JPS5867622A - 胃酸過多症、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍治療用の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃酸過多症、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍
の治療に用いる医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明はアルギン鎌および式（） ％式％（） で表わされるトリー（ヒト四キシメチル）アミノメタン
（以下、？１１１という）の混合物を有効成分とする胃
酸過多症、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に用
いる医薬組成物に関する。

、本発明の！！薬組成物は胃酸を中和し、同時に胃壁の
粘膜を保護する作用を有すφ。

種々の胃の障害は胃液の分泌過多により、胃の中の酸の
量が増加することによって発生することはよく知られて
いる。これらの障害の治療は、従来は殆んど胃酸を中和
する物質（以下、制酸剤という）を用いることからなっ
ており、該制酸剤の中でもナトリウム、カルシウム、！
グネシウムまたはアルミニウムなどのカチオンの無機塩
がよく使用されている。しかしながら、それら一般に用
いられている制酸剤の投与は種々の文献で広く知られて
いるように、いくつかの欠点を避けることができないこ
とも事実である。

本発明の１つの目的は胃酸を中和する作用を有し、かつ
従来から知られている制酸剤の欠点が解消せられた医薬
組成物を提供することにある。本発明のもう１りの目的
は制御作用のほかに、胃壁を保護する効能をも併わせ有
する医薬組成物を提供することにある・ すなわち本発明は、 アルギン酸およびＴＲＸｔｌをそれらの重量比が１＝０
．７〜２となるようにして混合したものを有効成分とす
る胃酸過多症、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍治療用
の１医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は胃において制酸剤としての効能を
有するだけでなく、同時に胃壁を保護する作用をも併せ
有する。

本発明の医薬組成物はその有効成分、すなわちアルギン
酸とテＲＸＳとが１：０．７〜２の重量比で含有せられ
ており、それら２成分が５％（重量／容量）となる水溶
液としたばあいのｐＨは約６〜９である。

該２成分は種々の形態に制剤することができ、その具体
例としては錠剤（ｏａｍＥｐｒｅｓｓ）、使用時に水に
溶解せしめうる散剤（ｐｏｗｄ＠ｒｓ）またはＩＡ２成
分を６〜１０％の濃度で含有する水薬（＠ｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ）などがあげられる。

本発明の医薬組成物の経口投与による１日あたりの投与
量は胃酸過多症、胃炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の病
状により遣宜電められるが、好ましくは前記２成分が約
１０　Ｎ２００８９７に９体重となる量である。

つぎに本発明の医薬組成物の製造例、薬理試験、毒性試
験および臨床試験をあげて本発明の医薬組成物をより詳
細に説明するが、それらにより本発明を眼中するもので
はない。

製造例 食品添加剤として使用される純粋なアルギン＃　Ｉｋｐ
と！翼！Ｂ０．７〜２に炉とを固体の状態のままで慎重
に混合して粉末をえた。見られた粉末から、アルギン酸
とＴＲｘｓの２成分２５０朧りを含有する錠剤や１１１
２成分５００ｍ１を封入した小袋（ｍ１１・ｎマ・ｌｏ
ｐ＠ｓ）をうろことができた。実際の使用に際しては、
該錠剤または小袋の内容物を５０〜１００ｍ１の飲料水
に溶かして用いる。

いずれにせよ、えられろ水溶液を！＆〜１０囁の濃度に
するのが好適である。一般には、アルギン酸とＴＲＸＢ
の重量比を１ｔ１．２としたもの（以下、ＴＡＬＧＡ−
という）が通常用いられる。

値上の製造例で見られる２成分粉末の水溶液ｆ）ｐＨは
約７〜９であり、ＴＡＬ（）ＡＬｆ）ばあい、）Ｈは８
．５〜８．７である。これらの水溶液をＸＷ−塩酸水酸
液で滴定したばあい、実質的な緩衝効果はＷｉｔ　６．
５に至るまで観察された。ざらに滴定を続けて）ＩＩを
５以下とすると、ゼラチン程度の硬さを有する親木性ゲ
ルの生成がみられた。

前述の製造例によって見られたアルギン酸およびＴ’ｌ
！ＬＸＨの２成分を含有する医薬組成物がのちに述べる
ごとき明白な薬理効果を与えるということは特記すべき
であり、また本発明の本質の１つでもある。実際、前記
の重量比で該２成分な混合したものは試験管内（１３１
ｖｉｔｒｏ）試験および生体内（１ｘ＊　ｖｉマ０）試
験の両方で＃ｉ酸を中和してゲルを生成した。本発明の
医薬組成物を用いるばあいの治療効果は、アルギン酸ま
たは丁ＲＩＢをそれぞれ別々に投与したばあいに（らぺ
て興なり、かつはるかにすぐれている。

薬理試験 （人為的に誘発せしめた潰瘍の保護効果（動物夾験）） まず、胃酸分泌に対するデムエＧＡ！ｌの効果をオスの
成体のＨＤクラットＢＰ川−−−１ｇ　ｗｍ・自ｕｌｔ
　ｒａｔｓ　）のる０匹（平均体重ａｏｏｐ）を用いて
試験した。

すなわち１匹のラットにり會２ｍりのヒスタミンを皮下
注射して誘発せしめた胃陵過多症に対する本発明の医薬
組成物の治療効果を調べた。

ラットは１０匹ずつの３グループに分け、それぞれ皮下
注射から１５分後につぎにあげるものを経口投与した。

第１グループ：井戸水（すｄ鴫ｖａｔ・ｒ）１０墓１７
１体重（対照例） 第２グループｔ　ＴＡＬＧＡＬ　５０ｍｐｚ〜り体重第
６グループｆ　ＴＡＬＧＡ：Ｔａ　２０口諺りＡり体重
値上の処理（皮下注射および１５分後の経口投与）を１
日あたり１回、合計５日間（処理園数雪６回）にわたっ
て続けた。９ぎにラットをエーテルで麻酔をかけておき
、ｓＷＡ目の経口投与終了から５時間後にその幽門を縛
り、さらに２時間後にラツＦを致死させた。

胃を摘出し、ワぎの項目について調べた。

（イ）胃液の量 （ロ）胃液の）ｉｔ （ハ）遊離酸性度（塩酸濃度）および全酸性度（全酸濃
度） （ハ）の項目はテラフェル試薬の存在下に７風ノールフ
タレインを指示薬として用い％　１１５ＯＮ−水酸化す
）リウム水溶液によって測定した（−１Ｉｔ　６１　、
　、　Ａｒｏｈ、１ｎｔａＦｈａｎａ、、　１７．１４
５（１９６４）参照）。

つぎに胃を縦方向に切り開き、胃壁の粘膜の状態を観察
し；生じている潰瘍の大きさく大、中または小）および
その数を記録した。

以上の試験結果を第１表に各グループの平均値で示す。

第１表かられかるように、１日あたりの治療投与量（臨
床試験で確認）に相当する７人−ＧＡＬを投与すること
により、ヒスタ肴ンによって増大せしめられた遊離胃酸
酸性度を低減せしめることができる。またヒスタミンの
皮下注射によりて１．８以下にされた胃液のν■を２．
５〜６．０程度重で高めることができる。さらには、本
発明の医薬組成惣は胃液の置部よび全酸性度を殆んど蛮
化せしむるものではないことがわかる。

つぎに人為的に１発せしめた潰瘍に対するＴＡＬＧＡＬ
の保護活性を評価するためにつぎの実験を行なった。す
なわちレセルピンの５ｍｐ／ｋｐ体重を皮下注射し、潰
瘍を誘発曽しめる方法であり、その注射によりラットに
胃潰瘍をより連（誘発せしめることができる。実験はラ
ドウスートマス（−勧ｕｏｏ−？ａｍａｓ）の方法（Ａ
ｒｍ、Ｔｈｒ、、　１Ｇ　、５８Ｂ（１９６Ｇ　）参照
）辷したがって行なった。該方法はレセルピンの５ｍｐ
／ｈｐ体重を皮下注射し１８時間後に実験動物を致死さ
せることからなっている。試験の最終段階で実験動物か
ら胃を摘出し、生じた潰瘍の広がりおよび症状の重さを
評価した。この試験には６０匹のオスのラット（平均体
重２８０Ｆ　）を用い、それぞれを１０匹ずつのグルー
プにわけた。これらの実験動物はレセルピンの皮下注射
後、つぎにあげるものをそれでれ１時間後および１２時
間後に経口投与した。

第１グループ＝井戸水１０臘１／ｋｇ体重（対照例）第
２グループ：粉末状の３ｆ晶ｓｏ論りＡり体重第６グル
ープ：粉末状の−ｍる００−シｔ一体重しセルビンを注
射してから１８時間後に実験動物を致死させた。潰瘍の
病状はつぎの基準にしたがって決定した。

グレードロ＝正　常 グレード１を粘膜が薄くなり、充血がみられるグレード
２！パンチ７オーム（ｖｒｘｎｔｉｆｏｎａ）な潰瘍グ
レード６！出血のない軽度または平均的な潰瘍グレード
４Ｉ出而を伴う中度または重度の潰瘍見られた結果を第
２表に示す。その結果から明らかなように、ラットのば
あい、ＴＡＬＧＡＬを経口投与することによりレセルピ
ンによって誘発せしめた胃潰瘍を抑制することができ、
しかもその効果は投与量が多いほどよいことがわかる。

第　　　　　２　　　　　表 第２表に示した結果から、テム−ＧＡＬが胃潰瘍発生に
対する予防効果および重症の胃潰瘍を治療する効果を有
することは明らかである。

ＴＡＬＧＡＬの治療効果は絶食および低温によって生ぜ
しめた潰瘍（ＸＩｊ−１鷲れ１０．Ｓ−−司、−８゜Ｈ
＠ｍａａｔｏ　、　Ａｒｏｈ、１ｍｔ、Ｆｈａｒｍａｏ
ｌ！ｙｎ　ｓ　１７δ、１５４　（１９６Ｂ　）参照）
についても調べた。

すなわち、平均体重的２００＃を有するオスのウィスタ
ー系のアルピノΦラットを２４時間絶食させた。これら
のラットは４つのグループに分け、第１グループは対照
投与として水１．５鳳ｌを経口投与し、残りの６つのグ
ループにはテムＬＧＡＬをそれぞれ１匹あたり１６６．
６ｍｊ、！ＭＬＳｍｐまたは５００ｍｐを経口投与した
。そののち、ただち・にそれらのラットに軽くエーテル
麻酔をかけ、ついで４本の足を外に出せるように４つの
孔があけられている金属性の容器の中に入れた。ラット
は仰向けで支持体に対して水平にしてつるし、温度を５
±１ｏｏとした暗い容器内で動けないようにした。１時
間半経過したのち、ラットを致死させ、ついで胃をその
小彎曲に沿って切開した。

胃壁の状態を倍率の低い顕微鏡を用いて観察し、潰瘍の
数と症状の重さを調べた。

抗潰瘍活性は四バー）　’　（Ｒｏｂ＠ｒｔ　）らによ
って提案されている潰瘍指数で評価した（Ｐｒｏｏ、！
Ｉｏｏ、ｌ１ｉＩｃｐ。

！ｌ１ｏ１．Ｍｍ＆、　ｅ　９？　、４４ｉＳ　（１９
５６）参照）。該潰瘍指数はつぎの算術式にしたがって
算出される。

式中の潰瘍の程度は、潰瘍の大きさおよび潰瘍の形態学
的な特徴にもとづいて定めた症状の重さの人為的な基準
によって決定される。えられた結果を第６表に示す。

つぎに毒性試験および臨床試験について述べるＯ 急性毒性試験 本発明の医薬組成物の急性毒性は、粉末状の’１’ＡＬ
ＧＡＬを蒸留水に溶かしたものを経口投与または腹腔的
投与したばあいについて調べた。試験に用いた実験動物
はスイス鳴！ウス（！ｔｗｉｓ−岨◎・）、８Ｄラツト
（Ｂｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔｓ　）およ
びウサギである。それらはいずれもオスおよびメスの両
方を用い、１２時間絶食させたのちデムＬＧＡＸｔを投
与した。

また各投与量に対しては１０匹ずつのグループ、すなわ
ちオス１０匹およびメス１０匹をそれぞれ用いた。これ
らの実験動物は投与から１０日後にそれらの死亡した数
、毒性の徴候、外観の観察によりて詔められるすべての
機能的炭化および最終的な行動性の変化を注意深く観察
した。

ＬＤ、。値はプ四ビット（ｐｒｏｂｉｔ）法にもとづい
て、？ＡＵＧＡＩｌ投与から１０日後の死亡率員として
算出した。

その結果、 （４）経口投与では、技術的に可能な最高投与量である
１５００ａｐ／ｋｐ体重において、いずれの実験動物に
ついても毒性の徴候はまったくみられなかった、また 伽）腹腔的投与では、ウサギについては、５００ｍｐ／
ｋｇ体重の投与量において死亡したものまたは毒性の徴
候がみられたものはまったくみられず、またマウスおよ
びラットのＩ＋Ｄ５゜値はそれぞれ１０７０町Ａり体重
、１５４０町Ａ２体重であった。

値上のごと（ＴＡＬＧＡＬは経口投与および腹腔的投与
のいずれにおいても非常に低い急性毒性を示す。

慢性毒性試験 （長期間の経口投与による全身および局部の毒性および
耐性） この試験はラットおよびｌ＝・ビッグ（−１−ｐｉｇ）
を用い、１週間に５回のＴＡＬＧＡＩａの経口投与をラ
ットについては１２０日間、ミニφビッグに９いては６
０日間の期間で行なってその慢性毒性を調べた。

（＆）ラツＦを用いた試験 この試験は発育期にあるオスおよびメスの両方のラット
の６０匹（試験開始時の体重１００〜１８０１１）を用
い、それらを１０匹（オス５匹およびメス５匹）ずつの
６グループに分けた。

ＴＡＬＧＡＬはそれを実質内容！Ｓｏ（ｊａｇまで混合
せられた小袋に製剤したものを用いた。該小袋の内容物
は５−アラビアゴム粘液に溶かし、１週間に５回の割合
で１２０日間連続して経口投与した。

各グループのラット１匹あたりの１回の投与量はつぎの
とおりである。

第１グループ！５％アラビアゴム粘液のみを１０重１７
ｋｇ体重（対照例） 第２グループ：小袋に製剤されたＴＡＬＧＡ−をその実
質量で２ＱＯｍｐ／ｋｇ体重 第３グループ：小袋に製剤されたＴＡＬＧＡＸＩをその
実質量４００ｍｇ７７ｋｇ体重 これらの実験動物は、 （１）それらが死亡したか否か、および（Ｑ全身の状態
ならびに自発的な行動性の１１２１Ｉ＆および便化 について毎日観シした。試験の開始前および試験進行中
には、それらの実験動物は代膨物採取用ケージ（ａｓｔ
ａｂｏｌｉｏ　ｏａｇ・）内に入れておき、尿を採取し
た。採取した尿はその）Ｈおよびタンパク質、ヘモダ胃
ビン、ケＦン体、ブドウ糖ならびにビリルビンの存在を
調べた。

最後の投与から２４時間後、実験動物は１２時間絶食せ
られた状態で致死させた。そののち、それら実験動物の
血液および主要臓器について、つぎにあげる項目を調べ
た。

（イ）血液については、 へ令グラム、血球素血症、プ四ト胃ンビン時間（クイッ
ク・プ四）胃ビン時間試験）、チッ素血症、着崩症、ビ
リルビン血症、タンパク血症およびトランスアミナーゼ
血症（８ＧＯＴおよび８Ｇ！！の両方のトランスアミナ
ーゼについて）に闘して調べた。

（ロ）主要臓器については、 肝臓、心臓、腎臓、副腎、牌臓、肺および生殖腺および
胃腸管を摘出し、それらの肉眼的および微視的状態の検
査を行なった。

その結果、 投与期間中においてラットの死亡はなく、またはかの苦
痛による顕著な徴候（行動の変化など）も認められなか
った。食欲および体重増加は、第１グループのラット（
対照例）と第２グループ、第３グループのラットとの間
には殆んど差がなかった。投与前および投与期間中に採
取した尿の分析結果では、病理学的な徴候およびｐＨの
変化はなかった。また血液病理学的なパラメーターまた
は血液化学的（ｈｓｍｔｏ−ｍｌａａｌ　）なパラメー
ターに関するかぎり、第１グループのラット（対照例）
と第２グループ、第６グループのラットには殆んど差が
なく、肝臓機能（ビリルビン血症、トランスアミナーゼ
血症）および腎臓機能（チッ素血症）は正常に保たれて
いた。

摘出した臓器に関しては、それらの重量、肉眼的検査お
よび微視的検査のいずれにおいても病理学的蛮異は認め
られなかった。さらに胃腸粘膜には、どのばあいでも最
適な耐性が観察され、また粘膜は正常に上皮形成および
血管新生されたものであった◎ したかつ、て、本発明の医薬組成物は長期間にわたって
ラットに経口投与しても毒性はまったくないといえる。

＞）　１　＝・ビッグの慢性毒性試験 この試験にはオスおよびメスの１＝・ビッグを１匹ずつ
、体重がそれぞれ１６ｋｐおよび１ｔｈｐのものを用い
た。このミニ・ビッグには粉末状（Ｆ）　ＴＡＬＧＡＬ
をその有効成分が２００ｍｐ／ｋｐ体重の投与量になる
ように飼料に混入する方法によって経口投与した。

投与開始前と投与開始後にミニ・ビッグの体重を測り、
また一定量の血液を採血してヘモダラム、血球素血症、
赤血球沈降率、血球、クイック・プ四トワピン時間、着
崩症、チッ素血症、ビリルビン血症および、＞フンスア
ミナーゼ血症（ｌ１ＧＯＴおよび８８Ｐテの両方のトラ
ンスアミナーゼについて）などに関して血液検査を行な
った。

その結果、 ！＝・ビッグの体重には殆んど変化がなく正常値を保っ
たままであり、また血液病理学的パラメーターおよび血
液化学的パラメーターにも殆んど変化が詔められなかり
た。

臨床試験１ この試験は潰瘍やそれ以外の種々の病理学的症状を食道
、胃、十二指腸に有する年齢２６〜６４才の患者５０名
（男性１４名および女性１６名）に対して行なった〇 患者には！ムＬＧＡＬを１日あたり２〜６回、６００畔
〜２ｇの投与量で１５〜！１０日間投与した。

投与前および投与後に、各患者はつぎにあげる項目につ
いて検査した。

（ａ）消化儲管の放射線写真および放射線透視検査、伽
）生体液検査窓チッ素血症、着崩症、赤血球、ヘモグ璽
ビン、血球、白血球、白血球組成、ＩｔＧＱＴ　（軸ｒ
ｗｔ　ｇｌｔｔｔｕｉｉ６−−ｏａｏ＊ｔｉａ　％ｒｖ
ｎｍｍ１脚＠　）、ａｒｙ’ｒ（Ｉ・鵠ｌ癲ｍｌ＠−Ｔ
ｍｌ：ｅｔ藺−・）、プ胃デイクテミア（１１州Ｌｔｅ
ｔ−ｍ）、フレア嘉チン血症、尿分析（比重、アルブミ
ンおよＯ沈殿物） この試験により詔められた本発明の医薬組成物の治療効
果を総括して評価した結果をつぎに述べる。

非常に良好な治療効果、すなわち放射線写真および（１
１たけ）間接的なデータにおいて実質的に改善が紹めら
れた患者は１８名（６０％　’）であった０重た良好な
治療効果、すなわち放射線写真および（１１た・り間接
的なデータにおいて部分的な改善が紹められた患者は９
名（６０％　’）であつた。残りの６名（１重％　”）
の患者には放射線写真および（または）間接的なデータ
に殆んど改善の徴候が紹められず、治療効果は不充分で
あるかまたは殆んどなかった。

副作用を訴えた患者は皆無であり、また試験管内での体
液の臨床検査からは、本発明の医薬組成物による毒性は
認められず、したがって耐性は充分満足しうるちのであ
った。

臨床試験２ この試験はつぎにあげる症状を有する年齢１６〜７４才
の患者２７名（男性１７名および女性１０名）に対して
行なった。

胃中二指腸炎（８名）、十二指腸潰瘍（８名）１医薬品
により誘発した胃炎（４名）、胃潰瘍（２名）、急性胃
炎（２名）、逆流性食道炎（２名）、胆汁の逆流を伴う
胃炎（１名）試験は！ムシＧＡ−の投与前および投与後
について比較する開放非比較法（＠ａｔ鯨纏−ａｏｍｐ
ａｒａｔｉマ・。

鳳・ｔｈｏ＆　）によって行なった。！ムーＧＡＬは１
日あたりＳ〜４回、小袋に製剤したものを１〜４包み（
平均投写量；５００町〜２炉）を１５〜３０日間投与し
た。投与期間内には、テムＸ５（ｋｋＸａ以外の制酸活
性、胃の保饅活性または、胃十二指腸粘膜および（もし
くは）胃の分泌物に対する活性を有する医薬組成物は投
与しなかった。

検査した項目は胸やけ、消化困難、吐き気、嘔吐、上腹
部の食後の消化であり、つぎに示す大まかな分類で評価
した。

評価１を徴候なし 評価２ｔわずかに徴候あり 評価！＋！強い徴候あり 評価４を非常に強い徴候あり またそれに加えて臨床試験１であげた生体液検査につい
ても行なった。

えられた総括的な治療効果はつぎのとおりであった。

非常に良好な結果、すなわち病理学的データに７０〜１
００−の緩和または改善が認められた患者は２０名（７
４％）でありた。また良好な結果、すなわち病理学的デ
ータに６０〜５Ｑ％の緩和または改善が認められた患者
は５名（１９％）であった。残りの２名（７％）には病
理学的データの緩和または改善は１〇−未満しか認めら
れず、治療効果は不充分であるかまたは殆んどなかった
。

毒性の徴候、肝臓の変化、腎臓の変化はま°つた（なく
非常に一良好な耐性を示した。

本臨床試験の各患者の治療効果および耐性を第４表に示
す。

以上に述べた本発明の医薬組成物の特徴をまとめるとつ
ぎのようになる。

（婦塩酸に対して高い緩衝効果を有する０（ｂ）　ＩＩ
にさらされると親水性ゲルを生成し、胃壁を保護する作
用を示す。

（ｅｌ）急性毒性および慢性毒性が殆んどなく、完全に
耐性がある。

（句人為的に誘発させた潰瘍およびヒトの種々の胃の疾
患に対してすぐれた治療効果を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　アルギン酸およびトリー（ヒドリ午ジメチル）アミ
   ノメタンをそれらの重量比が１１０．７〜２となるよう
   にして混合したものを有効成分とする胃醗過多、胃炎、
   胃潰瘍および十二指腸潰瘍治療用の医薬組成物。 ２　錠剤の形態に製剤されている特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 ３　散剤の形態に製剤されている特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 ４　前記有効成分を３〜１０重量襲含有する水薬の形態
   に製剤されている特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
   物。 ５　アルギン酸とシリ−（ヒト冑キシメチル）アミノメ
   タンの重量比−＃　１１１．２であり、）ＩＩが６．６
   〜８．７である特許請求の範囲第４項記載の医薬組成物
   。 ６　前記有効成分の１回あたりの投与量が１０〜２００
   ｍ＠／に＃体重となるようにして製剤されている特許請
   求の範囲第１項、第２項または第３項記載の医薬組成物
   。