JPS5837307B2 - Ｌ−ピログルタミル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−プロリンアミド・ｌ−ピログルタミン酸塩 - Google Patents
Ｌ−ピログルタミル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−プロリンアミド・ｌ−ピログルタミン酸塩Info
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- JPS5837307B2 JPS5837307B2 JP51001252A JP125276A JPS5837307B2 JP S5837307 B2 JPS5837307 B2 JP S5837307B2 JP 51001252 A JP51001252 A JP 51001252A JP 125276 A JP125276 A JP 125276A JP S5837307 B2 JPS5837307 B2 JP S5837307B2
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Landscapes
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｌ−ピログルタミルーＬ−ヒスチジルーＬ−
プロリンアミド（サイロトロピン・リリージング・ホル
モン。
プロリンアミド（サイロトロピン・リリージング・ホル
モン。
以下ｒＴＲＨｊと略称することもある。
）・Ｌ−ピログルタミン酸塩に関する。
従来、ＴＲＨは種々の方法で製造されてきているが、最
終製品は溶媒除去、凍結乾燥品などの非結晶性粉末であ
って、結晶としては得難かった。
終製品は溶媒除去、凍結乾燥品などの非結晶性粉末であ
って、結晶としては得難かった。
この非結晶性粉末は一般に純度が低くまた製品ごとによ
る純度のばらつきも大きく吸湿性で不安定である。
る純度のばらつきも大きく吸湿性で不安定である。
本発明者らは純度が高く、均一な品質の製品を得るため
に鋭意研究した結果、ＴＲＨのＬピログルタミン酸塩が
特定の溶媒の存在下に結晶化するという全く予想外の新
知見を得た。
に鋭意研究した結果、ＴＲＨのＬピログルタミン酸塩が
特定の溶媒の存在下に結晶化するという全く予想外の新
知見を得た。
本発明に係るＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩を製造す
るに際してはＴＲＨとＬ−ピログルタミン酸をこれらを
溶かす溶媒（たとえば水、メタノール エタノール等）
中混合し、溶媒除去、凍結乾燥、結晶化法等通常の分離
精製手段により単離することができる。
るに際してはＴＲＨとＬ−ピログルタミン酸をこれらを
溶かす溶媒（たとえば水、メタノール エタノール等）
中混合し、溶媒除去、凍結乾燥、結晶化法等通常の分離
精製手段により単離することができる。
このようにして得られるＴＲＨ − Ｌ−グルタミン酸
塩は等モル比のＴＲＨとＬ−ピログルタミン酸の分子化
合物ですぐれた結晶性を示す。
塩は等モル比のＴＲＨとＬ−ピログルタミン酸の分子化
合物ですぐれた結晶性を示す。
たとえば非結晶状ＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩を含
水アルコールに溶解し、放置すれば容易にＴＲＨ−Ｌ−
ピログルタミン酸塩の結晶が得られる。
水アルコールに溶解し、放置すれば容易にＴＲＨ−Ｌ−
ピログルタミン酸塩の結晶が得られる。
またＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸および含水アルコー
ルを含む溶液からＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩を析
出させると結晶状のＴＲＨ−Ｌピログルタミン酸塩が得
られる。
ルを含む溶液からＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩を析
出させると結晶状のＴＲＨ−Ｌピログルタミン酸塩が得
られる。
この場合原料として用いられるＴＲＨとしては遊離形の
もの、酢酸塩、塩酸塩として得られるものなどいずれの
ものを用いてもよく、いかなる純度のものを用いてもよ
い。
もの、酢酸塩、塩酸塩として得られるものなどいずれの
ものを用いてもよく、いかなる純度のものを用いてもよ
い。
上記の酢酸塩、塩酸塩などを用いる場合は、たとえばイ
オン交換樹脂（例、アンバーライト■ＲＡ−４００、ア
ンバーライトＩＲ，Ａ−４１０、アンバーライｌ−ＩＲ
，−４Ｂ、ダウエックス１、ダウエックス２、ダウエッ
クス３の様な塩基性陰イオン交換樹脂など）を使用して
遊離塩基として用いることもできる。
オン交換樹脂（例、アンバーライト■ＲＡ−４００、ア
ンバーライトＩＲ，Ａ−４１０、アンバーライｌ−ＩＲ
，−４Ｂ、ダウエックス１、ダウエックス２、ダウエッ
クス３の様な塩基性陰イオン交換樹脂など）を使用して
遊離塩基として用いることもできる。
Ｌ−ピログルタミン酸は遊離形のみならず塩（例、カル
シウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩など）も用いるこ
とができる。
シウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩など）も用いるこ
とができる。
上記のＴＲＨが塩酸塩である場合、Ｌ−ピログルタミン
酸は上記の塩の形のものを用いると都合が良い。
酸は上記の塩の形のものを用いると都合が良い。
含水アルコールは水を含むアルコールをいい、本発明に
おいては水対アルコールが１：６〜６００のものが好ま
しく用いられる。
おいては水対アルコールが１：６〜６００のものが好ま
しく用いられる。
Ｌ−ピログルタミン酸の量は特に限定されないが、ＴＲ
ＨＩモルに対して約０．５モル以上、さらに好ましくは
０．８〜１．４モルである。
ＨＩモルに対して約０．５モル以上、さらに好ましくは
０．８〜１．４モルである。
ＴＲＨとＬピログルタミン酸とを溶解した含水アルコー
ル溶液を作る場合、溶液中に含まれる水の量がＴＲＨに
対して％等モル以上、好ましくは％等モル〜５０等モル
になるようにするのがよい。
ル溶液を作る場合、溶液中に含まれる水の量がＴＲＨに
対して％等モル以上、好ましくは％等モル〜５０等モル
になるようにするのがよい。
ＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸および含水アルコールか
らなる溶液中からＴＲＨ・ピログルタミン酸塩の結晶を
析出させるには、自体公知の結晶析出方法、たとえば、
該溶液に、該溶媒と相溶性があるがＴＲＨおよびＬ−ピ
ログルタミ／酸とを溶かさないか、余り溶かさない溶媒
たとえばアセトニトリル、アセｌ・ン、ジオキザンなど
を加えＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩の溶媒に対する
溶解度を低下させる方法、溶媒の温度差による溶質の溶
解度差を利用して飽和溶液を冷却する方法、溶液の溶媒
を留去する方法等が適宜採用しうる。
らなる溶液中からＴＲＨ・ピログルタミン酸塩の結晶を
析出させるには、自体公知の結晶析出方法、たとえば、
該溶液に、該溶媒と相溶性があるがＴＲＨおよびＬ−ピ
ログルタミ／酸とを溶かさないか、余り溶かさない溶媒
たとえばアセトニトリル、アセｌ・ン、ジオキザンなど
を加えＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩の溶媒に対する
溶解度を低下させる方法、溶媒の温度差による溶質の溶
解度差を利用して飽和溶液を冷却する方法、溶液の溶媒
を留去する方法等が適宜採用しうる。
溶液から析出した結晶は、それ自体公知の採取方法によ
って採取すればよい。
って採取すればよい。
該採取方法としては、たとえばろ取、遠心分離などが挙
げられる。
げられる。
かくして得られるＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩の結
晶は、等モル比のＴＲＨとＬ−ビログルタミン酸との分
子化合物が更に水または水とアルコールを結晶溶媒とし
て取込んでなる均一な結晶である。
晶は、等モル比のＴＲＨとＬ−ビログルタミン酸との分
子化合物が更に水または水とアルコールを結晶溶媒とし
て取込んでなる均一な結晶である。
このように、結晶状ＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩を
作ることによりＴＲＩ｛を精製することができる。
作ることによりＴＲＩ｛を精製することができる。
即ち合成によって得られた粗ＴＲＨをクロマトグラフイ
ー等の精製手段によらなくともＴＲＨを純品とすること
が出来る。
ー等の精製手段によらなくともＴＲＨを純品とすること
が出来る。
又、Ｌ−ピログルタミン酸は生体成分の１つであり、Ｔ
ＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩自体ＴＲＨと同様に抗う
つ病剤な？として用いることができる。
ＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸塩自体ＴＲＨと同様に抗う
つ病剤な？として用いることができる。
以下に、実施例をあげて本発明をより具体的に説明する
。
。
実施例 Ｉ
ＴＲＨ−％Ｈ２０ ３．７ １ ｆ？ （ １ ０ ｍ
ｍｏｌｅ ）とＬ−ピログルタミン酸１．２ ９ Ｌ？
（ １ ０ ｍｍｏｌｅ）を水０．５ｍｌとエタノール
３ ０ ７７１ｌの混液に溶かして一夜放置し、析出し
た結晶を１取し、冷エタノールで洗浄後室温に１０分間
放置する。
ｍｏｌｅ ）とＬ−ピログルタミン酸１．２ ９ Ｌ？
（ １ ０ ｍｍｏｌｅ）を水０．５ｍｌとエタノール
３ ０ ７７１ｌの混液に溶かして一夜放置し、析出し
た結晶を１取し、冷エタノールで洗浄後室温に１０分間
放置する。
この結晶は２分子の水および１分子のエタノールを結晶
溶媒として含有するものでそのＸ線回折図は第１図のと
おりである。
溶媒として含有するものでそのＸ線回折図は第１図のと
おりである。
この結晶を４０℃で２０時間乾燥すると結晶溶媒として
水２分子０）みを含む結晶となる。
水２分子０）みを含む結晶となる。
収量３８グ（７６％）ＴＲＨ−Ｌ−ピログルタミン酸・
２Ｈ２０結晶の物性はつぎのとおりである。
２Ｈ２０結晶の物性はつぎのとおりである。
融点１２３゜Ｃ、〔α〕冒一−６９．３°（ Ｃ ＝
ｉ． ｏ、Ｈ２０） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ２０４Ｎ６・Ｃ５Ｈ７０３Ｎ・２
Ｈ２０計算値 Ｃ ４ ７．８ １， Ｈ６．３ ０、
Ｎ１８．５８実測値 Ｃ ４ ７． ７ ２、Ｈ６．４
１， Ｎｌ ８．３ ５また、この結晶のＸ線回折図
、核磁気共鳴スペクｌ・ル、赤外吸収スペク１・ルおよ
び顕微鏡写真は夫々第２図、第３図、第４図および第５
図に示されるとおりである。
ｉ． ｏ、Ｈ２０） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ２０４Ｎ６・Ｃ５Ｈ７０３Ｎ・２
Ｈ２０計算値 Ｃ ４ ７．８ １， Ｈ６．３ ０、
Ｎ１８．５８実測値 Ｃ ４ ７． ７ ２、Ｈ６．４
１， Ｎｌ ８．３ ５また、この結晶のＸ線回折図
、核磁気共鳴スペクｌ・ル、赤外吸収スペク１・ルおよ
び顕微鏡写真は夫々第２図、第３図、第４図および第５
図に示されるとおりである。
第１図は、実施例１で得られたＴＲＨ−Ｌ−ピログルタ
ミン酸・２Ｈ２０−Ｃ２Ｈ５０Ｈ結晶のＸ線回折図を示
す。 第２図、第３図、第４図および第５図はそれぞれ実施例
１で得られたＴＲＨ−Ｌピログルタミン酸・２Ｈ２０結
晶のＸ線回折図、核磁気共鳴スペクトル、ＫＢｒ法によ
る赤外線吸収スペクトルおよび顕微鏡写真（２００倍）
を示す。
ミン酸・２Ｈ２０−Ｃ２Ｈ５０Ｈ結晶のＸ線回折図を示
す。 第２図、第３図、第４図および第５図はそれぞれ実施例
１で得られたＴＲＨ−Ｌピログルタミン酸・２Ｈ２０結
晶のＸ線回折図、核磁気共鳴スペクトル、ＫＢｒ法によ
る赤外線吸収スペクトルおよび顕微鏡写真（２００倍）
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−ピログルタミルーＬ−ヒスチジルーＬプロリン
アミド・Ｌ−ピログルタミン酸塩。 ２ 結晶溶媒を含む結晶状の特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ 結晶溶媒として水を含んでなる特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 ４ 結晶溶媒として水およびエタノールを含んでなる特
許請求の範囲第２項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51001252A JPS5837307B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｌ−ピログルタミル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−プロリンアミド・ｌ−ピログルタミン酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51001252A JPS5837307B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｌ−ピログルタミル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−プロリンアミド・ｌ−ピログルタミン酸塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283842A JPS5283842A (en) | 1977-07-13 |
| JPS5837307B2 true JPS5837307B2 (ja) | 1983-08-15 |
Family
ID=11496249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51001252A Expired JPS5837307B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｌ−ピログルタミル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−プロリンアミド・ｌ−ピログルタミン酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5837307B2 (ja) |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP51001252A patent/JPS5837307B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283842A (en) | 1977-07-13 |
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