JPS582937B2 - ６，７− ジアルコキシ −２− メチル −４− オキソテトラヒドロキノリン −１− カルボンサンアルキルエステルノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬化学分野で有用な治療学的性質を有する新規
な６，７−ジアルコキシ−２−メチル−４−オキソテト
ラヒドロキノリン−１−カルボン酸アルキルエステルに
関するものである。

更に詳しくは本発明の化合物は、鎮痛剤及び精神安定剤
として有用である。

本発明の化合物は下記の構造式を有する。

（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は炭素原子１〜６の同−また
は異なるアルキルである。

）本発明の上記の化合物は噛乳類において鎮痛剤及び安
定剤として有用である。

精神安定剤及び鎮痛剤の両作用を示す特に効果的な化合
物は６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソテト
ラヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステルであ
る。

通常、本発明の態様の１つは式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２は各々炭素原子１〜４のアルキ
ルであり、Ｒ３は水素、炭素原子１〜６のアルキル、フ
エニル、フエニルアルキル、置換フエニルまたは置換フ
エニルアルキルであり、Ｒ４は水素または−ＣＯＯＲ（
Ｒは炭素原子１〜４のアルキルである。

）である〕で表わされる化合物を閉環させ、かくして得
られた化合物がＲ４−水素である場合は更に式、 Ｘ−ＣＯＯＲ （式中、Ｘはハロゲ゛ン、アルコキシ、フエノキシまた
は置換フエノキシから選ばれた離脱基でありＲは上記と
同一の意義を有する。

）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式
（Ｉ） （式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記と同一の意義
を有する。

）で表わされる化合物の製法である。本発明の方法は、
式（１）で表わされる適当な３−〔（３．４−ジアルコ
キシ）アニリノ〕酪酸アルキルエステル（但し、下記の
式中Ｒ′は低級アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は上記と
同一の意義を有する一から出発するものであるが、以下
更に詳しく説明する。

上記図式Ａにおいて、酪酸エステル（Ｉ）は先ず対応す
る式（ＩＩ）で表わされる３−〔（３，４−ジアルコキ
シ）アニリノ〕酪酸に加水分解される。

加水分解の技術分野でよく知られた方法を用いて行なう
ことができ、特に酸性、塩基性いずれもの加水分解を用
いることができる。

酸性加水分解の場合にはエステルは普通酸触媒の存在下
、大過剰の水で処理する。

酸触媒としては例えば硫酸、塩酸またはリン酸のような
鉱酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等広範な種類
のものが使用できる。

存在する酸の量は通常使用したエステルモル当り約０．
１〜１．０モルの範囲であるが、時としてはより多くの
量が使用される。

更に希釈する必要をなくすため通常充分な水を存在させ
るが、所望ならば水と混和し、エステルの溶解を助け、
出発物質または生成物と不都合に反応しない共溶媒を存
在させることができる。

このような共溶媒の例はジオキサンのようなエーテル類
及び酢酸のような低級アルカノール酸類である。

反応は普通約３０〜１２０℃の温度範囲で好ましくは約
８０℃で行なわれる。

約８０℃において、通常反応は完了するまでに数時間、
例えば４時間、かかる。

式（Ｉ）の酪酸エステルを式（ＩＩ）で表わされた対応
する酪酸に塩基性加水分解を行なう場合、反応は普通塩
基性触媒の存在下、式（１）の上記化合物を水で処理す
ることにより行なう。

少なくとも１モル当量の水が必要であるが、大過剰の水
を用いるのが普通である。

必ずしも必要ではないが、水と混和し、エステルを溶解
し、出発物質または生成物に悪影響を与えない共溶媒が
しばしば添加される。

殊に都合のよい共溶媒はメタノール及びエタノール等の
低級アルカノールである。

塩基性触媒は例えばアルカリ金属の水酸化物または炭酸
塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
炭酸カリウム）またはアルカリ十類金属の水酸化物（例
えば、水酸化バリウム）のような広範な種類の試剤でよ
いが、通常約１モル当量程度まで存在する。

しかしながら、より高い比率、例えば１０モル当量程度
まで使用できる。

反応は普通約０〜１００℃の範囲の温度、好ましくは周
囲温度付近で行なう。

周囲温度においては約１２時間の反応時間が普通必要で
ある。

方法Ａの第２工程では、式（ｎ）の酪酸は対応ずる式（
ＩＩＩ）で表わされるテトラヒドロキノリンへと閉環さ
れる。

この転換は分子内アシル化反応とみることができ、加熱
するかまたはこの式（ＩＩ）で表わされる化合物を分子
内フリーテルクラフツ反応を行なうため使用される種類
の試薬で処理することによって達成される。

多くのこの種の試薬はセスナ（Ｓｅｔｈｎａ）により“
フリーデルクラフツ・アンド・リレイテツド・リアクシ
ョンズ（ Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｎｄ Ｒ
ｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ） ”〔Ｇ．Ａ．
オラー（Ｏｌａｈ）編、インターサイエンス（Ｉｎｔｅ
ｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ）、ｖｏｌ．ＩＩＩｐ．２．１９６
４〕中で述べられている。

しかしながら、（ＩＩ）から（ＩＩＩ）の交換に殊に都
合のよいのはポリリン酸である。

この試薬を用いるときは閉環が実質的に完了するまで、
過剰のポリリン酸の存在下で出発原料を単に加熱するの
が普通である。

約４０〜１５０℃好ましくは８０〜１２０℃の範囲の反
応温度が通常用いられ、反応時間は普通約１〜６時間の
範囲である。

ポリリン酸は閉環剤及び反応溶媒としての両作用を備え
るのに充分な量を使用するのが普通であるが、所望なら
ば、反応条件下で不活性な他の溶媒を添加することがで
きる。

このような条件下では、少なくとも１モル当量のポリリ
ン酸を用いるのが望ましい。

方法Ａの第３工程において、式（ＩＩＩ）のテトラヒド
ラキノリンは式Ｘ−ＣＯＯＲ（Ｒは臭素、塩素、アルコ
キシ、フエノキシまたは置換フェノキシの１ような離脱
基である）で表わされる化合物と反応する。

この工程は勿論アシル化であり、慣用手段により行なわ
れる。

通常用いられる式Ｘ−ＣＯＯＲで表わされる試薬はＸが
塩素のもの、すなわちクロル蟻酸アルキルである。

典型的な方法では、約１モル当量のクロル蟻酸アルキル
を、反応不活性有機溶媒（例えばクロロホルムまたは塩
化メチレンのような塩素化炭化水素、例えばテトラヒド
ロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエー
テル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエス
テル、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンのよう
な低級脂肪族ケトン、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような第三ア
ミン）に式（ＩＩＩ）の化合物を溶解させた溶液に、約
１モル当量のトリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸水
素ナトリウムのような酸結合剤の存在下または不存在に
添加する。

通常クロル蟻酸アルキルは周囲温度付近で添加し周囲温
度で数時間反応し、更に数時間反応温度を高めることに
より生成物への転換を促進することができる。

当業者にとって容易に理解されるように、Ｘがアルコキ
シのようなより効果の低い離脱基のときは、更に高い温
度においてより長い反応時間が必要である。

式（ＩＩＩ）の化合物をクロル蟻酸アルキルによりアシ
ル化するのに有用な別の方法は水性溶媒系の使用を含む
。

この方法はシヨツテンーバウマン（Ｓｃｈｏ−ｔｔｅｎ
−Ｂａｕｍａｎｎ）方法であるが、この方法において、
出発物質を水、または水と他の不活性溶媒との混合物に
溶解させた溶液に、ほぼ周囲温度で酸クロリドを添加す
るが、溶液のｐＨはその添加中及び添加後も約６〜９に
保持しておく。

生成物は慣用手段により単離する。

図式Ａにて示した通り、式（Ｉ）の酪酸エステル中のエ
ステル基を閉環の前に加水分解する必要はない。

式（Ｉ）のエステルは、所望ならば、直接式（ＩＩＩ）
の化合物へと閉環できる。

式（ＩＩ）の化合物の閉環に用いたと同じ試薬及び条件
が式（Ｉ）の閉環にも有用である。

特に、ポリリン酸はこの転換に都合のよい試薬である。

式（Ｉ）の酪酸エステルは適尚な３，４−ジアルコキシ
アニリンから、アセト酢酸アルキルとの反応続いて酪酸
エステルの二重結合に水添を行なうことにより容易にす
ぐに製造される。

アニリン誘導体をアセト酢酸エステルと反応させて酪酸
エステルを与える技術はエルダーフィールド（Ｅｌｄｅ
ｒｆｉｅｌｄ）により“ヘテロサイクリツクコンパウン
ズ（ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）”〔巻４、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，）ニューヨ
ーク、１９５２）中で説明されている。

二重結合の接触水添はフライフエルダー（ Ｆｒｅｉｆ
ｅｌｄｅｒ）により”プラクテイカル・カタリテイツク
・ハイドロゲネーション・テクニックス・アンド・アプ
リケーションズ、（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃａｔａｌｙ
ｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅ−ｎａｔｉｏｎ， Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｎｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）”〔
ウイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅ
ｒｓｅｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９７１）中で説
明されている。

３，４−ジアルコキシアニリンはこの技術分野でよく知
られたものである。

例えば、フランス特許第１，５３１，４９５号（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓ．，７１．７０５０９ｎ（１９６９））；英
国特許第１，１３８，５４０号（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，
７０，７７８１８ａ〔１９６９〕）を参照ありたい。

本発明の化合物は組成物の形で都合よく投与される。

このような組成物は選んだ投与経路及び標準的な製剤の
実施法に基すいて選択した薬学的担体を含有する。

例えばそれらはデンプン、乳汁、糖、ある種の粘土等の
無効成分を含有する錠剤の形で経口的に投与してもよく
、あるいは、同一のまたは均等の無効成分と混合したカ
プセル剤として投与してもよい。

また、それらは香料及び着色料を含有する経口用懸濁液
の形で経口的に投与してもよい。

更に、それらは非経口的に、すなわち例えば、筋肉内に
または皮下に注射してもよい。

経口的投与には約２５〜５００ｍｇの有効成分を含有す
る錠剤またはカプセル剤が大低の用途に適している。

医師が個々の看者に対し最も適した投与量を決定するも
のであり、またこの投与量は投与形態及び特定の看者の
年令、体重及び反応により変化するものである。

しかしながら、通常は大人に対する投与量は１日当り、
２〜４回の等量服用量に分け、約２５〜１．５００ｍｇ
の範囲である。

多くの場合、１日当り６００ｍｇを超える必要はないで
あろう。

以下の実施例は本発明を説明する目的のものであり、こ
こで温度は特に示さない限り摂氏による。

実施例 １、 （Ａ）３−〔（３．４−ジメトキシ）アニリノ〕−２ブ
テン酸エチル ４−アミノベラトロール（６２．０ｇ）、アセト酢酸エ
チル（６３．０ｇ）、ベンゼン（３７５ｍｌ）及び酢酸
（２．１ｍｌ）を混合し、ディーンスターク（Ｄｅａｎ
−Ｓｔａｒｋ）捕集器を備えたフラスコ中で環流させ、
薄層クロマトグラフイーが反応が完了したことを示すま
で脱水した。

溶媒を減圧下で除去し暗色の油を得たが、これは放置後
結晶化した。

ヘキサンから再結晶することにより融点５９〜６０℃の
黄褐色浮末７９．０ｇを得、更に融点５４〜５６℃の二
次取得物６．７ｇも得られた。

試料はエタノール／水から再結晶し、融点５７〜５８℃
の分析試料を得た。

分析：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯとしての 計算値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．２８
実験値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．０６；Ｎ，５．３３
（Ｂ）３−〔（３．４−ジメトキシ）アニリノ〕酪酸酸
エチル （５）の生成物（融点５９〜６０℃）３０．１及び酸化
白金２．０ｇを２５０ｍｌの酢酸に添加した混合物をパ
ール（Ｐａａｒ）振盪器中で５０ｐ．ｓ．ｉで水添した
。

この還元は１時間で完了した。混合物を瀘過し減圧下で
濃縮することによりコハク色の油を得、これをクロロホ
ルムに溶解し、炭酸水素ナ した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
ることにより３０．０ｇのコハク色の油を得たが、更に
精製することなく次の工程に用いた。

油状試料は融点１３７．５〜１３９０Ｃの塩酸塩に変え
た。

融点１３８〜１３９．５℃の対応する塩酸塩試料を分析
した。

分析：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４・ＨＣＩとしての計算値：Ｃ
，５５．３５；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．６１実験値：Ｃ
，５５．７３；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．３３（Ｃ）３−
〔（３．４−ジメトキシ）アニリノ〕酪酸（Ｂ）の未精
製エステル生成物試料５４ｇを１７．５ｇの水酸化ナト
リウム、５５０ｍｌのメタノール及び１３０ｍｌの水と
混合し、１．５時間環流した。

反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈して６
Ｎ塩酸で中和したところ、油状混合物が得られ、これを
クロロホルムで抽出した。

合せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減
圧下で濃縮したところ、４８ｇの油状生成物が得られた
。

この物質は更に精製することなく次の工程に用いた。

（Ｄ）６．７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソテ
トラヒドロキノリン （Ｃ）の未精製の酸（４８８）及び５００ｇのポリリン
酸を１時間、強攪拌下に水蒸気浴上で加熱した後、７０
０ｇの水中に注ぎクロロホルムで抽出した。

有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮して融点１４５〜１４８℃の黄色固体を得た。

少量の試料を１１０℃（０．０５ｍｍ）で昇華させ、融
点１５０〜１５１℃の淡黄色の固体を得た。

分析値：Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３Ｎとしての 計算値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，６．８３；Ｎ，６．３３
実験値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．８５；Ｎ，６．２５
（Ｅ）６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソテ
トラヒドロキノリン−カルボン酸エチル（Ｄ）のキノリ
ン生成物１５ｇ、炭酸カリウム９５ｇ及び塩化メチレン
２２５ｍｌの混合物を１時間攪拌後、１４．７ｇのクロ
ル蟻酸エチルを２０ｍｌの塩化メチレンに溶解したもの
を滴下し、懸濁液を室温で７２時間攪拌した。

更に、クロル蟻酸エチルを７．３ｇずつ２４時間及び４
８時間後に添加し、４７ｇの炭酸カリウムを４８時間後
に添加した。

反応混合物は水で冷却し、塩化メチレンで数回抽出した
。

合せた有機抽出物を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮したところ油が得られたが、これは放置
後固化した。

これを５％酢酸エチルのヘキサン溶液中で浮砕し、融点
１１２〜１１６℃の固体１７ｇを得た。

この固体をシリカゲルで１：１酢酸エチル／ヘキサンで
展開してクロマトグラフイー分離を行ない、１：１酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶することにより融点１１６
．５〜１１８℃の白色結晶１３．９ｇを得た。

分析値：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５としての 計算値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７８
実験値：Ｃ，６１．３７，Ｈ，６．５１；Ｎ，４．７８
実施例 ２． ６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン−カルボン酸メチル （Ｄ）のキノリン生成物１．２ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）
乾燥ピリジン７９２ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）及び塩化
メチレン５．５ｍｌの混合物を氷水浴上で冷却、撹拌す
る一方、７５８ｍｇ（８．０２ｍｍｏｌ）のクロル蟻酸
メチルを１ｍｌの塩化メチレンに溶解させたものを１０
〜１５℃の温度を保つような速度で１０分間要して添加
した。

水浴を除き、反応を室温で４５分間攪拌して続けた。

次いで２５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注
いだ。

塩化メチレン層を分離し、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、自然沢過し、蒸発させることにより、黄
色固体を得た。

この固体を５ｍｌの無水エーテル中で粉砕して瀘過し、
最少量のエーテルで洗浄し風乾させて融点１５６〜１５
８℃の黄色固体１．１ｇを得た。

この物質を１０ｍｌの熱酢酸エチルに溶解し、５０ｍｇ
のダルコ（ ＤａｒｃｏＧ６０）で処理し、濾過後、ヘ
キサンを添加して結晶化させ、次いで１００℃で真空下
（１ｍｍ）２４時間乾燥させることにより、融点１５９
〜１６０℃の灰色がかった白色の固体７２７■を得た。

分析“Ｃ１４Ｈ１７Ｏ５Ｎとしての 計算値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０１
実験値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，６．３０；Ｎ，５．３３
実施例 ３． ６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ブチ
ル （Ｄ）のキノリン生成物１．１５ｇ（５．１７ｍｍｏｌ
）、乾燥ピリジン７５１ｍｇ（１０．１５ｍｍｏｌ）及
び塩化メチレン５．５ｍｌの混合物を室素雰囲気下で冷
却、攪拌しながら、ここへ１ｍｌの塩化メチレンに１．
０３ｇ（７．６０ｍｍｏｌ）のクロル蟻酸ブチルを溶解
させたものを１０〜１５℃の温度を保つような速度で１
０分間かけて徐々に添加した。

添加完了後、浴を除き、反応物を室温で４５分間撹拌し
て、２５ｍｌの炭酸水素ナ 機相を捕集し、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液
及び５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥後、自然瀘過、蒸発させて粘稠なコハク色の油
を得た。

蒸発蒸留を１１０℃（０．０５ｍｍ）で行なって１．４
ｇの非常に粘稠なコハク色の油を得た。

分析：Ｃ１７Ｈ２３Ｏ５Ｎとしての 計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，７．２１；Ｎ，４．３６
実験値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，７．１６；Ｎ，４．０７
本発明化合物の精神安定剤としての作用は以下の実験の
１つまたはそれ以上において、これら化合物の効果を試
験することにより示した。

囚 条件回避行動〔Ｍａｆｆｉ，Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１１，１２９（１９５９）〕 （Ｂ）鎮静試験 被験体は体重約２００ｇの実験前任意に食餌及び水を与
えた雄のスブレイグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏ
ｗｌｅｙ）ラットであった。

８匹のラットを各試験群に割当て、各々のラットは１回
しか使わなかった。

経口投与後１．５時間で、各ラットを標準的な振動籠に
１時間入れた。

この装置内で、被験体は６×６×３．５インチのプレキ
シグラス製の囲いに閉じ込めた。

この囲いは弾性のある鋼鉄製の棹の一端に取りつけた。

この構造では素が防音、換気した室内に収まっており、
囲いはいかなる動きによってもわずかに揺れることが可
能となった。

振動籠の下に設けた勢力伝導装置で被験体のいかなる垂
直運動をも検知した。

この伝導装置の出力を歪み−ゲージ増幅器及びアナログ
記録計に接続した。

運動／非運動の回数を計数的データとするため、トリガ
ー回路を組み立てて、ここで、被験体が動けば必ずリレ
ーが活動するよう上記増幅器を減衰、整流した。

リレーが３秒間活動しないままのときはタイマーが起動
するようにした。

被験体の運動はリレーを動かし、３秒間の静止が再び起
るまでタイマーを停止した。

３秒間を単位としたことにより活動的なラットにおいて
さえ観察される短かい不動時間は無視できた。

閾値水準は麻酔をかけた被験体において呼吸以外のわず
かな動きが起ると、リレーが起動されるような感度とし
た。

５〜１０ｇの質量変化に相当する勢力伝導が２００ｇの
ネズミに対し良好な閾値であることが判った。

（Ｃ）症候学試験 マウス３匹ずつの４グループを試験化合物３１，６、１
００，３１６及び１０００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与によ
り各々処理する。

処理後、１／２，２、及び５時間経過したところで症候
学的観察を行なう。

すなわちこの観察は全か無かにより、自律神経、筋肉、
反射神経及び行動のカテゴリーに分類する。

３１．６ｍｇ／ｋｇで目につく症候が起きるときはその
後の投与量はｌｏｇ１０５単位だけ減らす。

精神安定作用を示すものと解される症候は自発運動能力
の低下、回転棒（ロートロツド）運転不能及び傾斜板か
らのすべり落ち等が含まれる。

実施例 ４． 下記は上述の試験に基いた本発明化合物の精神安定作用
を要約したものである。

鎮痛剤としての本発明化合物の効果は以下の試験の１ま
たはそれ以上によりこれら化合物の効果を試験すること
により示した。

（Ｄ）フリンチージャンプ試験における１１ジャンプ成
分の抑制〔Ｅｖａｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏ−ｇｉａ，２，３１８（１９６１）〕 （Ｅ）逃走測定試験（Ｅｓｃａｐｅ ｔｉｔｒａｔｉｏ
ｎ ｔｅｓｔ）（Ｗｅｉｓｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｉｅ
ｎｃｅ， １２８，１５７５（１９５８））。

（Ｆ） 苦悶抑制試験〔Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ， ａ
ｌ．，ｐｒｏｃ，Ｓｏｃ，Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，９５，
７２９（１９５７）〕。

（Ｇ） 熱皿試験〔Ｅｄｄｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１０７，３８５（１９５
３）〕。

Ｉ 挙尾試験〔Ｗｉｔｈｉｎ ｅｔ．ａｌ．，ｐｒｏｅ
．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，１０１，３７７（１９
５９）〕。

実施例 ９． 下記は上述の試験に基ずいて本発明化合物の鎮痛作用を
要約したものである。

鎮痛剤としての本発明化合物の作用はまた、マウス尾は
さみ法にてこれら化合物の効果を試験することにより示
した。

この方法はハフナー（Ｈａｆ−ｎｅｒ）法〔 Ｄｅｕｔ
ｓｈｅ Ｍｅｄ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔｅ，５５
，７３１−７３２（１９２９）〕の変形であり、ここで
はマウスの尾の付け根を強くはさんだ、正常な、薬剤を
与えていないネズミからは耳で聞こえる啼鳴が発せられ
る。

耳に聞こえる啼鳴がなかった場合は薬剤を与えたネズミ
に鎮痛効果が出たものとみなした。

実施例 ６． 下記は上述のマウス尾はさみ法に基ずいた本発明化合物
の鎮痛作用を要約したものである。

実施例 ７． ６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソテトラヒ
ドロキノリン−１−カルボン酸エチル７０〜７５℃に予
熱したポリリン酸１９ｋｇに３−〔（３．４−ジメトキ
シ−Ｎ−エトキシカルボニル）アニリノ〕酪酸エチル３
．８ｋｇを余分を泡立ちを起さぬように少量ずつ添加し
た。

添加終了後、反応混合物を９０〜１００℃に２時間保っ
た。

次いで、反応混合物を大過剰の氷水中に注ぎ、生成物を
クロロホルム中に抽出した。

クロロホルムは無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
次いで真空下で濃縮し、粘稠な赤色の油を得た。

この油の一部（約半分）をシリカゲルを吸着剤として用
いクロロホルムにより展開してクロマトグラフイー分離
を行なった。

適当なフラクションを合し、真空蒸発したところ目的化
合物９００ｇが得られ誤酢酸エチル／シクロへ牛サンか
ら再結晶した後、この化合物は６３８ｇの重さがあり１
１３〜１１５０Ｃの融点を有していた。

分析：Ｃ１５Ｈ１９０５Ｎとしての 計算値（％）：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．５３；Ｎ，４
．７８実験値（％）：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．５６；
Ｎ，４．８３参考例 １． ３−〔（３．４−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
）アニリノ〕酪酸エチル ３−〔（３．４−ジメトキシ）アニリノ〕酪酸エチル１
．３１０ｇ、無水炭酸カリウム７４６ｇ及びクロロホル
ム５．０ｌの混合物を窒素下、５℃で攪拌しているとこ
ろに１０分間要してクロル蟻酸エチル５８０ｇを徐々に
添加した。

添加中、温度を１０℃以下に保った。

次いで攪拌を３〜８℃で１５分間、室温で１晩、そして
還流温度で１時間続けた。

冷却した反応混合物にスーパーセル（ケイソウ土）９０
０ｇを添加し、混合物を濾過した。

濾液は２回の同一実験から得られた対応する濾液と合せ
た。

この溶液を水洗後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、再び水洗した。

次いで、この溶液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し
、活性木炭で脱色し、真空蒸発したところ、粘稠な油と
して４．１５７ｇの目的生成物（収率８３％）が得られ
た。

参考例 ２． ３−〔（３．４−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
）アニリノ〕酪酸 ３−（（３．４−ジメトキシーＮ一エトキシ力ルボニル
）アニリノ〕酪酸エチル１．０ｋｇ及び６Ｎ塩酸１０ｌ
の混合物を攪拌しながら、８０℃に４０分間加熱し、次
いで８０〜８６℃に１．５時間保った。

反応混合物を２５℃まで冷却し生成物をクロロホルム中
に抽出した。

抽出物はもう一回の同一実験から得られた対応する抽出
物と合せた。

次いでこのクロロホルム溶液に水７ｌを添加し、水酸化
ナ 層分離を行ない水相に新たに３．８１のクロロホルムを
添加した。

ｐＨは濃塩酸を用いて２．０まで下げ、クロロホルム層
を取り出した。

これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、次いで真空
蒸発したところ、油として１．７５５ｇの目的生成物を
得た。

これは放置後固化した。

収率は９６％である。参考例 ３． ３−〔（３，４−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
）アニリノ〕酪酸 ３−〔（３．４−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
）アニリノ〕酪酸エチル９．５ｇを２８ｍｌのエタノー
ルに溶解させた撹拌中の溶液に２８ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムを添加した。

混合物を周囲温度で１晩攪拌した後、エタノールを真空
蒸発により除去した。

残渣に５０ｍｌの水を添加し得られた溶液を酢酸エチル
で抽出した。

抽出物は捨て、水相は１０％塩酸でｐＨ２まで酸性化し
た。

酸性化した水相を酢酸エチルで抽出し抽出物を乾燥、真
空蒸発したところ油として７．０ｇ（収率８０％）の目
的生成物を得た。

実施例 ８． ６，７−ジメトキシー２−メチル−４−オキソテトラヒ
ドロキノリン−１−カルボン酸エチル５０℃に予熱した
ポリリン酸７．７ｋｇに１．３８５ｇの３−〔（３．４
−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル）アニリノ〕酪
酸及び５００ｍｌのクロロホルムの混合物を反応温度が
外部加熱なしに５０〜６０℃に保たれるような速度で添
加した。

添加後、温度を更に２時間５０〜６０℃に保った。

反応混合物は２０ｌの氷水及び８ｌのクロロホルムの混
合物に攪拌下で徐々に加えることにより冷却し、引き続
き全ての固体が溶解してしまうまで攪拌した。

クロロホルム層を取り出し、水層を更にクロロホルムで
抽出した。

合せたクロロホルム層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭
で脱色した。

クロロホルムを水蒸気浴温度で蒸留したところ油が残っ
た。

この油に２４のエタノール、続いて４ｌのヘキサンを添
加した。

沈殿した固体を濾取したところ粗製物１．０２０ｇが得
られた。

この粗製物をエタノールから再結晶させ、融点１１５．
５〜１１７℃（収率７５％）の６，７−ジメトキシ−２
−メチル−４−オキソテトラヒドロキノリン−１−カル
ボン酸エチル９７７ｇを得た。

実施例 ９． ６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソテトラヒ
ドロキノリン−１−カルボン酸エチル１．１７ｇの３−
〔３，４−ジメトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル）アニ
リノ〕酪酸を２５ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に攪
拌下で１．５ｇの五酸化リンを添加した。

得られた懸濁液は環流下で１時間加熱した。

次いで熱トルエンを暗茶色の残渣より傾シャにより取り
出した。

残渣を更に別の熱トルエンで洗浄し、トルエン溶液を合
せ、次いで真空蒸発させた。

これにより９８３ｍｇの黄色の油が得られたが、３ｍｌ
のエタノールを添加したところ固化した。

この固体を戸取したところ、融点１１５〜１１７℃の目
的生成物が７４０ｍｇ（収率７４％）得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々炭素原子１〜４のアルキル
   であり、Ｒ３は水素、炭素原子１〜６のアルキル、フエ
   ニル、フエニルアルキル、置換フエニルまたは置換フエ
   ニルアルキルであり、Ｒ４は水素または一ＣＯＯＲ（Ｒ
   は炭素原子１〜４のアルキルである。 ）である。〕で表わされる化合物を閉環させ、かくして
   得られた化合物がＲ４＝水素である場合は、更に式 Ｘ−ＣＯＯＲ （式中、Ｘはハロゲン、アルコキシ、フエノキシ、また
   は置換フエノキシから選ばれた難脱基であり、Ｒは上記
   と同一の意義を有する。 ）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、
   式（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同一の意義を有す
   る。 ）で表わされる化合物の製法。