JPS5872586A - フロベンゾアゼピン類、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
フロベンゾアゼピン類、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物Info
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- JPS5872586A JPS5872586A JP57179174A JP17917482A JPS5872586A JP S5872586 A JPS5872586 A JP S5872586A JP 57179174 A JP57179174 A JP 57179174A JP 17917482 A JP17917482 A JP 17917482A JP S5872586 A JPS5872586 A JP S5872586A
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフロベンゾアゼピン類＜１９Ａｔｏｈ−組１６
ｇ−１ａｐ４ｎｅｍ ） Ｊその製造及びそれらを含有
する製薬学的組成物に関する。
ｇ−１ａｐ４ｎｅｍ ） Ｊその製造及びそれらを含有
する製薬学的組成物に関する。
本発明は以後本発明の化合物と称する４−ピペラジニル
−１ｏＨ−フロ［３，！ｌ）（”ｌ）ベンゾアゼピン類
を提供する。本発−〇化合物が任意の利用可能な位１に
おいて随意に置換されていてもよい仁とが認識されるべ
きである。
−１ｏＨ−フロ［３，！ｌ）（”ｌ）ベンゾアゼピン類
を提供する。本発−〇化合物が任意の利用可能な位１に
おいて随意に置換されていてもよい仁とが認識されるべ
きである。
本発明は特に、
Ｒ５
式中、Ｒ１は水素、（Ｃｔ−ａ）アルキル、最大４個の
嗅素原子を有するヒドロキシアルキル、又は生理学的に
許容し得る且つ加水分解できるそのエステル、最大６個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（Ｃ３−６゜
シクロアルキル、（ｃｍ−ｖ ）シクロアルキルアルキ
ル又ハ（Ｃｖ−０）フェニルアルキルであシ、 Ｒｅ ハ水章、・ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ
ｔ−ａ）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシ又は（Ｃｔ
−４）７’ルキルチオであり、そしてＲ１及びＲ４は独
立に水素又は（ＣＩ−ａ）アルキルである、 の化合物を提供する。
嗅素原子を有するヒドロキシアルキル、又は生理学的に
許容し得る且つ加水分解できるそのエステル、最大６個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（Ｃ３−６゜
シクロアルキル、（ｃｍ−ｖ ）シクロアルキルアルキ
ル又ハ（Ｃｖ−０）フェニルアルキルであシ、 Ｒｅ ハ水章、・ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ
ｔ−ａ）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシ又は（Ｃｔ
−４）７’ルキルチオであり、そしてＲ１及びＲ４は独
立に水素又は（ＣＩ−ａ）アルキルである、 の化合物を提供する。
１〜４個の炭素原子のアルキル、アルコキシ又゛はアル
キルチオ基は好ましくは１〜３個の炭素原子であシ、特
に好ましくは１個及び２個の炭素原、午である。ヒドロ
キシアルキルは好ましくＦｉ２個又は３個の炭素原子を
有するつ好ましくは遊離形部又はエステル化された形態
のヒトワキシ基が窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭
素原子についている。アルコキシアルキルにおけるアル
コキク部分は好ましくは２個もしくけ３個、特に！個の
炭素原子を有するアルキレン鎖の末端位＃に位置してい
る。アルコキシアルキルにおけるアルコキシ基は好まし
くはメトキシである。シクロアルキルアルキルのシクロ
アルキル又はシフ−アルキル部分はシクロペンチルであ
ることが好都合であり１特にシクロゾロ♂ルであること
が好都合である。
キルチオ基は好ましくは１〜３個の炭素原子であシ、特
に好ましくは１個及び２個の炭素原、午である。ヒドロ
キシアルキルは好ましくＦｉ２個又は３個の炭素原子を
有するつ好ましくは遊離形部又はエステル化された形態
のヒトワキシ基が窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭
素原子についている。アルコキシアルキルにおけるアル
コキク部分は好ましくは２個もしくけ３個、特に！個の
炭素原子を有するアルキレン鎖の末端位＃に位置してい
る。アルコキシアルキルにおけるアルコキシ基は好まし
くはメトキシである。シクロアルキルアルキルのシクロ
アルキル又はシフ−アルキル部分はシクロペンチルであ
ることが好都合であり１特にシクロゾロ♂ルであること
が好都合である。
シクロアルキルアルキルのアルキル部分はメチルである
ことが好都合である。ハロゲノはフッ素１塩素、臭素又
はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、勢に好ましくは塩
素を意味する。
ことが好都合である。ハロゲノはフッ素１塩素、臭素又
はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、勢に好ましくは塩
素を意味する。
Ｒ１は好ましくは水素又はアルキルであるｅＲｌは好ま
しくは水素又はハロゲノであゐ、Ｒ１は丁又は８位置に
あることが好ましく、特にｉ位ｔＫあることが好ましい
。
しくは水素又はハロゲノであゐ、Ｒ１は丁又は８位置に
あることが好ましく、特にｉ位ｔＫあることが好ましい
。
生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なニステルハ生
理学的条件下にヒドロキシアルキルピイラジエル基を有
する対応する化合物に分割される（ ａｐｌｉｔ ）こ
れらのエステルである。φλかるニスチル＃′ｉ特Ｋ
（Ｃｍ−ｔｓ ）アルカン酸及び（Ｃ４−＋ａ）アルケ
ン−から導かれる。
理学的条件下にヒドロキシアルキルピイラジエル基を有
する対応する化合物に分割される（ ａｐｌｉｔ ）こ
れらのエステルである。φλかるニスチル＃′ｉ特Ｋ
（Ｃｍ−ｔｓ ）アルカン酸及び（Ｃ４−＋ａ）アルケ
ン−から導かれる。
他の観点においては、本発明は４位置に離脱すゐ婆（Ｌ
ｅａｖｉｎｇσデｏｕｐ ）又はカルがニル基を有する
適当な１０Ｂ−フロ［３，２−ｃ）［：ｔ〕ベンゾアゼ
ピン誘導体を適当なピペラジンと反応させることより成
る本発明の化金物の製造方法を提供する。
ｅａｖｉｎｇσデｏｕｐ ）又はカルがニル基を有する
適当な１０Ｂ−フロ［３，２−ｃ）［：ｔ〕ベンゾアゼ
ピン誘導体を適当なピペラジンと反応させることより成
る本発明の化金物の製造方法を提供する。
善に上記した式１の化合物は式餡、
式中、Ｒ，、ｉｔ、及びＲ４は上記の通りであり、そし
て （１） Ｚ及びＹは一緒になって単結合を形成し、セ
してＸは離脱する基であシ、又は。
て （１） Ｚ及びＹは一緒になって単結合を形成し、セ
してＸは離脱する基であシ、又は。
（ｉｉ）ｆｆは水素であり、セしてＹ及びＸはそれらが
結合している炭素原子と一緒になってンｃ、ｏである、 の化合物を、式一 式中、Ｒ１は上記し九通りである、 の化合物と反応させることより成る方法によって製造す
ることができる。
結合している炭素原子と一緒になってンｃ、ｏである、 の化合物を、式一 式中、Ｒ１は上記し九通りである、 の化合物と反応させることより成る方法によって製造す
ることができる。
この方法は縮合による同様な化合物の製造のための慣用
の方法において行なうことができる。
の方法において行なうことができる。
４位置に離脱する基を有する１ｏＨ−フロ〔龜ｚ−ａ）
（１）ベンゾアゼピン誘導体、特に２及びＹが一緒にな
って単結合を形成しセしてＸはＩゝＨｆン、特ＫｆＬ票
、スルフヒドリル九 （Ｃｔ−４）アルコキシ又は（”
−ａ）アルキルチオ、ｐ−ニドｐベンジルチオ又捻トシ
ルオキシの如き離脱する基である式ｎの化合物の反応は
、キシレン、トルエン又はジオキサンの如き不活性有接
溶媒中で、５０−１７０℃の塩度で行なうのが好都合で
ある。
（１）ベンゾアゼピン誘導体、特に２及びＹが一緒にな
って単結合を形成しセしてＸはＩゝＨｆン、特ＫｆＬ票
、スルフヒドリル九 （Ｃｔ−４）アルコキシ又は（”
−ａ）アルキルチオ、ｐ−ニドｐベンジルチオ又捻トシ
ルオキシの如き離脱する基である式ｎの化合物の反応は
、キシレン、トルエン又はジオキサンの如き不活性有接
溶媒中で、５０−１７０℃の塩度で行なうのが好都合で
ある。
４位置にカルボニル基を千″する１ＯＨ−フロ〔λｇ−
＋）（ｔ）ベンゾアゼピン誘導体、特に、Ｚが水素であ
シ、Ｙ及びＸはそれらが結合している炭素原子と一緒に
々つて’、Ｃ＝ ｏである、弐ｎの化金物が出発物質と
して使用され、その場合には犬ｌの化合物は周期律表の
１ｖｂ族の金属、又はバナジウムを含有して成る金属錯
体として都合良く使用される０反応は酸結合剤、たとえ
ばトリエチルア々ン、ピリジン、ジメチルアニリンの存
在下に、又は式■の化合物の過剰において行なうのが便
利である。好ましくはチタンが金梼として使用される０
便利には、錯体は金属テトラクルライドから得られる。
＋）（ｔ）ベンゾアゼピン誘導体、特に、Ｚが水素であ
シ、Ｙ及びＸはそれらが結合している炭素原子と一緒に
々つて’、Ｃ＝ ｏである、弐ｎの化金物が出発物質と
して使用され、その場合には犬ｌの化合物は周期律表の
１ｖｂ族の金属、又はバナジウムを含有して成る金属錯
体として都合良く使用される０反応は酸結合剤、たとえ
ばトリエチルア々ン、ピリジン、ジメチルアニリンの存
在下に、又は式■の化合物の過剰において行なうのが便
利である。好ましくはチタンが金梼として使用される０
便利には、錯体は金属テトラクルライドから得られる。
出発物質はたとえば本明細書に述べられる如き、公知の
方法で製造することができる。
方法で製造することができる。
出発物質の製造が特に説明されていない限り、これらの
化合物は公知であるか又は公知化合物に類似し九方法で
又は本明細書に述べた方法に類似した方法で製造するこ
とができる。
化合物は公知であるか又は公知化合物に類似し九方法で
又は本明細書に述べた方法に類似した方法で製造するこ
とができる。
遊離塩基形態の本発明の化合物は常法において酸付加塩
形態に転化されそしてその逆も成シ立つ。
形態に転化されそしてその逆も成シ立つ。
ｉＩ当な酸は、たとえばマレイン酸、コハク酸、メタン
スルホン酸、塩−及び臭化水素酸である。
スルホン酸、塩−及び臭化水素酸である。
下記実施例においては、与えられた温度は摂氏であ動補
正されていない。
正されていない。
Ａ乙
ｓ、ｔｏ−ジヒドｏ−４Ｈ−７ｏ（３，２−ｃ ）［”
ｌ］ベンゾアゼピン−４−オン８ｆ及びトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロがし一ト３α―ｆを１００℃で
１時間加熱する。しかる後、６１−の１−メチルビペラ
ｖ７を氷冷下に注意法く加え、そして混合物を１００”
Ｃで３時間加熱する。
ｌ］ベンゾアゼピン−４−オン８ｆ及びトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロがし一ト３α―ｆを１００℃で
１時間加熱する。しかる後、６１−の１−メチルビペラ
ｖ７を氷冷下に注意法く加え、そして混合物を１００”
Ｃで３時間加熱する。
混合物を炉遇し、有機層を分離し、そして水で洗浄する
。有機層を２Ｎ酢酸で抽出し、陽性抽出物を濃アンモニ
アでアルカリ性とし、そして塩化メチレンで抽出する。
。有機層を２Ｎ酢酸で抽出し、陽性抽出物を濃アンモニ
アでアルカリ性とし、そして塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン抽出物はプラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発し、それによって褐色の粘性油が得られ
る。油を酸化アルζニウムを通して濾過し、塩化メチレ
ンで溶出しそして蒸発させる。無色の残留物をジエチル
エーテル／ヘキサンから結晶化して標題の化合物融点ｔ
ｏｓ〜ｔｏｓ℃を得る°。
し、そして蒸発し、それによって褐色の粘性油が得られ
る。油を酸化アルζニウムを通して濾過し、塩化メチレ
ンで溶出しそして蒸発させる。無色の残留物をジエチル
エーテル／ヘキサンから結晶化して標題の化合物融点ｔ
ｏｓ〜ｔｏｓ℃を得る°。
出発物質、Ｂ、１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ（Ｓ＊２−
ａ）（ｔ）ベンゾアゼピン−４−オンは下記の如くして
得ることができる。
ａ）（ｔ）ベンゾアゼピン−４−オンは下記の如くして
得ることができる。
（Ｃｋ、Ｗ１Ｍ％ｔｈ ＃ ｔ ａ １．、Ｊ、Ｏ
ｒｇ、 Ｃｈａｍ。
ｒｇ、 Ｃｈａｍ。
ｋｌ、７ｓｓ、ｔｓｓ（ｔｓｓｏ）に従って製造された
）１０Ｆの２−ニトロ−β−オキソベンゼンブタンニト
リルをＷｏｏｓ／の酢酸エチルエステルにｉＩｓで溶解
する。６．９ｔの無水エタノールを加える。３〜６°の
間の温度で、ガス状塩化水素ｔ１時間にわたって導入す
る。反応混合物をＳｏで３０時間放電し、次いで室温に
到らしめ、それによって過剰の塩化水素の一部を発散さ
せる（ ＃ｆＭＬｓａｔａ ） 、氷６００Ｆを数分以
内に水冷下に加えそして混合物ｔ１時間激しく攪拌する
。 ８０６−の水を加え、そして塩化メチレンで抽出す
る。
）１０Ｆの２−ニトロ−β−オキソベンゼンブタンニト
リルをＷｏｏｓ／の酢酸エチルエステルにｉＩｓで溶解
する。６．９ｔの無水エタノールを加える。３〜６°の
間の温度で、ガス状塩化水素ｔ１時間にわたって導入す
る。反応混合物をＳｏで３０時間放電し、次いで室温に
到らしめ、それによって過剰の塩化水素の一部を発散さ
せる（ ＃ｆＭＬｓａｔａ ） 、氷６００Ｆを数分以
内に水冷下に加えそして混合物ｔ１時間激しく攪拌する
。 ８０６−の水を加え、そして塩化メチレンで抽出す
る。
有機相をプラインで洗浄し、乾燥し、−過しそして蒸発
させる。結晶性残留物をジイソグロビルエーテルから再
結晶して接部の化合物、融点５５−ｓａ＠を得る。
させる。結晶性残留物をジイソグロビルエーテルから再
結晶して接部の化合物、融点５５−ｓａ＠を得る。
５０−のピリシン中の工程ａ）の生成物１０Ｆの溶液に
、１１８ｆの４５ｔ１６水性クロロアセトアルデヒド溶
ａｔ室温で１５分以内に滴下により加え石。混合物を室
温で２４時間攪拌する。赤褐色溶液を氷水及び塩化メチ
レンで処理し、しがる後濃塩酸で酸性とし、そして塩化
メチレンで抽ｐする。有機相を水で洗浄し、＠ａｔし、
濾過しそして蒸発させる。トルエン／酢酸エチルエステ
ル（９５：５）を使用しテシリカｆル（０，０４−０，
０６８ｍ）によシクロマドグラフィーにかけて椋顧化合
物が淡黄色油として７Ｎられる。
、１１８ｆの４５ｔ１６水性クロロアセトアルデヒド溶
ａｔ室温で１５分以内に滴下により加え石。混合物を室
温で２４時間攪拌する。赤褐色溶液を氷水及び塩化メチ
レンで処理し、しがる後濃塩酸で酸性とし、そして塩化
メチレンで抽ｐする。有機相を水で洗浄し、＠ａｔし、
濾過しそして蒸発させる。トルエン／酢酸エチルエステ
ル（９５：５）を使用しテシリカｆル（０，０４−０，
０６８ｍ）によシクロマドグラフィーにかけて椋顧化合
物が淡黄色油として７Ｎられる。
１００ｍ／の酢喰エチルエステル中の工ｓｒｂ＞の生成
物ａ１ｆの溶液及びラネーニッケル２−３２を室温及び
常圧で水素化する。還元が完了した後触媒をＶ去しＦＭ
を蒸発させて標題の化合物が無色の粘性油として得られ
る。
物ａ１ｆの溶液及びラネーニッケル２−３２を室温及び
常圧で水素化する。還元が完了した後触媒をＶ去しＦＭ
を蒸発させて標題の化合物が無色の粘性油として得られ
る。
工程６）の生成物３６１ｆ、）ルエンフ１１０ｓｊ及び
リチウムアミドｌα１ｆを５時間還流する。
リチウムアミドｌα１ｆを５時間還流する。
暗色懸濁液を１１の酢酸エチルエステル、氷−水及び！
Ｎ酢階で処理する。有準相を水で洗浄し、乾燥しセして
Ｐ遇する。ＰＷｉを中性酸化アルミニウムを通して濾過
し、酢酸エチルエステルで溶出しそして蒸発させる。結
晶性残留物を少量のジエチルエーテルで処理し、炉遇し
、そして乾燥して標−化合物、融点１９２−１９４°を
得る。
Ｎ酢階で処理する。有準相を水で洗浄し、乾燥しセして
Ｐ遇する。ＰＷｉを中性酸化アルミニウムを通して濾過
し、酢酸エチルエステルで溶出しそして蒸発させる。結
晶性残留物を少量のジエチルエーテルで処理し、炉遇し
、そして乾燥して標−化合物、融点１９２−１９４°を
得る。
実施例２：ツークロロ−３−メチル−４−（４−７−ク
ロロ−５，１０−ジヒドロ−３−、メチル−４Ｈ−７ｏ
（ｓ、２−ｃ〕（１）べｙシアセビン−４−チオ７５９
ｆ及び６ｏｊＩ／のｌ−メチルピペラジンを１０ｎ’Ｃ
で８時間加熱する。暗色の溶液に１ トルエン及び水を
加え、そしてチャーコールフィルタを通して濾過する。
ロロ−５，１０−ジヒドロ−３−、メチル−４Ｈ−７ｏ
（ｓ、２−ｃ〕（１）べｙシアセビン−４−チオ７５９
ｆ及び６ｏｊＩ／のｌ−メチルピペラジンを１０ｎ’Ｃ
で８時間加熱する。暗色の溶液に１ トルエン及び水を
加え、そしてチャーコールフィルタを通して濾過する。
Ｆ液を水で洗浄する。有機相ｔ２Ｎ酢酸で抽出し、ヤ性
抽出物を濃アンモニアでアルカリ性とし、そして塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン抽出物をプラインで洗
浄し、乾燥し、濾過【２そして蒸発させる。褐色の樹脂
を酢酸エチルエステル中に溶解し、そして塩基性酸化ア
ルミニウムを通してＦ適する。蒸発壁黄色樹脂が得られ
、これは塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶什し
て欅−の化合物、％ｐ点２０３−１０５″を得る。
抽出物を濃アンモニアでアルカリ性とし、そして塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン抽出物をプラインで洗
浄し、乾燥し、濾過【２そして蒸発させる。褐色の樹脂
を酢酸エチルエステル中に溶解し、そして塩基性酸化ア
ルミニウムを通してＦ適する。蒸発壁黄色樹脂が得られ
、これは塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶什し
て欅−の化合物、％ｐ点２０３−１０５″を得る。
出発物質７−クロロ−５，１Ｇ−ジヒドロ−３−メチル
−４Ｈ−フロ（３９２１）（：１）ベンゾアゼピン−４
−チオンは下記の如くして得られる。
−４Ｈ−フロ（３９２１）（：１）ベンゾアゼピン−４
−チオンは下記の如くして得られる。
４−クロロ−２−ニトロ−β−オキソベンゼンツタ７階
エチルエステル１０，１．ヒＦロキシアセトン！〇−及
び塩化亜鉛１０ｆを１（１０℃で３時間加熱する。しか
る後にドロキシアセトンＳ−及び塩化亜鉛ｓｒを加え、
混合物を１ｏｏ℃で更に３時間加熱する。赤褐色溶液を
氷−水中に注ぎ１そしてエーテルで抽出する。有機相を
２Ｎ水酸化ナトリクムで処理し、水で清浄し、乾憧し、
−過しそして蒸発させる。残留物をトルエンを使用して
シリカグル（ｏ、 ０４−０． Ｏｓ ａ闘）によりク
ロ！トゲラフイーにかけ、それによって樟貌化合物が黄
色油として得られる。
エチルエステル１０，１．ヒＦロキシアセトン！〇−及
び塩化亜鉛１０ｆを１（１０℃で３時間加熱する。しか
る後にドロキシアセトンＳ−及び塩化亜鉛ｓｒを加え、
混合物を１ｏｏ℃で更に３時間加熱する。赤褐色溶液を
氷−水中に注ぎ１そしてエーテルで抽出する。有機相を
２Ｎ水酸化ナトリクムで処理し、水で清浄し、乾憧し、
−過しそして蒸発させる。残留物をトルエンを使用して
シリカグル（ｏ、 ０４−０． Ｏｓ ａ闘）によりク
ロ！トゲラフイーにかけ、それによって樟貌化合物が黄
色油として得られる。
実施例１ａ）に記載の方法と同様な方法で標題化合物、
融点６７−７１”が得られる。
融点６７−７１”が得られる。
”工１１＆）の生成物２１ ｆ、 ）ル！ン２ ？
５ｗｅ及び＆ＳＦのリチウムアミ）″金３時間還流する
。褐色のｓ濁液を氷−水中に注ぎそして酢酸で酸性と
□すゐ。沈殿をテ別し、水で洗浄し、乾燥し、
そしてテトラヒドロフラン／メタノールから再結晶して
標題化合物、融点２６０−２６２’ （昇華）が得ら
れる。
５ｗｅ及び＆ＳＦのリチウムアミ）″金３時間還流する
。褐色のｓ濁液を氷−水中に注ぎそして酢酸で酸性と
□すゐ。沈殿をテ別し、水で洗浄し、乾燥し、
そしてテトラヒドロフラン／メタノールから再結晶して
標題化合物、融点２６０−２６２’ （昇華）が得ら
れる。
１５０−のベンゼン中の工ＳＯ＞の生成物８ｆの懸濁液
を７．２１の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−ｔ、ａ−ジチア−２，４−ジホスフエタ／−２，４−
ジスルフイ、Ｐで処理し、そして３時間還流する。黄色
懸濁液を減圧下で蒸発させ、塩化メチレンで１理しそし
て１０（ｉｆのシリカｌ’ｊｌｌｌ Ｏ（ａｏ ４０−
ａＯ＠ Ｂｍ）を通して一過して蒸発後標題化合物が
黄色結晶として得られる。
を７．２１の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−ｔ、ａ−ジチア−２，４−ジホスフエタ／−２，４−
ジスルフイ、Ｐで処理し、そして３時間還流する。黄色
懸濁液を減圧下で蒸発させ、塩化メチレンで１理しそし
て１０（ｉｆのシリカｌ’ｊｌｌｌ Ｏ（ａｏ ４０−
ａＯ＠ Ｂｍ）を通して一過して蒸発後標題化合物が
黄色結晶として得られる。
実゛施 例 ３
実施例１又は宏に記−〇方法と同様力方法で、式１の下
記化合物が得られる： 実施例 ＲＩ Ｒ，Ｒ，Ｒ，融点℃ａ Ｈ
ＨＨＨ１２６−１３０ ｋ ＣＨ，？−Ｃｊ ＨＨ１４４−１４６ａ
ＣＨ，ＩＩ ＨＣＨ，１００−１０３ｄ
Ｃ鳥 Ｔ−Ｆ ＨＨ１５Ｇ−１６１＃ ＣＨ，
Ｔ−Ｃｊ ＨＣ八 １４１−１４３／ ＣＨｓ
’ｌ−Ｃｌ ＣＨｌＩ ＣＨ，１７５−１７７１ＣＢ
、 １−Ｆ ＣＨ，Ｈ２Ｇｇ（分解）１ｈ
ＣＨ，ツーＦ’ ＨＣＨ，１３１−１３３４Ｃ
Ｈ３ツーＦ ＣＨ，Ｃｌｌ、 ２３４（分解）＊
申二塩酸塩 本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、従って、例え
ば治療学のための医薬としての使用が示される。ｑ！Ｉ
に、本発明の化合物は、標準試験、たとえばマウスにお
ける歩行運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏ％）の抑制によって
示される如き神経弛緩活性を示す。
記化合物が得られる： 実施例 ＲＩ Ｒ，Ｒ，Ｒ，融点℃ａ Ｈ
ＨＨＨ１２６−１３０ ｋ ＣＨ，？−Ｃｊ ＨＨ１４４−１４６ａ
ＣＨ，ＩＩ ＨＣＨ，１００−１０３ｄ
Ｃ鳥 Ｔ−Ｆ ＨＨ１５Ｇ−１６１＃ ＣＨ，
Ｔ−Ｃｊ ＨＣ八 １４１−１４３／ ＣＨｓ
’ｌ−Ｃｌ ＣＨｌＩ ＣＨ，１７５−１７７１ＣＢ
、 １−Ｆ ＣＨ，Ｈ２Ｇｇ（分解）１ｈ
ＣＨ，ツーＦ’ ＨＣＨ，１３１−１３３４Ｃ
Ｈ３ツーＦ ＣＨ，Ｃｌｌ、 ２３４（分解）＊
申二塩酸塩 本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、従って、例え
ば治療学のための医薬としての使用が示される。ｑ！Ｉ
に、本発明の化合物は、標準試験、たとえばマウスにお
ける歩行運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏ％）の抑制によって
示される如き神経弛緩活性を示す。
この試験において、３匹の雄のマウス（１ｇ−２４ｙ、
０Ｆ−１、Ｓａｎｄｏｇ Ｂａａｌａ ）の群を試験薬
剤λ２，１０，３２．Ｚｏｏ及び３１！０１ｌＦを経口
で受取った。薬剤投与の１時間後マウスは個々に観察さ
れそしてそれらの歩行運動を対照の歩行運動と比較した
。
０Ｆ−１、Ｓａｎｄｏｇ Ｂａａｌａ ）の群を試験薬
剤λ２，１０，３２．Ｚｏｏ及び３１！０１ｌＦを経口
で受取った。薬剤投与の１時間後マウスは個々に観察さ
れそしてそれらの歩行運動を対照の歩行運動と比較した
。
本発明の化合−は試験管内の３Ｈ−クロザピン結合部位
（畠Ｈ−Ｃ１ｏｔａｐｔｎａ ｂｉｎｄｉｎｇ ５ｉｔ
ｅａ）Ｋ対する強い親和性を有する〔Ｄ、Ｈａｓｍａｒ
ａｔａｌ、、 Ｌｉｆｅ ５ａｉａｎｅａ ２３ 、
５５ ？ （１Ｇ ？ ８ ）の修正された方法〕、試
験は下記の如く行なわれる： 新らしい仔ウシの皮質（ａａｌｆ ６（Ｉデｔ−＃）を
１ｓｔｒ容ｔノ） リ、ｍ１ｓｓ （Ｔｒｉｍ ｂｕｆ
ｆ−デ）（Ｓ）ｖｓ１ＭｐＮ７．４）中で均質化しそし
て遠心分離する。ペレットを４ｏｏ倍容貴のトリス緩衝
液中に懸渭させそしてこの懸濁液を結合の研究に使用し
た。アッセイ混合物（最終容ｔ２−）は下記の如くであ
った：５０愼Ｍトリス緩衝液ｐＨ７，４，４，５岬の元
の組織重量に相当する膜、０６５５Ｍ”＃−クロザぜン
及び非特異性結合のだめのｌμＭ未標未標識クロンビン
Ｈ−クロザビンの特異性結合の抑制を決定するために、
試験薬剤を、各々二重でｌｎＭと１０５Ｍとの間の５〜
９種の異なった＃度を与えるように加えた。室炉で４０
分間インキュベーションした後、アッセイ混合物はホワ
ットマンＧＦ／Ｂフィルタ（Ｗｈａｔ情ａｎ ＧＦ’／
Ｒｆｉｌｔｅｒ ）を通して迅速に濾過し、フィルタは
氷冷トリス緩衝液５−で２回洗浄しそしてシンチレーシ
ョン計数を行なった。
（畠Ｈ−Ｃ１ｏｔａｐｔｎａ ｂｉｎｄｉｎｇ ５ｉｔ
ｅａ）Ｋ対する強い親和性を有する〔Ｄ、Ｈａｓｍａｒ
ａｔａｌ、、 Ｌｉｆｅ ５ａｉａｎｅａ ２３ 、
５５ ？ （１Ｇ ？ ８ ）の修正された方法〕、試
験は下記の如く行なわれる： 新らしい仔ウシの皮質（ａａｌｆ ６（Ｉデｔ−＃）を
１ｓｔｒ容ｔノ） リ、ｍ１ｓｓ （Ｔｒｉｍ ｂｕｆ
ｆ−デ）（Ｓ）ｖｓ１ＭｐＮ７．４）中で均質化しそし
て遠心分離する。ペレットを４ｏｏ倍容貴のトリス緩衝
液中に懸渭させそしてこの懸濁液を結合の研究に使用し
た。アッセイ混合物（最終容ｔ２−）は下記の如くであ
った：５０愼Ｍトリス緩衝液ｐＨ７，４，４，５岬の元
の組織重量に相当する膜、０６５５Ｍ”＃−クロザぜン
及び非特異性結合のだめのｌμＭ未標未標識クロンビン
Ｈ−クロザビンの特異性結合の抑制を決定するために、
試験薬剤を、各々二重でｌｎＭと１０５Ｍとの間の５〜
９種の異なった＃度を与えるように加えた。室炉で４０
分間インキュベーションした後、アッセイ混合物はホワ
ットマンＧＦ／Ｂフィルタ（Ｗｈａｔ情ａｎ ＧＦ’／
Ｒｆｉｌｔｅｒ ）を通して迅速に濾過し、フィルタは
氷冷トリス緩衝液５−で２回洗浄しそしてシンチレーシ
ョン計数を行なった。
゛本発明の化合物は、脳における１Ｈ−スピベロン結合
部位（”Ｈ−５ｐｉｐａｒｏｎｅ ｂｉｔｔｄｉｔＬｇ
ａｒｅａｓ）にＰ更に結合する（ Ｊ、Ｌｅｙｓａｎ
ａｔ ａｌ、、Ｂｉｏｅｈｅｍ。
部位（”Ｈ−５ｐｉｐａｒｏｎｅ ｂｉｔｔｄｉｔＬｇ
ａｒｅａｓ）にＰ更に結合する（ Ｊ、Ｌｅｙｓａｎ
ａｔ ａｌ、、Ｂｉｏｅｈｅｍ。
Ｐｋａｒｍａ、 ２ ？ ａ ｏ ７ （１９７ｇ
）の修正された方法〕、試験は下記の如くして行なわれ
た。新しい仔牛脳線条体組織を３５倍容量のトリス緩衝
液（ｐＨ７，４，Ｓｏ惰Ｍ、１１０ｆｉＡｆ塩化ナトリ
ウム）中で均質化しそして遠心分離した。ペレットを１
２倍容量のトリス緩衝液中に懸濁させ、３７℃でＩＳ分
間インキエペーシロンしそして遠心分離し九。ペレット
をｇｏｏ倍容量のトリス緩衝液中に懸濁した。アッセイ
混合物の組成は下記の如くであり九二４５愼Ｍ）リス緩
衝液ｐＨ’１．’ｌ。
）の修正された方法〕、試験は下記の如くして行なわれ
た。新しい仔牛脳線条体組織を３５倍容量のトリス緩衝
液（ｐＨ７，４，Ｓｏ惰Ｍ、１１０ｆｉＡｆ塩化ナトリ
ウム）中で均質化しそして遠心分離した。ペレットを１
２倍容量のトリス緩衝液中に懸濁させ、３７℃でＩＳ分
間インキエペーシロンしそして遠心分離し九。ペレット
をｇｏｏ倍容量のトリス緩衝液中に懸濁した。アッセイ
混合物の組成は下記の如くであり九二４５愼Ｍ）リス緩
衝液ｐＨ’１．’ｌ。
１０８ ｓＭ塩化ナトリウム、６ｍ＋ｆＯ元の組織重量
に相当する膜、ａｌｓＭ”Ｈ−ｘｆぺｏｙ、５−ＢＴ、
受容体の寄与を除去するためのＳ Ｘ １４１’Ｍシナ
ン竜リン（Ｃｔｓａｓｓｓｒ４ｓ）及び非特異的結合の
決定のためのＬｓＭ未標鐵スビペロン、畠Ｈ−スｆペロ
ンの特異的結合Ｏ抑制を決定するために、試−薬剤を各
々二重で１％Ｍと＊ｏｓＭとの間のＳ〜９種の異なった
濃度を与えるように加えた。室温で４０分間インキュベ
ーションした後、アッセイ混合物をホワットマンＧＦ／
Ｂフィルタを通して迅速に濾過し、フィルタを氷冷した
トリス緩衝液５−で２回洗浄し、そしてシンチレーシ目
ン計数を行なった。
に相当する膜、ａｌｓＭ”Ｈ−ｘｆぺｏｙ、５−ＢＴ、
受容体の寄与を除去するためのＳ Ｘ １４１’Ｍシナ
ン竜リン（Ｃｔｓａｓｓｓｒ４ｓ）及び非特異的結合の
決定のためのＬｓＭ未標鐵スビペロン、畠Ｈ−スｆペロ
ンの特異的結合Ｏ抑制を決定するために、試−薬剤を各
々二重で１％Ｍと＊ｏｓＭとの間のＳ〜９種の異なった
濃度を与えるように加えた。室温で４０分間インキュベ
ーションした後、アッセイ混合物をホワットマンＧＦ／
Ｂフィルタを通して迅速に濾過し、フィルタを氷冷した
トリス緩衝液５−で２回洗浄し、そしてシンチレーシ目
ン計数を行なった。
ｓｍ例４
（１） 運動抑制（Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｉｏｎ ）試験におけるＥ Ｄ ％ ｉ駕（岬／す
）、（！） 受容体結合ＺＣ５０（ＮＭ）クロデピン
、（３）受容体結合ＩＣＡＯ（ＮＡｆ）スビベロンを下
記の通にである。
ｉｔｉｏｎ ）試験におけるＥ Ｄ ％ ｉ駕（岬／す
）、（！） 受容体結合ＺＣ５０（ＮＭ）クロデピン
、（３）受容体結合ＩＣＡＯ（ＮＡｆ）スビベロンを下
記の通にである。
（１） （２） （３）
実施例１の化合物 １２ ３３５ ２？７１
＃！’ １０ １
９ １８Ｇ。
＃！’ １０ １
９ １８Ｇ。
＃ ３Ｃ＃ ３！ ９４ １０
０００１１８ＤＩｌ １０ ３４
４４００＃ ８ＥＩｌ １０−３２ ６
７３６実施例ｓＦｏ化合物 ３２−８ｉｌｏ
５８ ５！ａｌｌ＃ ＳＧ ＃ ｔｏ−
ｔｏｏ’ ｇｏ ｔｏｏｏ。
０００１１８ＤＩｌ １０ ３４
４４００＃ ８ＥＩｌ １０−３２ ６
７３６実施例ｓＦｏ化合物 ３２−８ｉｌｏ
５８ ５！ａｌｌ＃ ＳＧ ＃ ｔｏ−
ｔｏｏ’ ｇｏ ｔｏｏｏ。
＃ ３１ ＩＩ １０−３２０ ３０
３ｆｉ００クロずピン １２
１０ ９９０故に本化合物は神経弛緩剤として使
用できることが示される。この使用のために、示された
日用量は約３５ｑ乃至約６００１１ｆの該化合物であり
、便利には約６ｑ乃至約３００岬を含有する単位投与形
態で又は徐放性形態で１日に２〜４回の分割された投与
量で投与される。
３ｆｉ００クロずピン １２
１０ ９９０故に本化合物は神経弛緩剤として使
用できることが示される。この使用のために、示された
日用量は約３５ｑ乃至約６００１１ｆの該化合物であり
、便利には約６ｑ乃至約３００岬を含有する単位投与形
態で又は徐放性形態で１日に２〜４回の分割された投与
量で投与される。
１！に、本化合物は、たとえばラットにおけるテトラベ
ナジン誘発カタレプシー及び下垂症（ｐｔｏｓ４ｇ）の
抑制によって標準試験において示され九如き抗降圧活性
（ａｎｔｉ−ｄａｐｒａａａａ＊ｇ ａａｔ（ｗ（ｔｙ
）を示す（Ｇ、８１４１１ｍ、Ａｒｇｎａｉｍ４ｔ”
ｔａｌｆｏｒａａｋＩＩ％ｇ ｊｊ８３４（１１１６４
）の修正された方法〕、試験は下記の如くして打力われ
た。
ナジン誘発カタレプシー及び下垂症（ｐｔｏｓ４ｇ）の
抑制によって標準試験において示され九如き抗降圧活性
（ａｎｔｉ−ｄａｐｒａａａａ＊ｇ ａａｔ（ｗ（ｔｙ
）を示す（Ｇ、８１４１１ｍ、Ａｒｇｎａｉｍ４ｔ”
ｔａｌｆｏｒａａｋＩＩ％ｇ ｊｊ８３４（１１１６４
）の修正された方法〕、試験は下記の如くして打力われ
た。
６匹のラット（Ｓｐｒａｇｕａ−Ｄａｍｌａｙ ｄａｒ
ｉｖａｔｉｏｎ。
ｉｖａｔｉｏｎ。
雌及び雄、１２０−１６０ ｆ 、 Ｓｈｄｄａｓｔｍ
ｃｈｇＴｉｍｒｆａｍ、 Ｔｗｔｔｌｉｔｒｇｇｎ、
Ｈｌａｔ Ｇｅｒｍａｎｙ ）の群は、１０ｗｇ／Ｋｏ
ｉ、ｐ、テトラヘナソ７１７）投与（７）３０分前に、
約５〜２０１１ ／ Ｋｙ ｉ、Ｔ１．の投与ｔ−１’
試験物質を受取った。テトラペナノン投与の４０分後、
各ラットのカタレプシーを７α高さの木製ブロック上に
前足を幇〈ことによって評価した。動物がとの不自然な
位置にある時間を最大４５秒まで測定した。カタレプシ
ーを決定した直後に、下垂（症）の程度は４点スケール
で評点された。下垂症なしは１により示され、これに対
して４という評点は完全な眼閉止を示した。別々に評点
された眼からの値が加えられその結果可能な最大評点ｄ
８となった。３０秒又はそれよね少ｆｅ−へカタレデジ
ーが観察されたならば、テトラベナジン誘発カタレプシ
ーは拮抗作用されると言える。３より小さい下垂症評点
を有するラットはテトラベナジンの下垂症作用に対して
保睦されていると言える。
ｃｈｇＴｉｍｒｆａｍ、 Ｔｗｔｔｌｉｔｒｇｇｎ、
Ｈｌａｔ Ｇｅｒｍａｎｙ ）の群は、１０ｗｇ／Ｋｏ
ｉ、ｐ、テトラヘナソ７１７）投与（７）３０分前に、
約５〜２０１１ ／ Ｋｙ ｉ、Ｔ１．の投与ｔ−１’
試験物質を受取った。テトラペナノン投与の４０分後、
各ラットのカタレプシーを７α高さの木製ブロック上に
前足を幇〈ことによって評価した。動物がとの不自然な
位置にある時間を最大４５秒まで測定した。カタレプシ
ーを決定した直後に、下垂（症）の程度は４点スケール
で評点された。下垂症なしは１により示され、これに対
して４という評点は完全な眼閉止を示した。別々に評点
された眼からの値が加えられその結果可能な最大評点ｄ
８となった。３０秒又はそれよね少ｆｅ−へカタレデジ
ーが観察されたならば、テトラベナジン誘発カタレプシ
ーは拮抗作用されると言える。３より小さい下垂症評点
を有するラットはテトラベナジンの下垂症作用に対して
保睦されていると言える。
この過程はテトラベナジン投与後６０分間繰返された。
次に、該化合物は抗降圧剤として使用することが示され
る。この使用に対しては、示された日用量は本化合物約
２５１９乃至約５ｏｏｑであり、便利には約６ｇ９乃至
約ｇｓｏｓｙを含有する単位投与形態で又は徐放性形態
で１日に２−４回の分割された投与で投与される。
る。この使用に対しては、示された日用量は本化合物約
２５１９乃至約５ｏｏｑであり、便利には約６ｇ９乃至
約ｇｓｏｓｙを含有する単位投与形態で又は徐放性形態
で１日に２−４回の分割された投与で投与される。
１２に：、本発明の化合物は標準試験で示された如き睡
眠誘発、睡眠促進及び睡眠持続活性を示す。
眠誘発、睡眠促進及び睡眠持続活性を示す。
たとえば、Ｈ０Ｋｌａｉ耐ｏｇｅｌ ａｔ ａｌ、、Ｅ
ｓｒｅｐれＩＪ、Ｐｋａｒｔｙｕｘａｏｌ、３８．１！
５ｆｌ−１６８（１９７Ｂ）の原理に従って実施され九
睡眠／覚■サイクル試験において、腫眠相１の増加及び
覚醒相の減少は本化合物の動物体重４当り２〜ｓｏｑの
経口での故に、本化合物はたとえば不眠症に対して、睡
眠誘発、−眠促進及び１眠持続剤としてボされる。
ｓｒｅｐれＩＪ、Ｐｋａｒｔｙｕｘａｏｌ、３８．１！
５ｆｌ−１６８（１９７Ｂ）の原理に従って実施され九
睡眠／覚■サイクル試験において、腫眠相１の増加及び
覚醒相の減少は本化合物の動物体重４当り２〜ｓｏｑの
経口での故に、本化合物はたとえば不眠症に対して、睡
眠誘発、−眠促進及び１眠持続剤としてボされる。
この使用のために、指示された日用量は本化合物約１岬
乃至約１００岬であり、使オリには１眠に入る少し前に
与えられる。
乃至約１００岬であり、使オリには１眠に入る少し前に
与えられる。
本発明の化合物は製紮学的に貯容し得る酸付加塩形態に
て投与することができる。かがる酸付加塩形態は遊離塩
基形態と同じ６ｆｔの活性を示す。
て投与することができる。かがる酸付加塩形態は遊離塩
基形態と同じ６ｆｔの活性を示す。
本発明は製薬学的神体又は希釈剤と関連して遊離塩基形
態で又は製薬学的に許答し得る酸付加塩形態で本発明の
化合物を含有して成る製薬学的組成物も提供する―かか
る組成物はたとえば、溶液又は錠剤の形態にあることが
できる。
態で又は製薬学的に許答し得る酸付加塩形態で本発明の
化合物を含有して成る製薬学的組成物も提供する―かか
る組成物はたとえば、溶液又は錠剤の形態にあることが
できる。
１つの群の化合物においては、Ｒ１は水素又は（Ｃｔ−
ａ）アルキルであり、Ｒ１は水素又はハロゲノであシ、
Ｒ１は水素又は（ＣＩ−４暑アルキルであり、そしてＲ
１は水素又は（Ｃｔ−ａ）アルキルである。
ａ）アルキルであり、Ｒ１は水素又はハロゲノであシ、
Ｒ１は水素又は（ＣＩ−４暑アルキルであり、そしてＲ
１は水素又は（Ｃｔ−ａ）アルキルである。
特許出願人 サンド・アクチェンｒゼルシャフト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌ ４−位置に１脱する基又はカルが＝Ｊｚ基を有する
適当な１ｏＨ−フロ（ａ、ｇ−ｃ〕（１）ベンゾアゼピ
ン誘導体を適当なピペラジンと反応させることを含む４
−ぜベラジニル−ＩＱＨ−７ＣＩ（３，２−６）［１）
ベンゾアゼピンの製造。 ２式Ｉ Ｒｔ 式中、ＢＳは水素、（Ｃｓ −Ｃａ １アルキル、最大
４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル又は生理学
的に許容１−７得る且つ加水分解可能なそのエステル、
岐大６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（Ｃ
，４）シクロアルキル、（Ｃ４イ ）シクロアルキルア
ルキル又ｕ（Ｃｔ−＊ ）フェニルアルキルであり、 Ｒ１は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
４）アルキル、（Ｃｔ−ａ）アルコキシ又は（’Ｉ−４
）アルキルチオで１ｈｔ）、Ｒｓ及びＲ４は独立に水素
又’ｄ （Ｃｔ ４ ）アルキルである、 の化合物の染造方法であって、式１ 式中、Ｒｔ −Ｒｓ ′＆びＲ４ハ前記の通りであり
、そして （ｉ） Ｚ及びＹは一緒になって単結合を形成し、そ
してｘＦｉ離脱する基であり、又は（ｉ） Ｚは水素
であり、Ｙ及びＸ＃ｉ、それらが結合している炭素原子
と一緒になってンＣ＝Ｏである、 の化合物を、 式中、Ｒ１は前記した通りである、 の化合物と反応させることより成る特許請求の範囲第１
項記蒙の方法。 １ 実施例の何れかに関して実質的に記載された４−ピ
ペラジニル−ｔｏＨ−：ｙ口（３，！−ａ）〔１〕ベン
ゾアゼピンの製造方法。 ４ 特許請求の範囲第１，２．又は３項の方法により製
造された４−ビイ２ジニルー１ｏＨ−−ｙ四（３、２−
６Ｘ １ ］ベンゾアゼピン。 翫 ４−ビペラソニ９−１ＯＨ−フロ〔３，２１）（１
）ベンゾアゼピン。 ａ 特許請求の範囲Ｍ２頂に配線の式１の化合物。 ７、製薬学的担体又は希釈剤と共に、遊Ｐ塙基形艷又は
製薬学的に許容し得るに付加塩形態の特許請求の範囲第
４項乃至６頂の何れかの化合物を含有して成る製薬学的
組成物。 ａ式■ 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｚ、Ｙ及びＸは特許請求のｔ
ｒｔ４Ｗ４舅２π４ｒ幇の通抄である、め化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH662881A CH646974A5 (en) | 1981-10-16 | 1981-10-16 | Furobenzazepines, their preparation and use |
| CH6628/810 | 1981-10-16 | ||
| CH2077/829 | 1982-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872586A true JPS5872586A (ja) | 1983-04-30 |
Family
ID=4312565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57179174A Pending JPS5872586A (ja) | 1981-10-16 | 1982-10-14 | フロベンゾアゼピン類、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5872586A (ja) |
| CH (1) | CH646974A5 (ja) |
| ZA (1) | ZA827578B (ja) |
-
1981
- 1981-10-16 CH CH662881A patent/CH646974A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-14 JP JP57179174A patent/JPS5872586A/ja active Pending
- 1982-10-15 ZA ZA827578A patent/ZA827578B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH646974A5 (en) | 1984-12-28 |
| ZA827578B (en) | 1984-06-27 |
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