JPS5843398B2 - ジアミノサイクリト−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は半合成アミノグリコシドアミノサイクリトール
抗菌剤の製造力法に関する。

詳細には、この発明は、１−Ｎ−置換基がアミノヒドロ
キシアシル基である４、６−ジー（アミノグリコジル）
−１，３−ジアミノサイクリトール類の抗菌活性１−Ｎ
−置換誘導体またはそれらの非毒性酸付加塩の製法に関
する。

アメリカ特許３７８００１８号明細書には、１−（Ｌ−
（→−γ−アミノー２−ヒドロキシブチリル〕ゲンタミ
シンＣ０と２’−（Ｌ−（ハ）−γ−アミノー２−ヒド
ロキシブチリル〕ゲンタミシンＣ１とがゲンタミシンＣ
１をＬ→→−γ−アミノー２−ヒドロキシブチル酸のブ
ロックされた活性エステルと反応させ、ついで当現界で
知られたあ法により脱ブロックし、そして反応混合物を
クロマトグラフ法により単離することにより製法される
方法が記載されている。

アメリカ特許３７９６６９８号明細書には１−〔Ｌ−←
）−γ−アミノー２−ヒドロキシブチリル〕ゲンタミシ
ンＣ２の製法が記されており、アメリカ特許３７９６６
９９号明細書には１−（Ｌ−（→−γ−アミノー２−ヒ
ドロキシブチリル〕ゲンタミシンＣ１ａの製法が記され
ている。

本発明の方法により得られる新規抗菌剤は全く予想外の
特性を持つ。

一般に、これら新規化合物は細菌および／または原生動
物に対し活性である。

更に、それらは非誘導体抗生物質に事実上非感受性とな
っている多くの細菌に対し活性である。

その生成物のｌ観点において、この発明は４゜６−ジー
（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノサイクリトー
ル類であるゲンタミシンＢ１ゲンタミシンＢ１．ゲンタ
ミシンＣ１ａ１シソミシン、ベルダミシン、および抗生
物質ＪＩ−２０Ｂのｌ −Ｎ−置換誘導体またはそれら
の薬学的に許容される酸付加塩の製造力法に関する。

その１−Ｎ−置換基は５−３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル基と５−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リル基とからなる群から選択され、但しゲンタミシンＣ
１およびゲンタミシンＣ１ａの場合はＳ・−３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピオニル基である。

上記アミノグリコシド化合物のうち好ましいものＬ！、
ＩＮ−置換基が５−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
オニル基と５−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル基
とからなる群から選択される、４，６−ジー（アミノグ
リコジル）−１，３−ジアミノサイクリトール類である
ゲンタミシンＢ１ゲンタミシンＢ１、シソミシン、ベル
ダミシン、および抗生物質ＪＩ−２０Ｂの１−Ｎ−置換
誘導体およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩であ
る。

別の好ましい化合物群は、１−Ｎ−置換基が５−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル基と５−４−アミノ
−２−ヒドロキシブチリル基とからなる群から選択され
、但し、ゲンタミシンｑとゲンタミシンＣ１ａの場合に
＆ｊ Ｓ −３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル
基である、４，６−ジー（アミノグリコジル）−１，３
−ジアミノサイクリトール類であるゲンタミンンＢ１ゲ
ンタミシンＢ１ゲンタミシンＣ１、ゲ゛ンタミシンＣ１
ａ１シソミシン、ベルダミシンおよび抗生物質ＪＩ−２
０Ｂのｌ −Ｎ−置換誘導体およびそれらの薬学的に許
容される酸付加塩である。

特に好ましい化合物群は、１−Ｎ−置換基が５−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル基と５−４−アミノ
−２−ヒドロキシブチリル基とからなる群から選択され
る、４，６−ジー（アミノグリコジル）−１，３−ジア
ミノサイクリトール類であるゲンタミシンＢ１ゲンタミ
シンＢ１、シソミシンおよびベルダミシンの１−Ｎ−置
換誘導体およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩で
ある。

この化合物群のうちでは、１−Ｎ −（Ｓ−４−アミノ
−２−ヒドロキシブチリル）ゲンタミシンＢ、１−Ｎ−
（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）ゲン
タミシンＢ、１−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル）ゲンタミシンＢ１．１−Ｎ−（５−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）シソミシン、１−
Ｎ−（Ｓ−３−７ミ／−２−ヒドロキシプロピオニル）
ベルダミシンおよびそれらの薬学的に許容される酸付加
塩が好ましい。

１−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
ゲンタミシンＢ、１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピオニル）ゲンタミシンＢ、１−Ｎ−（Ｓ−
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）シソミシン
、１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオ
ニル）ベルダミシンおよびそれらの薬学的に許容される
酸付加塩が特に好ましい化合物群であり、１−Ｎ−（Ｓ
−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）ゲンタミシン
Ｂ、１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
オニル）ゲンタミシンＢおよびそれらの薬学的に許容さ
れる酸付加塩が最も好ましい。

本発明の方法により得られる化合物（４次の構造式Ｉに
より定義される。

式中Ｘは前記定義通りの１−Ｎ−置換基である。

〔式中Ｙｌ１次の基から選択されるアミノグリコジル基
である。

非誘導体←親）抗生物質（上記構造式Ｉにより定義され
、ＸＬＪＨである）はゲンタミシンＣ２ａを除いては画
業界で良く知られている。

ゲンタミシンＣ２ａは次の方法で製造できる。

メタノール、クロロホルムおよび１７％水酸化アンモニ
ウムを容量比１：２：ｌで混合したとき生ずる上１４０
０ｍ１に、９６ｇのゲンタミシン塩基（アメリカ特許３
，０９１，５７２号明細書の実施例４の操作によって得
られた硫酸塩から製＠）に溶かす。

５００×８０ｒｒＬｌの管の向流抽出器の初めの１０本
の管のおのおのに上記透液の１０分の１を加える。

初めの１０本を含む管全部に上述の溶媒混合物の下相を
容量まで満たす。

溶媒溜をセットして上相の４０ｒｒＬｌを各移動毎に管
１に送る。

装置を５００回の移動にセットする。

移動が完了したとき、各８番目の管をサンプリングし、
上述の溶媒混合物の下相を用いて５ｃｈｌｅｉｃｈｅｒ
＆ ５ｃ−ｈｕｅｌ１紙４５８９でクロマト砂゛ラフ
イー（二重反復試験）に付す。

クロマトグラムを約１６時間展開させ、ついで濾紙を乾
燥する。

１枚の濾紙を黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３８Ｐ）を
接種した寒天プレート上に置き、これに普通のニンヒド
リン溶液を噴霧し、加熱して呈色させる。

この寒天プレートを３７℃で１夜培養し、ゲンタミシン
Ｃ１と同様に移動する物質に含む管（すなわち、管２９
０〜３６０）の溶液を一緒にする。

管２９０〜３６０を、４０ｒ／Ｌｌの上相と４０ｙｄの
下相を含む新らしい管と置き換える。

装置をさらに２８００回の移動に対して再セットし、上
で行なったクロマトグラフィーを反復する。

管１〜１６を一緒にし、真空濃縮して、次の性質をもつ
１．３ｇのゲンタミシンＣ２ａを得る。

（ａ） 質量スペクトル分析により測定した分子量４
６３、これは実験式Ｃ２ｏＨ４□Ｎ、０７と一致する。

（ｂ） 水中０．３％濃度で２６°ＣナトリウムＤ線
により測定した比旋光度は、１１４°±５°。

（ｃ） 陽子磁気共鳴（ＰＭＲ）スペクトルは、次の
とおりである。

ＰＲＭ（ｐｐｍ ） （Ｄ２０ ） ：δｏ、９９（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６、５Ｉ（ｚ −ＣＨＣＨａ） ； １．
１７ （３Ｈ−ｓ 、ＣＣＩＩ！３）； ２．４７ （
３Ｈ−ｓ −Ｎ ＣＨｓ） ； ２．５１（ＬＨ２ｄ
−Ｊ＝ １０．５Ｈｚｔ Ｈ−３”）；３．７５（Ｌ
Ｈ，ｑ 、Ｊ：Ｌｏ、５ 。

４Ｈｚ、Ｈ−２”）；４．００（ＩＨ，ｄｅＪ＝１２Ｅ
ｌｚｔＨ−５”ｅｑ） ； ５．０４ （ＩＨｔ ｄ
ｔＪ＝４Ｈｚ ｐ Ｈ１”） ＃５．１３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｈ−１’）。

６０．９９９％における第２メチル基を照射すれば、Ｈ
−６′をδ２．８１ｐｐｍにおける二重線（Ｊ ＝６．
５Ｈｚ）として表わす。

シソミシンはミクロモノスポライニオエンシス（Ｍ ｉ
ｃ ｒｏｍｏｎｏｓｐｏ ｒａｉｎｙｏｅｎｓ ｉｓ）
の発酵主要生成物である（イギリス特許１，２７４，５
１８号明細書に記されている）。

従って、本発明の方法は次の一般式、 からなる群から選択されるアミノグリコジル基であり；
Ｘは５−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル基ま
たは５−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル基である
が、Ｙが の場合、Ｘ Ｉ＃ Ｓ ３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル基である。

）で示される４、６−ジ（アミノグリコジル）−１，３
−ジアミノサイクリトールの１−Ｎ−置換誘導体または
その薬学的に許容される酸付加塩の製造方法であって、
１位以外の位置にアミノ保護基を有していてもよく、あ
るいは、酸付加塩を形成することによって部分的に中和
されていてもよい、次式 （式中、ｙ’ｉｔ前記のＹと同じ意義を有する）の４．
６−ジー（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノシク
リトール類のうちのいずれか１つを次式 （式中、Ｘ′は前記のＸの定義と同じ意義を有するが、
該Ｘ′の中のアミノ基および／またはヒドロキシ基は保
護されていてもよい。

）の酸でカルボジイミドの存在下で処理するか、また（
れ鎖酸の反応性誘導体で処理し、分子中のすべての保護
基を除き、得られた誘導体をそのままあるいはその薬学
的に許容される酸付加塩として単離することからなる。

一般に、６′−ＣＨ２−ＮＨ２基を持ちその６’−Ｎ−
保護誘導体の形にある出発化合物を使うことが好ましい
。

好ましい保護基の例はトリフルオルアセチル基とｔ−ブ
トキシカルボニル基である。

ケンタミシンＣ１はその２′、３−ジ−Ｎ−保護誘導体
として有利に使用できる。

ゲンタミシンＢ１、ベルダミシン、および抗生物質ＪＩ
−２０Ｂは保護基を有する形で使用できるが、また遊離
形でも有利に使用できる。

本明細書で使用されている用語ゝ４，６−ジー（アミノ
グリコジル）−１，３−ジアミノサイクリトール類“に
は、グリコシド結合により４位と６位でアミノグリコシ
ド部分がアミノサイクリトール部分に結合している化合
物が包含される。

すなわち、この用語はゲッタミシン類、シソミシン、ベ
ルダミシン、および抗生物質ＪＩ−２０Ｂを包含する。

次の式が用語１４，６−ジー（アミングリコジル）−１
，３−ジアミノサイクリトール類“を更に詳しく示す。

ＡとＢはアミノサイクリトールが有しうる置換基を示し
、波線は置換基が可能な立体化学形のいずれの形にあっ
てもよいことを示す。

更に、アミノグリコシド部分がアミノサイクリトールの
４位と６位に付いていることがわかる。

この発明の方法において、ランダムアシル化ではなく１
位のアミノ基の特定アシル化（れ酸付加塩の形成により
一部が中和されている４、６−ジー（アミノグリコジル
）−１，３−ジアミノサイクリトールを使って達成され
る。

アミノ基のプロトン化によりゝ普通の化学的”ブロック
基の存在と同一の効果が与えられる。

驚くべきことには、４゜６−ジー（アミノグリコジル）
−１，３−ジアミノサイクリトールの１位のアミン基が
酸添加によりプロトン化される最後のものであり、ある
いは完全な酸付加塩を塩基で処理するならば脱プロトン
化される最初のものであることがわかった。

すなわち、１ブロツク基“（プロトンの形）は単に所望
量の酸をアミノグリコシドに加え、あるいは所望量の塩
基をその完全な酸付加塩に加えることにより分子中に容
易に導入できる。

この発明の方法はこれらの発見を利用したものであり、
部分的に中和され、それゆえ部分的にブロックされた出
発化合物を使うことにより４，６−ジー（アミノグリコ
シル）−１，３−ジアミノサイクリトール類の１−Ｎ−
アシル誘導体を製造するための便利な方法を得供する。

この明細書において、用語ゝ酸付加塩の形成により部分
的に中和された“は４，６−ジー（アミノグリコジル）
−１，３−ジアミノサイクリトールが完全な酸付加塩を
形成するのに化学理論量的に必要なモル数以下の酸と結
合していることを意味する。

更にこの用語は、各モルの４，６−ジー（アミノグリコ
ジル）−１，３−ジアミノサイクリトールがそれと結合
した少なくとも１モルの酸を有することを意味する。

例えば、５個のアミン基を持つ１当量のゲンタミシンＣ
１は完全な酸付加塩を形成するためには５当量の酸を必
要とする。

この発明の方法は５当量未満、そして少なくとも１当量
の酸（例えば４．５ 、４．０ 、３．５ 、３．０
、２．５ 、２．０ 、１．５ 、１．０当量の酸）を
持つゲンタミシンＣ１の酸付加塩で行なう。

好ましい方法においては、出発化合物を（ｎ−１）（ｎ
ｉｔ分子中のアミノ基の数である）当量の酸で中和する
。

すなわち（ｎ−１）個のアミノ基が酸付加塩の形成によ
り中和される。

しかし、この発明の方法は上記制限内の酸付加塩が形成
されるならば（ｎ−１）当量以上または以下の酸で部分
的に中和された出発化合物でも有利に実施できる。

ｐＲ賊°に関しては、この方法は５．０〜９．０、好ま
しくは５．０〜８．０で実施される。

最も好ましいの１１６．５〜７．５、特に６．８〜７．
２である。

用語ゝ酸付加塩、は塩基性の４，６−ジー（アミノグリ
コジル）−１，３−ジアミノサイクリトールと酸との間
で形成される塩を意味し、酸は無機でも有機でもよい。

この用語により包含される酸の例は硫酸、塩酸、リン酸
、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、蓚酸、７クロ
プロビルカルボン酸、トリメチル酢酸、マレイン酸、安
息香酸、フェニル酢酸、トリフルオル酢酸などである。

出発物質として（ｎ−１）個のアミン基がプロトン化さ
れている酸付加塩を使うことが望ましいならば、この化
合物は完全な酸付加塩を１当量の強塩基（例えばトリエ
チルアミン）と反応させることによりその場で有利に製
造される。

化学的ブロック基を持つ部分的に中和された出発化合物
を使うことも可能である。

しかしこれは一般には必要ではない。

この発明の方法で用いられるヒドロキシアミノアシル化
剤（Ｊ好ましくは反応性誘導体、例えば活性エステル、
無水物、アジドまたはイミグゾール誘導体の形で使われ
る。

特に、ヒドロキシアミノアシル化剤のアミノ基がブロッ
クされていることが好ましい。

例えば、所望のヒドロキシアミノアシル生成物がインセ
リニル誘導体である時には、好ましいアシル化剤（４次
の形を取る。

〔カルボキシル基）」好ましくは活性エステル（残基Ｌ
ｇ）の形に活性化されており、アミン基は好ましく＋１
ベンジルオキシカルボニル基（加水分解により容易に除
去される）あるい１１１−ブトキシカルボニル基またハ
トリフルオルアセチル基（前者は酸で、後者は塩基で便
利に除去される）でブロックされている（ブ田ンク基Ｂ
、９）。

〕この発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が所
望ならば、それらは親化合物の水溶液を出４．０に調整
し、ついで凍結乾燥することにより製造できる。

かくて製造された塩は遊離窒素塩基と同等の官能性を持
つ。

塩形成に使用できる酸の例は硫酸、塩酸、リン酸、硝酸
、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、蓚酸またはマレイン
酸である。

この明細書で使用される用語１ブロツク基“または１保
護基“は、後の所望の化学処理に不活性であり、しかも
所望のＮ−アミノヒドロキシアシル基を開裂することな
く合成終端で容易に除去でさる、ブロックされたまたは
保護されたアミン基となっている基をさす。

アミノ保護基は当業界で一般に知られている。

しかし、この発明にとってはトリフルオルアセチル基、
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

そのうち特に好ましいのはトリフルオルアセチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
である。

ブロック方法においては、保護基は普通、酸イミタソー
ル誘導体、酸アジドまた（」活性エステル、例えばチオ
トリフルオル酢酸エチル、ｔ−ブトキジカルボニルアジ
ド、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミ
ドまた（Ｊ炭酸Ｐ−ニトロフェニルトリクロルエチルの
形で用いられる。

以下の実施例はこの発明の例示である。

実施例 １ ｌ−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）シソミシン Ａ、５−３−トリフルオルアセトアミド−２−ヒドロキ
シプロピオン酸 ５ｇの５−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシプロピオン酸を８０ｍ１のジオキサンと２０
ｍ１の水との混液に溶解した。

２００■の３０φＰｄ／Ｃを加え、周囲温度、３，４気
圧で３時間水素添加した。

触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して残渣を得た。

この残渣を高真空で７２時間乾燥した。

得た乾燥残渣を攪拌しながら３０−の冷無水トリフルオ
ル酢酸に溶解した。

周囲温度で３時間攪拌し、ついで真空濃縮した。

残渣をベンゼンで研和して灰色固体を得、これを濾過に
より単離し、ベンゼンで洗い、乾燥して目的生成物を得
た。

Ｂ、 Ｎ−（Ｓ−３−トリフルオルアセトアミド−２
−ヒドロキシプロピオニルオキシ イミド 工程Ａの生成物の２０ミリモルを５０ＴＬｌの酢酸エチ
ルに溶解し、攪拌しながら２．３１ｇ（７）Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドを加え、生じた溶液を水浴中で冷却
した。

４．３ｇのジシクロへキシルカルボジイミドをこの溶液
に加え、室温で３時間攪拌した。

濾過して沈澱物を除き、濾液を濃縮乾固して目的生成物
を得た。

これを高真空乾燥して工程りで使った。

Ｃ． ６’−Ｎ−トリフルオルアセチルシソミシン２
０、９のシソミシンを１．２１の無水メタノールに溶か
し、チオールトリフルオル酢酸エチル（６Ｔｎｌ）のメ
タノール（６Ｍ）溶液を３時間にわたって攪拌しながら
滴下した。

この反応を室温で１８時時間桁させ、溶媒を真空除去す
ると、次の物理化学的性質をもち、純度がほぼ９５％の
生成物２ ３． ８ ｇを含む残留物が得られた。

質量スペクトノげ一タ： ｍ／ ｅ ５ ４ ３Ｍ＋。
ｍ／ｅ４１３ 、３９５ 、３８５ 、３６２ 、２２
３および１２６における他の明確なピーク。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ ＊ δ２０）δ５．３７（二重線
、Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−１’） ； ５．１ ２ （二重線
、Ｊ−４ Ｈｚ ｔ Ｈ １”）；４．９６（広い一
重線、Ｈ−４’） ； ２．５ ７ （−重線、Ｎ−Ｃ
Ｈ３） ； １．２ ６ （−重線、Ｃ−ＣＨ３）。

Ｄ． ｌ −Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル）シソミシン ８１４■（１．５ミリモル）の６’−Ｎ−トリフルオル
アセチルシソミシンを１２ｒｒＬｌのメタノール５０％
水溶液に溶解し、１．５ミリモルの工程Ｂの生成物を３
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解して得た溶液を攪拌
しながら滴加した。

室温で１８時間攪拌し、真空濃縮した。

得た残渣を１０ｍ７１！の濃水酸化アンモニウムに溶解
し、２時間放置した（トリフルオルアセチル基を除くた
め）。

溶媒を蒸発させ、題記生成物を残渣として得た。

クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（２：
１：１）溶媒系の下相を溶離剤として使い、シリカゲル
カラムで残渣をクロマトグラフィーした。

題記生成物を含むフラクションをあわせ、濃縮して残渣
を得、これを水に溶解し、凍結乾燥して非晶質白色固体
を得た。

１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）シソミシン、〔α）Ｄ”＝＋１３９（Ｃ＝０．３（
水中）〕 分析 計算値（Ｃ２２Ｈ，□０ ９ Ｎ６ − ’／２
Ｈ２Ｃｏ３）＝Ｃ，４７．７４；Ｈ，７．６６；Ｎ，１
４．８５測定値＝Ｃ，４７．３９；Ｈ，７．１４；Ｎ。

１５、１６ＰＭＲ： １００ＭＨｚ，δ２０，δ１．２
２（Ｓ）。

Ｃ−Ｍｅ，δ２．６ ０（Ｓ） 、 Ｎ −Ｍｅ 、
４．２ ２（Ｑ） 、 Ｊ＝ ４Ｈｚ ｍ ７． ５
Ｈｚ ；δ５． ０ ９ （ｄ） ｐ Ｈｌ” ＊ Ｊ
１’ ＊ ２”４、 Ｏ Ｈｚ ；δ５． ３ ４（
ｄ） 、 Ｈ１／ 、Ｊ１／ 、 、／＝ ２Ｈｚ同様
にして、下記の化合物かえられた。

１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）ケンタミシンＣ１ａ，ＰＭＲ１００ＭＨｚ，δ２０
：δ１．２ ２ 、 Ｃ −Ｍｅ ：２．５ ９ 、
Ｎ−Ｍｅ ： （α） ” ＝＋ １ １ ５． ４
°（Ｃ＝０．３（水中）〕ｓ ５．０ ９Ｈ−１”ｔＪ
ｌ”ｔ２”＝４Ｈｚｔ ５．１ ７Ｈ−１’。

Ｊ１／，ｌ＝３．５Ｈあ 分析 計算値（Ｃ２□Ｈ４４０，Ｎ６−Ｈ２Ｏ−ＣＯ２
）＝Ｃ 、 ４５．０ １ ；Ｈ， ７．３９ ；Ｎ，
１３．７０測定値＝Ｃ 、 ４４．９８ ；Ｈ，７．
８１ ；Ｎ。

１３、６８ １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）ゲンタミシンＢ，ＰＭＲＩ Ｏ ＯＭＨｚ 、 Ｄ
２０＋Ｄ（Ｊ！ ；δ１．１８ 、 Ｃ−Ｍｅ（ｓ）
； ２． ７ ７Ｎ −Ｍｅ （Ｓ） ：δ４．３５（
Ｑ）、 Ｊ ＝４．５ 、８．０ ； Ｈ−１／、δ５
．０１（ｄ） 、 Ｊｌｔ 、 ２／” ４．ＯＨ２ｒ
Ｈ−１”５、４３（ｄ） ｔ Ｊ１／／ 、 ２／／
＝３．５Ｈあ実施例 ２ ｌ−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
ゲンタミシンＢ Ａ、６’−Ｎ−１−ブトキシカルボニルゲンタミシンＢ １ｇのゲンタミシンＢを３０１ｒＬｌの５０多メタノー
ル水溶液へ溶解し、５℃に冷却した。

０．２９’ｌのｔ−ブトキシカルボニルアジドを攪拌し
ながら滴下し、ついで０．１８６ＴＩＬｌのトリエチル
アミンを加え、生じた溶液を１８時間攪拌した。

この反応混合物を真空蒸発し、１００ｇのシリカゲルと
溶離剤として２：Ｌ：１のクロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム溶媒系の下相を用いて、上記残留
物のクロマトグラフィーを行なった。

Ｚｒｎ１ずつのフラクションを集め、カラムの溶出液を
ＴＬＣによりモニターした。

類似物質を含有するフラクション（フラクション１８０
〜２３０）を−緒にし、蒸発させて、次の物理的定数を
もつ０．８３０ｇの６′−Ｎ−ブトキシカルボニルゲン
タミシンＢを得た。

ＰＭＲ（６０ＭＨｚ、δ２０）δ１．２１（３Ｈ。Ｓ
９ Ｃ−ＣＨ５） ； １．４２ （９）Ｉ、 Ｓ 、
Ｃ（ＣＨ３）５）；２．５３（３Ｈ，ｓ 、Ｎ−ＣＨ５
）；５．２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ 、 Ｈ−１“）；５．２３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝ ３．０ Ｈｚ 、 Ｈ−１’ ） ＰＰＭ
。

分析 計算値（Ｃ２，Ｈ４６Ｎ、０１□−ＣＯ□・Ｈ２
０）＝Ｃ、４６，５７；Ｈ，７，５１；Ｎ、 ８．６９
測定値＝Ｃ，４６，８０；Ｈ，７，８２；Ｎ。

８．５４（α）Ｄ” ＝＋１２４°（Ｃ−メタノール中
１）。

Ｂ、 １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブ
チリル）−６’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルゲンタミ
シンＢ ０．５８２．！ｌｉ’の６’−Ｎ−１−ブトキシカルボ
ニルゲンタミシンＢを２５ｄのメタノール：水（１：３
）に溶解した。

攪拌しなからＮ−（Ｓ−４−カルボベンジルオキシアミ
ノ−２−ヒドロキシブチリルオキシ）スクシンイミド（
０，３３４ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＡり溶液
を加えた。

５℃で５時間攪拌し、ついで真空で蒸発乾固した。

残渣を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール：水酸
化アンモニウム（２：１：１）溶媒系の下相を使い、’
６０ｇシリカゲルでクロマトグラフィーした。

３ｍｌずつのフラクションを集め、その成分をＴＬＣに
よりモニターした。

フラクション１６０〜２３５をあわせ、蒸発し、ＴＬＣ
で単一スポットとして移動する０、 ２８０９の残渣を
得た。

この残渣を８１ｒＬｌのメタノールと１０ｍ１の水との
混液に溶解し、６０■の５φＰｄ／Ｃ触媒を使い３．７
気圧で水素添加した。

触媒を濾去し、濾液を蒸発させて残渣を得、これを、溶
離剤としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニ
ウム（１：１：１）溶媒系の下相を使って２１のシリカ
ゲルでクロマトグラフィーした。

１−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−６’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルゲンタミシンＢの
フラクション（各２ｍ７１り７９〜１２７をあわせた。

収量８６ＴｖＰＭＲδ１．２１ （３Ｈ，ｓ 、Ｃ−Ｃ
Ｈ５） 、 １．４３（９Ｈ。

Ｓ 、 Ｃ−（ＣＨ３）３） ？ ２．５１ （３Ｈｔ
Ｓ ｔＮ−ＣＨ，） ？５．０８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ、Ｈ−１”）、５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５
Ｈｚ 、 Ｈ−１’ ） Ｐ ＰＭｏＣ，１−Ｎ−（Ｓ
−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）ゲンタミシン
Ｂ 工程Ｂの生成物を０．３ ｒｕｌのトリプルオル酢酸に
溶解し、５分後に３０ＴｒＬｌのエチルエーテルを加え
た。

この実施例の化合物（そのトリフルオル酢酸塩として）
の沈澱物が形成され、これを濾過により回収した。

この沈澱物を水に溶解し、得た溶液をヒドロキシトイオ
ン体の塩基性イオン交換樹脂カラムを通過させて酸付加
塩を遊離塩基に変えた。

カラム溶出液を凍結乾燥して、この実施例の化合物を白
色無定形固体として得た。

収量７２７７１ｐＯＰＭＲδ２０１００ＭＨｚ−δ１．
１４旦−メチル（Ｓ） 、 ２．４５（Ｓ）望−メチル
、５．０４（ｄＬＨ−Ｌ”ｅＪ１／／、２／／ ＝４．
ＯＨ２； ５．３０（ｄ）、 Ｈ−１’。

Ｊｌｔ 、２／ ＝ ３．５Ｈあ 実施例 ３ ｌ−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）ゲンタミシンＣ１ Ａ、 １−Ｎ−（Ｓ−３−カルボベンジルオキシアミ
ノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−２’−３−ジーＮ
−トリフルオルアセチルゲンタミシン０ ０．８１の２′、３−ジーＮ−トリフルオルアセチルゲ
ンタミシンＣ１を４０ＴＬｌのテトラヒドロフランに溶
解し、攪拌しなからＮ−（Ｓ−３−力ルボベンジルオキ
シアミノ−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ）スクシ
ンイミド（１，１９Ｆ）のテトラヒドロフラン（２４ｍ
０を滴加した。

２４時間攪拌し、ついで蒸発させて残渣を得た。

この残渣を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウムニ水（２：１：０．２ ： ｏ、
ｓ （Ｖ／Ｖ ） ））溶媒系の下相を使ってシリカゲ
ルでクロマトグラフィーした。

ＴＬＣでクロマトグラムをモニターし、類似成分を含む
フラクションをあわせて、次の定数を持つ反応主生成物
を得た： ＭＰ＝１２５〜１３１℃、〔α’）ｌＤ”＝＋９３゜（
ＣＨ３０Ｈ）。

分析 計算値（二本和物として） Ｃ、４７，４７；Ｈ，６，２０；Ｎ、 ９．２３測定値
二Ｃ，４７，８５；Ｈ，６，６７；Ｎ、９．０８Ｂ、
１−Ｎ −（Ｓ−３−カルボベンジルオキシアミノ−
２−ヒドロキシプロピオニル）ゲンタミシンＣ□ ０゜５５Ｆの工程Ａの生成物を５５ｍ１のメタノールに
溶解し、攪拌しなから２５ＴｒＬｌの濃水酸化アンモニ
ウムを加えた。

３日攪拌し、クロロホルム：メタノールニ濃水酸化アン
モニウム溶媒系の１：１：１混液の下相を展開剤として
使い、シリカゲルプレートでＴＬＣしたら、トリフルオ
ルアセチル保護基が事実上完全に除去されていることが
示された。

溶液を真空で蒸発乾固した。

収量０．２９；ＭＰ＝１０９〜１１２°Ｃ；〔α〕２６
−＋７３°（Ｈ２Ｏ）。

０、 １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオニル）ゲンタマイシンＣ１ 王程Ｂの残渣０．１５３９を８ｍ１．の酢酸に溶解し、
０．０５９の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加えた。

得た溶液を４．０気圧、２５°Ｃ″′ｃＴＬＣ（工程Ｂ
で使った溶媒系を使う）が題記生成物への完全転化を示
すまで（すなわち１６時間〜３日）水素添加した。

触媒を濾去し、溶液を真空蒸発させて残渣を得た。

この残渣を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール：
水酸化アンモニウムの２：１：１混液の下相を使い、７
ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーした。

ＴＬＣを使ってカラムをモニターし、同一物質を含むフ
ラクションをあわせ、これによりこの実施例の生成物を
得た。

収量１１２ＴＬ９；ＭＰ＝１０９〜１１９℃；〔α）
２６＝＋９８°（Ｈ２Ｏ） 分析 計算値（−水和物） Ｃ，４９，４７；Ｈ，８，６５；Ｎ。

１４．４２％ 測定値二Ｃ，４９，２４；Ｈ，８，５３；Ｎ。

１４．１０ 実施例 ４ ｌ−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
ベルダミシン Ａ、 １−Ｎ−（Ｓ−４−フタルイミド−２−ヒドロ
キシブチリル）ベルダミシン ４．６１のベルダミシンを５０ＴｒＬｌのメタノール：
水（１：３）に溶解し、０〜−５℃に冷却した。

攪拌しなからＮ−（Ｓ−４−フタルイミド−２−ヒドロ
キシブチリルオキシ）スクシンイミド（３，８１ｇ）の
ジメチルホルミアミド （２０１７１０溶液を滴加した。

更に１６時間攪拌し、ついで真空濃縮した。

クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウムの２
：１：１混液の下相を溶離剤として使い、２５０ｇのシ
リカゲルカラムで残渣をクロマトグラフィーした。

溶出液をＴＬＣでモニターし、類似物質を含むフラクシ
ョンをあわせた。

主生成物を含むフラクションをあわせて蒸発し、これに
より１−Ｎ−（Ｓ−４−フタルイミド−２−ヒドロキシ
ブチリル）ベルダミシンとその異体性とを得た。

Ｂ、 ｌ −Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）ベルダミシン 上記工程の生成物４、Ｏｇを３５１ｎｌのエタノールに
溶解し、１．０ｇのヒドラジン水和物を加えた。

得た溶液を３時間還流し、ついで真空で蒸発乾固した。

残渣を１６０９のシリカゲルでクロマトグラフィーし、
クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウムの１
： １ ： １（Ｖ／Ｖ）混液の下相で溶離した。

ＴＬＣにより示された反応主成分を含むフラクションを
あわせ、蒸発させて、この実施例の化合物を白色非晶質
固体として得た。

同様にして、下記の化合物を得た。

１−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−ゲンタミシンＢ、：ＰＭＲ（６０ＭＨｚ。

δ２０）：δ１，２８．Ｓ、Ｃ−Ｍｅ；１，２６ｔｄ。

ＣＨ−ＣＨ３； １ ｔ ７ ２ ｅ ３ 、ｍ ＊
２ｘＨ−３”’ ｏｃｈＨ−ｓ”ｅｑｎ２，７４．ｓ、
Ｎ−Ｍｅ；５，１８．ｄｔＪ ＝４Ｈｚｐ Ｈ−１”、
５．５３ ＃ ｄｔＪ＝３Ｈｚ＊Ｈ−１／ｐｐｍ；およ
び １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−抗生物質ＪＩ−２０Ｂ： 融点１２８−１３８°；〔α）２６＋１２６，４（Ｃ，
０，２８水中）。

ＰＭＲ（１００ＭＨｚ 。δ２０）：δ１，１２．ｓ、
Ｃ−Ｍｅ；１，２１゜ｄ ｊ ＣＨ−Ｍｅ；２，４８
ｊ Ｓ 、Ｎ −Ｍｅ ； ５ ＃ ０８ｔｄ、Ｊ−３
Ｈ２，Ｈ−１″：５，２５．ｄ、Ｊ＝４Ｈ２Ｈ−１′岬
。

Ｎ−（Ｓ−３−フタルイミド−２−ヒドロキシプロピオ
ニル−オキシ）−スクシンイミドを使用して１−Ｎ−（
Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−ゲン
タミシンＢ１を得た。

ＰＭＲ（δ２０）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７、０
Ｉ（ｚ −ＣＨＣＨａ） −１，２０（３Ｈ−ｓ 、
ＣＣＨａ）１．３８ （ＬＨ，ｑ、Ｊ ＝ １３．０Ｈ
ｚ、 Ｈ−２ａＸ） ：１、９３ （ＩＨ，ｒｎ、Ｈ２
Ｏ） −２−４８（ＩＨ２ｄ 、Ｊ＝ １０．５Ｈｚｔ
Ｈ−３”）？２．５ （３Ｈ，５ｔＮ−ＣＨ３）３．
９３−４．２８ （ｍ、２Ｈ，Ｈ−５”ｅｑｏｃｈ Ｈ
−２”）５．０５ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４．０ Ｈｚ
ｔ Ｈ１” ） ｔ ５．２５（ＩＨ，ｄ 、Ｊ ＝
３．０Ｈｚ 、 Ｈ−１つ。

ＣＭＲ（δ２０）：δ（ｔｅｌ、ＴＭｓ 、ＰＰＭ）
： ｌ ７９．１ 、１０２．４ 。

９９．１ 、８９．６ 、８０．３ 、７６．１ 、７
５．１ 。

７４．７，７３．５，７３．１，７２．３，６９．３゜
６８．６ 、６４．１ 、５０．２ 、４９．４ 、４
６．７ 。

４６．１ 、３８．０ 、２２．７ 、１６．９゜実施
例 ５ １、 Ｎ−（Ｓ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ）スクシンイミド Ａ、Ｓ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド
ロキシプロピオン酸 ８．０ｇの５−３−カルボベンジルオキシアミノ−２−
ヒドロキシプロピオン酸を１１０ｍ１のジオキサン−水
（４：１）に溶解した。

２００■のＰｄ／Ｃ触媒を加え、３．４気圧で３時間水
素添加した。

触媒を瀘去し、濾液を蒸発させて、５−３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピオン酸を含む残渣を得な。

これをメタノール（４０ｙｄ）／トリエチルアミン（８
，５ｍのに溶解し、水浴中で冷却し、ｔ−ブトキシカル
ボニルアジド（４，７６９）を加えた。

室温にまで徐々に加温しながら一夜放置した。

メタノールのほとんどを蒸発させ、水で希釈し、希ＨＣ
１でｐＨ３の酸性にした。

この水性混合物を酢酸エチルで数回抽出し、この酢酸エ
チル抽出液をあわせ、乾燥し、そして真空蒸発させた。

残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してこの実施例
の屈託化合物を得た。

収量＝３．５ ｇ；ＭＰ＝９２〜９４°；〔α） ２６
０＝＋１４９°（Ｃ二０．６ ｓ 、 Ｈ２Ｏ）分析
計算値（Ｃ，Ｈ１５ＮＯ，’）二 ＝Ｃ、４６，８２；Ｈ，７，３７；Ｎ、 ６．８３測定
値＝Ｃ，４６８１；Ｈ，７，６１；Ｎ、６．６３Ｂ、Ｎ
−（３−１−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シプロピオニルオキシ）スクシンイミド ２．３ｇのＳ−３−１−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシプロピオン酸をテトラヒドロフラン（２５
ｒｒＬ０と酢酸エチル（６０ＴｒＬ０との混液に溶解し
た。

攪拌しながら１．４２９のＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを加え、ついでジシクロへキシルカルボジイミド（２
，５Ｎ’）の酢酸エチル（ｔＯｍｌ）ｉ液を加えた。

１６時間攪拌し、ついで沈澱固体を瀘去した。

濾液を蒸発させてこの実施例の生成物を得た。

収量３．５６ｇ。

２．２’、３−ジーＮ−トリフルオロアセチルゲンタミ
シンＣ□ Ａ、２’−Ｎ−トリフルオロアセチルゲンタミシン１．
７ｇのゲンタミシンＣ０を２０ＴＬｌのメタノールに溶
かし、この混合物を４°Ｃ＆ｃ冷却し、０．４６ｍ１（
０，５６３Ｆ）のチオトリフルオル酢酸エチルを攪拌し
ながら加えた。

反応を２時間続け、溶液を真空濃縮して残留物を得た。

８０ｇのシリカゲルＧと溶離剤としてクロロホルム：メ
タノール：水：水酸化アンモニウムの容量比１０：５：
４：１の混合物の下相を用いて、上記生成物のクロマト
グラフィーを行なった。

主要成分を含有するフラクションを一緒にし、濃縮して
１．４ｇの屈託化合物を得た。

ｍ’ｐ・１０８−１１１’Ｃ，（α）Ｄ”＝＋１２ ｓ
°（Ｃ二０．３％。

Ｈ２Ｏ） 分析 計算値（Ｃ２３Ｈ４□Ｎ５０８Ｆ、・Ｈ２Ｏ）Ｃ
，４６，６９；Ｈ、７，５０；Ｎ 。

１１．８４；Ｆ、９．６３ 測定値＝Ｃ、４６，６６；Ｈ，７，６５；Ｎ。

１１．６０；Ｆ、９．２４ Ｂ、 ２’、−３−ジーＮ−トリフルオルアセチルゲ
ンタミシンＣ１ ０、６６９の工程ｌの生成物を１０ｍ１のメタノールに
溶かし、この混合物を４℃に冷却し、３ｍｌのメタノー
ルに溶かしたＯ、１４８１１Ｌｌ（０，１８２Ｆ）のチ
オールトリフルオル酢酸エチルを加えた。

この反応混合物を約１６時間攪拌し、真空濃縮して残留
物を得た。

３０９のシリカゲルを用いて工程１におけるようにこの
生成物のクロマトグラフィーを行なった。

薄層クロマトグラフィーによりこのカラムをモニターし
、適切なフラクションを一緒にし、濃縮するとｏ、３２
ｇの屈託化合物が得られた。

ｍ、ｐ、１２１−１２９°Ｃ；〔α）”＝１２１０（Ｃ
二０．３φ；Ｈ２Ｏ）分析 計算値（Ｃ２５Ｈ４１Ｎ５
０９Ｆ６ ）＝Ｃ，４４，８４；Ｈ，６，１７；Ｎ。

１０、４６ 測定値＝Ｃ、４４，９４；Ｈ，６，３５；Ｎ。

ｉ ｏ、 １７ Ｃ０別法として、この実施例の工程２人と２Ｂを次の通
り併合できる。

４．９５９のゲ゛ンタミシンＣ１を約２５℃の１００Ｔ
Ｌｌのメタノールに溶解し、攪拌しながら４．０５Ｌ！
のチオールトリフルオル酢酸エチルを滴加した。

−夜攪拌を続け、真空濃縮し、残渣を工程２Ｂのように
クロマトグラフィーして工程２Ｂの屈託化合物を得た。

実施例 ６ ｌ−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）
−ゲンタミシンＢ Ａ、 １−Ｎ−（Ｓ−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−ゲンタミシンＢ ３．３１の硫酸ゲンタミシンＢを４８．４ ｍｌの水に
溶解し、２３．７ｒｒＬｌのメタノールで希釈した。

攪拌しながら０．７ｍｌのトリエチルアミンを滴加した
。

１．６７ｇのＮ−（Ｓ−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシブチリルオキシ）スクシンイミ
ドをジメチルホルムアミドに溶解し、攪拌しながらこれ
を上記の抗生物質溶液に滴加した。

得た溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで真空濃縮した
。

残渣を水に溶解し、ｐＨが約８．０になる迄、攪拌しな
がら希水酸化バリウム溶液で処理した。

濾過助剤を使って沈澱した硫酸バリウムを除去した。

この沈澱物を水で洗い、濾液と洗液（複数）とをあわせ
て真空濃縮した。

溶離剤としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモ
ニウム（１：１：ｌ）の溶媒系の下相を使って、６００
ｇのシリカゲルを含むカラムで残渣をクロマトグラフィ
ーした。

ゲンタミシンＢの直前に溶出された物質をあわせ、あわ
せたフラクションを濃縮乾固して無定形固体として１−
Ｎ−（Ｓ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシブチリル）−ゲンタミシンＢを得た。

収量０．２９゜ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ１．２７ （３Ｈ
ｔ ｓ 、Ｃ−ＣＨ５）；２、５１ （３Ｈ、ｓ 、Ｎ
ＣＨ３） ； ５．０８ （ＬＨ、ｄ −Ｊ二４Ｈｚ
） ： ５．２５ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ ＝ ３．５Ｅ（
ｚ）。

Ｂ、 １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシブ
チリル）−ゲンタミシンＢ 工程Ａの生成物を２０７７１１の水と８縦のメタノール
との混液に溶解した。

この生成物を６０１１ｖ？の５％Ｐｄ／Ｃの存在下で３
．４気圧、室温で３時間水素添加した。

触媒を濾過助剤を使って濾去した。

濾床を水で洗い、濾液と洗液（複数）とをあわせた。

真空で濃縮乾固した。溶離剤としてクロロホルム：メタ
ノール：水酸化アンモニウム（１：２：ｌ）溶液を使い
、１１のシリカゲルを含むシリカゲルカラムで残渣をク
ロマトグラフィーした。

最も極性を有する成分を含むフラクションをあわせ、濃
縮し、凍結乾燥して１−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル）−ゲンタミシンＢを得た。

収量１２■。

（物性データは実施例２を参照）本発明の方法により得
られた４、６−ジー（アミノグリコジル）−１，３−ジ
アミノサイクリトール類の新規１−Ｎ−置換誘導体の少
なくとも１種を薬学的に許容される担体またはコーティ
ングと共に含む薬学的組成物は抗菌剤として有用である
。

本発明の方法により得られた化合物は広スペクトル抗菌
剤であり、有利なことにはその１−Ｎ−非置換前駆体に
耐性を持つ多くの有機物に対して活性を示す。

すなわちこの化合物は単独でもあるいは他の抗生剤と組
み合わせて使用しても様々な環境下での細菌の発育を阻
止し、あるいはその数を低下させることができる。

この化合物は３−アミノ基のアシル化および／またに′
；！２”−ヒドロキシル基のアデニル化により、親杭生
物質を不活性化する多くの有機物に対し更に活性となる
。

すなわち、この化合物は抗菌剤となる可能性を有し、そ
の非誘導体（親）抗生物質と同一の用途に用いることが
でき、例えば病院のガラス器具、外科用具、浴そう、ま
たは実験動物を入れておく清浄室用の制菌リンスなどと
して使用できる。

抗菌剤としての有用性に加え、この化合物は新規化合物
（これもまた予想外に強い抗菌活性を有する）製造のた
めの中間体として役立つ。

この有用性の証拠はベルギー特許８１８，４３１号明細
書に発見できる。

この特許には１−Ｎ−置換−４，６−ジー（アミノグリ
コジル）−１，３−ジアミノサイクリトール類が包含さ
れており、その１−Ｎ−置換基はとりわけ５−４−アミ
ノ−２−ヒドロキシブチル基または５−３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピル基である。

これら化合物は標準方法によりこの発明の化合物を還元
することにより得ることができる。

好ましい還元剤は水素化アルミニウムと水素化はう素ア
ルミニウムである。

一般に、この化合物の投与量は、処置する動物の年令お
よび体重、投与法ならびに防止および低減すべき細菌の
型および感染の程度に依存する。

一般に、一定の細菌感染を僕滅するのに使用する４、６
−（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノサイクリト
ールの誘導体の投与は、対応する１−Ｎ−未置換−４，
６−（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノサイクリ
トールの投与要件に類似する。

この化合物は経口投与できる。

それらは、親水性および疎水性の両方の軟こうの形で、
水性、非水性またはエマルジョン型のローションの形で
、あるいはクリームの形で局所的に施こすこともできる
。

このような配合剤に有用な製薬上の担体は、たとえば水
、油、グリース、ポリエステル、ポリオールなどの物質
である。

経口投与用として、この化合物（２１錠剤、カプセル剤
、エリキシルなどの形に配合でき、あるいは動物飼料に
混合することさえできる。

これら投与形態において、この抗菌剤は下痢の原因とな
る胃腸管の細菌感染の処置に最も有効である。

一般に、局所製剤は、軟こう、クリームまたはローショ
ン１００ｇ当りこの化合物約０．１〜約３．０ｇを含有
する。

この局所製剤は、通常病巣へ１印こ約２〜約５回の割合
でおだやかに塗付する。

この抗菌剤は、耳または眼に対しては溶液、懸濁液など
のような形の液状で使用でき、そして筋肉内注射により
非経口的に投与することもできる。

この注射用の溶液または懸濁液は、通常体重１ｋｇ当り
抗菌剤約ｌ■〜約１５■の割合で１日当り約２〜約４回
に分けて、投与される。

正確な投与量は、感染の段階および程度、感染有機体の
抗菌剤に対する感受性ならびに処置動物の個体の特性に
依存する。

次の処方は、この抗菌剤を使用できる投与形態のいくつ
かを例示するものである。

処方１ 錠 剤 １ＯｒＩＩＩ？錠剤１−
Ｎ−（Ｓ−３−７ミノー２−ヒドロ ※
革シプロピオニル）ゲンタミシンＢ １０．５
０■乳糖、不触知粉末 １９７．５０１
ｎ９とうもろこしでんぷん ２５．００■
ポリビニルピロリドン ７．５０Ｔｎ
９ステアリン酸マグネシウム ２．５０
■※５物醇］ 調製方法 １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニ
ル）ゲッタミシンＢ１乳糖およびポリビニルピロリドン
からなるスラリーをつくる。

このスラリーを噴霧乾燥する。

とうもろこしでんぷんとステアリン酸マグネシウムを加
える。

混合し、錠剤に圧縮する。

処方２ 軟 こ う １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロ キシプロピオニル）ゲンタミシンＢ メチルパラベンＵ、Ｓ、Ｐ。

プロピルパラベンＵ、Ｓ、Ｐ ワセリン １．０ｇ ０．５ｇ ｏ、１ｙ １０００９とする 調製方法 （１） ワセリンを溶融する。

（２） ｌ −Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピオニル）ケングミシンＢ１メチルパラベンおよ
びプロピルパラベンと、約１０％の溶融ワセリンとを混
合する。

（３）この混合物をコロイドミルに通ｔ。

（４）ワセリンの残部を攪拌しながら加え、半固体にな
るまで冷却する。

このＭＷｉで、生成物は適当な容器へ入れることができ
る。

処方３ 注 射 溶 液 ２．０ｍｌバイアル当り１−
Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２− ヒドロキシブチリル）ゲンタミ ８４．０７
Ｑ※シンＢ硫酸塩 メチルハラヘン、 Ｕ、Ｓ、Ｐ、 ３．
６ ｙｎ９フ０ロピ）Ｌ／パラヘン、 Ｕ、Ｓ、Ｐ、
０．４ Ｔｎ９亜硫酸水素ナトリウ
、 Ｕ、Ｓ、Ｐ、 ６．４１ｎＩｉＩジナ
トリウムエチレンジアミン テトラアセテート三水和物、Ｒ，Ｇ、 ０．
２７７２９水、Ｕ、Ｓ、Ｐ、適量 ※５多の製潰上の製造ロス補填用過剰量を含む。

操作：５０１バツチに対して 適当なステンレス鋼のジャケット付き容器へほぼ３５Ａ
の注射用の水を供給し、約７０°Ｃに加熱する。

加熱された注射用の水へ、メチルパラベンおよびプロピ
ルパラベンを入れ、攪拌して溶解させる。

これらのパラベンが完全に溶解したとき、容器のジャケ
ットに冷却水を循環させることにより、容器の内容物を
２５〜３０°Ｃに冷却する。

この溶液を窒素ガスで少なくとも１０分間掃気し、そし
て引続く操作の間窒素で被い続ける。

ジナトリウムＥＤＴＡと亜硫酸水素ナトリウムを入れて
溶解する。

活性成分を入れて溶解させる。バッチの容量を注射用の
水で５０Ａまで増加させ、均質になるまで攪拌する。

滅菌条件下で溶液を適当な細菌保持フィルターでろ過し
、ろ液を充てん槽へ集める。

このろ液を滅菌した、発熱性物質を含まない複数個の投
与用バイアルへ充てんし、せんをして密封する。

以下、本発明の方法により得られた化合物の抗菌活性デ
ータを示す。

この抗菌活性試験に使用した化合物は次のとうりである
。

（１） １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−ゲンタミシンＣ１ａ； （２） １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−ゲンタミシンＣ１； （３） １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル）−ゲンタミシンＣ０； （４） １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル）−ケンタミシンＢ； （５） １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−ゲンタミシンＢ１； （６） １−Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−ゲンタミシンＢ； （７） ｌ −Ｎ−（Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキ
シブチリル）−抗生物質ＪＩ−２０Ｂ； （８） １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオニル）−シソミシン；および （９） ｌ −Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピオニル）−ベルダミシン。

試験方法 ２００ＱＴｒＬｌのミューラー・ヒントン培地をｐＨ７
、２にあわせた。

滅菌培地各５ｍｊｌを１２０本の試験管に分注し、そし
て、１群１２本で１０群に分けた。

試験管に１０４個の試験微生物を接種し、その後、下記
の濃度の試験抗生物質水溶液を入れた。

５０：２５；１０；５；２；１；０．５；０．２；０、
１ ； ０゜０５；０．０７；０．００５およびｏ、ｏ
ｏｏ（支）照）μ’）／ｍｌＯ 各試験管を３７℃で２４時間培養した。

その後、各濃度における微生物の培養状態を肉眼で観察
した。

２＠濃度希釈法によりＭＩＣ値を求めた。下記に結果を
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 からなる群から選択されるアミノグリコジル基であり；
   Ｘは５−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル基ま
   たは５−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル基である
   が、Ｙは の場合、Ｘは５−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオ
   ニル基である。 ）で示される４、６−ジー（アミノグリコジル）−１，
   ３−ジアミノシクリトール類 に許容される酸付加塩の製造方法であって、１位以外の
   位置にアミノ保護基を有していてもよく、あるいは、酸
   付加塩を形成することによって部分的に中和されていて
   もよい。 次式 （式中、Ｙ′は前記のＹと同じ意義を有する）の４．６
   −ジー（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノシクリ
   トール類のうちの何れか１つを次式％式％ （式中、Ｘ′は前記のＸの定義と同じ意義を有するが、
   該Ｘ′の中のアミノ基および／またはヒドロキシ基は保
   護されていてもよい。 ）の酸でカルボジイミドの存在下で処理するか、または
   、鎖酸の反応性誘導体で処理し、分子中のすべての保護
   基を除き、得られた誘導体をそのままあるいはその薬学
   的に許容される酸付加塩として単離することからなる前
   記製造方法。