JPS58501513A - 置換ピペリジニルキナゾリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピペリジニルキナゾリニ・類 本発明は２−（４−４１換ピペリジノ）−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナ ゾリン類に関する。これら新規化合物は有用な薬理特性を有する。

フランス特許第２，３５０，１０１号およびフランス特許第２，３８９．６２１ 号には２−（４−フェニルピペリジノ）−４−アミノ−６，７−シメトキシキナ ゾリンならびにそのフェニル基がフッ素あるいはメトキシ基で置換されている化 合物が示されている。

公開フィンランド特許出願第８０　０４８１号には２−（４−アルキルカルボニ ルピペリジノ）−および２−（４−シクロアルキルカルボニルピペリジノ）−４ −アミノ−６，７−シメトキシキナゾリンが示されているに れらの化合物は血圧を低下させる。

本発明は式 式中Ｒは炭素原子３〜７を有するシクロアルキル、炭素原子２〜６を有するアル ケニルあるいはベシジル基である、で示される化合物に関する。

本発明はまた ａ）式 て表わ−される化合物をアンモニア、アンモニウムハライド、７累あるいは尿素 ハイドロハライドと反応させシか、ｂ）式 式中２はシアノあるいはアミジノ基、 で表わされる化合物を式 ２′　はシアノあるいはアミジノ基、 で表わされる化合物と反応させるか、あるいはＣ）式 式中Ｘは塩素の如きハロゲン、 で表わされる化合物を式 で表わされる化合物と反応させるか、あるいはｄ）式 で表わされる化合物を１式ＶＩの化合物と反応させるか、あるいはＣ）式 で表わされる化合物を対応するアルコールに還元する。

式１の化合物の製造方法にも関する。

本発明はまた式Ｉの化合物の１造における有用な中間体である式ＩＩの化合物に も関する。

式Ｉの化合物は高血圧症の処置薬剤として用いることができる。

ａ、ｂ、Ｃおよびｄの方法はフィンランド特許出願第８０　０４８１号記載の如 〈実施せられる。式ＶＩの化合物は対応するケトンから還元で製造せられる。４ −（１−ヒドロキシエチル）ピペリジンはジャーナルオブオルガニツクケミスト ル−３１，（４９７６）１７３２により公知である。

方法ｅの還元はパラジウム、白金、あるいはニッケルの如き普通の水添触媒を用 い約１〜７気圧の水素を用い約２０〜１００℃で実施せられる。他の還元剤例え ばナトリウムボロハイドライドあるいはイソプロポキシドも用いうる。

自発性高血圧に対する本発明化合物の経口投与による効果をラッチでしらべ、フ ィンランド特許出願第８０　０４８１号記載の化合物の効果と対比した。実施例 ３の化合物０．５ｕモル／ラッテで投与３時間内に血圧は３０ｍｍＨｇ低下した 。これはフィンランド特許出願第８０　０４８１号記載の化合物による効果より 大であった。

本発明の新規化合物の毒性も公知化合物の毒性より幾分低い。

下記実施例で本発明を説明する。

実施例　１ １５ｍ１の水に１．３ｇのＮａＢＨ４をとかした液が４．７ｇ　（０，０２６モ ル）の４−シクロペンチルカルボニルピペリジンを５０１１１１のメタノールに とかした溶液に０℃で加えられる。これが０℃で１時間、さらに２０℃で２時間 撹拌せられる。メタノールが蒸発され、水が加えられ、溶液がクロロホルムで抽 出され、抽出液が蒸発乾固せしめられ、３．’４ｇの４−（１−ヒドロキシ−１ −シクロペンチルメチル）ピペリジン（ＶＩ）が得られる。融点１２３〜５℃、 収率７２％。

３．５ｇ　（０，０１６モル）の３．４−ジメトキシ−６−イソチオシアナート ベンゾニトリルを２５ｍ１のエチルアセテートにとかした溶液に、２．９ｇ　（ ０，０１６辱ル）の４−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）ピペリ ジンを２５「ｌのエチルアセテートにとかした溶液が少量づつ０〜５℃で加えら 九る。この溶液が０℃で１８時間撹拌される。得られた沈澱がろかされ、冷エチ ルアセテートで洗われ、乾燥せられる。４．１ｇの２−（４−（１−ヒドロキシ −１−シクロペンチルメチル）ピペリジノ）チオホルムアミド−４，５−ジメト キシベンゾニトリルが得られる。融点１９６〜２００℃、収率６４％ ４．０４ｇ　（０，０１モル）の２−（−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチ ルメチル）ピペリジノ）チオホルムアミド−４，５−ジメトキシベンゾニトリル 、４．０ｇのメチルヨーディトおよび０．６ｇのカルシウムオキサイドを３０ｍ １のエチルアセテートにとかした溶液が徐々に６０℃まで加温され、同温度に１ ８時間保たれる。冷却した混合物がろかされ、ろ液が希ＮａＯＨ液で洗われ、水 洗され、蒸発乾固せられる。３．６ｇのメチル　Ｎ−（２−シアノ−４゜５−ジ メトキシフェニル）　−（４−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル） ピペリジノ）チオホルムアミデート（■■）が得られる。融点４１〜４５℃、収 率８６％ ４．１７ｇ　（０，０１モル）のメチル　Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキ シフェニル）−（４−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）ピペリジ ノ）チオホルムアミデートと１５ｇのアンモニウムクロライドを４５ｍ１のホル ムアミドにとかした溶液が窒素気流下に１２０℃で２４時間加熱撹拌される。混 合物が冷却され。

水が加えられ、次いでクロロホルムで抽出される。抽出液が水で数回洗浄され、 溶媒が減圧下に除去される。残渣がアセトンにとかされ、乾燥）ＩＣＩガスがこ の溶液中に導かれる。２．８ｇの２−（４−（１−ヒドロキシ−１−シクロペン チルメチル）−ピペリジノ）−４−アミノ−６，７−シメトキシキナゾリン塩酸 塩が得られる。融点２６９〜７３℃、収率６６％ 実施例２ 方法ｅ： ］Ｏｍ］の水に１，２ｇのＮａＢＨ４をとかした溶液が４．３５ｇ　（０−０１ モル）の２−（４−シクロへキシルカルボニルピペリジノ）−４−アミノ−６， ７−シメトキシキナゾリン塩酸塩と２０ｍ１の０゜５　Ｎ　Ｎ９０ｔｌ溶液を８ ０ｍ１のメタノールに加えた溶液に水浴中で加えられる。この溶液が０℃で１時 間さらに２０℃で１８時間撹拌される。メタノールの幾分かが減圧下に除去され 、生成せる沈澱がろ別され、水洗、乾燥せられる。この生成物がアセトンにとか されｌ＋ｃ１ガスで沈澱せしめられる。２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキ シルメチル）ピペリジノ）−４−アミノ−６，７−シメトキシキナゾリン塩酸塩 が得られる。融点１９６〜２００℃方法ｂ： ０．７５ｇ　（０，０３モル）のナトリウムハイドライドが１．７８ｇ（０，ｏ ｔモル）の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルと２．３８ｇ　Ｃ０ ，０１モル）の１−シアノ−４−（１−ヒドロキシ−１〜シクロヘキシルメチル ）ピペリジンを２５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドにとかした溶液に加えられ る。この溶液が窒素雰囲気下に８０℃で５時間加熱され、冷却され、水が加えら れ、クロロホルｌ−で抽出される。溶媒が減圧下に除去される。残渣がアセトン にとかされ、この中に乾燥１１Ｃ１ガスが導かれる。所望生成物が２−４ｇ　（ ０，０１モル）の２−クロロ−４−アミノ−６，７−シメトキシキナゾリンと２ ．０ｇ’（０，０１モル）の４−（１−ヒドロ上シー１−シクロヘキシルメチル ）ピペリジ〉゛を３０ｍ！のイソアミルアルコールにとかした溶液が１８時間還 流され、冷却さ汎る。

沈澱生成物がろかされ、エーテルで洗われ、乾燥せられる３所望生成物が得られ る。

方法ｄ： ２−５ｇ　（０，０１モル）のＳ−メ芋ルーＮ−シアノ−Ｎ′−（３゜４−ジメ トキシフェニル）イソチオ尿素と３．０ｇ　（０，０１モル）の４−（１−ヒド ロキシ−１−シクロヘキシルメチル）ピペリジンを３５川１のジグリコールジメ チルエーテルにとかした溶液が５時間還流され、冷却せられる。水がこの混合物 に加えられ、次いでクロロホルムで抽出せられる。溶媒が抽出液から蒸発せしめ られ、残渣がアセトンにとかされ、この中に１（ＣＩガスが導かれる。所望生成 物が得られる。

国際調査報告 Ｉｎｌ＃＋ｎａ１１６”ａｌＡＯｎ１１＋ＭｈａｎＮｏＰＣＴ／ｒ１８２１００ ０３４第１頁の続き ０発　明　者　パーカリ・アスコ・ツモ・イラリフィンランド００５６０ヘルシ ンキ５６キミンチー３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １０式 式中Ｒは炭素原子３〜７を含むシクロアルキル、炭素原子２〜６を含むアルケニ ル、あるいはベンジル基、で表わされる化合物。 ２、Ｒが炭素３〜７を含むシクロアルキルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 ３、Ｒが炭素５あるいは６を含むシクロアルキルである請求の範囲第２項記載の 化合物。 ｉＲがシクロヘキシルである請求の範囲第３項記載の化合物。 ５　。 ａ）式 で表わされる化合物をアンモニア、アンモニウムハライド、尿素あるいは深索ハ イ！〜ロバライドと反応させるか。 １ノ）式 式中Ｚはシアノあるいはアミジノ基。 て表わされる化合物を式 ｌ′　はシアノあるいはアミジノ基、 で表わされる化合物と反応させるか、　あるいはＣ）式 式中Ｘは塩素の如きハロゲン、 で表わされる化合物を式 で表わされる化合物と反応させるか、あるいはｄ）式 で表わされる化合物を、式ＶＩの化合物と反応させるか、あるいはｅ）式 て表わされる化合物を対応するアルコールに還元する、式１で表わされる化合物 の製造方法。 Ｃ１式ＩＩで表わされる化合物。