JPS5829788A - オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−および−エテノ−ベンゾフロ〔３，２−ｅ〕イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は架橋さｎｆｃベンゾフロイソキノＩＪン化合物
、そｎらの製造法および鎮痛剤、麻酔４ｊ拮抗物質およ
び食欲不振誘発剤としてのそｎらの使用に関する。

疼痛は損傷を与えるものから身体を保護する丸めの本質
的な感覚である。しかしながら疼痛はしばしばその本質
的役割を果し次のちも持続するので、疼痛感覚を低減す
る几めにその対象（人または動物）を治療するのが望ま
しい。疼痛を軽減するのに有効な薬剤すなわち鎮痛斎１
は種々の機構により作用する。

（１）その原因を処理することにより疼痛を軽減する薬
剤比とえばアンギナの治療におけるグリセリルトリニト
レート、 に）　プロスタグランジン合成酵素を阻害する乃・、ま
７ｊは抗炎盤用により疼痛を軽減するためにニ部末梢に
作用することができる非麻酔性で、非ステロイド型の抗
炎症性解熱型桑斎１７ｔとえはアスピリンまたはアセト
アミノフェン、および （５）　　主として脳の疼痛知覚に作用する薬斉１７ｊ
とえはモルフインおよびある糧のモルフイ／誘導体− 鯖痛剤はｔｘそｎらの便用上の型により分類されるＯ皮
とえば一般的には痛みの強さ力Ｘ＠度ないし中程度であ
る場合単純な（穏和な）鎮痛剤が投与さｎる。しかしな
がら痛みが中程度ないし撤しい場合には強い鎮痛剤が指
示さｎる。

最も重要な強い鎮痛作用化合物には阿片製剤、精製さｎ
、７ｔアルカロイド（友とえはモルフィ／）、半合成の
モルフイン変更物（たとえばオキシモルホ／）および棟
々の合成モルフイン様化合物（フェニルヒヘリジン構造
）が含まれる。モルフイン七扛自体に加えて最も広範に
使用さｎる鎮痛剤にオキシコドン、オキシモルホン、レ
ポルファノール、メサトンおよびペチジン（メペリジン
）である。モルフイアは標準物質であり、強い鎮痛剤は
そｎと比較さｎる。

モルフイ／はうとうと状態（眠け）、多幸症（および時
として不快状態）ヲ引き起こし、そして呼吸全抑制する
。モルフインおよびそｒＬＫ関連した多数の薬剤は高度
の依存症を引き起こす−このことは本ちろん短期間の疼
痛の治ｇｅこおいては問題ではないが、慢性的疼痛の治
療においては重大な問題を生じる。

麻酔剤様鎮痛剤もま友呼吸系を抑制するように作用する
のでそのような化合物の過剰投与は極度に危険である。

しかしながらモルアイ１０Ｎ−アリル誘導体（ナロルフ
イン）、レポル７アノール（レバロルファン）およびオ
キシモルホ７（ナロキソ／）ヲ含めて数種のＮ−アリル
誘導体は阿片鎮痛剤の過剰投与に対して有効に拮抗する
・こｎらのうちの２種すなわちナロルフインおよびレバ
ロルファンはそｎら自体ある程度の鎮痛作用を有するが
、ナロキノンＦｉ固有の鑓痛活性ｔ−鳴しない純粋な拮
抗物質である。

ナロキソンはよシ多量に投与さｎｆＩ−麻酔剤の作用（
鎮痛作用【含めて）を逆にすることがでとる有用な物質
であり、そしてオ友メはリジンの催吐作用に拮抗する。

そのような拮抗物質は麻酔剤の過剰投与に拮抗するため
に有効であることが示さｎているが、それらが麻酔剤と
ともに投与さｎる場合阿片剤の望ましい鎮痛作用を無効
にすることなく呼吸抑制作用を打ち消すのに有効である
ことは示さｎていない。従って有意の麻酔性鎮痛活性な
らびに麻酔剤拮抗活性を同一分子中にかねそなえ良化合
物を得ることは極めて望ましいことであろう。

ラサグナおよびビーヘル両氏（「、Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

Ｂｘｐ、Ｔｈｅｒ、Ｊ第１１２巻ＩＫ５５６〜５６３頁
（１９５４年）の「Ｔｈｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｆｉ
ｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆＮａｌｏｒｐｈｉｎｅ
　ａｎｄ　Ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ−Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　
Ｏｏｍｂｉ−ｎａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＭａｎＪ参照〕Ｋ
よシ麻酔剤拮抗物質であるナロルフイ／はまた八におい
て鎮痛作用を有することが報告さｎて以来、鎮痛作用お
よび麻酔剤拮抗活性の双方を有する作用／拮抗化合物罠
対する広範な研究により純粋々麻酔作用化合物よりも乱
用の可能性が低い多数の臨床上有用な薬剤（九とえはぺ
／タゾシンーシクラゾシン、プトルフγノール、ナルプ
フイン）の発見がなさｎ几、いくつかの例外はあるが一
般的にはモルフイン、コディンおよび他の麻酔剤のＮ−
メチル基をＣｎ同族体（ｆＣだしｎ〉２である）で置換
すると、鎮痛活性の喪失を伴なうかま皮は伴なわずに拮
抗成分を有する化合物が生成する。従って一連の化学的
系列の中に純粋な作用物質の作用、組合わされた作用物
質／拮抗物質の作用、および純粋な拮抗物質の作用を有
する化合物が存在する可能性がある（Ｌ、８．ＧｏＯｌ
ｍａｎおよびム、Ｇｉ１ｍａｎ両氏編「Ｔｈｅ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｇｉａ　ｏｆ　Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉａｓＪ　ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ社、ニューヨーク１９７５年発行、第２７２
真に記載さｆ’Ｌ　ｆＬ　Ｊ、Ｈ，ＪａｆｆｅおよびＷ
、Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ両氏著「Ｎａｒｃｏｔｉｃ　Ａｎａ
ｌｇｅｓｉｃａ　ａｎｄ　ＡｎｔａｇｏｎｉａｔｓＪ　
を参照〕。

しばしば助けが求めらｎているもう一つの重大な間亀は
肥満症である。そｎは多種の重大な副作用を招来する可
能性があり、その最も型費なものは心臓血管疾患に対す
る危険性の増大である。現在肥満症を治療する友めに多
数の食欲抑制剤が入手可能であるが、いずれも完全には
満足できるものではない。

今やＬ２＋３．４＋５＋６，７＊７ａ−オクタヒドロ−
４＆Ｉ７−ニタノベンゾフロ（３，２−ｅ）イソキノリ
ン１１１および１，２，３．４．５＋６＋７．７ａ−オ
クタヒトｏ　−４ａ、７−ニテノベンゾフロ［３，２−
ｅ）イソキノリン（１）化合物は鎮痛作用、麻酔剤拮抗
作用、組合わさｎ友鎮隔作用／麻酔剤拮抗作用および／
ま友は食欲抑制作用を示すことが見い出さｔ′した。

さらに、許しくけ本発明はつぎの式 １式％） ） ） （次だし式中、Ｒ１は水素、　ｃ１〜１ｏのアルキル、
式中、Ｒ８およびＲ９はそｎぞｎ独立して水系、メチル
および塩素から成る群中より選ばｎる）、−Ｏｌ”ＯＨ
、０５，４のシクロアルキル、フェニル、２−チェニル
、２−フリル、および２−テトラヒドロフリル（そｎら
のうちの後者２つはメチル基で置換さｆていてもよい）
から成る群中より選ば３る）、−Ｃ２Ｈ４９”’　（７
’ｔ：、　ｆｅ　Ｌ　式中％　Ｒ７ハ水！１．０１〜５
のアルキル、メトキシ、塩素、実業および弗Ｘから成る
群中より選ばｎる）、および＋０Ｈ２）ｎｏＮ（７ｔだ
し式中、ｎは１〜３である）から成る群中よシ選ばｊＬ
、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、０１〜２のアルコキシおよ
び０２〜１２のアルカン酸のアシルオキシから成る群中
より選ばｎ％Ｒ５は水素％０１〜８のアルキルおよび一
〇（ＯＨ）（Ｒ４）Ｒ５〔ただし式中、Ｒ４は水素およ
びＣ１〜８のアルキルから成る群中より選ばｎ％Ｈ５Ｆ
ｉ水素、０１〜８のアルキル、０１〜８のアルケニル、
０１〜８のシクロアルキルおよび＋ＯＨ２）ｍｏ６ｎｓ
（九だし式中％ｍは０〜４でおる）から成る群中よシ選
ばｎる〕から成る群中より選ばｔｌそしてａは単結合＋
ＩＪま７’ｊは二重結合（璽１である）を有する架橋さ
ｔ′Ｌ′ｆｔ−オクタヒドロベ７ゾフロ（３，２−ｅ）
イソキノリン化合物にある。

上記の式Ｋにそのラセず化合物および右旋性および左旋
性の対掌体、薬学的に適当な酸付加塩およびＮ−オキシ
ドがその記載の範囲Ｐ３に＠まｎるものとする。

ま九本発明には上記の化合物および薬学的担体を含む組
成物、および上記の本発明の化合物の有効な鎮痛作用蓋
また扛拮抗作用量または食欲抑制作用量を哺乳動物体内
に投与することから成る咄乳動物において疼楠を治療し
、ヤして／ま友は麻酔剤の作用を軽減し、セして／ｌた
は食欲抑制作用を及ばずための方法にある。本発明の化
合物の製造法およびそこで使用さする中間体もまた本発
明の一部分である。

本発明の化合物（１および１）は以下に例示さｎるよう
な方法により製造することができる。

そｎらの化合物は２．３−ジヒドロ−１Ｈ−はンゾフロ
（５，２−ｅ）イソキノリン−４（７ａＨ）−オ／＠）
から製造することができる。

つぎの式により本発明の化合物を製造するのに有用な反
応が示さｎる・ （Ｒ５の変化〕 Ｒ１−Ｈ％０１〜８アルキル 式Ｉ（ただし式中、Ｒ５は水素または０１〜Ｂのアルキ
ルである）の化合物はつぎの一般的な反応反応１〜Ｓ　
ＦｉＲ”が水素である場合について実施例１〜６におい
て例示さｎる。化合物■（ただしａは二重結合であり、
そしてＲ３は水素または０１〜８のアルキルである）は
っぎの反応により製造する仁とができる。

１ １（Ａ ■ ＲｌＳ−０Ｈ２０”１（Ｒ４−Ｒ５−Ｈ）本発明の化合
物ｌ〔ただしＲ５は０Ｈ２０Ｈ（すなわち１４−Ｒ５−
Ｈである）である〕は反応１および２〔ただしＲ３を０
０２Ｒ１０（几だし式中、Ｒ１０鉱低級アルキルｔｆｃ
はベンジルである）で置き替える〕を行ない、ついで反
応５１＆：行なうことＫより製造できる。

この操作すなわち上記の反応１．２および５の実施は実
施例９ＶＣ例示さｎる。化合物Ｉ！（ただしＲ５ＦｉＯ
Ｈ２０Ｈである）は反応４（７ｊだし化合物ＩＶにおい
てＲ５’ｉ　００２Ｒ１０で置き替える）により製造す
ることができる・ Ｒ’””０Ｈ（ＯＨ）Ｒ”　（Ｒ’ｇ＝Ｈｈ　Ｒ５１１
’Ｔｌ　）本発明の化合物Ｉ（ただし式中、Ｒ４は水素
であり、セしてＲ５は水素ではない）の化合物は反応１
（友だしＲ５を０ＯＲ５で１１１き替える）を行ない、
ついで反応６を行なうことＫより製造できこの操作すな
わち反応１および６９実施はＲ５がメチル（Ｍｅ）であ
る場合について実施例７および１０で例示されている。

化合物Ｉ（ｔだし式中％Ｒ５は０Ｈ（ＯＲ）ｌＲ５であ
る）扛実施例８において例示されるように式−４（ただ
しＲ５を００Ｒ５で置き替える）の反応によシ製造する
ことができる。

Ｒ’−０（Ｒ’）（Ｒ’）ＯＨ（Ｒ’７’Ｅ％Ｒ５ｆＨ
）本発明の化合物１（７ｔだし式中、Ｈ４もＲ５も水素
ではない）は反応１（ただしＲ３を００Ｒ５で置き替え
る）Ｙｒ行ない、ついで反応７を行なうことによシ製造
できる。

〔ただし式中、ＲＡＭは有機金属試薬であり、たとえば
Ｍ　＃ｆ　ＭｇＣ１％ＭｇＢｒ（グリニヤ・試薬）ま次
はＬｌ（有機リチウム試薬である〕。

反応７からの化合物ＩＶ（７ｊだし式中、　Ｒ５はＣ！
（ＯＨ）（Ｒ４）Ｒ５である）を反応４と同様にして還
元すると化合物ｌ（友だし式中、Ｈｈ社０（ＯＨ）（Ｒ
Ａ通５である）を得ることができる。化合物１（７ｔだ
し式中、Ｒ３は０（ＯＨ）（Ｒ４）Ｒ５である）は■の
接触的水素添加によるか、または反応１および２（ただ
し１５を０ＯＲ５により置き替える）を行ない、ついで
反応７および３を行なうことにより製造できる。

上鮎の化合物ｌを製造するための反応１．２．７および
３の実施方法はＲ４が第５級ブチルであり１そしてＲ５
がメチルである場合について実施例１１で例示さｎてい
る。

Ｒ４およびＲ５ｔ−導入する順序を蒙えることができる
。すなわち反応１のディールス−アルダ−付加はＲ３を
０ＯＲ４で置換し、ついで反応７においてＲＡＭと反応
させることにより行なうことができる。

反応７の際にＲｉＭおよび■（友だしＲ６を０ＱＲ５で
置き替える）のラクタム基との望ましくない副反応を避
けるために％場合によりラクタムを反応４と同様にして
最初に還元することができる。そのような還元は壕九カ
ルボニルｆｆ１ｏＯＲ５）のアルコール基（ＯＨ（ＯＨ
）Ｒ５）−、の還元を引き起こすであろう。しかしなが
ら第２級アルコールは皮とえば無水クロム酸、ピリジニ
ウムクロロクロメ−）％ＯｒＭｔ有する酸化剤および他
の＃化剤を含めて酸化剤により容易にケトン■（友だし
式中、Ｒ３を０ＯＲ５で置き換える）に再酸化すること
ができる０化合物ｌおよび１　（Ｒ’！＃（（ＩＸＲ’
）Ｒ５である）は反応７と同様にしてｌ′＠：得るため
に有機金Ｐ４を厘（ただしＲ３をＲＯＯＲ５で置き替え
る）に付加させ、ついでｌを得る友めに接触的水系添加
を行うことにより製造さｎる。

〔Ｒ１の変化〕 ■の合成においてアミンとしてＲＩＭＨ２を１史用する
ことにより化合物■〔ただし式中、Ｒ１はＯｔＭＯのア
ルキル、−ＣＨＡＲ’（友だし式中、Ｒ’　Ｉ／′ｉ０
５〜６のシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロフリ
ルおよびメチルテトラヒドロフリルである）、および−
〇Ｈ２０Ｈ２→（）−Ｒ７（ただし式中、Ｒ７は水素、
０１〜Ｓのアルキル、メトキシ、塩素、興業ま几は弗素
である）である〕を得ることができる。厖化合物１およ
び■に変換することができる・別法としてはアシル化し
、ついで還元するか、ま友は直接アルキル化することに
よりこｎらの基をＩｔ７ｔｔ１ｍｌ（几だし式中、Ｒ１
は水素である）（それは下肥のようにして製造すること
ができる）Ｋ導入することができる。

たとえば本発明の化合物Ｉ（ただし式中　Ｒ１は水素で
ある）を塩基たとえば水性水酸化ナトリウム溶液の存在
下でテトラヒドロフロイルクロリドで処理することがで
き、つぎに水素化アルずニウムリチウムで還元するとＩ
Ｉ（７ｔだし式クロプロパンカルボニルクロリドを使用
すると、９−メトキシ−１，２，５，４，５，６，７，
７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−ニテノペンゾフロ（５
，２−ｅ）イソキノリ７　（１％Ｒ””Ｈ％Ｒ””ＯＭ
＠　％　Ｒ”＝Ｈ）は３−シクロ−オクタヒドロ−４ａ
、７−ニテノベンゾフロＣ５，２−ｅ）インキノリン（
［％Ｒ’−シクロプロピルメチル、Ｒ２−ＯＭｅ　、　
Ｒ５−Ｈ）に変形さｎる。

典型的なアルキル化の操作において９−メトキシ−１，
２，３，４，５＋６．７．７ｍ−オクタヒドロ−４ａ、
７−ニタノベ／ゾフロｌｊ、２−ｅ）インキノリン（１
、Ｒ１〜Ｈ，Ｒ２−ＯＭｅ％Ｒ５−Ｈ）を溶媒几とえは
ジメチルホルムアミド中塩基たとえば炭酸カリウムの存
在下でアリルプロずドで処理すると３−アリル−９−メ
トキシ−１，２＋３＋’Ｌ５ｔ６＋７＊７ａ−オクタヒ
ドロ−４ａ、７−ニタノベンゾフロ（Ｒ２−ｅ）イソキ
ノリ７　（１％Ｒ’＝ＯＨ２０Ｈ＝ＯＨ２、Ｒ２−ＯＭ
ｅ　、Ｒ’−Ｈ）が得らｎる。

１　　（Ｒ１−Ｈ）の製造 ■の合成においてに／シルアばンが使用さｎる場合には
５−べ／ジルー９−メトキシー２．５−ジヒドロ−１Ｈ
−べ／ゾフロ（３，２−ｅ）インキノリン（■、Ｒ”０
Ｈ２０６Ｈ５、Ｒ２−ＯＭｅ　％Ｒｓ＝Ｈ）が得らｎｌ
そｒ′Ｌをたとえば実施例１に示さｌｒＬ穴ようにして
３−ベンジル−９−メトキシ−１＋２ｓ３＋４ｅ５，６
，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−ニタノベンゾフ
ロ〔３，２−ｅ）イソキノリ７　（１％　Ｒ’＝ＯＨ２
０６Ｈ５％　Ｒ２−ＯＭｅ　％Ｒ５−Ｈ）に変換するこ
とができる。接触的加水累分解九とえばパラジウム触媒
上での水素添加によ’）　ｌ　（Ｒ’−０Ｈ２０６Ｈ５
ｓ　Ｒ２−ＯＭｅ　、　Ｒ’−Ｈ）　ｆ　９−メトキシ
−１＊２＋Ｌ４＊５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４
ａ、７−ニタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕イソキノリン
（１％　Ｒ１−Ｈ％　Ｒ２−ＯＭｅ　％Ｒ’＝Ｈ）に変
形することができる。

１　（Ｒ１−Ｈ）の製造 ５−ペアジル−９−メトキシ−２，３−ジヒドｏ−１Ｈ
−ベンシフ、ｏ　（３１２−８）イソキノリ／（Ｉｌｌ
、Ｒ’＝ＯＨ２０４Ｈ５％　Ｒ２−ＯＭｅ）　を実施例
１の最初の操作段階および実施例８の最初の操作段階に
付すと３−ベンジル−９−メトキシ−１，２，３，４，
５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−ニテノベ
ンゾフロ〔３，２−ｅＪイソキノリ／（！、Ｒ’−０Ｈ
２Ｐｈ　、　Ｒ２−ＭｅＯ％　Ｒ５−Ｈ）が得ら几る。

標準的な方法により之とえげフォノ・ブラウン反応によ
り臭化シアンと反応させついで加水分解するか、ま皮は
２．２．２−　）リクロロエテルクロロホルメートで処
理し、ついで亜鉛末で還元することにより９−メトキシ
−１＋２．３，４．５．６．７．７ａ−オクタヒドロ−
４１，７−ニテノベンゾフロ（３，２−ｅＪイソキノリ
ン（Ｈ％Ｒ’−Ｈ１Ｒ２−ＯＭｅ　、　Ｒ５−Ｈ）が得
らｎる。

（Ｒ２の変化〕 実施例に記載さｎたメトキシ鍔導体ｌおよび１　（Ｒ２
−ＯＭｅ）はＲ２が水Ｘｔたはアルコキシである場合の
代表的な化合物であると考えることができる。こｎら後
者の誘導体は適当な９−非（を換ま７ｔｉ！９−アルコ
キシ置換２．５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ（３，２
−ｅ）イソキノリ７−４　（７ａＨ）−オンｆｌｌＤを
用いて出発し、そして上記に詳述さＡｍ方法を使用する
ことにより得らｎる。別法としてはフェノールＩま几は
ｌ　（Ｒ２−ＯＨ）を次とえは沃化エチルおよび水素化
す）　ＩＪウムを用いてアルキル化し、■またｉｔ　Ｉ
ｆ　（Ｒ２−ＯＣ’２Ｈ５）を得ることができる。０２
〜１２のアシルオキシは標準的な方法でフェノール１１
次はＩ　（Ｒ２−ＯＨ）　’ｌｒアシル化することによ
り導入さ扛る。

フェノールｌま友はｌ　（Ｒ２−ＯＨ）は実施例２．４
、６．７．８．９．１０および１１に記載さｆ″Ｌ７ｔ
ようにしてカリウムチオレートを用いてメトキシ化合物
を脱メチル化することＫより製造さｎる。

アルコキシ化合物を脱アルキル化して対応するフェノー
ルにする＾めに試薬たとえばピリジン塩酸塩マ皮ハリチ
ウムチオメトキシドを含めて当業者に知らｎている他の
方法を便用することができる。

変法 ディールス−アルダ−の付２７１１（Ｉ→■たとえば反
応１）は溶媒の不存在下でかま友は不活性情ｍ友とえは
芳香族炭化水素、塩素化さｎた芳香族炭化水素および脂
肪族ま７’ｊＦｉ芳香族エーテルを便用して行なうこと
ができる。その反応は約５０°〜約２５０℃の温度で数
分間ないし数週間性なうことができる。■の重合による
収率の損失を避けるために反応成分および／ま友は反応
浴液を充分に脱気したのちに真空排気さｎたスチールま
九はガラスの容器でその反応を行なうことができる。望
ましくないｍの重合はま次遊離ラジカル重合抑制剤たと
えばフェッチアジ／全存在させることにより最小にする
ことができる・ 接触還元（■→Ｖ７ｔとえば反応２および反応６の段階
１、璽→■）は通常の接触的水素添加にまり液相巾約２
０〜約１００℃で行なわｆる。

通常の水素添加触媒之とえはラネーニッケル、白金お上
び／セラジウム（そｎらはいずｎも適当な担体に支持さ
扛うる）全便用することができる。その反応は過剰の水
素を用いてそして二車結合を還元するがベンゼン壇を還
元しないような片較的穏和な温度および圧力の条件下で
行なわｎる。

ラクタムのアミンへの還元（■→１、友とえば反応６．
５．６−検階１１１、■→■、次とえば反応４）には金
属水素化物錯体友とえばＴＪＩ　ＡｔＨ４を几はＢＩ３
・（ＯＨｇ）２ＢまたはＢＩ３・テトラヒドロフランの
使用が會まｎる。ボランは安価であり、しかも安全に取
り扱うのが容易であるので錯体として好ましい、炭素−
戻累多重結合を含む化合物を還元する場合には、炭素−
訳本結合にボランを付加させない几めに水素化アルεニ
ウムリチウムを使用するのが好ましい。充分に速い反応
速度を得る之めに液相中最低約５０℃の温度でその反応
を行なうべきである。反応を行なうための好ましい方法
は溶媒を還流させることであり、従って本質的ＫＦｉ便
用さｎる溶媒友とエバテトラヒドロフラノの沸点で反応
が行なわｎる。金践水累化物錯体たとえばＢ）１３・テ
トラヒドロフランまたはＢＩ３・ジメチルスルフィドｔ
　ｆｒ用する場合には、反応が完結し友際にその反応系
を酸好ましくは有機酸たとえば酢酸とともに加熱するこ
とによシ錯体を分解する。

ケトンの還元（Ｖ　（Ｒ３を０ＯＲ５で置き替える）→
Ｖ　（Ｒ３−０Ｈ（ＯＨ）Ｒ５）、反応式６一段階：１
〕はアルコール溶媒中で穏和な水巣化物還元剤友とえば
水素化硼素ナトリウムを使用して行なうことができる。

ケト／の第５級アルコールへの変換（ＩＶまたＦｉＶ　
（Ｒ５１ｃｏＲ５テＩｊｔｋＷ、ｔル）−＋ＩＶ１文ｔ
ｌＶ（Ｒ，Ｓ−Ｃ！（ＯＨ）（Ｒ４）Ｒ５）、次とえば
反応７．１！（Ｒ’を０ＱＲ５で置き替える）→Ｉｔ　
（Ｒ１５−１：！（ＯＨ）（Ｒ’）Ｒ５）Ｊは有機金Ｆ
４試薬たとえばＲＡＭ　（ただし式中、ＭはたとえばＭ
ｇＩ　、ＭｇＢｒまｆｃはＭｇ０２（グリニヤ試薬）、
またｕ　ＩＪチウム（有機リチウム試薬）であってもよ
い〕を使用することによシ行なわ扛る。

第２級アルコールのケトンへの酸化（１（Ｒ５−０Ｈ（
ＯＲ）Ｒ５）→Ｉ　（Ｒ５を０ＯＲ５で置き替える）〕
は無水クロム酸、ピリジニウムクロロクロメート、他の
Ｏｒ（％’ｌｌを含有する酸化剤、または当業者に知ら
ｔている他の酸化剤を使用して行なわｆるＯ 本発明の化合物は水散性が大きい対応する酸付加塩に容
易に変換することができる。そのような塩には画業にお
いて知らｎている生理学的に許容しうる酸との塩たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐ｆｉ１．塩、酒石酸塩お
よびマレイン酸塩が含まｎる。

本発明をさらによく理解せしめる几めに以下に実施例を
あげて本発明の化合物、それらの使用およびそｎらの製
造法について説明する。実施例においては特に記載しな
い限りすべてのパーセントの表示は重量によるものであ
夛、そして温度は摂氏ｔＣで示さｎる。

とｎらの分子においてはｄおよびｔ光字異性体はラセｔ
ａ合物として存在し、そＴ′Ｌは既知の方法により分割
することができる（たとえばＫｌｌｅｌ氏著「Ｓｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｏｏｍ
−ｐｏｕｎｄｓＪ　ＭｃＧｒａｗ−Ｈ１ｌ１社１９６２
年発行、第２１真参照）、モルフインの絶対配置に相当
する光学異性体が好ましい・ 表１には実施例１〜１１において製造さｊした化合物が
示さｎており、最後４つの一番上の項目は本発明の化合
物に対して式Ｉおよび層において示さｎた記号である。

実施例４および６においては化合物はその塩酸塩に変換
さｎる。　ＯＭｅはメトキシを意味し、ｎ−Ｐｒはｎ−
プロピルを意味し、そしてｔ−Ｂｕは第３級ブチルを意
味する。

表　　１ １ １　　　　Ｍｅ　　　　ＯＭｅ　　　Ｈ単結合２　　Ｍ
ｅ　　ＯＨＨ＃ ５　　ｎ−Ｐｒ　ＯＭｅ　Ｈ＃ 実施例　　　　ＲＩ　　　　　Ｒ２Ｒ５ａ４　　　　　
ｎ−Ｐｒ　　　ＯＨＨ単結合５　　　Ｃ＞ＣＨ２ＯＭｅ
　　　　Ｈ＃８　　　しｌ’−ＣＨ２０ＨＯＨ（ＯＨ）
Ｍｅ　　二重結合１（１”　　［）−ａＨ２ｏ１（ＯＨ
（ＯＨ）Ｍｅ　　＃１１　　　＞ＯＨ２０ＨＯ（ＯＨ）
（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ　　ｔｔ串実施例７の化合物の２ｍの
異性体 実施例　１ ９−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，６，
７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−ニタノベ／ゾフロ
〔３，２−ｅ）イソキノリン ９−メトキシ−３−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンゾフロ（３，２−８）イソキノリン−４（７ａ）（
）−オｙＣｍ、Ｒ１虐Ｍ６　ｓ　ｌ’ｊ　２ｍＯＭｅ　
ｓ米国特許第４，２６０，７６１号および同第４．２４
へ６６８号明細書に記載さｎたようにして製造さｎる）
３ｔ、フェノチアジンａｉ、ｔおよびトルエン３０−の
混合智ヲオートクレープに入ｎてエチレン圧１０００気
キ（１３ＤＯ００ｋＰａ）下１８０°で８時間加熱する
。溶媒を除去すると粗製の９−メトキシ−５−メチル−
１，２，５，６，７，７ａ−へキサヒドロ−４ａ、７−
ニテノベンゾフロ（３，２−＠ＩＪイソキノリンー４（
６Ｈ）−オン（■、Ｒ１−Ｍｅ　、　Ｒ２−ＯＭｅ　、
　Ｒ’−Ｈ）　Ｓ、　２　ｔが得らｎ、そｎを昇華〔浴
温１８０°％１μｍ（α１Ｐａ　））Ｋより精製する。

ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨｚ　、ＣＤ０Ｌ５中）：
τ　五４（ｍ、２）　−五７（Ｌ、Ｊ−１３Ｈｇ、１）
、１８　（ｔ　Ｔ　Ｊ−５Ｈｇ、１　）、４．０　（ｃ
ｌハ、Ｊ−６／８　Ｈｚ、１）、５．５（ａ　、：ｒ−
５Ｈｚ　、　１　）、６．１（８，！ｌ）、＆５（ｍ。

１）、６．５（ａ／ｄ　、　、Ｔ−７／１５１ｈｓ　、
　１　）、６．８（ｓ、３）、および１７〜ａ８（ｍ、
７）　。

テトラヒドロフラノ中この生成物α８３２の浴ｆｆ１ｔ
ｌＯ％パラジウムー炭末α２２１ととも圧水木下で４５
分間攪拌する。

そのよう圧して得らｎた９−メトキシ−３−メチル−１
１２１り１６１７．７１−ヘキサヒドロ−４ａ、７−エ
タノ（ンゾフロ（３，２−ｅＪイソキノリン−４（３Ｈ
）−オン（Ｖ　％　Ｒ１−Ｍｅ　ｋ　Ｒ２−ＯＭｅｔ　
％　Ｒ’＄−１１）Ｙｒテトラヒドロ７ラン中ポツンー
メチルスルフィド（１７ｍとともに一夜加熱還流する。

濃塩酸を加え、テトラヒドクフランを除去し、そして残
留物を酢ａ！７−および濃塩酸３−とともに２時間加熱
還流する。溶媒を除去し、水およびトルエンを加え、水
層を塩基性にし、そしてメチレンクロリドで抽出する。

溶媒を除去し、そして残留物を短絡蒸留〔温浴１５ｏ＠
、α５μｍ　（α０７Ｐａ））に付すと９−メトキシ−
３−メチル−１ａ２ａ５＠４＋５ｍ６．７；７＠−オク
タヒドロ−４１，７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ）
イソキノリン０．５２　ｆが粘稠な油状物として得られ
、そｎは徐々に固化する。

ＮＭＲスペクト／’（２２０ＭＨ２０ＤＣ１５中）：ｒ
　　１１（ａ／ａ、Ｊ＝６．５／２５　Ｒ２、１）、！
Ｌ５（ｍ、２）、５．７（狭いｍ、１）、６．２（１３
，！１）、ａ、０（ｓ、３）、および７．５〜９．３（
ｍ　、　１５　）　。

実施例　２ ３−メチル−１１２ａ　ｓ　＠　４　＃　ｓ　＊　ｂ　
１７　＠　ｙ　ａ−オクタヒドロ−４ａ１７−エタノベ
ンゾフロ（３，２−ｅ）イソキノリン−９−オール 粗製の９−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５
，６，乙λ−オク”タビドロー４１．フーニタノベンゾ
フロ〔５，２−ｅＪイソキノリン（上記実施例１に記載
さｎ′ｆｃよ５Ｋして製造さｎる）２．６９ｆ、カリウ
ム第６級７’）キシド２．７　ｔ　ｈ無水ジメチルホル
ムアずド３０−およびｎ−プロピルメルカプタン５−の
混合物を１３５°に６時間加熱する。酢１１（３−）を
その冷却混合物に加え、溶媒を除去し、そして残留物を
エーテルおよび希塩ｔｌｋＫ分配する。酸性の水相１１
０％水性炭酸ナトリウム浴液で塩基性ＫＬ、そしてメチ
レンクロリドで抽出する。七の乾燥溶液から溶媒を除去
し、そして残留物を昇華〔浴温１８ｏ＠、５ｍ、ａ　（
Ｉ１７　Ｐａ））すると生成物２．１２　ｆが得らｎ、
そｎを９０％水性エタノールから結晶化すると５−メチ
ル−１ｅ２．５＋４＊５＋６＊７．７ａ−オクタヒトａ
　−４ＳＬ、７−ｘ　ｐノベンゾフロ（３，２−ｅ）イ
ソキノリン−９−オール１．２７　Ｆが得らｎる＠ｍ−
ｐ−１７４〜１７６＠。

元素分析値（０１８Ｈ２５ＮＯ２とシテ）ＯＨＮ 計舞値ニア５．７５　　Ｒ１２４，９１夾ｍＪ鍾：　７
６．０６　　Ｒ０３４，７７実施例　３ ９−メトキシ−３−プロピ”　−１ｓ２ａＳｅ４ａ５ａ
６，７ａ７ｅＬ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベン
ゾフロ〔５，２−〇〕イソキノリン 実施例１の操作に従うが次だし９−メトキシ−３−プロ
ピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ（３，２−
ａ）イソキノリン−４（７ａＨ）−オン（■、Ｒ’ｍｎ
−Ｐｒ　％Ｒ２−ｍＯＭｅ）五１ｔを出発物質として使
用すると９−メトキシ−５−プロピル−１，２，５，４
，５，６，７，７ｈ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノ
ベンゾフロ〔３，２−〇〕イソキノリン２１１が得らｎ
る。

ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨｇＯＤＯＬ５中）：Ｔ　
２．８（ｄ／ａ、Ｊ−６，５／２．５Ｈｇ　、　１　）
ｔ　五２ｃｍ　、　２）、　５．５（狭いｍ　＊　１）
、４０（ｓ、３）、′１１〜９．０（ｍ、１９）、およ
び９．０（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３）。

実施例　４ ３−プロピル−１＠　２　ｅ　５　ｅ　’　ｅ　５　ｍ
　６　＃　７　＋　７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エ
タノベンゾフロ（３，２−ｅＪイソキノ１」ノー９−オ
ール 実施例２の操作に従うが次だし９−メトキシ−５−プロ
ピル−１，２，！Ｓ、４＋５ｍ６，７．７ａ−オクタヒ
ドロ−４ａ、７−ニタノペンゾフロ（５，２−ｅ）イノ
キノリン（実施例３）１．９７ｒｌ出発物質とじて使用
すると５−プロピル−１＋２＋５ｅ４＊５＋６＋Ｌ７ａ
−オクタヒトに：ｌ　−４ａ、７−エタノベンゾフロ（
３，２−ｅＪイソキノリン−９−オール２．１８　ｔが
得らｎる。

ＮＭＲスはクトル（２’ｌＱ　ＭＨ２０ＤＯ４４中）　
　：　　３．０（ｄ７’ｄ。

Ｊ−７／２　Ｒ２、１）、ｉ３　（ｄ／（１＊　Ｊ−７
／２　Ｈｚ　、　１　）、ｉ４Ｄ；、Ｊ−７ａｚ、ｉ）
、４．３（幅広い８．１）、５．７　（ｖＥ、いｍ、１
）、７．２〜９．０　（ｒｎ　。

１９）、および９．ｔ（ｔ、Ｊ＝＝−７ＨｚＪ）、ｖス
スベクトルＶｚ計算値、５１五２０４０　％実測値　３
１五２０３５　。

３−プロピル−１＋２＋５＊４＋５＋６＋７．７ａ−オ
クタヒドロ−４＆、７−エタノベンゾフロ［，５，２−
＠Ｊイソキノリンー９−オールをそのｔｉ酸塩ＫＫ換し
、そしてエタノールから結晶化すると５−プロピル−Ｌ
２ｊｓ４１５４．７．７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−
エタノベンゾフロ（Ｌ２−６）イソキノリン−９−オー
ル塩酸塩１．５２　ｆ　（ｍ、ｐ、２００〜２０２＠）
が得ら扛る。

実施例　５ ５−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−１＋２＋３
＋４＋５＋６＋７＋７ａ−オクタヒトｔｆｆ　−４１，
７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅＪイソキノリン実施
例１の操作に従うが、ただし３−シクロプロピルメチル
−９−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インゾフロ
（５，２−６）イソキノリ／−４（７ａＨ）−オン（Ｉ
ＩＩ、Ｒ１，−ｃＨ２＜ｑ　、　Ｒ２−０Ｍ６）　＠出
発物質として使用すると３−シクロプロピルメチル−９
−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オク
タヒトｏ　−４ａ、７−エタノベノゾフ０　（Ｌ２−ｅ
Ｊイソキノリ／が得らｎる。

ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨＭＣＤＯ１ｇ中）：　τ
２ｊ　（ｄ／ｄ。

：Ｊ−７／２　Ｈｚ　、　１　）％　３．０（ｍ　、　
２）、５．３倣いｍ、１）、５．８（ｓ、５）、６．８
〜ａ２（ｍ、１８）％９．２（ｍ、２）、および？、５
（ｍ、２）。

メタノール性塩化水Ｘ’に用いてこの物質をその塩酸塩
に変伊し、９０％水性エタノールから結晶化すると３−
シクロプロピルメチル−９−メトキシ−１＋　２　ｒ　
３　＋　４　＋　５　ｔ　６　ａ　７　＊　７＆−オク
タヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ〔３，２−・〕
イソキノリン塩酸塩（ｍ、ｐ、＞　２６０”　）が得ら
ｎる。

実施例　６ ５−シクロプロピルメチル−１ｅ　２　＋　３　＋　４
　＃　５　＊　６　＋　７．７ａ−オクタヒドロ−４ａ
、７−エタノベンゾフロ（５＃２−ｅノイソキノリン−
９−オール 実施例２の操作に従うが、ただし６−シクロブロビルメ
チルー９−メトキシ−１，２４，４＝５．６．７．７ａ
−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベ／ゾフロ〔５，２
−ｅ）イソキノリン（実施例５）′ｔ−出発物實として
使用すると３−シクロプロピルメチル−１ｔ２ｊ＋Ｌ５
＋６．７ｔ７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベン
ゾフロ（３，２−６Ｊイソキノ１ノン−９−オールが塩
酸塩（ｍ−ｐ、ン２６０ａ）として得らｎる。

遊離塩基のＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨｔｘ　０ＤＯ
ＬＢ中）：τ５．０（ｅＶａ　、　Ｊ−７／２　Ｈｚ　
、　１　）、易（ａ／ａ　、、Ｔ−７／２　Ｈｚ　、　
１　）、！Ｌ４（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、１）、５．７（狭い
ｍ、１）、７．０〜９．２（ｍ、　１Ｂ）、９．５（ｍ
、２）、および９．９（ｍ、２）。

実施例　７ ３−シクロプロピルメチル−５−（１−ヒドロキシエチ
ル）　−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒ
ドロ−４ａ、フーニタノベンゾフロ（３，２−ｅ）イン
キノリン−９−オール 真空排気し且つ密封し九カリウス管に含ｔｎる３−シク
ロプロピルメチル−９−メトキシ−２，３−Ｊ）ヒドロ
−１Ｈ−ぺ／ゾフロＣ３，２−ｅＪインキハンー４−、
（７ａＨ）−オｙ　（ＩＩＩ　％Ｒ’−ＯＨ４Ｒ２＝Ｃ
ＩＭｅ　）　５．０２　ｆ　ｓ　　）ルエン１５＊ｊｔ
フェノチアジンα０７４およびメチルビニルケト７１２
ｍの混合物ｔ”　１２０＠に４時間加熱する。溶媒を除
去し、そして残留物を酢酸エチルから結晶化すると５−
アセチル−３−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−
１，２，５，６，７，７ａ−へキフヒドロ−４ａ、７−
エテノばンゾフロ（３，２−ｅＪイソキノリ７−４（１
）−オペＩＶ　％　Ｒ１−ｃａ２−ｑ　、Ｒ２−ＯＭｅ
　。

Ｒ５−０Ｒ５−０Ｏ，２０ｔ（ｍ、ｐ、１７９〜ｌ　９
２＠）が侍らａる。

ＮＭＲスペクト”（２２０ＭＨｚ　０ＤＯｔ５中）：τ
Ａ２（ｍ、２）、＆３（ｍ、１）、！Ａ、７（ｍ、２）
、５．４　（ｔｌ　＊　：Ｊ２−５　Ｈｚ　、１　）、
６．０〜６．８（ｍ＋ｓ、９）、７．５（ｍ、１）、７
．７〜７．９（ｍ＋ｓ　、　４　）、ａ２（ｍ、２）、
ａ７（ｍ、１）、９．３（ｍ、２）、および９．６（ｍ
、２）。

元素分析値（０２４Ｅ２７ＮＯ４として）ＯＨＨ ！ｔｔＸ（１ｍ　　：　　７Ａ２６　　　６．９２　　
　　Ａ５６実徂１１値ニア′五２６　　＆９０　　Ａ５
９その結晶構造は標準的なＸ線回折技術にょシ決定さｎ
友、化合物の結晶は、斜方晶系であり、空間ｎ　Ｐ２１
２１２ｔ　−１００°においてｅ−−６，６６５＜２Ｊ
−ｂ　−１６，２２５（４１オヨヒｃ　−１＆４７１ｔ
４）Ａｔ−ｉｆる。シクロプロピル部分は無秩序配置さ
ｎていることが見い出さｎた。この無秩序性ｔ−胱明す
るのに適当なモデルが詳細に論−さｎ％そして２０２８
反射に対する強度のデータを使用してＲ−７０，０７８
が導かｔした。その構造はつぎのとおυである。

テトラヒドロフラン中５−アセチル−５−シクロプロピ
ルメチル−９−メトキシ−Ｃ２，５，６，７，７ａ−へ
キサヒドロ−４ａ、７−ニテノベ／ゾフロ〔３，２−θ
〕イソキノリンー４（３Ｈ）−オン１．２６　ｔの溶液
を１０％パラジウム−炭末ａ２２ｆとともに水素下で２
０時間攪拌する。その濾過さｔ″Ｌ、几溶液から溶媒を
除去すると粗製の５−アセチル−５−シクロプロピルメ
チル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，７ａ−へキ
ナヒドロ−４ａ、７−エタノベ／ゾフロ（５，２−ｅ）
イソキノリ：ｙ　−４（ＡＨ）−オン（■、Ｒ’−ＣＨ
２〈ｈ　Ｒ２−ＯＭｅ　％　Ｒ３＝ＣＯＭｅ）　１−５
４　ｆが得られる。この生成物管エタノール５−および
水素化８素ナトリウムα２４ｆとともに最初氷浴中で、
ついで室温で２０時間攪拌する。ｉ４剰の硼水素化物を
１０％塩酸で分解し、その混合物を塩基性にし、そして
メチレンクロリドで抽出すると３−シクロプロピルメチ
ル−５−（１−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−１
，２１５，６＃７１７＆−へキサヒドロ−４ａ、７−エ
タノベ／ゾフロ〔３，２−ｅＪ　イア　キ／　’Ｊ　７
−４（５Ｈ）　−オン（Ｖ　、Ｒ’−＞２＜４、Ｒ２−
ＯＭｅ　、　Ｒ５＝ＯＨ（ＯＨ）Ｍｅ）１．５１　ｔが
スレオおよびエリスロ異性体の混合物として得られる。

ＮＭＲ２ベクトル（２２０ＭＨｚ　０ＤＯｔ５中”）　
：　５．２〜．ｉ４（ｍ、５）。

５．２（狭いｍ　、　ｏ、ｓ　）、５．５禮いｍ、α７
）、５．６〜５．９（ｍ＋ｓ、５）、６０〜ａ９（ｍ、
２個の６　Ｈｚ二重線を含む、１８）、９．４（ｍ、２
）、および９．６（ｍ、２）。

この生成物を実施例１に記載さｎ７ｔようにしてボラン
−メチルスルフィドで還元すると粗製の３−シクロプロ
ピルメチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−９−メト
キシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒド
ロ−４ａ、７−エタノベンゾフロし５．２−ｅ）イソキ
ハン（１％Ｒ１−０Ｈ２〈、　ＲＬＬＯＭｅ、Ｒ１−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｍｅ　）　１．５４　ｔがスレオおよびエリ
スロ異性体の混合物として得らｎる。

この生成物を実施例２に記載さｎ７’Ｃ−ようにして脱
メチル化するとジメチルホルムアイドカラ結晶化したの
ちに５−シクロプロピルメチル−５−（１−ヒドロキシ
エチル）　−１１２１５＃　ａ　＊　ｓ　ｅ　ｂ　１７
１７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ〔
５，２−ｅＪイソキノリン−９−オールがスレオおよび
エリスロ異性体の混合物（ｍ、ｐ、２５５〜２５８＠）
として得ら扛る。

元素分析ｆＪｉ　Ｃ０２ｓＨｓ１ＮＯｘとして）ＯＨＮ 計算値：　７４．７６　　ａ４６　１７９実測値：　７
４．５７　８．４１　１＋６マススペクトル：　ｍ／ｇ 計算値：５６９．２２７０　　実測値：３ｄ９．２３０
２実施例　８ ３−シクロプロピルメチル−５−（１−ヒドロキシエチ
ル）　−１，２，５，４，５，６，７，７ａ−オクタヒ
ドロ−４ｍ、７−エタノベンゾフロ（３，２−の〕〕イ
ンキノリンー９−オー ル−アセチル−９−メトキシ−３−シクロプａピルメチ
ル−１，２，５，６，７，７ａ、−ヘキサヒドロー４１
．７−ニテノベンゾ７０（３，２−・〕〕インキノリン
ー４（５Ｈ）−オン（実施例７）α５１１Ｉ、水素化ア
ルミニウムリチウムａ、８１ｉおよびテトラヒドロフラ
ンの混合物を２４時間加熱還流する。通常Ｏ後処理をす
ると粗製の９−メトキシ−３−シクロプロピルメチル−
５−（１−ヒドロキシエチル）　−１，２，５，４，５
，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベン
ゾフロ［３，２−・］イソキノリンα４８Ｆがスレオお
よびエリフロ異性体の混合物として得らｎる。実施例２
に記載さｆｔ７ｔようにして脱メチル化し・、そしてエ
タノールおよび２−プロパツールの混合物から結晶化す
ると６−シクロブロビルメチルー５−（１−ヒドロキシ
エチル）　−１＋２ｍｓ＊ａ＊５＊６＋ｙ＊７ａ−オク
タヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅＪ
イソキノリン−９−オールａ２０Ｆがスレオおよびエリ
スロ異性１体の混合物（ｍ、ｐ、１７０〜１９０’）と
して得られる。マススペクトルｒｎｌｚ計舞値５６７．
２１４６、実測値３６７．２１４７６ 実施例　９ ５−シクロプロピルメチル−５−ヒドロキシメチル−１
＋２．３．４，５，６，７．７ａ−オクタヒドロ−４ａ
　、　７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ）イソキノリ
ン−９−オール 真空排気され且つ密封さｒｔ、ｘカリウス管に入ｎら′
ｎた３−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンシフＯ（３，２−ｅ）イソキノ
リン−４−（７ａＨ）−オン（１１１％Ｒ１−０Ｈ２く
、Ｒ２−ＯＭｅ　）　１．５０　ｔ　ｓ　メチルアクリ
レート１０ｍ１おヨヒフエノチアジンＱ、０１ｆの混合
物ｔ　１３０”に６時間加熱する。過剰のメチルアクリ
レート金除去すると３−シクロプロピルメチル−９−メ
トキシ−５−メトキシカルボニル−１ｅ２＋’５＋６ｅ
７　ａ７＠−へキサヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフ
ロ（３，２−８〕イソキノリン−４（５Ｈ）−オン（■
、Ｒ１−４（２−］　。

Ｒ２−ＯＭｅ、　、　Ｒ’−ＣＯ７Ｃ！Ｈ３）の２釉の
異性体ノ３；１混合物２．１７ｔが得らｎる。２２０　
ＭＨ！Ｉ　ＮＭＲスペクトルにより主異性体が対応する
メチルビニルケト／付加体（実施例７）と同一の立体化
学を有することが示さｆ″Ｌる。その混合物を接触的に
水素添加しくテトラヒドロフラン５０Ｊｌ１ｇ、１０％
パラジウム−版木、１．０４２％室温、−夜）、そして
そのようにして得らｎた生成物を水性メタノール性水酸
化ナトリウムとともに加熱還流し、ついで酸性にするこ
とによｐ加水分解すると５−カルボキシ−５−シクロプ
ロピルメチル−９−１メトキシ−１，２，５，６，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（５
，２−ｅ）イソキノリｙ　−４（３Ｈ）−オペＶ　ｓ　
Ｒ１−０Ｈ２＜３　％　Ｒ２ｓ−ＯＭｅ　ｓ負１ Ｒ５−００２Ｈ）１．５２　ｔが２種の異性体混合物と
して得らｎる。実施例１および２に記載さ７したように
してボラン−メチルスルフィドで還元し、そして脱メチ
ル化すると粗生成物１．７２　Ｆが得らｎｌそ；ｒｔｔ
ジメチルホルムアミドから結晶化すると５−シクロプロ
ピルメチル−５−ヒドロキシメチル−１ｍ２ｅ３＊４ｅ
５．６，７．７ａ−オクタヒドロ−４１＃７−エタノベ
ンゾフロ［３，２−ｅＪイソキノリン−９−オーｋ（Ｄ
単一の異性体１６２　ｆ　（ｍ−ｐ。

１８７〜１９０＠）が得らｎる。

元累分析値（０２２Ｈ２９ＮＯ５として）ＯＨＮ 計算値：　７４．５５　　Ａ２２　　五９４実測値：　
７４．０３　　Ａ１６　４．１０実施例　１゜ ５−シクロプロピルメチル−５−１７ｔは６−（１−ヒ
ドロキシエチル）　−１，２，！１，４，５，６，７，
７！Ｌ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（
３，２−ｅＪイソキノリン−９−オール（実施例７の生
成物の２ｆｌの異性体） ５−アセテルー５−シクロプロピルメチル−９−メトキ
シ−１，２，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ、
７−ニテノベンゾフロ（３，２−ｅ）イソキノリン−４
Ｃ５Ｈ）−オン（実施例７）の母液を高速液体クロマト
グラフィーに付すとさらに２軸の異性体であるメチルビ
ニルケト／付加体がそ扛ぞｎ１０％および１％の収率で
得らｎる。異性体（１０％）ＶｉつぎのＮＭＲスペクト
ル（２２０ＭＨｚ％ＯＤＯ４ｇ中）を有する・ τ５．５〜！Ｌ４　（ｍ　、　５　）、１６（ａ、Ｊ−
Ｂ　Ｈ２，さらに分裂する。１）、４．１（ｕｄ、Ｊ−
８／６　Ｈｇ、　１）％　５．４（ｄ、Ｊ−３Ｈｇ、　
１）、６．０〜ｕ（ｍ＋ｅ、４）、６．３〜６．５（ｍ
、３）、Ａ７（ａ／ａ、Ｊ−１３／７　　Ｈ２，１）、
７．３（ｍ、１）、７．６〜７．９　（ｍ＋ｓ　、　６
）、ａｌ（４／ｄ、、Ｔ＝１３／６　Ｈｚ、１）、ａ８
（ｍ、１）％９．４（！Ｉｌｌ、２）および９．６（ｍ
、２）。

異性体（１％）はつぎのＮＭＲスペクトル（２２゜ＭＨ
ｇ、σＤＯ１５中）を有する。

τ五４（ｍ、５）、１５　（６／６−　Ｊ−８／１−５
　”ｙｓ　ａ　１　）、４．０　（（１／（１、、Ｔ−
８／６Ｅｌｌ　、　１　）、５．４　（１、：ｆ−５Ｈ
ｔｚ　＃　１　）、６．２Ｃｅ、５）、６．３（ｍ、２
）、６．６（（Ｌ／（１，Ｊ−１３／８　Ｈｇ、１）、
Ａ８（ｍ、２）、７．０（ｄ／ｄ　、　、Ｔ−１１／８
”ｓ　ｅ　１）、７．５（ｍ、１）、７．８（８，り）
、７．９（ｍ、１）、ａｌ（Ｖｄ、Ｊ−１３／７　Ｈ５
！、１）％　ａ４（ｍ、１）、ａ８（ｍ、１）、９．４
（ｍ、２）、および９．６（ｍ、２）ｃ。

実施例７に記載さｎ＋操作を使用して両方の異性体を３
−シクロプロピルメチル−５−または６−（１−ヒドロ
キシエチル）　−１＋２＋ｓ＋ａ＋５ｒｂａ７＊ｙ＊−
オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−
ｅＪイソキノリン−９−オールに変換する。上記の異性
体（１０％）からの生成物はｍ、ｐ、１８１〜１８４°
である。

ＮＭＲスペクトル（２２Ｄ　ＭＨｚ　（、ＤＯｊ５中）
　：　Ｔ　ＡＤ（ｄ／ｄ。

１−７．’ｌ　Ｈ２，１）、Ａ４　（（１／（１、、Ｔ
−７／２　Ｈｚ　、　１　）、′５．５（ｔ、Ｊ−７Ｈ
２、１）、５．７　（ｄ　、Ｊ　２　Ｈ２−１）％　６
．５Ｃｍ　＊　１　）、７．０〜ａ７（ｍ、　１４）、
ａ８（４，Ｊ−６Ｅｒｒｓ、５）、８．９Ｃｒｎ、　１
　）、　９．１（ｍ、２）、９．３〜９．５（ｍ。

５）、および９．９（ｍ、２）。マススペクトル”　Ｑ
／ｌｉ　（０２５Ｎ５１ＮＯ５として）計算値：′５６
９．２５０４　　実測値：３６９．２３２５゜上記の異
性体（１％）からの生成物ｔｄ　ｍ−ｐ−２２８〜２５
０”である。

ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨｓｓ　０ＤＯｊ、中）：
τ五０（ｌｉ、、Ｔ−８Ｈｚ、さらに分裂する。１）、
Ａ２（ｄ、Ｊ−４３Ｈ２，さらに分装する１）、３．４
（ｔ　、Ｊ＝８　Ｈｚ　、　１　）、５．６（狭いｍ、
１）、Ａ２（ｔｏ、１）、７．０〜７．７　（ｍ　、　
６　）、７．７〜９．２（ｍ　、　１２）、ａ８（ａ、
Ｊ−６Ｈｚ、６）、９．４（ｍ、２）および９．８（ｍ
、２）。ｆｆススイクトル：　ｍ／ｚ　（０２３Ｈ５１
ＮＯ３として）計算値５６９．２３０４　　実測値　５
６９．２３１６゜実施９１，１１１ ３−シクロプロピルメチル−５−（２−ヒドロキシ−３
，３−ジメチル−２−ブチル’）−１，２，３，４，５
，６，７゜７ａ−オクタヒドロ−’ａ　ａ　ｍ　７−エ
タノベンゾフロ〔３，２−〇」イソキノリン−９−オー
ル５−アセテルー３−シクロプロピルメチル−９−メト
キシ−’　＠　２　＃　５　ｓ　６　ｍ　７　＊　７　
ａ−へキサヒドロ−４２ＬＩ７−エタノベンゾフロＣ５
，２−＠）イノキノリン−４（３Ｈ）−オン（実施例７
）の主異性体４．１９ｆおよびテトラヒドロ７ラン５０
−の混合物に−２０”でペンタン中２．１Ｍの第３級ブ
チルリチウム１５Ｎｔを加える。この混合物を−１０１
で５分間攪拌し、そして希塩酸で処理する。エーテルで
抽出すると生成物４．４５ｒが得らｎｌそ扛を上記の方
法でｖｇｓ級ブチルリチウム１０−を用いる処理に付す
。そのようにして得らｎ文生成物を高速液体クロマトグ
ラフィーによりｎ製すると５−シクロプロピルメチル−
５−（２−ヒドロ午シー５，５−ジメチル−２−ブチル
）−９−メトキシ−ｔ、２＋５．６＋７＊７ａ−へキサ
ヒドロ−４ａ、７−エタノベ／ゾフロＣ５，２−ｅ３イ
ソキノリン−４（３Ｈ）−オペ■、Ｒ’＝ＯＦＴ２＜　
、Ｒ２−ＯＭｅ　ｈＲ５−ｃ（ｏＨ）（ｃａ５）Ｃ（Ｃ
Ｈ３）５）　２．４８　ｔが単一の異性体として侍らｎ
る。

ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨ２ＣＤＯＬ５中）：Ｔｉ
２〜ｉ４　（ｍ　。

３）、５．５（狭いｍ、１）、５．６（ｓ、１）、６．
１（８，３）、６．６〜６．５（ｍ、２）１６．６（Ａ
Ｂ四重線、・Ｊ−１５Ｈ２二重線に分裂する。、Ｔ−７
Ｈｔｘ。

２）、７．４（ｍ、２）、７．６〜ａ３（ｍ　、　５）
、ａ４〜９．０（ｍ＋２ａ　、　１６）、９．４（ｍ、
２）、および９．６（ｍ、２）。

この生成物を実施例７に記載さｎ次ようにして還流して
いるテトラヒドロフラン中でポラン−メチルスルフィド
を用いて還元しく４０時間）。

＋４１ｎた５−シクロプロピルメチル−５−（２−ヒド
ロキシ−５，５−ジメチル−２−ブチル）−９−メトキ
シ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ
−４ａ、７−エタノベンゾフロ（５，２−θＪインキノ
リンを実施例２の方法ｔ−使用して５−シクロプロピル
メチル−５−（２−ヒドロキシ−３，６−シメチルー２
−ブチル）−１，２，５，４，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−４１，７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅノ
インキ°ノリンー９−オール（ｍ、ｐ、２０５〜２０６
＠）Ｋ変換する。ＮＭＲスペクトル（２２０ＭＨｖｓ　
％　＋１６−ジメチルスルホキシド中）、 特Ｋ　Ｔ　２．９（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、さらに分装する。

１）、３．４（ｄ、、Ｔ−７Ｈｇ、さらに分裂する。１
）、！Ｌ５（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、１）、５．８（ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ、１）、ａ７（ｓ、３）、および９．０（ａ、９
）、マスクはクトル：　ｍ／ｚ　（０２７Ｈ５ｑＮ０５
として）計算値：４２５．２９３０実測値：４２５．２
９４７゜ 鎮痛作用および麻酔剤拮抗作用に関する試験方法は以下
に記載さｎる。

この系列の化合物の鎮痛活性を発見し、そして比較する
ための標準的な方法で、しかも人に対する有効性と艮好
な相関関係を有するのは、８１ｅｇｍｕｎｄ氏ら（Ｐｒ
ｏｃ、８ｏｃ、Ｆ！ｘｐ、Ｂｉｏ’１．Ｍｅｄ、ｉ　９
５巻第７２９貢（＋９５７年）参照〕の変法である標準
的なフェニルキノンによる捻転試験（ＰＱＷ）テする・
１％メトセル［Ｆ］（メチルセルロース）−１，２５％
ツイーン■８０（ｄｔリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノオレエート）に懸濁さｔ次試験化合物を二重盲
検あた９５〜２０匹から成る絶食（１７〜２１時間）さ
せらｔ′Ｌ７を雌性白色マウスに経口投与する。２４分
後にマウスあ几り０．２０ｄｔｆＩｔ用して水性フェニ
ルキノン（（１０１％７　ｚ　＝　ルー　ｐ−ベンゾキ
ノン）を腹腔円注射する。試験化合物を経口投与して３
０分後からＭＡして１０分間、フェニルキノンにより引
き起こさｎた疼痛を示す特徴的な伸張ま皮は捻転の症候
群に対してそれらのマウスを観察する―マウスの５０％
に対して有効な鎮痛作用ＷＴＩＤｓ　ｏ）ＦｉＷ、Ｒ，
Ｔｈｏｍｐｇｏｎ氏の可動平均法（Ｂａｃｔ　、Ｒｅｖ
　、第１１巻第１１５〜１４５ｊｉ１（１９４７年）参
ｆｉ）Ｋｌｌ計算さｎる・ 麻酔性鎮痛剤はマウスの尾を直立させ、そして弓形（９
０”ｌ几は七ｎ以上）にし、そ２″Ｌはを髄の刺激に＃
Ｉせられる。この尾部逆立て反応は麻酔剤拮抗物質を含
めて他の鎮痛剤によっては生起しない。工、　８ｈ＠ｍ
ａｎｏおよびＨ，Ｗ＠ｎｄｅ１両氏（［Ｔｏｘ、　Ａｐ
ｐｌＰｈａｒｍ、Ｊ第６巻第５５４〜５５９１１（１９
６４年）〕の変法である尾部逆立て反応の試験が選ばＩ
ｎｔ投与量で行なわｎる。

既知の麻酔剤拮抗作用几とえばナロキノンおよびナロル
フインは強い耽鋼作用物質たとえばモルフインによるマ
ウスの尾部逆立て反応の誘発ｖｉｌ−阻止する（Ｈ，Ｂ
１ｕｍｂｅｒｇ％　Ｈ，Ｂ、ＤａｙｔｏｎおよびＰ、８
．Ｗｏｌｆ氏「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ
Ｊ第１０巻第１８９ｊｊ（１９６８年）　参１！　）　
、　麻酔剤拮抗物質に対するマウスの試験はこの特性に
基づいているＯ 投与量あたり５匹または１０匹のＯＦ、Ｓ系雌性マウス
（１７〜２１時間絶食させられ次もの）にマウスあ友り
１％メトセル−１，２５％ツイーン８０　　ａ２０１１
１Ｊ中の試験薬剤をα６７．２．６．１８．５４および
１６２叩／　ｋｙまたは他の適当−な投与量で経口投与
するかまたは皮下注射する。５分後にマウスあ几り１％
メトセル０．２０−中のモルフイン硫酸塩５０Ｈ７ｋｌ
を腹腔内投与する。

別法としては攻撃剤はエトニタゼン塩酸塩であり、そｎ
はα０８Ｑ／”Ｐを腹腔内に投与さｎる。

モルフイン投与の１０分後から開始してそｎらのマウス
七尾部逆立ての徴候に関して５分間継続的に観察する。

この観察期間中に９０°の尾部逆立てを阻止し友場合、
麻酔剤拮抗物質の効力が示さｔ″Ｌ友ものと考えらｎる
。マウスの５０％において尾部逆立てｔ−阻止するのに
有効な投与量（１１１Ｄ５Ｑ）が計算さ扛る。

鎮痛作用および拮抗作用のデータは以下の表２に要約し
て示さｎる・ 表　　２ 効！ｊＬＩＤ５゜ １　　２（１５＞Ｉａ ２　　１２、　　０．０５ ５　　＞１３５．　　０．１９ ４’　　　９９．　　０．００９ ５　　　　　− ６’　　　４．４　　０．００５ ７　　　０．７８　　［Ｌｏ　１３ ８　　　α５１　　α０２４ 実施例　　　経口的な抗ＰＱＷ　　皮下的な抗地部逆立
て９　　　　　　　　　α２８　　　　　α０４５゜１
０　　　　　　　　　０．７５　　　　　　＆５°ａ（
主生成物）ｂ ｉ０１５．６　　　　　３６０４ （副生成物）ｂ １１　　　　　　　　　５．２　　　　　２７．８ｄモ
ルフイン　　　　　　五〇 ペンタゾシン　　　　　　５６．　　　　　　　　　４
．０１７、。

紅ａ　塩酸塩 ｂ　実施例７の化合物の異性体 Ｃエトニタゼンを投与 ｄ　経口経路による投与 上記の化合物はいずｎも尾部の逆立て全引き起こさない
。

上記のデータは大部分の本発明の化合物がペンタゾシ／
よりも有効な鎮痛剤であることを示している。実際に実
施例９の化合物に強い鎮楠剤が比較さｎる場合の標準物
質であるモルフインよりも数倍大きい効力を有すること
が示さｆた。本発明の化合物はいずｎも尾部の逆立て全
引き起こさないので、いずｎも耽鋼性を有する可能性は
ないと考えらｎる。さらに尾部逆立て拮抗試験の結果は
、大部分の本発明の化合物が極めて強い麻酔剤拮抗作用
を有する可能性を示唆している。このように本発明の化
合物は迅速な作用開始、高い経口的有効性および頑固な
疼痛を軽減する能力を％徴とする。さらに大部分の化合
物に対して濫用の傾向は極めて低いかま友は存ｄしない
であろう。さらに純粋な麻酔剤拮抗物質である本発明の
いくつかの化合物文とえば実施例４の化合物は、麻酔剤
の過剰投与の治療に有用であろう。

鎮痛活性ｔｌ−有する次めにその目的に対して最も好ま
しい本発明の化合物に５−シクロプロビルメチルー５−
ビトロキシメチル−’Ｌ２＋３＋４＋５＋６＋７Ｊａ−
オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（５，２−
ｅＪイソキノリン−９−オール（１％Ｒ１−０Ｈ２−シ
フＯ−Ｃ３Ｈ５、Ｒ２＝ＯＨ％Ｒ’＝ＣＨ２ＯＨｈ　＆
　−単結合）である。他の化合物は鎮痛作用および麻酔
剤拮抗作用の特定の組合わせまたはそｎらの特性のため
に好ましい。

食欲不振に関する試験方法は以下に記載さｎる。１７〜
２１時間絶食せしめらｎた０ＩＦｊ系雌性マウスに４．
１２．５６．１０８まｆｃは５２４　Ｑ／　ｋｙの試験
化合物全経口投与する（各投与量に対して５匹のマウス
全使用）。半時間後に０，６４α×０．６４ｃＩｎの網
目状の針金の床を有する個々の仕切り（１３，３ｆｆＸ
　１２．７（ｘＸ　１２．７１１）にそｎぞｎのマウス
を移す。谷仕切りの内（１１１ＩＫはその上部に１０個
の小さいくぼみ（スポット、直径［Ｌ８ｃｍ＞’を有す
る点色の棒（１３ｃｓｚＸ　１．２ｘＸ　１．２３）が
ある０各くぼみＫは５０％の甘味をつけたコンデンスミ
ルク０．０５１１１が入ｎである。マウスをその仕切り
に移して３０分後に各マウスが完全に消費したずルクの
スポットの数を数える。ま皮部分的に消費さｆ′Ｌｔス
ポットを評価し且つ計数する。そｎぞｎの投与量におい
て試験さ′ｎ九５匹のマウスは最高５０個のスボツ）１
−消費することができる。１５個ま７ｔはそｎ以下のス
ポットか消費さｎｅ場合に食欲抑制作用が得らｎたと考
えら牡る。試験化合物に対して食欲抑制作用が得らｎた
投与量は表３に示さｎる。

表　　３ ａ４６ ナロキソン　　　　　４．８ ａ塩酸塩 こｎらの試験結果から多数の本発明の化合物は食欲不振
誘発剤としての有用性全有するであろうと期待さｎる。

食欲抑制活性を有するためにその目的に対して最も好ま
しい本発明の化合物は５−プロピル−１，２，３，Ｌ５
＋６．７．７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベン
ゾフロ（３，２−１３Ｊインキノリ／−９−オール塩酸
塩（Ｉ　ｓ　Ｒ’ｗａｎ−Ｐｒ１Ｒ２−Ｈ％Ｒ３−Ｈ％
ａ−単結合）である。

上記の試験結果によシ本発明の化合物は鎮痛剤、麻酔剤
拮抗物質ま九は食欲不振誘発剤またはそｎらの組合わせ
としての有用性を有することが示唆さｎる。さらに本発
明の化合物は棟々の型のショック状態、発作およびを髄
損傷を治療するのに有用であると期待さｎる。

本発明の鎮痛剤および麻酔拮抗剤は活性剤會鴫乳動物体
内の薬剤作用部位と接触せしめるような任意の千成によ
り疼痛上治療するかまたは麻酔剤の作用を軽減する友め
に投与することができる。本発明の食欲抑制剤は経口的
に投与すべきである。そｎらの化合物は薬剤とともに使
用するために利用できる通常の手段により個々の治療剤
としてか、ｔたけ治療剤を組合わせて投与することがで
きる。七ｎらは単独で投与することができるが、一般的
にｔｉ選ば′ｆＬ７を投与経路および標準的な薬学上の
実際に基づいて選ばｎｗ薬字的担体とと４に投与さｎる
。

投与さ扛る薬量はもちろん便用および既知の因子たとえ
ば特定薬剤の条理学的特性、およびその投与形態および
経路、患者の年令、錐康状態および体重、症状の性質お
よび程度、同時治療のｍ類、治療の回数および所望さｎ
る効果により変化するであろう。鎮痛剤ま友は麻酔拮抗
剤として使用するためＫは１日あ友りの活性成分の経口
投与１１Ｉｌは体重ｋ）あたり約［１０１〜１００リで
ありうる。通常１日あ涜Ｆ）ｋｇあ几り［１０５〜２５
ｍｇ、そして好ましくはα１ｏ〜１０叩を１日あたり１
〜４回の分割投与量でかま７ｔは持続放出性の形動で投
与するのが所望の結果を得るために有効である。食欲抑
制剤として便用する九めには１日あ几りＱあ几り約１〜
１１００ＩＩの経口投与量が有効である。

体内投与に対して適当な投薬形態（組成物）は単位あ交
り活性成分的α１ｑから約５００１１９までを含有する
。こｎらの薬学的組成物において活性成分は通常組成物
の範型ｌｔを基準にして約ａ５〜９５重量％の量で存在
するであろう。

活性成分＃′ｉ固体状投薬形態で次とえはカプセル剤、
錠剤および粉末としてか、または液体状投薬形態で友と
えはエリキシール剤、シロップ剤および懸濁物として経
口的に投与することができる。そｎはま＾滅菌さｒｔ友
液体状の投薬形態で非経口的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体たとえば
乳糖、ｉ糖、マンニトール、殿粉、セルロース誘導体、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその類
似物を含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造する友
めに使用することができる。錠剤およびカプセル剤は両
方とも長時間にわｔって薬物を継続的に放出せしめる皮
めの持続性放出生成物として製造することができる口圧
縮錠剤は不快な味ｔ−隠蔽し、そして錠剤を大気から保
繰するために糖で＠稜するか、ま几は剤皮で被覆するこ
とができ、また腸管で選択的に崩壊せしめる之めＶＣＩ
ｋ溶剤皮で被覆することができる。

経口投与の几めの液体状投薬形態は患者の服用性を増す
之めに着色剤および綿１ｌｆｌ：料を含有することがで
きる。

一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連し几糖浴液およびグリコー
ル友とえはプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液の几めの適当な担体である。非
経口的に投辱する几めの溶液は好ましくは活性成分の水
溶性の塩、適当な安定剤、および必要な場合ＫＦｉ緩衝
性物質を含有する。単独でか、ま几は組み合わせて使用
さｎる酸化防止剤皮とえげ亜硫酸水累ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は適当な安定剤で
ある。′！友＜えん酸およびその塩およびナトリウムＫ
ＤＴＡも便用さｎる。さらに非経口的溶液は防腐剤たと
えばべ／ザルコニウムクロリド、メチル−ｔｘｈプロピ
ル−パラベンおよびクロロブタノールを含有することが
できる。

適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的な参考書
であるに、Ｗ、Ｍａｒｔｉｎ氏著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８ｃｉｅｎｃｅ
ｓ＋Ｊに記載さｎている。

本発明の化合物を投与する之めに有用な薬学的投薬形態
は以下のように例示することができる。

カプセル剤（硬ｖｉ＞ 多数の単位カプセルは標準的な２個１組の硬質ゼラチン
カプセルにそｎぞｎ粉末状活性成分１０纂ハ＠、楯２１
５Ｑ、タルク２４■およびステアリン酸ｉグネシウム６
■を充填することにより製造さｎる。

カプセル（軟質） 大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽置換ボ／
プｔｌ−便用してゼラチンに注入し活性成分１０厘ｇを
含有する軟質ゼラチンカプセルを生成する。そｎらのカ
プセルを石油エーテルで洗浄し、そして乾燥する。

錠　　剤 多数の錠剤は通常の操作により薬量単位が活性成分１０
■、ステアリン酸マグネシウム６■、微品性セルロース
７０■、とうもろこし殿粉１１■および乳糖３１５■で
あるように製造さ扛る。味を良くするためか、ま友は吸
収を遅くするために適当なコーティングを施すことがで
きる。

注射剤組成物 注射により投与する几めに適当な非経口的組成物は、プ
ロピレングリコール１０容量％および水中で活性成分２
．０重量％を攪拌することにより製造さ１．る。その溶
液Ｆｉｒ過により滅菌さｎる。

懸濁物 水性懸濁物は経口投与の几めに各５ｍｔ中に微細分割さ
ｒｔ、几活性成分２■、ナ）　ＩＪウムカルボキシメチ
ルセルロース２００■、安息香酸ナトリウム５１１９、
ソルビトール溶液（米ｌ薬局方参照）　ｔ　Ｏｆおよび
バニリン０．０２５ゴが含有さ几るよう釦製造さｎる。

本発明の好ましい態様について上記に記載し九が、本発
明はこの明紹１書に開示さｎ次市碑な態様に限定さｎる
ものではなく、特許請求の範囲に定義さｎた本発明の範
囲内に含まｎるすべての変化および変更に対する権利は
保持さｎている。

特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （ただし式中、Ｒ１は水素、０１〜１ｏのアルキル。 、／Ｈ８ 一０Ｈ２Ｒ’　（ただし式中、Ｒ４Ｆｉ−ＯＨ−０（７
   ｔだ＼Ｒ９ し式中、Ｒ＠およびＲ９はそれぞｒｔ独立して水素、メ
   チルおよび塩素から成る群中より選ばれる）、−０１１
   １ＯＨ％０３−６のシタロアルキル、フェニル、２−チ
   ェニル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル、メチル
   置換２−フリルおよびメチル置換２−テトラヒドロフリ
   ルから成る群中よ）遥ばｎる〕、−０２Ｈ４べ）Ｒ７（
   ７ｔだし式中、Ｒ７は水素％０１〜５のアルキル、メト
   キシ−塩素、臭素゛および弗素がら成る群中よシ遥ばｎ
   る）、および＋ｃＨ２）ｎＯＮ　（ｆｔ、　７’２　Ｌ
   　式中。 ｎｔｉ１〜５である）から成る群中より遥ばｎ、Ｒ２は
   水素、ヒドロキシ、０１〜２のアルコキシおよび０２〜
   １２のアルカン酸のアシルオキシがら成る群中よｃｎば
   れ、Ｒ５は水Ｘ％０１〜８のアルキルおよび−０（ＯＨ
   ）（Ｒ４）Ｒ５（ただし式中％Ｒ４は水素および０１〜
   ８のアルキルから成る群中より選ばｎ％Ｒ’　Ｆｉ水Ｘ
   　、０１〜８のアルキル、０１〜δのアルケニル、０１
   〜８のシフ皇アルキルおよび＋ＯＨｔ）ｍｏｄＨｓｃ　
   次だし式中、ｒｎ　１１０〜４である）から成る群中よ
   りｊｌばｎる」から成る群中より遥ばｎｌそして亀は単
   結合または二重結合である）の化合物。 ２）Ｒ１がシク■プロピルメチルであシ％Ｒ２がヒドロ
   キシであシ、ＲＩがヒドロキシメチルであシ、そしてａ
   が単結合である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ１がｎ−プロピルであ〕、Ｒ２がヒドロキシでＴ
   ｏ９％Ｒ５が水素であり、そしてａが単結合である特許
   請求の範１１ｇ１項記載の化合物・４）％許請求の範囲
   第１項記載の化合物の酸付加塩。 ５）％許請求の範囲第２項記載の化合物Ｏ酸付加塩。 ６）特許請求の範囲第３項記載の化合物の酸付加塩。 ７）　　ＩＫ字的担体および特許請求の範囲第１〜６項
   記載の化合物の有効な鎮痛作用量′！！たは拮抗作用量
   ま′ｆｃは食欲抑制作用量を含４ｊする組成物・ ８）％許請求の範囲第１項記載の化合物の有効な鎮痛作
   用量または拮抗作用量または食欲抑制作用量を哺乳動物
   体内に投与することから成る、哺乳動物において疼痛を
   治療し、そして／または麻酔剤の作用を軽減し、セして
   ／ｌたは食欲抑制作用を及埋すための方法。 ９）％許請求の範囲第２．４またｔ′ｉ５項記載の化合
   物の有効な鎮痛作用量を哺乳動物体内に投与することか
   ら成る、哺乳動物において疼痛を治療するための方法。 １０）特許請求の範ｔＭＵ第３．４ま友は６項記載の化
   合物の有効な拮抗作用量ｔＩＩｉ＠乳動物体内に投与す
   ることから成る、哺乳動物において麻酔剤の作用を軽減
   するための方法。 １１）特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するに
   あたり％（Ｒ７式 ％式％ 〔ただし式中、Ｘ　＃ｉＲ’　ｈ　００１Ｒ１’　ｓ　
   ００Ｒ’ｔ　＊　ｈ００Ｒ６（九だし式中、ＨＨ％Ｒ４
   およびＲ５は特許請求の範囲第１．！ＪＩと同様に定義
   さｎｌそしてＨ１０Ｆｉｋンジルま交は低級アルキルで
   ある）である〕のオオレインをディールス−アルダ−の
   付加により式 を有するイソキノリンに付加して式 １ ・ ｊ の化合物を生成し、（ｂ）場合により段階（ａｌの生成
   物のエテノ架橋を水素添加して式 の化合物を生成し、（Ｃ）中ＸがＲ３の場合ＫＦｉ金属
   水素化物鉛体で処理することＫよりラクタム部分￥ｒＩ
   Ｌ元して式 の化合物を得％（１）Ｘが００２Ｒ１０である場合には
   金属水素化物錯体で処理することＫよシラクタム部分ｔ
   −還元し且つエステルをアルコールの化合物を得、（ｌ
   ｉｉ）　Ｘが０ＯＲ５（次だしＲ５は水素ではない）で
   ある場合には、水素化物還元剤で処理するととくよｐケ
   トンを還元し、ついで金属水素化物錯体で処理すること
   によりうクタム部分を還元して式 Ｒ１ の化合物を得、ＩＩＶＩ　ＸがＣ０Ｒ４ま＊Ｈ０ＯＲ５
   （７’ｊだしＲ４もＲ５も水素ではない）である場合に
   は１式ＲＡＭ　（ＸがＣＯ′Ｒ５テあル場合＞を友ｕＲ
   ５Ｍ　（Ｘ−ｄｉ００Ｒ４テある８合）（ＦｔＪ１式中
   、ＭはＭｇｏｔ％ＭｇＢｒまｔはリチウムである）の有
   機金属試乗で処理することによりケトンを第５級アルコ
   ールに変換し、ついで金属水素化物錯体でラクタム部分
   を還元して式 の化合物を得ることから成る、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の製造法。 １２）式 〔次だし式中、Ｒ１およびＲ２、特許請求の範囲第１項
   に定義さｎたとおｒであｐｌｌは単結合ま友は二重結合
   であり、Ｘは”　ｓ　００２Ｒ１Ｇ、００Ｒ４ｔたは０
   ＯＲＩ　（友だし式中、ＨＡ、ＨＡおよびＲｓは特許請
   求の範囲第１：！Ｊｌ定義されたとお９であシ、そして
   ＨＩＤＦ′ｉｋンジルまたは低級アルキルである）であ
   る〕の化合物。 １５）式ＯＨ２ｌ１ｍ０Ｈｘのオレフィンをディールス
   −アルダ−の付加により式 を有するインキノリンに付加し、そして場合により付加
   生成物のエテノ架橋を水Ｓ添加する仁とから成る、特許
   請求の範囲第１２項記載の化合物の製造法。