロゲン）としては、天然のβ−エストラジ
オール、及びその合成類似物（主としてエチニ／ｌ／エ
ストラジオ−Ｉしあるいけメストラノーｖなど）（β−
エストラジオールの方がより好ましいが）などが適当に
あげられる。
、４ｅａアナゲステロン、メトロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエストレノール及びアリルジノゲスドール
、があげられるがプロゲステロンが好ましい。発情ホル
モン（エストロゲン）としては、天然のβ−エストラジ
オール、及びその合成類似物（主としてエチニ／ｌ／エ
ストラジオ−Ｉしあるいけメストラノーｖなど）（β−
エストラジオールの方がより好ましいが）などが適当に
あげられる。
本発明の徐放性組成外は糖尿病、悪婢１貧血の処置にも
有用であり、ここでは例えばインシュリンおよびコバラ
ミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよい。
有用であり、ここでは例えばインシュリンおよびコバラ
ミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよい。
さらに本発明の徐放性組成外は熱帯性疾病、例えばマラ
リア、癩、住血啜虫症および肝吸虫症の予防および治療
に特に適している。本発明にょる放出組成物中の生物活
性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理に使用し得る薬
剤の例としてはキニン、スルホンアミド類、リファムシ
ン、クロルアミド、チアンブトシン、クロルフェニル誘
４体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタミン
、スルファジアジン、トリメトプリム、キノリン誘４体
、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキン、プリマキ
ンおよびアモジキン、バラロサニリン、スルファメチゾ
ール、キナクリン、ダプソン、ソジウムスμホギソン、
スルフニトロン、ソジウムΦヒドノ力ルベイトおよび大
風子酸ナトリウム等がある。特に有効な薬剤はシログア
ニル、とにタミンおよびスルファジアジンである。
リア、癩、住血啜虫症および肝吸虫症の予防および治療
に特に適している。本発明にょる放出組成物中の生物活
性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理に使用し得る薬
剤の例としてはキニン、スルホンアミド類、リファムシ
ン、クロルアミド、チアンブトシン、クロルフェニル誘
４体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタミン
、スルファジアジン、トリメトプリム、キノリン誘４体
、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキン、プリマキ
ンおよびアモジキン、バラロサニリン、スルファメチゾ
ール、キナクリン、ダプソン、ソジウムスμホギソン、
スルフニトロン、ソジウムΦヒドノ力ルベイトおよび大
風子酸ナトリウム等がある。特に有効な薬剤はシログア
ニル、とにタミンおよびスルファジアジンである。
本発、明の徐放性組成物は獣医術への適用にも適してい
る。例えば通常の抗菌活性のた給の、および修生のアナ
プラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製；外部寄生体、例
えば白蟻、および内部寄生体、例えば節足動物、発育の
停止した幼虫段階のネマトーダ、ラングウオーム（ｌｕ
ｎｇｗｏｒｍｓ ） 、一般のストロンギルヌ類等の両
方に対して広範囲の活性を提供するための調製：これら
はアベルメクチン類を含んでいてもよい；トレモトーテ
（ｔｒｅｍｏｔｏｄｅ）、セストープおよび回虫（ｒｏ
ｕｎｄｗｏｒｍ） １５染に対する活性の提供用調製：
これらはアミドカ−ブおよびブラシカンチルを含んでい
てもよい；修生中のタイレリアに対する活性の提供用調
製：これはメックトンのごとき生物学的に活性なナフト
キノン類を含んでいてもよい；修生、馬および犬のバベ
シオシスに対する活性提供用調製：これはベレニル、ア
ミドカーブおよびジアンプロンを含んでもよい１羊およ
び仔羊の肝吸虫類およびヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈ
ｕｓ ）種に対する活性の提供用調製：これはクロサン
チルを含んでもよい；が包含される。
る。例えば通常の抗菌活性のた給の、および修生のアナ
プラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製；外部寄生体、例
えば白蟻、および内部寄生体、例えば節足動物、発育の
停止した幼虫段階のネマトーダ、ラングウオーム（ｌｕ
ｎｇｗｏｒｍｓ ） 、一般のストロンギルヌ類等の両
方に対して広範囲の活性を提供するための調製：これら
はアベルメクチン類を含んでいてもよい；トレモトーテ
（ｔｒｅｍｏｔｏｄｅ）、セストープおよび回虫（ｒｏ
ｕｎｄｗｏｒｍ） １５染に対する活性の提供用調製：
これらはアミドカ−ブおよびブラシカンチルを含んでい
てもよい；修生中のタイレリアに対する活性の提供用調
製：これはメックトンのごとき生物学的に活性なナフト
キノン類を含んでいてもよい；修生、馬および犬のバベ
シオシスに対する活性提供用調製：これはベレニル、ア
ミドカーブおよびジアンプロンを含んでもよい１羊およ
び仔羊の肝吸虫類およびヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈ
ｕｓ ）種に対する活性の提供用調製：これはクロサン
チルを含んでもよい；が包含される。
本発明の特に好ましい態様は有機仕合物（ａ）の少々く
とも一部が化ノー、ジーまたけホリカＶホキーシ、とド
ロキシまたけメルカプトｗ換生物学的活性化合物を含む
プロドラッグ組成物を提供する点にある。
とも一部が化ノー、ジーまたけホリカＶホキーシ、とド
ロキシまたけメルカプトｗ換生物学的活性化合物を含む
プロドラッグ組成物を提供する点にある。
この様な生物学的活性仕合物としてはヒトロキシル化ス
テロイド、例工ばノルエチステロンまたはレボ−ノルゲ
ストレル；プロスタグランジン類、例えばＰＧＥ１．Ｐ
ＧＦｌα、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＥ３、ＰＧＦａ
ａ、１５−メチルＰＧＦ２．１６．１６−ジメチＶＰＧ
Ｅ２．１６−フエツキシー１７．１８゜１９．２０−テ
トラマー−ＰＧＥ２．１６．１６−ジｌチｔｖ−ｔｒａ
ｎｓ−Ａ”−ＰＧＥおよび１６−（８−トリフルオロメ
チルフェノキシ）−１７，１８，ｌ ９゜２０−テトラ
ノー１ｖ−ＰＧＦ ２α層およびアセチルサリチル酸等
が為る。前述の置換炭化水素類のある種のものはアルキ
ルフェノールのごとくそれ自体で生物学的に活性である
。
テロイド、例工ばノルエチステロンまたはレボ−ノルゲ
ストレル；プロスタグランジン類、例えばＰＧＥ１．Ｐ
ＧＦｌα、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＥ３、ＰＧＦａ
ａ、１５−メチルＰＧＦ２．１６．１６−ジメチＶＰＧ
Ｅ２．１６−フエツキシー１７．１８゜１９．２０−テ
トラマー−ＰＧＥ２．１６．１６−ジｌチｔｖ−ｔｒａ
ｎｓ−Ａ”−ＰＧＥおよび１６−（８−トリフルオロメ
チルフェノキシ）−１７，１８，ｌ ９゜２０−テトラ
ノー１ｖ−ＰＧＦ ２α層およびアセチルサリチル酸等
が為る。前述の置換炭化水素類のある種のものはアルキ
ルフェノールのごとくそれ自体で生物学的に活性である
。
全ての有機化合物（ａ）が生物学的に活性な化合物であ
るときけ、プロドラッグ組成物は固体であってもよい。
るときけ、プロドラッグ組成物は固体であってもよい。
有機化合物（ａ）の一部、好ましくは少なくとも等モル
量が、化ノー、ジーまたはポリカルボキシ、ヒドロキシ
またはメルカプト置換炭イし水素、例えばトリヒトリッ
゛り、ジヒトリックマタハモノヒドリックアルコールで
あり、そして好ましくは前述のモル比を用いるとき、プ
ロドラッグ組成物は昧水性または親水性液体であってよ
い。この方法では固体の生物学的活性化合物は液体の処
方にしてもよく、また医薬の要請にかなった親油性を持
たせてもよい。
量が、化ノー、ジーまたはポリカルボキシ、ヒドロキシ
またはメルカプト置換炭イし水素、例えばトリヒトリッ
゛り、ジヒトリックマタハモノヒドリックアルコールで
あり、そして好ましくは前述のモル比を用いるとき、プ
ロドラッグ組成物は昧水性または親水性液体であってよ
い。この方法では固体の生物学的活性化合物は液体の処
方にしてもよく、また医薬の要請にかなった親油性を持
たせてもよい。
け該誘導体相互におよび／または１柿ないしそれ以上の
常套の注射可能な希釈剤、例えばオリーブ油との混合物
中に溶解または分散してもよい。本発明液体プロドラッ
グはマスターバッチ後、本発明誘導体または該誘導体相
互および／または一種ないしそれ以上の常套の注射可能
な希釈剤、例えハオリーフ油で希釈してもよい。液体プ
ロドラッグはまた結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ）誘導体
中の結合生物学的活性化合物用界面活性剤としても作用
する。
常套の注射可能な希釈剤、例えばオリーブ油との混合物
中に溶解または分散してもよい。本発明液体プロドラッ
グはマスターバッチ後、本発明誘導体または該誘導体相
互および／または一種ないしそれ以上の常套の注射可能
な希釈剤、例えハオリーフ油で希釈してもよい。液体プ
ロドラッグはまた結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ）誘導体
中の結合生物学的活性化合物用界面活性剤としても作用
する。
この方法において、不溶性のまたは貧溶解性生物学的活
性化合物の実質的な量を本発明誘導体に均一に分散して
もよい。他の生物学的に活性な化合物および他のプロド
ラッグさえもこの組成物に加えてもよい。
性化合物の実質的な量を本発明誘導体に均一に分散して
もよい。他の生物学的に活性な化合物および他のプロド
ラッグさえもこの組成物に加えてもよい。
生物学的に活性な化合物がチミンまたけアミド輩、特に
脂肪族アミノまたはγミド基を含み、かつ誘導体がカル
ボン酸エステル基を含むときは、このエステル基は生物
学的に活性な化合物をプロドラッグ中に結合するアミノ
基によって置換してもよい。これは置換炭（ｒ水素の全
てが生物学的活性化合物でないときまたは置換炭化水素
の少なくとも一部が同一または異なった生物学的活性物
質であるときに得てもよい。
脂肪族アミノまたはγミド基を含み、かつ誘導体がカル
ボン酸エステル基を含むときは、このエステル基は生物
学的に活性な化合物をプロドラッグ中に結合するアミノ
基によって置換してもよい。これは置換炭（ｒ水素の全
てが生物学的活性化合物でないときまたは置換炭化水素
の少なくとも一部が同一または異なった生物学的活性物
質であるときに得てもよい。
本発明の別の特徴は動物または人間の患者の予防、治療
または瞳奸法に使用するための前述の徐放性組成物！提
供する。
または瞳奸法に使用するための前述の徐放性組成物！提
供する。
本発明はここに記載の徐放性組成物の有効量を患者に投
与する、動物または人間の患者の例えば避妊のための予
防または治療法を提供する。
与する、動物または人間の患者の例えば避妊のための予
防または治療法を提供する。
本発明はまた少なくとも一種の単量体または重化ノー、
ジーまたけポリ−および中和のまた両性の活性水素原子
含有有機化合物を少なくとも一種の化ノー、ジーまたは
ポリ不飽和（チオ）エーテルと、所望によりプロンステ
ッドｔたｈｙイス酸の存狛下に反応させることを特徴と
する誘導体、特にここに記載の液状希釈剤の調製法を提
供する。
ジーまたけポリ−および中和のまた両性の活性水素原子
含有有機化合物を少なくとも一種の化ノー、ジーまたは
ポリ不飽和（チオ）エーテルと、所望によりプロンステ
ッドｔたｈｙイス酸の存狛下に反応させることを特徴と
する誘導体、特にここに記載の液状希釈剤の調製法を提
供する。
本発明方法は一７０°Ｃ〜１２０’ｆｌの１ｌｉＡ度で
実施してもよいが、好ましくは高い温度、例えば５０゛
〜１１０°Ｃ１好適には６０〜１００°Ｃ１特に７０〜
９０°Ｃで行なう。常温または自己発生的な（ａｕｔｏ
ｇｅｎｏｕｓ ）圧力を用いてもよい。
実施してもよいが、好ましくは高い温度、例えば５０゛
〜１１０°Ｃ１好適には６０〜１００°Ｃ１特に７０〜
９０°Ｃで行なう。常温または自己発生的な（ａｕｔｏ
ｇｅｎｏｕｓ ）圧力を用いてもよい。
適当なブロンステッドお−よびルイス酸には、反ソ
酸、硫酸、トシル酸、プロシル酸およびそのメタノール
付加物、三弗化硼素等がある８好ましいルイス酸は三弗
化硼素およびそのエテレイト、三基イｒ硼素、三Ｋ（ヒ
硼素、四塩住フルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩
化ガリウム、四、塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化錫
および塩化第二鉄等であり、塩化第二鉄が好ましい。反
応混合物の総重量にもとづき０．０１〜２％、特に０．
０４〜１％が好ましい。
付加物、三弗化硼素等がある８好ましいルイス酸は三弗
化硼素およびそのエテレイト、三基イｒ硼素、三Ｋ（ヒ
硼素、四塩住フルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩
化ガリウム、四、塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化錫
および塩化第二鉄等であり、塩化第二鉄が好ましい。反
応混合物の総重量にもとづき０．０１〜２％、特に０．
０４〜１％が好ましい。
有機化合物（ａ）、、□例えば化ノー、ジー、ポリカル
ボキシ、七ドロキシまたはメルカプト炭化水素が不溶性
であるとき、ポリ力！レボン酸の場合、環状不皓和（チ
オ）エーテＡ／またはそれらの混合物の場合しばしはで
めるが、マスよりも溶媒反応場を用いる必要がある。
ボキシ、七ドロキシまたはメルカプト炭化水素が不溶性
であるとき、ポリ力！レボン酸の場合、環状不皓和（チ
オ）エーテＡ／またはそれらの混合物の場合しばしはで
めるが、マスよりも溶媒反応場を用いる必要がある。
多数の有１１（ｊ合物（ａ）、例えばモノ−、ジー、ポ
リカνボキシ、ヒドロキシまたはメルカプト炭化水素が
使用されるときけ、仕学蓋論および添加順序が重要であ
る。例えば、アクロレイン四量体のエチルプロピＡ／ま
たはプロピルブチル混合γセター〃を卵製するためには
マクロレイン四量体と等−七ｌし量のアルコール類の一
つ（例えばそれぞれエタノールまたはプロパツール）と
を反応させ、次いで等モル量の他のアルコールと反応さ
せるのが好ましい。
リカνボキシ、ヒドロキシまたはメルカプト炭化水素が
使用されるときけ、仕学蓋論および添加順序が重要であ
る。例えば、アクロレイン四量体のエチルプロピＡ／ま
たはプロピルブチル混合γセター〃を卵製するためには
マクロレイン四量体と等−七ｌし量のアルコール類の一
つ（例えばそれぞれエタノールまたはプロパツール）と
を反応させ、次いで等モル量の他のアルコールと反応さ
せるのが好ましい。
同様にアクロレイン四量体８モルをグリセロール１モル
と反応させて、式： の化合物を得、これをアルコ−）ｖ８モルと反応させて
本発明のオイルを提供する。
と反応させて、式： の化合物を得、これをアルコ−）ｖ８モルと反応させて
本発明のオイルを提供する。
活性物質が遊離アミノ基を含み、反応混合物に溶解する
之きはこれはこの反応を防ぐことができる。従ってこの
様な活性物質を工程完了前に組成物中に加えるときけ、
それは（ａ）不溶性にするか（ｂ）可溶性の第４級アン
モニウム地に変えねばならない。いずれもその場で（ｉ
ｎｓｉｃｕ）行なってよい。
之きはこれはこの反応を防ぐことができる。従ってこの
様な活性物質を工程完了前に組成物中に加えるときけ、
それは（ａ）不溶性にするか（ｂ）可溶性の第４級アン
モニウム地に変えねばならない。いずれもその場で（ｉ
ｎｓｉｃｕ）行なってよい。
＜ｃ）ａｍ化合物（ａ）として活性物質を前述のプロド
ラッグとしての誘導体に加えることが意図されていると
き、または（ｄ）最終組成物の粘度がその中に活性物質
の満足すべき分散を達成するにはａ−まりに高いときは
、工程完了前に活性物質を加えてもよい。後者の場合、
残存する酸またけ酸触媒を中和するに十分な量のｔ基を
加え；活性物質をそれらと混合し更に新しい触媒を加え
て反応を続ける。
ラッグとしての誘導体に加えることが意図されていると
き、または（ｄ）最終組成物の粘度がその中に活性物質
の満足すべき分散を達成するにはａ−まりに高いときは
、工程完了前に活性物質を加えてもよい。後者の場合、
残存する酸またけ酸触媒を中和するに十分な量のｔ基を
加え；活性物質をそれらと混合し更に新しい触媒を加え
て反応を続ける。
以下、実施例をあげて本発明を説明する。
アクロレイン四量体（カナディアン・インダストリーズ
・リミテッドより市販）を窒素ゲス雰囲気下、注意深く
三段階減圧蒸溜した。１７８〜８０℃で蒸溜１．た中間
面分を集め、不活性雰囲気下、実施例で使用し易いよう
小さなガラスγンプＭ中に封入した。
・リミテッドより市販）を窒素ゲス雰囲気下、注意深く
三段階減圧蒸溜した。１７８〜８０℃で蒸溜１．た中間
面分を集め、不活性雰囲気下、実施例で使用し易いよう
小さなガラスγンプＭ中に封入した。
分解の危険なしに蒸溜し得た全ての反応剤を再蒸溜し、
集め、使用前に不活性雰囲気下で封入した。グリコ−Ａ
／類を室温、窒素ガス雰囲気で減圧下ＶＣ４時間保持す
ることにより乾燥し、不活性雰囲気下に封入した。
集め、使用前に不活性雰囲気下で封入した。グリコ−Ａ
／類を室温、窒素ガス雰囲気で減圧下ＶＣ４時間保持す
ることにより乾燥し、不活性雰囲気下に封入した。
無水塩化第２鉄（γルトリツヒから市販）冷フィンガー
ーコｙデンサー（ｃｏｌｄ ｆｉｎｇｅｒ ｃｏｎ−ｄ
ｅｎｓｅｒ）中に昇華し、根跡量の水を除去した。
ーコｙデンサー（ｃｏｌｄ ｆｉｎｇｅｒ ｃｏｎ−ｄ
ｅｎｓｅｒ）中に昇華し、根跡量の水を除去した。
実施例１
アクロレインテトラマー７．８６ｙに無水塩化第二鉄０
．１重量％含有乾燥メタノール２．２４ｙＣ例 、え
ばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。次いで
混合物を７０℃で１．５時間密閉容器に保持した。
．１重量％含有乾燥メタノール２．２４ｙＣ例 、え
ばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。次いで
混合物を７０℃で１．５時間密閉容器に保持した。
得られた透明オイルは定性的に出発物質のアクロレイン
テトラマーより粘性を有した。このオイルは１６４５備
−１における＞ Ｃ＝ Ｃ＜ 固有のＩＲ吸収が見ら
れなかった。このことはアクロレインテトラマーの二重
結合が完全に結合したことを示す。
テトラマーより粘性を有した。このオイルは１６４５備
−１における＞ Ｃ＝ Ｃ＜ 固有のＩＲ吸収が見ら
れなかった。このことはアクロレインテトラマーの二重
結合が完全に結合したことを示す。
実施例２
アクロレインテトラマー３８．８！Ｍを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥メタノール１１．１０２に添加し
、次−いて混合物を７５℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
０．１重量％含有乾燥メタノール１１．１０２に添加し
、次−いて混合物を７５℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
得られた澄んだオレンジ色のオイルは１６４５ａａ−’
Ｉｃ ’に ケる＞Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さな
かった。
Ｉｃ ’に ケる＞Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さな
かった。
実施例３
アクロレインテトラマー１４０．９９Ｆを無水塩化第二
鉄０．１重量％含有乾燥エタノール５８．０２２に添加
し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
鉄０．１重量％含有乾燥エタノール５８．０２２に添加
し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
２１℃で密度１．０７５Ｍ備 および１３０センチポイ
ズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。このオイルは１６４
５υ−１における〉Ｃ＝Ｃく固有のＩＲ吸収を示さなか
った。
ズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。このオイルは１６４
５υ−１における〉Ｃ＝Ｃく固有のＩＲ吸収を示さなか
った。
実施例４
アクロレインテトラマー１．４７ｐを無水塩化第二鉄０
．１重量％含有乾燥エタノール３．０Ｏｆに添加し、次
いで混合物を８０℃で７時間密閉容器に保持した。
．１重量％含有乾燥エタノール３．０Ｏｆに添加し、次
いで混合物を８０℃で７時間密閉容器に保持した。
得られた澄んだ薄茶色のオイルは１６４５ｍにおける＞
Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さなかった。
Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さなかった。
実施例５
アクロレインテトラマー３０．５０ｆを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥エタノール１４．６０ｇを添加し
、次いで７５℃で２．５時間密閉容器に保持した。
０．１重量％含有乾燥エタノール１４．６０ｇを添加し
、次いで７５℃で２．５時間密閉容器に保持した。
得られた澄んだ薄茶色のオイルは１６４５ ａｍ ’に
おける〉Ｃ＝Ｃ，固有のＩＲ吸収を示さなかった。
おける〉Ｃ＝Ｃ，固有のＩＲ吸収を示さなかった。
実施例６
無水塩化第二鉄ｏ、ａｉｓｇを室温で乾燥エタノール４
１．５０ｆに溶解して０．１重量％溶液を形成した。次
いでアクロレインテトラマー１００Ｆを攪拌下に徐々に
エタノール溶液に添加した。そのようにして得られた澄
んだ黄色の液体を５０〜６０℃で０．５時間最初に加熱
した後８０℃で３時間加熱した。得られた澄んだ黄色の
オイルは１６４５ａ における＼Ｃ＝Ｃ／固有のＩＲ吸
収を示さな／ かった。
１．５０ｆに溶解して０．１重量％溶液を形成した。次
いでアクロレインテトラマー１００Ｆを攪拌下に徐々に
エタノール溶液に添加した。そのようにして得られた澄
んだ黄色の液体を５０〜６０℃で０．５時間最初に加熱
した後８０℃で３時間加熱した。得られた澄んだ黄色の
オイルは１６４５ａ における＼Ｃ＝Ｃ／固有のＩＲ吸
収を示さな／ かった。
次ぎにこのオイルを最初に塩基性アルミナカラムを通す
ことにより酸性触媒を中和し、次いでクガルルーア（Ｋ
ｕｇａｌ ｒｕｈｒ ）蒸留ユニットで真空蒸留により
精製して澄んだ粘性の無色のオイル（０，１■Ｈ１で沸
点１７０〜１７５℃）を得た。この生成を有すると考え
られる。以下の分析はこれに矛盾しない。
ことにより酸性触媒を中和し、次いでクガルルーア（Ｋ
ｕｇａｌ ｒｕｈｒ ）蒸留ユニットで真空蒸留により
精製して澄んだ粘性の無色のオイル（０，１■Ｈ１で沸
点１７０〜１７５℃）を得た。この生成を有すると考え
られる。以下の分析はこれに矛盾しない。
計算値（４） 測定値（ト）
重量分析：ｃ ６０．７３ ６０．７６Ｈ８，
９１９，００ ＩＲ：１０？５．１０６１および１０３１ ｔｘｓ−’
：テトラヒドロピランのバンド ヒドロキシル吸収帯中にバンドなし オレフィン系不飽和吸収帯中にバンド゛なし ’Ｈ−ＮＭＲ：δ１．１−１．３ ＣＨ３δ１．５
１．９ ＣＨ２（環） δ３．３−４．２ −ＣＨ２−（エステルおよびエチル
） δ４．４−４．６ ）−ＣＨ（’ δ４．８−５．０） 実施例７ アクロレインテトラマー４５．３９Ｆを無水塩化第二鉄
゛０．１重量％含有乾燥ｎ−ブタノールａｏ、ｏ。
９１９，００ ＩＲ：１０？５．１０６１および１０３１ ｔｘｓ−’
：テトラヒドロピランのバンド ヒドロキシル吸収帯中にバンドなし オレフィン系不飽和吸収帯中にバンド゛なし ’Ｈ−ＮＭＲ：δ１．１−１．３ ＣＨ３δ１．５
１．９ ＣＨ２（環） δ３．３−４．２ −ＣＨ２−（エステルおよびエチル
） δ４．４−４．６ ）−ＣＨ（’ δ４．８−５．０） 実施例７ アクロレインテトラマー４５．３９Ｆを無水塩化第二鉄
゛０．１重量％含有乾燥ｎ−ブタノールａｏ、ｏ。
ｆに添加し、次いで混合物を８０℃で７０分連続攪拌し
て保持した。
て保持した。
２１℃で密度１．０２０ ｆｔｘｔ−”、粘度１２５セ
ンチポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルは１
６４５ｍ−目こおけるゝＣ＝Ｃ／固有のＩＲ吸収／ を示さなかった。
ンチポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルは１
６４５ｍ−目こおけるゝＣ＝Ｃ／固有のＩＲ吸収／ を示さなかった。
実施例８
アクロレインテトラマー４３．３９ｙを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥ブタン−２−オール３０．０（ｌ
に添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器中で
連続攪拌して保持した。
０．１重量％含有乾燥ブタン−２−オール３０．０（ｌ
に添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器中で
連続攪拌して保持した。
得られたオイルは１６４５− におけるゝＣ＝／
Ｃく固有のＩＲ吸収を示さなかった。
実施例９
アクロレインテトラマー２３．１０ｙを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタツール２６．９０ｆに
添加し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器中
で保持した。
０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタツール２６．９０ｆに
添加し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器中
で保持した。
２２℃で密度０．９６ ｔｘ ”および粘度１７０セン
チポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルはＩ
Ｑ ４５ ａｓ−’における＞Ｃ＝Ｃ＜固有）ＩＲ吸収
を示さなかった。
チポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルはＩ
Ｑ ４５ ａｓ−’における＞Ｃ＝Ｃ＜固有）ＩＲ吸収
を示さなかった。
実施例１０
アクロレインテトラマー１．７２ｔをＰ＝）ルエンスル
ホン酸０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタツール２．００
ｆに添加し、次いで混合物を８０℃で６時間密閉容器中
で保持した。
ホン酸０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタツール２．００
ｆに添加し、次いで混合物を８０℃で６時間密閉容器中
で保持した。
得られた澄んだ淡黄色のオイルは１６４５ｄｌｌ−’に
おけるゝＣ＝Ｃ／固有のＩＲ吸収を示さなかった。
おけるゝＣ＝Ｃ／固有のＩＲ吸収を示さなかった。
／
実施例１１
アクロレインテトラマー１６．４５５ｐを無水塩化第二
鉄０．１重量％含有溶融ｎ−ドデカノール２７．３３４
ｆに添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器に
保持した。
鉄０．１重量％含有溶融ｎ−ドデカノール２７．３３４
ｆに添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器に
保持した。
２２℃で密度０．９４４Ｆ国−３および粘度１８０セン
チポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た（融点−７℃）
。オイルは１６４５（Ｉｌｌ における、Ｃ＝Ｃ８固
有のＩＲ吸収を示さびかった。
チポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た（融点−７℃）
。オイルは１６４５（Ｉｌｌ における、Ｃ＝Ｃ８固
有のＩＲ吸収を示さびかった。
／
アクロレインテトラマー４．５８７ｐを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有溶融ｎ−オクタデカノール１１．００
２Ｆに添加し、次いで混合物を１００℃で０゜５時間密
閉容器で連続攪拌して保持した。
０．１重量％含有溶融ｎ−オクタデカノール１１．００
２Ｆに添加し、次いで混合物を１００℃で０゜５時間密
閉容器で連続攪拌して保持した。
固形生成物（融点３９℃）は１６４５ｃｍ−’における
＞Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さなかった。
＞Ｃ＝Ｃ＜固有のＩＲ吸収を示さなかった。
二鉄０，１重量％含有乾燥シクロヘキサノール１．１１
１２に添加した。次いで混合物を８０℃で１時間保持し
てほぼ完全に転化したが、更に８０℃で４時間保持後、
１６４５ ｔａｘ−’におけるＩＲ吸収が少し存在した
。
１２に添加した。次いで混合物を８０℃で１時間保持し
てほぼ完全に転化したが、更に８０℃で４時間保持後、
１６４５ ｔａｘ−’におけるＩＲ吸収が少し存在した
。
実施例１４
１．４−ブタンジオール１５．３２０４９を無水塩化第
二鉄０．０５３４ｇと混合し８０℃で２〜４時間断続攪
拌してオーブン中に放置し、０．１重量％溶液を得た。
二鉄０．０５３４ｇと混合し８０℃で２〜４時間断続攪
拌してオーブン中に放置し、０．１重量％溶液を得た。
次いでアクロレインテトラマー３８．１２２５２を８０
℃で溶液に加温攪拌下に滴下したところ反応混合物は短
時間に均質化した。得られた澄んだ茶色の粘性液を１６
４５ （Ｉｌｌ ’における〉Ｃ＝Ｃく固有のＩＲ吸収
を示さなくなるまで８０℃で３〜４時間保持した。
℃で溶液に加温攪拌下に滴下したところ反応混合物は短
時間に均質化した。得られた澄んだ茶色の粘性液を１６
４５ （Ｉｌｌ ’における〉Ｃ＝Ｃく固有のＩＲ吸収
を示さなくなるまで８０℃で３〜４時間保持した。
実施例１５〜１７
実施例１４記載の方法と本質的に同じ方法で、１．４−
ブタンジオールとアクロレインテトラマーを表１に記載
の非化学量論的比で反応した。
ブタンジオールとアクロレインテトラマーを表１に記載
の非化学量論的比で反応した。
表１
実施例１８〜２０
実質上実施例１４と同じ方法で、１．４−ブタンジオー
ル、エターノールおよびアクロレインテトラマーを表２
に示す化学量論比で反応する。
ル、エターノールおよびアクロレインテトラマーを表２
に示す化学量論比で反応する。
表２
実施例２１
ポリプロピレングリコール４２５（例えばアルドリッチ
）ａｓ、２ｓｏｙを８０’Ｃに加熱して、無水塩化第二
鉄ｏ、ｏｓｓ＋ｐと混合してＱ、１重量％水溶液を得た
。次いでアクロレインテトラマー２０．１８３ｆを加温
攪拌下に０．５時間かかって滴下した。得られた淡黄色
、粘性液を１６４５ｃ＊−’における〉ｃ−ｃく固有の
ＩＲ吸収がなくなるまで８０℃で保持した。
）ａｓ、２ｓｏｙを８０’Ｃに加熱して、無水塩化第二
鉄ｏ、ｏｓｓ＋ｐと混合してＱ、１重量％水溶液を得た
。次いでアクロレインテトラマー２０．１８３ｆを加温
攪拌下に０．５時間かかって滴下した。得られた淡黄色
、粘性液を１６４５ｃ＊−’における〉ｃ−ｃく固有の
ＩＲ吸収がなくなるまで８０℃で保持した。
実施例２２〜２４
実施例２１と実質上同じ方法でポリプロピレングリコー
ル４２５とアクロレインテトラマーを表３に示す非化学
量論的比で加熱した。
ル４２５とアクロレインテトラマーを表３に示す非化学
量論的比で加熱した。
表３
実施例２５
実質上実施例２１と同じ方法で、プルロニック７２（Ｍ
ｎ２７５０）およびアクロレインテトラマーを化学量論
的比で加熱した。
ｎ２７５０）およびアクロレインテトラマーを化学量論
的比で加熱した。
実施例１４〜２５のポリマーの数平均分子量（１ｉｉｎ
）およびガラス転移温度（Ｔ￥）を表４に示す。
）およびガラス転移温度（Ｔ￥）を表４に示す。
（ｂ）デュポン（ＤｕＰｏｎｔ’）９９０示差走差カロ
リーメーターにより測定。
リーメーターにより測定。
以下の実験でζｊ前記のように調製した本発明の誘導オ
イルを注射し得る貯蔵（ｄｅｐｏｔ ）抗マラリア剤系
の調製における活性物質用マトリックスとしての安定性
を評価および比較した。
イルを注射し得る貯蔵（ｄｅｐｏｔ ）抗マラリア剤系
の調製における活性物質用マトリックスとしての安定性
を評価および比較した。
以下の表は調製実施例と誘導体の記号との相関関係を示
す。
す。
Ｓｌ 実施例 ２ ５１０ １４Ｓ２
〃５ ＳＩＸ １５ｓ３ 〃９
５１２ １（５８４／Ｉｌｌ ３１３ １７ ８５ Ｎ ７ ５１４ １８８６
〃８ Ｓ１５ １９８７ ＃２２
８１６ ２０Ｓ８ 〃 ２３ ５１７
２５５９／／２４ 貯蔵製剤は各々のオイルに粉状活性物質を３０重量％で
手動混合により添加することにより調製する。
〃５ ＳＩＸ １５ｓ３ 〃９
５１２ １（５８４／Ｉｌｌ ３１３ １７ ８５ Ｎ ７ ５１４ １８８６
〃８ Ｓ１５ １９８７ ＃２２
８１６ ２０Ｓ８ 〃 ２３ ５１７
２５５９／／２４ 貯蔵製剤は各々のオイルに粉状活性物質を３０重量％で
手動混合により添加することにより調製する。
実験１
１グループに５匹ずつ２８グループのマウスをほぼ２０
Ｆの体重のプールされたタック（Ｔｕｃｋ）ＴＦＷの雄
の白いマウスから無作意に選定した。
Ｆの体重のプールされたタック（Ｔｕｃｋ）ＴＦＷの雄
の白いマウスから無作意に選定した。
そのマウスには任意量の食物および水を与えた。
その際、餌には適量のＰ−アミノ安息香酸を含ませ、保
存マウスがエペリスロゾ・オン・ココイデスに感染しな
いよう注意した。
存マウスがエペリスロゾ・オン・ココイデスに感染しな
いよう注意した。
０８目にはマウスのグループを以下のように処理したニ
グループ（ケージ）番号
２．９，１６．２３ すべてのマウスに８１．６
０岬を皮下投与した（ ５ｃ） １．８，１５，２２ すべてのマウスに（Ｓｌ＋
ピリメタミン）５０ｑ を投与した（ ５ｃ） ４．１１．１８．２５ すべてのマウスに５２ｒ
１５ＯＮ（ＩＣ）を投与 ３．１０，１７，２４ すべてのマウスに５２＋ピ
リメタミン５０９を投 与（５ｃ） ６．１３，２０，２７ ｉ”Ｃテ（１）ｖｖ７ス
Ｒ：８３！、＋５Ｑ岬投与（ｓｃ） ５．１２，１９．２６ すべてのマウスに（Ｓ３
＋ピリメタミン）５０■を 投与（ｓｃ） − ？、１４，２１．２８ すべてのマウスを未処理
対照として拠った。
０岬を皮下投与した（ ５ｃ） １．８，１５，２２ すべてのマウスに（Ｓｌ＋
ピリメタミン）５０ｑ を投与した（ ５ｃ） ４．１１．１８．２５ すべてのマウスに５２ｒ
１５ＯＮ（ＩＣ）を投与 ３．１０，１７，２４ すべてのマウスに５２＋ピ
リメタミン５０９を投 与（５ｃ） ６．１３，２０，２７ ｉ”Ｃテ（１）ｖｖ７ス
Ｒ：８３！、＋５Ｑ岬投与（ｓｃ） ５．１２，１９．２６ すべてのマウスに（Ｓ３
＋ピリメタミン）５０■を 投与（ｓｃ） − ？、１４，２１．２８ すべてのマウスを未処理
対照として拠った。
皮下注射は背中の肩甲骨上に行った。ケージを毎日検査
し死んだものを記録した。マウスの一注射部位の局部的
な刺激の証拠を検査した。
し死んだものを記録した。マウスの一注射部位の局部的
な刺激の証拠を検査した。
７日目、１〜７のグループ（ケージ）の全マウスをプラ
ズモジウムベルゲイ（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｂｅ ｒｇ
ｈｅ ｉ 以下、Ｐ、ベルゲイ／と略す）（Ｎ株）に
感染させた。Ｉ Ｘ １０’個の感染マウスの赤血球含
有接種物０，２ｄを各々の受車マウスの尾の静脈に注射
した。明白なマラリア感染の存否を感染後３日およびそ
の後時々血液フィルム試験により測定した。標準方法は
ギームザ（Ｇｉｅｍｓａ）染色面フィルムの試験および
寄生虫血症レベルの測定により行なわれる。２１．３２
．４５日目に別のグループのマウスを下記の表５に示す
ように感染させた。
ズモジウムベルゲイ（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｂｅ ｒｇ
ｈｅ ｉ 以下、Ｐ、ベルゲイ／と略す）（Ｎ株）に
感染させた。Ｉ Ｘ １０’個の感染マウスの赤血球含
有接種物０，２ｄを各々の受車マウスの尾の静脈に注射
した。明白なマラリア感染の存否を感染後３日およびそ
の後時々血液フィルム試験により測定した。標準方法は
ギームザ（Ｇｉｅｍｓａ）染色面フィルムの試験および
寄生虫血症レベルの測定により行なわれる。２１．３２
．４５日目に別のグループのマウスを下記の表５に示す
ように感染させた。
感染方法と寄生虫血症の評価方法は前記と同様であった
。ｐ、ベルゲイの初期の感染後寄生虫血症を育生しなか
ったあるグループは後に表５に示す日に再感染させた。
。ｐ、ベルゲイの初期の感染後寄生虫血症を育生しなか
ったあるグループは後に表５に示す日に再感染させた。
表５
誘導体オイルを注射した後、マウスにｐ、ベルゲイ（Ｎ
株）を接種した時（日） 表５中、グループ２４と２５について最初にＰ。
株）を接種した時（日） 表５中、グループ２４と２５について最初にＰ。
ベルゲイに感染させた後僅か３日で再び感染させること
は極めて異常であるが、これらの動物は感染後３日でグ
ループ２４またはグループ２５（グループ２４はＳ２＋
ピリメタミン投与、グループ２５はＳ２のみ投与）の全
マウスの血液中にマラリア原虫が観察されなかったから
再感染させたのである。未処理対照グループ、即ちグル
ープ２８は４５日目で感染させ同じ日（その３日後）の
平均寄生虫血症は７．９％であることから、グループ２
４と２５の初期の感染は失敗したものと思われた。グル
ープ１７．１８および２１をグループ２４．２５および
２８と比較してもよい。注目すべき事は初期の感染後３
日目で、グループ１８は平均寄生虫血症１１．６％を有
し、未処理対照、即ちグループ２１はその日に寄生虫血
症が１２％であった。
は極めて異常であるが、これらの動物は感染後３日でグ
ループ２４またはグループ２５（グループ２４はＳ２＋
ピリメタミン投与、グループ２５はＳ２のみ投与）の全
マウスの血液中にマラリア原虫が観察されなかったから
再感染させたのである。未処理対照グループ、即ちグル
ープ２８は４５日目で感染させ同じ日（その３日後）の
平均寄生虫血症は７．９％であることから、グループ２
４と２５の初期の感染は失敗したものと思われた。グル
ープ１７．１８および２１をグループ２４．２５および
２８と比較してもよい。注目すべき事は初期の感染後３
日目で、グループ１８は平均寄生虫血症１１．６％を有
し、未処理対照、即ちグループ２１はその日に寄生虫血
症が１２％であった。
本実験で得られた結果を表６に示した。オイル＋ピリメ
タミンの注射後７日で、これら３つのグループの全マウ
ス、即ちグループｌ、３および５をＰ、ベルゲイの攻撃
から保護した。ところがオイルだけのグループ、即ちグ
ループ２．４および６、および７は感染に屈服した。
タミンの注射後７日で、これら３つのグループの全マウ
ス、即ちグループｌ、３および５をＰ、ベルゲイの攻撃
から保護した。ところがオイルだけのグループ、即ちグ
ループ２．４および６、および７は感染に屈服した。
注射後２１日目には、Ｓ３＋ピリメタミン投与の動物は
マラリアに感染していたが、Ｓ１＋ピリメタミンおよび
Ｓ２＋ピリメタミンの両者はなお効果を有した。
マラリアに感染していたが、Ｓ１＋ピリメタミンおよび
Ｓ２＋ピリメタミンの両者はなお効果を有した。
表６
ピリメタミン（ｐｙｒ） の本発明オイル液、または
オイルのみを皮下注射後の期間を変えて攻撃されたマウ
スのｐ、ベルゲイ感染に対する感受性。
オイルのみを皮下注射後の期間を変えて攻撃されたマウ
スのｐ、ベルゲイ感染に対する感受性。
処方量は本文中に示す。
Ｉ Ｓ１＋ｐｙｒ ７ ０ ０２
５１ ７ ９．９ ８０”３ Ｓ
２＋ｐｙｒ ７ ０ ０４５２
７ １１．２ ８０’５ Ｓ３＋ｐｙ
ｒ ７ ０ ０６５３ ７
１０．２ ８０”７７ ．８
ｘ ８ Ｓ１＋ｐｙｒ ２１ ０ ０９
５１ ２１ １６．２ ８０’３０
５２−）ｐｙｒ ２］ ０ ０１
１５２ ２１ ２４ ８０’１２
ｓ３＋ｐｙｒ ２１ １’９ ７４”
１３５３ ２１ １８．８ ８０’１
４ − ２１ ２２．２ ８０”１５
Ｓ１＋Ｐｙｒ ３２ ０ ４
２５１６ ８１ ３２
４．８ ５７１７ Ｓ２＋ｐｙｒ ３２
０ ０ ０１８ Ｓ２
３２ １１．６ ５６１９ Ｓ３＋ｐｙ
ｒ ３２ １１．２ ３２２０ ８３
３２ １２．２ ７２２１
１２．０ ３８２２ ３
１＋ｐｙｒ ４５ ２．２ ２０．３４
０２３ Ｓｌ ４５ １０
．３ ５５ Ｘ２４ Ｓ２＋ｐｙｒ ４５
．４８ ０ ０ ０２５ Ｓ２
４５．４８ ０／８．８ １６．４８０２６ ５
３＋ｐｙｒ ４５ １１．７ ６５ ８０
２７ ８３ ４５ １０．５ ８
１ ８０２８ − ４５ ７．
９８２ ８０１５ ８１＋ｐｙｒ ４９（再感染）
６．５ ４９１７ Ｓ２＋ｐｙｒ ４９ （
再感染）００対照 −６・８５．０ ２２ ８１＋ｐｙｒ ６３（再感染） ６．７
４゜２４ Ｓ２＋ｐｙｒ ６３（再感染） ０
．４ ９対照 −３０５０ ×−生存なし ×−推定寄生虫血症。著しい貧血と極めて高い寄生虫血
症を有するたった一匹が生存。
５１ ７ ９．９ ８０”３ Ｓ
２＋ｐｙｒ ７ ０ ０４５２
７ １１．２ ８０’５ Ｓ３＋ｐｙ
ｒ ７ ０ ０６５３ ７
１０．２ ８０”７７ ．８
ｘ ８ Ｓ１＋ｐｙｒ ２１ ０ ０９
５１ ２１ １６．２ ８０’３０
５２−）ｐｙｒ ２］ ０ ０１
１５２ ２１ ２４ ８０’１２
ｓ３＋ｐｙｒ ２１ １’９ ７４”
１３５３ ２１ １８．８ ８０’１
４ − ２１ ２２．２ ８０”１５
Ｓ１＋Ｐｙｒ ３２ ０ ４
２５１６ ８１ ３２
４．８ ５７１７ Ｓ２＋ｐｙｒ ３２
０ ０ ０１８ Ｓ２
３２ １１．６ ５６１９ Ｓ３＋ｐｙ
ｒ ３２ １１．２ ３２２０ ８３
３２ １２．２ ７２２１
１２．０ ３８２２ ３
１＋ｐｙｒ ４５ ２．２ ２０．３４
０２３ Ｓｌ ４５ １０
．３ ５５ Ｘ２４ Ｓ２＋ｐｙｒ ４５
．４８ ０ ０ ０２５ Ｓ２
４５．４８ ０／８．８ １６．４８０２６ ５
３＋ｐｙｒ ４５ １１．７ ６５ ８０
２７ ８３ ４５ １０．５ ８
１ ８０２８ − ４５ ７．
９８２ ８０１５ ８１＋ｐｙｒ ４９（再感染）
６．５ ４９１７ Ｓ２＋ｐｙｒ ４９ （
再感染）００対照 −６・８５．０ ２２ ８１＋ｐｙｒ ６３（再感染） ６．７
４゜２４ Ｓ２＋ｐｙｒ ６３（再感染） ０
．４ ９対照 −３０５０ ×−生存なし ×−推定寄生虫血症。著しい貧血と極めて高い寄生虫血
症を有するたった一匹が生存。
グループ（グループ２４）だけが攻撃に耐えた。
グループ２２の４匹のマウスの２匹が４５日で血液フィ
ルム試験に陰性であり、４９日目で再感染させたグルー
プ１５の２匹の生存マウスの１匹だけが寄生虫血症を発
育した。グループ２４（８２＋ピリメタミン）の４匹を
６３日目で再感染させ２匹が再感染後３日目で明 確に寄生虫血症を有したが４日目で陰性であり、試験期
間（１１日）にわたって陰性を保持した。
ルム試験に陰性であり、４９日目で再感染させたグルー
プ１５の２匹の生存マウスの１匹だけが寄生虫血症を発
育した。グループ２４（８２＋ピリメタミン）の４匹を
６３日目で再感染させ２匹が再感染後３日目で明 確に寄生虫血症を有したが４日目で陰性であり、試験期
間（１１日）にわたって陰性を保持した。
グループ２３．２５および２７のマウスは各々ｓ１．ｓ
２およびＳ３の５０■の注射の後５４日で犠牲になり検
屍した。オイルに対する反組織反応（ａｄｖｅｒｓｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）の証拠は注射部
位にはなかった。各々のマウスに残存する注射オイルの
量を比較するとオイルＳ３の減成または分散が（たとえ
それがあるとしても）ｉ４日でほとんど起こらなかつ゛
たことを示した。注入したオイルの痕跡がｓ１投与の４
匹のマウスの２匹には見られず、残りの２匹には透明な
茶色の「流動体」の小さな分離小球体が見られた。明ら
かな組織反応は残存注入物質部位には見られなかった。
２およびＳ３の５０■の注射の後５４日で犠牲になり検
屍した。オイルに対する反組織反応（ａｄｖｅｒｓｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）の証拠は注射部
位にはなかった。各々のマウスに残存する注射オイルの
量を比較するとオイルＳ３の減成または分散が（たとえ
それがあるとしても）ｉ４日でほとんど起こらなかつ゛
たことを示した。注入したオイルの痕跡がｓ１投与の４
匹のマウスの２匹には見られず、残りの２匹には透明な
茶色の「流動体」の小さな分離小球体が見られた。明ら
かな組織反応は残存注入物質部位には見られなかった。
注射物質が３２投与の５匹のマウスの各々に残存するの
が観察された。流動体は明確な宿主反応がなく、耐容性
であることを示した。
が観察された。流動体は明確な宿主反応がなく、耐容性
であることを示した。
留意すべき事はピリメタミン／オイル混合物の効果持続
性とオイル自身の寿命との間に直接的な相関関係がない
ことである。上記予備的な観察からＳ３はｓｌまたはＳ
２より長い期間体内で持続することは意味深いが、Ｓ３
オイル＋ピリメタミンで与えられる対マラリャ保護期間
が他のものより大幅に短かかった。Ｓｌは８週間程度の
持続性すなわち平均寿命を有し、ピリメタミンと用いる
と、３１週間では有効であるが６〜７週間では中間のレ
ベルしか観察されなかった。
性とオイル自身の寿命との間に直接的な相関関係がない
ことである。上記予備的な観察からＳ３はｓｌまたはＳ
２より長い期間体内で持続することは意味深いが、Ｓ３
オイル＋ピリメタミンで与えられる対マラリャ保護期間
が他のものより大幅に短かかった。Ｓｌは８週間程度の
持続性すなわち平均寿命を有し、ピリメタミンと用いる
と、３１週間では有効であるが６〜７週間では中間のレ
ベルしか観察されなかった。
Ｓ２が優れた可能性を有する。Ｓ２は体内で著しく長い
間安定性を示し、分離小球として注入位に残存した。ま
たピリメタミンを含む場合、最低９週間マウスを保護し
た。
間安定性を示し、分離小球として注入位に残存した。ま
たピリメタミンを含む場合、最低９週間マウスを保護し
た。
実験２
この実験は実験ｌに述べた観察を拡大することを企画し
た。ｓｌ、ｓ２およびＳ３にピリメタミン塩の３０重置
％含有分散液の調製を含む全ての実験方法は前述のよう
に行なわれた。この実験の基本目的は上記結果の確信を
得ることと同時に観察期間を伸ばすことにある。反省主
反応はオイル類（ピリメタミンを含まない）には観察さ
れず、また抗マラリア剤活性番欠いていたので、本実験
では対マラリアイし合物を含まないオイルとしてはＳ２
のみを用いることにより簡略化を意図した。
た。ｓｌ、ｓ２およびＳ３にピリメタミン塩の３０重置
％含有分散液の調製を含む全ての実験方法は前述のよう
に行なわれた。この実験の基本目的は上記結果の確信を
得ることと同時に観察期間を伸ばすことにある。反省主
反応はオイル類（ピリメタミンを含まない）には観察さ
れず、また抗マラリア剤活性番欠いていたので、本実験
では対マラリアイし合物を含まないオイルとしてはＳ２
のみを用いることにより簡略化を意図した。
各々５匹のマウスを有する２７グループのマウスを体重
２０■のプールされた雄の白いマウス（タックＴＦＷ）
から再び無作意に選定した。グループごとにＳｌ＋ピリ
メタミン、Ｓ２＋ピリメタ唆ン、Ｓ３＋ピリメタミンま
たは上記Ｓ２の５０■を皮下注射した。グループの分布
を以下に示す：１４日の間隔で接種物の異なる組の各々
から１グループのマウスをＰ、ベルゲイ（Ｎ株）に寄生
されたｌ Ｘ １０’個のマウスの赤血球の静脈注射に
より感染させた。詳細は表７に示す。
２０■のプールされた雄の白いマウス（タックＴＦＷ）
から再び無作意に選定した。グループごとにＳｌ＋ピリ
メタミン、Ｓ２＋ピリメタ唆ン、Ｓ３＋ピリメタミンま
たは上記Ｓ２の５０■を皮下注射した。グループの分布
を以下に示す：１４日の間隔で接種物の異なる組の各々
から１グループのマウスをＰ、ベルゲイ（Ｎ株）に寄生
されたｌ Ｘ １０’個のマウスの赤血球の静脈注射に
より感染させた。詳細は表７に示す。
表７
誘導体オイルおよびピリメタミン注射後Ｐ、ベルゲイ（
Ｎ株）にマウスを感染させた時間（日）Ｐ、ベルゲイ感
染マウスの検査は実験ｌのように行った。結果を表８に
示す。この実験の結果、ピリメタミン塩の３０重量％分
散液含有Ｓ２オイル５０１１Ｉｇは、それをマウスに皮
下注射した時に少なくとも１２週の抗マラリア性保護を
与えた。
Ｎ株）にマウスを感染させた時間（日）Ｐ、ベルゲイ感
染マウスの検査は実験ｌのように行った。結果を表８に
示す。この実験の結果、ピリメタミン塩の３０重量％分
散液含有Ｓ２オイル５０１１Ｉｇは、それをマウスに皮
下注射した時に少なくとも１２週の抗マラリア性保護を
与えた。
Ｓ１＋ピリメタミンは６〜８週間マウスを保護したが、
この混合物を投与したあるグループで高い死亡率を示し
た。Ｓ３＋ピリメタミンは２週間以内の保護であった。
この混合物を投与したあるグループで高い死亡率を示し
た。Ｓ３＋ピリメタミンは２週間以内の保護であった。
実験では注射し得る徐放性抗マラリア系の調製において
、ピリメタミン用マトリックスとしてＳ２の効能を確認
することを十分に考慮する。
、ピリメタミン用マトリックスとしてＳ２の効能を確認
することを十分に考慮する。
表８
ピリメタミン（ＰＹｒ）配合誘導体オイルまたはを
オイルのみを゛皮下注射した後の時−変え攻撃されたマ
ウスのＰベルゲイ感染に対する感性。
ウスのＰベルゲイ感染に対する感性。
使用処方量は本文に示す。
（ａ）このグループはたった１匹のマウスが生存する。
（ｂ）攻撃前に全マウス死亡
（Ｃ）５匹のうち１匹のマウスだけ（８８目に寄生虫血
症゛８％） 実験３ 本実験は他の誘導体と他の活性物質との両方の関連で前
記観察を伸ばすことを企図した。全部の基礎的実験方法
はＰ、ベルゲイ攻撃を活性物質投与の後７．１４．２８
．４２．５６および５８日８に行なう事以外は前記と同
様に行なった。
症゛８％） 実験３ 本実験は他の誘導体と他の活性物質との両方の関連で前
記観察を伸ばすことを企図した。全部の基礎的実験方法
はＰ、ベルゲイ攻撃を活性物質投与の後７．１４．２８
．４２．５６および５８日８に行なう事以外は前記と同
様に行なった。
結果を表９に示す
表９
（ａ）激しい毒性がこの混合物投与に伴った。
これらの結果はスルファトキシンの効果の持続期間を延
長することはどのような試験オイルを用いても大して変
わらない：こ１．止示す。スルファジアジンはＳ４を除
く各々のオイルで混合した時に保護が伸びた。
長することはどのような試験オイルを用いても大して変
わらない：こ１．止示す。スルファジアジンはＳ４を除
く各々のオイルで混合した時に保護が伸びた。
ピリメタミンはＳ３およびＳ４を除く全てのオイルで保
護を伸ばした。Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６のオイルを
混合したピリメタミンの注射はひてい急激な毒性の発現
を伴い時折致命傷となった。
護を伸ばした。Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６のオイルを
混合したピリメタミンの注射はひてい急激な毒性の発現
を伴い時折致命傷となった。
この点について以下に述べる。
誘導オイルの毒性および組織刺激性
オイルの広範な毒物学的研究は、それ自体または抗マラ
リア剤との結合においても行なわれなかった。ここで報
告された観察は試検物質注射直後のマウスの行動および
状態と投薬後の明確な肉眼病理学の開発とに依存する。
リア剤との結合においても行なわれなかった。ここで報
告された観察は試検物質注射直後のマウスの行動および
状態と投薬後の明確な肉眼病理学の開発とに依存する。
実験グループの全てのマウスを時々注射位置に潰瘍化ま
たは他の組織反応の証拠があるか検査して、時々マウス
を殺して残存オイル付着物およびその付着に対する反組
織反応の証拠を検査した。
たは他の組織反応の証拠があるか検査して、時々マウス
を殺して残存オイル付着物およびその付着に対する反組
織反応の証拠を検査した。
研究したオイルの全ては、薬なしに投与した場合にマウ
スに明らかな急激なまたは慢性の反応を誘発しなかった
。たとえ１匹あたり１００■の注射でさえ、注射のすぐ
□後の動物の行動は通常であり逆反応は認められなかっ
た。このオイルは極端に組織に対し寛大であり、どのオ
イルに対しても逆反応の証拠が観られなかった・ オイルとスルファジアジンまたはスルファトキシンを投
与した動物も同様に、混合物に対する逆反応は注射のす
ぐ後または長期の観察のどちらにも見られなかった。
スに明らかな急激なまたは慢性の反応を誘発しなかった
。たとえ１匹あたり１００■の注射でさえ、注射のすぐ
□後の動物の行動は通常であり逆反応は認められなかっ
た。このオイルは極端に組織に対し寛大であり、どのオ
イルに対しても逆反応の証拠が観られなかった・ オイルとスルファジアジンまたはスルファトキシンを投
与した動物も同様に、混合物に対する逆反応は注射のす
ぐ後または長期の観察のどちらにも見られなかった。
ピリメタミンとｓｌまたはＳ２の混合物５０１ｑに対し
て逆反応は見られなかったが、それらの混合物１００“
町を用いた場合、投与後６時間では激しい毒性の徴候は
観られなかったが２４時間では１１５のマウスが死んだ
。ピリメタミン３０％と各々の他のオイル（ｓａ、Ｓ４
、Ｓ５およびＳ６）のｓｏｑを投与後短い期間内に猛烈
な中毒症が生じた。この中毒症は投−後４時間で最初に
現われ、マウスは苦痛と迷走行動を伴う過剰活動を現わ
した。次いでマウスは衰弱し手足がけいれんした。マウ
スは舌を出し、それを噛み口から出血した。ｓ３．ｓ４
およびＳ５＋ピリメタミンを投与した各々のグループの
一匹のマウスは２４時間で死んだが生存する全てのマウ
スは平常通りであり、薬効の持続性はなかった。ｓ３、
ｓ４、ｓ５およびＳ６＋ピリメタミンの処方ｔｉｏｏｍ
ｙはマウス十ピリメタミン投与の各々のグループの２匹
のマウスは、非常な苦痛の故に投薬後６時間で死んだ）
。薬の毒性の行動上の様子は混合物を５０η投与したグ
ループよりこのグループの方が著しかったＯ 上記効果は水性懸濁液中にピリメタミン塩基を処方量１
５ｍ＋１ｉ＋または３０■／マウス（７５０および１５
００■／に９）を投与したマウスには観られなかった。
て逆反応は見られなかったが、それらの混合物１００“
町を用いた場合、投与後６時間では激しい毒性の徴候は
観られなかったが２４時間では１１５のマウスが死んだ
。ピリメタミン３０％と各々の他のオイル（ｓａ、Ｓ４
、Ｓ５およびＳ６）のｓｏｑを投与後短い期間内に猛烈
な中毒症が生じた。この中毒症は投−後４時間で最初に
現われ、マウスは苦痛と迷走行動を伴う過剰活動を現わ
した。次いでマウスは衰弱し手足がけいれんした。マウ
スは舌を出し、それを噛み口から出血した。ｓ３．ｓ４
およびＳ５＋ピリメタミンを投与した各々のグループの
一匹のマウスは２４時間で死んだが生存する全てのマウ
スは平常通りであり、薬効の持続性はなかった。ｓ３、
ｓ４、ｓ５およびＳ６＋ピリメタミンの処方ｔｉｏｏｍ
ｙはマウス十ピリメタミン投与の各々のグループの２匹
のマウスは、非常な苦痛の故に投薬後６時間で死んだ）
。薬の毒性の行動上の様子は混合物を５０η投与したグ
ループよりこのグループの方が著しかったＯ 上記効果は水性懸濁液中にピリメタミン塩基を処方量１
５ｍ＋１ｉ＋または３０■／マウス（７５０および１５
００■／に９）を投与したマウスには観られなかった。
ピリメタミンを１５００ｍ９７に９を投与した５匹マウ
スの１匹は２４時間で死んだ。これは塩基が水中の粉状
薬の蓄積剤より大きな割合であるオイルから放出される
からと思われる。この効果はオイル中のピリメタミン塩
の溶解度に依るかも知れない。この結論はピリメタミン
イセチオネートでの研究で支持された。７５０■／即お
よび１５００１１１Ｐ／ＩＣＰ塩基に対応する投与量で
皮下投与した時に、イセチオネートは数分内に動物−こ
苦痛を引起こし投与の１時間内に全マウスが死んだ。
スの１匹は２４時間で死んだ。これは塩基が水中の粉状
薬の蓄積剤より大きな割合であるオイルから放出される
からと思われる。この効果はオイル中のピリメタミン塩
の溶解度に依るかも知れない。この結論はピリメタミン
イセチオネートでの研究で支持された。７５０■／即お
よび１５００１１１Ｐ／ＩＣＰ塩基に対応する投与量で
皮下投与した時に、イセチオネートは数分内に動物−こ
苦痛を引起こし投与の１時間内に全マウスが死んだ。
ｓ３、ｓ４、ｓ５およびＳ６中にピリメタミンの５０１
ｖを投与し２４時間生存したマウスは平常通りであり、
オイル＋薬に対する反応の何らの証も へ示さなかった。
ｖを投与し２４時間生存したマウスは平常通りであり、
オイル＋薬に対する反応の何らの証も へ示さなかった。
試験オイルはそれのみまたはピリメタミン塩基、スルフ
ァジアジンまたはスルファトキシンと用いた場合に慢性
の組織刺激の明らかな徴候が生じなかった。注射部位の
皮膚に脱毛、はれまたは炎症反応の徴候はなく、マウス
は通常に取り扱い、注射部位に柔軟性を示さ、なかった
。オイルは極めて生体に寛大である証拠が検死により確
められた。
ァジアジンまたはスルファトキシンと用いた場合に慢性
の組織刺激の明らかな徴候が生じなかった。注射部位の
皮膚に脱毛、はれまたは炎症反応の徴候はなく、マウス
は通常に取り扱い、注射部位に柔軟性を示さ、なかった
。オイルは極めて生体に寛大である証拠が検死により確
められた。
オイルの投与後４５日でマウスを殺し、胸の背側表面の
皮膚を剥し結合組織を検査した。
皮膚を剥し結合組織を検査した。
使用オイルのＳｌ調製物は体内で最小の永続性有する。
８週間で残分があるマウスには見られず、残りのマウス
に少量の残分があった。−注射部の焦茶の沈着物が残分
を現わした４Ｑ＋）メタミン混合物によるマウスの保護
持続期間がマトリックスの寿命に関係し、この調製物で
のマウスは８週まで保護されなかった。
に少量の残分があった。−注射部の焦茶の沈着物が残分
を現わした４Ｑ＋）メタミン混合物によるマウスの保護
持続期間がマトリックスの寿命に関係し、この調製物で
のマウスは８週まで保護されなかった。
Ｓ２をたとえ少量であってち多少増量すると５４日目で
マウスに残分があった。オイルは透明かつ薄茶色でオイ
ル貯留槽部に著しい線維症または血管新生がなかった。
マウスに残分があった。オイルは透明かつ薄茶色でオイ
ル貯留槽部に著しい線維症または血管新生がなかった。
各々のｓ３．ｓ４、Ｓ５およびＳ６調製物による残分は
５４日目で５２調製物でのそれより多く見られた。オイ
ルの変成は見られず感知できる程の宿主組織反応は生じ
なかった。Ｓ３＋ピリメタミンは７日より少ない期間マ
ウスを保護した。そしてこれがオイル／薬剤の注射後に
ひどい中毒症が伴ことと共に体内でオイルからの薬剤め
放出が極端に急速になされたことと矛盾しない。Ｓ４、
Ｓ５およびＳ６中のピリメタミンにより与えられる抗マ
ラリア剤保護の中間期間は、これらのオイル中のピリメ
タミンの放出が５３よりは遅いが、多分それでもなお投
与後の損失が極めて急速になされることを示す。
５４日目で５２調製物でのそれより多く見られた。オイ
ルの変成は見られず感知できる程の宿主組織反応は生じ
なかった。Ｓ３＋ピリメタミンは７日より少ない期間マ
ウスを保護した。そしてこれがオイル／薬剤の注射後に
ひどい中毒症が伴ことと共に体内でオイルからの薬剤め
放出が極端に急速になされたことと矛盾しない。Ｓ４、
Ｓ５およびＳ６中のピリメタミンにより与えられる抗マ
ラリア剤保護の中間期間は、これらのオイル中のピリメ
タミンの放出が５３よりは遅いが、多分それでもなお投
与後の損失が極めて急速になされることを示す。
ピリメタミン（ｐｙｒ）とスルファジアジン（Ｓｕｌｐ
ｈ）との結合調製物 アジン両者の混合物を用いて得られた優れた結果により
、これらの系が単一のオイル貯留剤からの薬剤混合物の
放出の研究４９利用し得ることを示した。予備段階とし
て１０％ピリメタミン塩−５２混合物を調べた結果、皮
下注射された該混合物はマウスを少なくとも３ケ月保護
することがわかったＯ 実験４ この実験は本発明の徐放性組成物が単一貯留物からの活
性物質混合物の放出に利用され得るかどように調製され
た新バッチ）の３０％スルコアジアジン＋１０％ピリメ
タミン塩の調製物を混合し、５０１１ｇ部分をマウスの
層中骨上に皮下注射した。
ｈ）との結合調製物 アジン両者の混合物を用いて得られた優れた結果により
、これらの系が単一のオイル貯留剤からの薬剤混合物の
放出の研究４９利用し得ることを示した。予備段階とし
て１０％ピリメタミン塩−５２混合物を調べた結果、皮
下注射された該混合物はマウスを少なくとも３ケ月保護
することがわかったＯ 実験４ この実験は本発明の徐放性組成物が単一貯留物からの活
性物質混合物の放出に利用され得るかどように調製され
た新バッチ）の３０％スルコアジアジン＋１０％ピリメ
タミン塩の調製物を混合し、５０１１ｇ部分をマウスの
層中骨上に皮下注射した。
マウスの別のグループにはＳ２のみ、即ち薬剤なし投与
した。Ｓ２中混合薬剤のマウス３グループと５２のみｌ
グル−プを各々２８日、４２日、５６日および７０日目
で攻撃するようにした。各々の間隔で各々の５２＋薬剤
マウスの１グループを、Ｐ、ヘルゲイの薬剤感性Ｎ株、
耐ピリメタミンＰＹｋ株および耐スルフォンアミドＯＲ
Ａ株で感染したｌＸ１０’個のマウスの赤血球を静脈接
種して各々攻撃した。Ｓ２のみのマウスのグループをＮ
株寄生体で攻撃した。オイルを接種しない他の対照マウ
スのグループに感染後すぐにピリメタミン（６０ｍ９シ
時）およびオリスルフ（１００ＯＮ９／脅）を投与した
。
した。Ｓ２中混合薬剤のマウス３グループと５２のみｌ
グル−プを各々２８日、４２日、５６日および７０日目
で攻撃するようにした。各々の間隔で各々の５２＋薬剤
マウスの１グループを、Ｐ、ヘルゲイの薬剤感性Ｎ株、
耐ピリメタミンＰＹｋ株および耐スルフォンアミドＯＲ
Ａ株で感染したｌＸ１０’個のマウスの赤血球を静脈接
種して各々攻撃した。Ｓ２のみのマウスのグループをＮ
株寄生体で攻撃した。オイルを接種しない他の対照マウ
スのグループに感染後すぐにピリメタミン（６０ｍ９シ
時）およびオリスルフ（１００ＯＮ９／脅）を投与した
。
本実験で得られた結果を以下の表１０に示す。
／
ジアジン混合物を含むＳ２を注射した後４週で攻撃され
た全てのマウスが薬剤感性、耐ピリメタミンおよび耐ス
ルフォンアミド寄生体から保護されたことがわかった。
た全てのマウスが薬剤感性、耐ピリメタミンおよび耐ス
ルフォンアミド寄生体から保護されたことがわかった。
、６週目でＮ、ＰＹＲおよび０１ｔＡ株でそれぞれ攻撃
を受けた各々のグループの一匹のマウスが寄生虫血症を
有したが、８週目でＧｔＮ、ＰＹＲおよびＯＲＡ株で各
々攻撃されたマウスの４１５．４１５．２／４は攻撃に
感受性であった。しかしながらＮ株攻撃の後寄生虫血症
（０，５％）が３日で一匹のマウスにた°け見られた、
ケ−ジ８での寄生虫血症の弱っていることが８週の残存
薬効を示した。３日で対照ケージ４．５および１１中の
寄生虫血症はそれぞれ１５．３．２５．８および９．０
で、その顕性は１５／１５だった。
を受けた各々のグループの一匹のマウスが寄生虫血症を
有したが、８週目でＧｔＮ、ＰＹＲおよびＯＲＡ株で各
々攻撃されたマウスの４１５．４１５．２／４は攻撃に
感受性であった。しかしながらＮ株攻撃の後寄生虫血症
（０，５％）が３日で一匹のマウスにた°け見られた、
ケ−ジ８での寄生虫血症の弱っていることが８週の残存
薬効を示した。３日で対照ケージ４．５および１１中の
寄生虫血症はそれぞれ１５．３．２５．８および９．０
で、その顕性は１５／１５だった。
表１０
スルファジアジン３０％およびピリメタミンｌＯ％含有
誘導体オイルＳ２の皮下貯槽剤ｓｏｑによりマウスに与
えられた薬剤感性（Ｎ株）、耐ビワメタミン（ＰＹＲ株
）および耐スルホンアミド（ＯＲＡ株）のＰ、ベルゲイ
に対する保護存続期間。
誘導体オイルＳ２の皮下貯槽剤ｓｏｑによりマウスに与
えられた薬剤感性（Ｎ株）、耐ビワメタミン（ＰＹＲ株
）および耐スルホンアミド（ＯＲＡ株）のＰ、ベルゲイ
に対する保護存続期間。
次いで、補助テストによ゛すＳ２中のスルファジアジン
（３０％）およびピリメタミン（１０％）の効果期間の
測定を開始したうこれらのテストの結果および薬剤結合
で得られた結果の比較を表１１に示す。
（３０％）およびピリメタミン（１０％）の効果期間の
測定を開始したうこれらのテストの結果および薬剤結合
で得られた結果の比較を表１１に示す。
表１１
オイル／薬剤混合の５０１１Ｆまたは１００Ｎ９として
マウスに皮下投与した時にピリメタミン、スルアジアジ
ンおよび両薬剤の混合物の効果の存続期間。
マウスに皮下投与した時にピリメタミン、スルアジアジ
ンおよび両薬剤の混合物の効果の存続期間。
マウスをＮ！１ｇＰベルゲイで攻撃し、攻撃後１４〜１
７日間寄生虫血症を、！ｌ！に査した・上に指摘の通り
Ｓ２中の結合薬剤を有するマウス中の寄生虫血症発生の
割合は残存薬効が５６日でも存することを示唆し、表１
１はピリメタミンおよびスルファジアジン投与のマウス
とそれらの混合物の保護の程度が極端に異っていること
がわかった。スルファジアジン３０％含有Ｓ２の５０ｊ
ｌＰｂよび１００ｗ９は、１４日目および２８日目のＮ
株の攻撃に対しマウスを完全に保護したが、４２日目の
攻撃では両方の処方で３日後感染が現われ４１５のマウ
スで保護が失敗した。Ｓ２．５０１Ｒｇ中の１０％ピリ
メタミンも同様に１４日、２８日目のＮ株の攻撃からマ
ウスを保護したが、４２日では５匹のマウスのうち４匹
が３日後に感染した。
７日間寄生虫血症を、！ｌ！に査した・上に指摘の通り
Ｓ２中の結合薬剤を有するマウス中の寄生虫血症発生の
割合は残存薬効が５６日でも存することを示唆し、表１
１はピリメタミンおよびスルファジアジン投与のマウス
とそれらの混合物の保護の程度が極端に異っていること
がわかった。スルファジアジン３０％含有Ｓ２の５０ｊ
ｌＰｂよび１００ｗ９は、１４日目および２８日目のＮ
株の攻撃に対しマウスを完全に保護したが、４２日目の
攻撃では両方の処方で３日後感染が現われ４１５のマウ
スで保護が失敗した。Ｓ２．５０１Ｒｇ中の１０％ピリ
メタミンも同様に１４日、２８日目のＮ株の攻撃からマ
ウスを保護したが、４２日では５匹のマウスのうち４匹
が３日後に感染した。
もしより早＜５２の最初のバッチで得られた結果を除き
、本実験の結果は薬剤を組み合わせることで一層高くな
る。というのはピリメタミン＋スルファジアジン混合が
どちらか単一薬剤より優れた長期の抗マラリア剤効果を
発揮するからである。
、本実験の結果は薬剤を組み合わせることで一層高くな
る。というのはピリメタミン＋スルファジアジン混合が
どちらか単一薬剤より優れた長期の抗マラリア剤効果を
発揮するからである。
実験５
この実験はＣ不完全だが）抗生物質投与における本発明
誘導体の適応性を確めることを意図した、マウスに活性
物質（遊離塩基としてテトラシフリン、または塩酸塩と
してのテトラシ多リン）の３０％混合、？＋１００■を
投与する以外は前記と同様に実験を行なった。
誘導体の適応性を確めることを意図した、マウスに活性
物質（遊離塩基としてテトラシフリン、または塩酸塩と
してのテトラシ多リン）の３０％混合、？＋１００■を
投与する以外は前記と同様に実験を行なった。
結果を表１２に示す
表１２
マウスに誘導オイル中のテトラシフリン遊離塩または塩
酸塩の３０％混合物により与えられた対Ｐ、ベベルイ感
染保護期間。各々のマウスに混合物１００ｍ１ｑを皮下
投与した。
酸塩の３０％混合物により与えられた対Ｐ、ベベルイ感
染保護期間。各々のマウスに混合物１００ｍ１ｑを皮下
投与した。
この結果の優れた特徴はｓｌ、ｓ２．、ｓ３およびＳ６
オイルを用いた場合のテトラシフリン塩酸塩に比べて遊
離塩でマウスに与える保護持続性の増大であった。最も
優れた効果の持続性はＳ２オイルとテトラシフリン塩と
で得られた。
オイルを用いた場合のテトラシフリン塩酸塩に比べて遊
離塩でマウスに与える保護持続性の増大であった。最も
優れた効果の持続性はＳ２オイルとテトラシフリン塩と
で得られた。
全ての調製物で皮膚組織の滑瘍化伴う組織の壊死が注射
部位に起った。これらの障害は塩酸塩投与の動物でより
顕著である。
部位に起った。これらの障害は塩酸塩投与の動物でより
顕著である。
実験に
の実験は（不完全だが）徐放性組成物配合にｉける本発
明のポリマー誘導体の適性を確かめるこ・とを意図した
。マウスに活性物質（ピリメタミン）の３０％混合物１
００′ＩＩｇを投与する以外は上記と同様に実験した。
明のポリマー誘導体の適性を確かめるこ・とを意図した
。マウスに活性物質（ピリメタミン）の３０％混合物１
００′ＩＩｇを投与する以外は上記と同様に実験した。
結果を表１３に示す
Ｓ１１，８１４．５１５および５１６の全ては見込あり
そうである。
そうである。
誘導体自体に関して、実験されたちｆポリマーはマウス
に重大である。１１００Ｎオイルを皮下注射で投与した
マウスの急性のまたは慢性の毒性の証拠を示す例はなか
った。急性の組織反応はどのオイルにも見られず、７日
目での検死ではオイル貯槽部位に重大な炎症反応の証拠
はなかった。
に重大である。１１００Ｎオイルを皮下注射で投与した
マウスの急性のまたは慢性の毒性の証拠を示す例はなか
った。急性の組織反応はどのオイルにも見られず、７日
目での検死ではオイル貯槽部位に重大な炎症反応の証拠
はなかった。
オイルｓ７．ｓ６およびＳ９の各々は（これらだけ長期
観察を行った）純粋化合物として少なくとも５６日間持
続した。５６日でオイル貯槽剤は薄い壁の繊維状［包（
ｓａｃ） Ｊで包囲された。オイルとピリメタミン混合
物の効果は、薬剤中のオイル残分が４１日後明らかにな
くなったことから持続性が減少した。
観察を行った）純粋化合物として少なくとも５６日間持
続した。５６日でオイル貯槽剤は薄い壁の繊維状［包（
ｓａｃ） Ｊで包囲された。オイルとピリメタミン混合
物の効果は、薬剤中のオイル残分が４１日後明らかにな
くなったことから持続性が減少した。
第１頁の続き
優先権主張 ０１９８２年９月１６日■イギリス（ＧＢ
）■８２２６３５４ ０発 明 者 デビット・アンソニー・ウッドイギリス
国スコツトランド・マ ザーウェル・カールーフ・ボア ーマイヤー・ロード９２番ホック レー ０発 明 者 コリテール・バンドウレインジ・ラオ イギ′リス国スコツトランド・グ ラスゴー・ジ−２１コート３０−２ レツド・ロード１０番
）■８２２６３５４ ０発 明 者 デビット・アンソニー・ウッドイギリス
国スコツトランド・マ ザーウェル・カールーフ・ボア ーマイヤー・ロード９２番ホック レー ０発 明 者 コリテール・バンドウレインジ・ラオ イギ′リス国スコツトランド・グ ラスゴー・ジ−２１コート３０−２ レツド・ロード１０番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 （ａ）少なくとも一種の単量体または重合体の
、置換または非置換の、飽和または不飽和の、モノ−、
ジー、ポリ酸であって、中和または両性の活性水素含有
有機化合物を（ｂ）少なくとも一種のモノ−、ジー、ま
たはポリ不飽和環状（チオ）エーテルの環状二重結合ま
たは少なくともその一つに付加することによ多形成可能
な単量体付加物または熱可塑性重合体である誘導体。 ２、 （ａ）が置換されている第１項記載の誘導体。 ８、 （ａ）が飽和している第１項または第２項記載
の誘導体。 ４、（ａ）が化ノー、ジーまたはポリカルボキシ、ヒド
ロキシ、アミドまたはメルカプト基含有有機化合物であ
る前項いずれ・かに記載の誘導体。 ５、 （ａ）が単量体である前項いずれかに記載の誘
導体。 ６、 （ａ）カモノー（またはジー）カルボキシまた
はヒドロキシＣ１（またはＣ２）−Ｃ１ｏ脂肪族ヒドロ
カルビル（エン）である第５項記載の誘導体。 ？、 （ａ）がＣ−〇アルカン（ジ）オールである第
６項記載の誘導体。 ８、 （ａ）が重合体である前項いずれかに記載の誘
導体。 ９、 （ａ）が化ノー、ジーまたはポリヒドロキン・
ホモ−１たはコポリ（Ｃａ −０５アルキレンオキシド
）である第８項記載の誘導体。 １０、モノ−、ジーまたはポリ不飽和環状（チオ）エー
テｔＶ （ｂ）が式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は同一または異なってよ
く、水素原子または置換もしくけ非置換のハイドロカル
ビルもしくはハイドロカルビロキシ基をそれぞれ表わし
、 Ｒ８は置換または非置換のメチレン、エチレンまたけ１
，３−プロピレン基を表わし；Ｒ５は有機化合物（ａ）
と反応性の一価の基または水素原子またはＣｌＣ４アル
キル基を表わす；Ｑは酸素または硫黄原子を表わす；お
よびＸは （式中、Ｙは酸素原子または−Ｎｆｔ６−基（Ｒ６はＲ
１と同意義；ａ、ｂ、ｃおよび吐けｂ′またはｄの少な
くとも一個が１であると云う条件下に、土は０またけ１
ｉｂは０または１；ｃけ１または２ｉｄは０または１を
表わす）〕を有する前項いずれかに記載の＠導体。 Ｉｆ、 Ｒ１、Ｒ２またはＲ４の少なくとも一個が水素
原子である前項いずれかに記載の誘導体。 １２、 ＲＢがモノ−またはポリ−置換または非置換
のエチレン基である前項いずれかに記載の誘導体。 １Ｂ、不飽和環状化合物（ｂ）がエーテルである前項い
ずれかに記載の誘導体。 １４、Ｘが−ｃｏｏ−または−ＣＨ２０ＣＯ−を表わす
前項いずれかに記載の誘導体。 １５、不飽和環状エーテ１ｖ（ｂ）が式：〔式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義〕を有す
る前項いずれかに記載の誘導体。 １６、不飽和環状エーテル（ｂ）が式：でもよく、それ
ぞれＲ１、Ｒ２およびＲ４と同意義〕を有する第１５項
記載の誘導体。 １７．１ｌｌｔ状エーテル（ｂ）がアクロレイン四量体
である前項いずれかに記載の誘導体。 １８、式： 〔式中、Ｒ８とＲ′８は同一または異なってよい、Ｃ−
Ｃアルキル基、Ｃ２−Ｃｅヒドロキシアルキロ ｐ基またはホモ−またはコポリ（プロピレンまたはブチ
レンオキシド）を表わす〕である誘導体。 １８、標準圧、８５〜４０°Ｃの温度で液状である前項
いずれかに記載の誘導体。 １９、単量体付加物であって（ａ）対（ｂ）のモル比が
ｎ：１（ｎは（ｂ）中の環状二重結合の数）より大きく
ない前項いずれかに記載の誘導体。 ２０、熱可塑性ポリマーであって伸）対（ｂ）のモル比
が（ｎ−１）：１（”は（ｂ）中の環状二重結合の数で
あり、ｎ＞１ ）より小さくない第１項から第１８項い
ずれかに記載の誘導体。 ２１、プロンステッドまたはルイス酸の存在下に（ａ）
と（ｂ）の反応によって形成される前項いずれかに記載
の誘導体。 ２２、前項いずれかに記載の誘導体と活性物質を含む徐
放性組成物。 ２８、活性物質を誘導体と親密に混合した第２２項記載
の徐放性組成物。 冴、活性物質が生物学的に活性な物質を含む第２２また
は２８項記載の徐放性組成物。 ２５、生物学的に活性な物質が天然または合成ステロイ
ドホルモンを含む第２２項、第２８項または第２４項記
載の徐放性組成物。 ２６、生物学的に活性な物質が熱帯性疾病に対して有効
である第２２項、第２８１’ｌｌまたは第２４項記載の
徐放性組成物。 ２７、生物学的に活性な物質がピリメタミンを含む第２
６項記載の徐放性組成物。 ２８、生物学的に活性な物質が天然または合成プロスタ
グランジンを含む第２２項、第２３項または第２４項記
載の徐放性組成物。 ２９、有機化合物（ａ）の少なくとも一部が七ノー、ジ
ー、またはポリカ〃ポキシ、ヒドロキシまたはメルカプ
ト置°換生物学的活性化合物を含むプロドラッグ組成物
。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8129574 | 1981-09-30 | ||
| GB8129574 | 1981-09-30 | ||
| GB8226354 | 1982-09-16 | ||
| GB8226354 | 1982-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5874676A true JPS5874676A (ja) | 1983-05-06 |
| JPH0662443B2 JPH0662443B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=26280861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57173123A Expired - Lifetime JPH0662443B2 (ja) | 1981-09-30 | 1982-09-30 | 徐放性組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096896A (ja) |
| EP (1) | EP0076636B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662443B2 (ja) |
| DE (1) | DE3278126D1 (ja) |
| DK (1) | DK171393B1 (ja) |
| GB (1) | GB2112381B (ja) |
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- 1982-09-29 EP EP82305154A patent/EP0076636B1/en not_active Expired
- 1982-09-29 DE DE8282305154T patent/DE3278126D1/de not_active Expired
- 1982-09-29 GB GB08227775A patent/GB2112381B/en not_active Expired
- 1982-09-30 JP JP57173123A patent/JPH0662443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-30 DK DK435382A patent/DK171393B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/296,418 patent/US5096896A/en not_active Expired - Fee Related
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| US3318846A (en) * | 1963-05-10 | 1967-05-09 | Shell Oil Co | Resinous products from unsaturated heterocyclic compounds and method for preparing the same |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019510731A (ja) * | 2016-02-19 | 2019-04-18 | レッセ ファーマシューティカルズ リミテッドＲｅｃｃｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 抗ウイルス薬およびウイルス感染症の治療方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2112381B (en) | 1986-08-28 |
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| GB2112381A (en) | 1983-07-20 |
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| US5096896A (en) | 1992-03-17 |
| DK435382A (da) | 1983-03-31 |
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