JPS58198419A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキル鎖を環状ケタール部分により及び任意
に置換されたビフェニルによって置換され九Ｎ−フルキ
ルイミダゾール類の医薬的に許容され得る組成物に関し
、これ等は哺乳動物においてｔｉｌｌｌ痙剤として有用
である。

主題化合物の幾つかは１９８０年１１月１４日にＥＰＯ
に出願され且つ１９８１年５月２７日にＥＰＯ会報に公
表されたｌ−口、ノ譬特許出願００２９３５５に開示さ
れている。該出ＴＩＡ＃′ｉ撞々の５に環及び６員環環
状ケタール及びそれ勢の種物−和合性無機着しくは有機
酸塩及び金に輪体を開示する。又該出願はそれ等の化合
物の製造方法も開示している。これ勢の化合物は、植物
原因性菌ａＫ対し特に有効である殺菌剤である旨、述べ
られている。殺虫剤組成物も又該出ｌ／ＡＫｌｉｉｉ４
示されている。別に、英国特許用ｊ１１２，０３０，５
６３＃″ｉ］−（２−（ビフェニル）エタン−２−オン
−１−イル）イミダゾール類について言及している。

本発明の一つの面は、哺乳動物における性ｍを治療する
為に有効な医薬組成物であり、該組成物は、 次式■： （式中、Ａは未置換ビフェニルであるか、又は一つの環
又は双方の環を一種もしくはそれ以上のＩ・口、又は低
級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチ
ル置換基で１１％したピッエルでめり； ｚＦｉ未置換エチレンもしくは１個の低級アルキル置換
基で置換されたエチレン、又は未置換プロピレンもしく
はｌ＆又は二種の低級アルキル置換基でｌｌ１１換され
たプロピレンである）で表わされる化合物； 又は少なくとも一株の医薬として許容され侍る賦形剤と
混合したそれらの＠薬として計容され得る酸付加塩であ
る。

他の面において、本発明は哺乳動物の佳ψを治療する方
法に関し、この方法は有効量の次式Ｉ：（式中、Ａは未
置換ピフェニルであるか、又は一つの塊又は双方の＃ｉ
１を一種もしくはそれ以上の）・口、又は低級アルキル
、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチル置換基で
置換したピッエルであり； ２は未置換エチレンもしくは１個の低級アルキル置換基
で置換されたエチレン、又は未置換プロピレンもしくは
１釉又は二種の低級アルキル箇侠基で置換された７’ｏ
ピレンである） で表わされる化合物； 又はそれらの医業として許容され得る酸付加塩のみ又は
少なくとも一種の医薬として許容され得る賦形剤と混合
して含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる
。

史に別の面において本発明は以下の（＆）〜（・）の工
程を含んでなる式１で訝わされる化合物の製造方法に関
する： （ａ）　　次式（Ｕ）； （式中、Ａは先に定義した意味であるか、又はそれ等の
酸付加塩である） で表わされる化合物を１，２−ジオール又は１．３−ジ
オールを用いて処理することによ）ノオキノラン又はノ
オキサンに変換する工程；又は（ｂ）　　次式＠： （式中、Ａ及びｚ＃−ｉ先に定義した意味を有し、Ｘは
除去基である） で表わこれる化合物をイミダゾール又はその−導体を用
いて処理すること罠よりイミダゾールにｆ換する工程；
又け （ｅｌ　　式ｌで表わされる化合物の遊離塩基を酸によ
り医薬として許容し得る酸付加塩に変換する工程；又は （ｄ）　　式■で表わされる化合物の塩を塩基を用いて
対応する遊離塩基に変換する工程：又は（・）　式ｌの
化合物の塩を他の塩に変換する工程。

本発明中使用される種々の語句＃′ｉＩ＃に言及しない
限〕次の注釈に従うものと理解され度い。

本発明において語句「ビフェニル」は二個のフェニル環
を含んで表る基であ如、ここにおいて−個の環は任意の
位置で第一の環Ｋ［液置換されてオシ、その任意の位置
はＮ−アルキルイ建ダゾール部分に結合している第一の
環の位置に対しオルト、メタ、又はパラ位をと９得る。

第一のフェニル環がＮ−アルキルイさメゾール部分に置
換している位置に対−し第二〇フェニル環がパラ位に置
換しているピフェニル基が好ましい。

ビフェニル環の位置に対する番号何秒は通常の査号付け
に従う、即ちＮ−フルキルイミダゾール置換された環の
置換基の位置を示す為に整数が用いられ、一方プライ符
号を付した整数は第二の環の置換基の位置を示す。

「−個又は二個の１１状の未置換又は置換」とは二個の
フェニル環が水素の皐を含有するか；又は一方の環が、
列挙され九置換基の一種のタイプの一個又はそれ以上に
よ多置換され、同時に他の環は未置換であるか；又は双
方の環が同じ置換基の一個又はそれ以上で置換されるか
；又は一方の環が同じ置換基の一個又はそれ以上により
置換され、同時に他方の環゛が一個の置換基、又は全て
の置換基が同じであるそれ以上の異なった置換ｊｉＫよ
って置換されるか；又は一方の環が二個又はそれ以上の
異なった置換基を有し一方軸の環は未置換であるか又は
少なくとも一個の同種又は異なった置換基で置換される
か：又は双方の環が二個又はそれ以上の異なり九置換基
で置換されることを意味するものとする１例えば、第一
の環は２位及び６位で塩素基によ）置換され、一方第二
の環は未置換である。別に、双方の環が一個又はそれ以
上の塩素基で置換され得る。第三の例において、第一の
環は例えば二個の塩素基により＊＊され、一方菖二の環
社アルコキシ基によ〕置換され為、更に、−個の環、例
えば第二の環は例えばハロ及びアルキル置換基を有し一
方軸の環は未置換であるか又はハロ若しくはアルキルの
み又はハロ及びアルキルの双方によ多置換される。

語句「低級アルキル」とは、直鎖若しくは枝分れ鎖の一
価の置換基を意味するものとし、この置換基は不飽和で
なく炭素及び水素のみからなり更［１〜４個の炭素原子
を含有する。この様なアルキル基の例として、メチル、
エチル、ｎ−ゾロぎル、ｉ−ゾロビル、難−エチル、ｔ
−ブチル、等を意味する６語句「低級アルコキシ」は先
Ｋｇｌ明した低級アルキル鎖を意味するものとしこれは
四以下の炭素原子を有し、この基は化学の分野において
エーテル結合として通常知られている酸素によって他の
炭素に結合される。この様な基の例には、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プローキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、龜−ブトキシ壽が含まれる。語句「ハロ」はフルオ
ロ、りｃ２０、ブロモ及びヨードを意味する。

「医薬として許容され得る一付加塩」とは、遊離塩基の
生物学的有効性及び性質を保持し且つ生物学的に又は他
に好ましくないものではない様な塩を意味するものとし
、この塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水嵩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等及び有機酸、例えば酢酸、！ロビオン酸、
グリコール酸、−ルビ／緻、シェラ酸、リンプ９酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホンＩＩ、ｐ−）ルエンスルホン酸
、サリチル酸等を用いて形成される１式１（式中２は置
換エチレン又はプロピレンであるンで表わされる化合物
はケタール環に対し幾何異性体（即ち、シス及びトラン
ス）として存在する。双方の異性体及びそれ等の混合物
は、若しも存在する場合本発明の範囲内に含まれるもの
である０合成ルートに関しての議論は、過当である場合
特に言及し表い限シ幾伺異性体の両方を含むものと通解
□され度い、若しも所望表らば式Ｉで表わされるそれぞ
れの幾何異性体は、技術分桁において周知の方法によ）
分離出来る。その橡な方法は例えばりａマドグラフィー
法、粉別結晶、高圧液体クロマトグラフィー等である。

更に、置換基がそこに存在する場合にはキラール中心は
ケタール環の４位に存在する。従って、合故において光
学異性体又はラセミ混合物を生成する。本発明の範囲は
、双方の形態を含むものであるが、特に吉及しない＠シ
ラセン混合物が存在する。

若しも所望ならば、本発明の化合物は通常の分割手段；
例えばこれ等の化合物と光学的に活性な酸との反応によ
シ形成されたシアストマー塩の分離（例えば分別結晶）
によシそれ等の光学対蔓体に分割出来る。それ勢の光学
的に活性な除の例としてハ、樟脳−１０−スルホン酸、
２−ブロモ樟脳−π−スルホン駿、樟脳酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、リンが酸、ジアセチル酒石酸、ピロリシン
−５−カルーン酸等が挙げられる０分離し九純粋なジア
ステレオマー塩は標準な手段によシ分解され式Ｉで表わ
される化合物のそれぞれの光学異性体を与える。別に１
分割し九ジオールを用いると＜１で表わさハる化合物を
光学的に活性な形態で分離出来る。その様なジオールＱ
分割は当業者に“周知な標準の方法によ）容易に達成出
来る。

、１１１１１１ 本発明の式Ｉで表わされる化合物及び医薬として計容し
得る酸付加塩は、哺乳動物において中枢としての用途を
有する。鎮痙作用の開始は、最大電気刺激による発作試
験（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈ＠ｒ、　１０６巻：３１９〜３３０負、１９５２年
）Ｖけそわ等の変法を用いて決定される。

本発明で説明する油性化合物及びそれ等の塩は、ＣＮＳ
活性である薬剤に対し許容出来る如何なる投与方法によ
っても投与出来る。これ等の方法には経口、非経口的及
び他の全神経又はエロゾルの形態が含まれる。

意図する投与タイプに従い、使用される組成物は固体、
半固体又は液状の投与形態をとることが出来、例えば錠
剤、廃剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、等
の形態であり、好ましくは正確な投薬の単一投与に対し
適当である単位容量形態に４る。該組成物は通常の製薬
上の担体又は賦形剤及び式璽で表わされる活性化合物又
はそれ等の医薬として計容され得る塩を含有し災に、加
えて他の薬剤、製薬上の試剤、相体、補助薬等を含有す
る。その様な投薬形態の実際の製造方法は当業者に公知
であるか、又は明らかである；例えばレミングトンフγ
−マーセウテイカルサイエンス　（Ｒ＠ｍｌｎｇｔｏｎ
’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｅ＠ｕｔｌｃａｌ　　Ｓｃｌ＊ｎ
ｃ＠ｍ）ｂマツクツやブリ、シングカンノぐエイ、イー
ストン、インシルパニア、１５版、１９７５年管参照。

投与すべき組成物又は製剤は如何なる場合にも治療すべ
き患者の症候を緩和する為又はそれ麹の開始を防止する
為の有効量を含有する。

医薬として許容出来る非毒性組成物は通常用いられてい
る様な如何なる賦形剤、例えば医薬的純度のマニトール
、ラクトース、澱粉゛、ステアリン醪マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、グルコー
ス、スクロース、炭酸マグネシウム等を配合することに
より形成される。

この様な組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤−散剤、持絖放除性製剤等の形ｌ！Ｉをとり得る。

この様な組成物は活性成分１〜９９僑、好ましくは２０
〜８０饅を含有する。

非蝕口投与は一般に皮下内、筋肉内又は静脈内の何れか
に注入することにより行われる。注射剤は液状溶液若し
くは懸濁液、注入に先立ち溶液若しくは液状懸濁液に対
し適当な固体の形態として、又は乳剤としての伺れ゛か
により通常の形態で詞製出米る。適当な賦形剤は、例え
ば水、食塩水、デキシトロース、グリセロール、エタノ
ール婢である。加えて、所望ならば投与すべき医薬組成
物は少量の非毒性助剤、例えば湿潤剤又は乳化剤、−緩
Ｉｍ剤等例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノールアミンオレエート等も又含有出来
る。

一般に、全身的（例えば経口若しくは非経口的）投与に
対し、活性成分を、−日当り体ＩＥ１に９につき０．１
〜３００■量、好ましくは数回の適用に分けて（例えば
最上の有効な結果を得る為に五目の個々の投与量で）投
与することが好都合である。

式Ｉで表わされる化合物は以下に示される式１ｍ及びｌ
ｂの化合物である、二種のサブクラスからなっていると
考えられる： 以下余白 （式中、Ｒは水素又は低級アルキル基であり、Ａは先に
定義し九意味で壷る）。

式夏で表わされる好ましい化合物の−のグループは、Ａ
が未置換のビフェニルであり且つ２かエチレン若しくは
プロピレン又は低級アルキル置換エチレン若しく社プロ
ピレンである様なグルー！；及びそれ等の医薬として許
−容され得る酸付加塩である。

式！で表わされる好ましい化合物の他のグループは、Ａ
が１〜３個のハロ若しくは低級アルキル基でｆＩｔ換さ
れた４−ピフェニルである様なグループである。二個又
はそれ以上の置換基が存在する場合、該置換基が同じで
あ）且つそれ等が７１０着しくはメチルであることが好
ましい、このグループ内の最も好ましいものは、４−ピ
フェニルが一個の置換基、好ましくはノ・口又は低級ア
ルキルにより、最も好ましくは４位で置換されている様
な化合物である。

土１Ｃ″二種の好ましいグループ内で、式！で表わされ
る最も好ましい化合物は、２かエチレン若しくはプロピ
レンであるか又Ｆｉ４位で一個の直鎖のアルキル基で置
換されたエチレン若しくはプ、ロピレンでＴｏｉか又は
５位で二個のメチル基で置換されたプロピレンである様
な化合物である。２が未置換エチレン又はプロピレンで
ある禄な化合物が特に好ましい・ 式！で表わされる最も好ましい化合物は、１−［（２−
（４−ビフェニル）−１，３−ジオキノラン−２−イル
）メチルコイミダゾール；ｌ−（（２−（４’−クロロ
−４−ビフェニルン−１’、　３−ジオキソラン−２−
イル）−メチルコイミダゾール； １−　［（２−（４’−メチル−４−ピフェニル）−１
，３−ジオキンラン−２−イル）−メチルコイミダゾー
ル： １−［（２−（４−ビフェニル）−４−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチルノーイミダゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−４−ｎ−ブチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）−メチルコイミダゾー
ル； １−（（２−（４−ビフェニル）−１ｙ３−ジオキサン
−２−イルンメチル〕イ之ダゾール：１−（（２−（４
−ピフェニルノー４−メチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）メチルノーイミダゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−５−メチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチルノーイミダゾール； １−［（２−（４−ピフェニル）−５，５−ツメチル−
１、３−−／オキサンー２−イル）−メチルコイミダゾ
ール； １−（（２−（２−ピフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）メチルノーイミダゾール：及び １−（（２−（３−ピフェニル）−１、３−ジオキソラ
ン−２−イルンメチル〕イミダゾールである。

式■で表わされる化合物は糧々の合成力法によって製造
する仁とが出来るが、本発明中開示される様に、好まし
い方法は式■で表わされる２−（ヒフェニｋ）置換Ｎ−
アルキルイミダゾールを調製し次いでそれから環状ケタ
ールを製造することである。

反応図式Ａ（図式中入及び２は先に定義した意味でｉｎ
、ｘはハロ（クロロ、ブロモ、ヨード）又は反応性エス
テル例えばスルホネートエステルの如き除去基である）
で示される様に、式■によって表わされる適当なケトン
から製造出来る。

以下余白 反応図式Ａ ■ （１）　　弐Ｉ（式中、Ａは未置換ビフェニルである）
で表わされるハロケトンは、公知であるか又はヨーロ、
ノや特許出願０，０２９，３５５中翔示きれた方法（４
−ビフェニル異性体ンを用いて容易に＃ＩＡ製される。

弐ｍで表わされる化合物はそれ等が公知でないか又は容
易に入手出来ない場合には、当業者に公知の多くの標準
的方法、例えば反応するメチルケトン又はカルがン酸誘
導体から調製される１例えメチルケトン奮処理すると、
式ｎｌ（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）で表わさ
れる化合物が得られる。それ等の変換を行う方法は、本
発明中参考として記載されている米国特＃ＦＦ４．０７
８，０７１に開示されている。別に、弐Ａ〒Ｃ０ＯＨ（
式中、Ａは先に定義した意味を有する）の酸の転換は、
対応する緻ハロｒン化物をジアゾメタンで処理し、続い
て得られたジアゾメタンをＨＸ　（Ｘはハロに勢しい）
で処理することによシ式ｌ（式中、Ｘはハロである〕で
表わされる化合物を得ることによシ遜成される。アセチ
ル又はメトキシカルがニル置換基を含有する多くの適当
＜を換されたビフェニル類は当業者に周知な方法によ＃
）得ることが出来、特に例えばウルマン反応〔例えば、
シンセシス（８ｙｎｔｈｓｉｍ）　９〜２１　Ｊｊ　（
１９７４年）；ケミカルレビ瓢＝、６４１に、６１３〜
６３２　）Ｉｔ　（１９６４年ン；クオーターリイレピ
ーーオプデケミカルソサイエテ（（Ｑｕａｒｔ＠ｒｌｙ
　Ｒｅｖｉｅｗｓ　　ｏｆ　　ｔｈ＠Ｃｈ＠ｍ１ｃａ１
８・Ｃ１＠ｔｙ）、１９．Ｉ、１０１〜１０７真（１９
６５年）〕及びゴボンパーグーパックマン応（ケミカル
レビュー、５７巻、７７〜１２２頁（１９５７年ン参照
；オルが二、クリアクシ１〕、第２巻、２２４〜２６１
貞（１９４４年〕〕、これ等の反応は式ＡＣＯＣＨ，の
ケトンを与えるが、管にＣ００Ｍ・置換基を有する化合
物に有用であ）、それは加水分解によシ酸に及び従りて
先に説明した如く弐ｍで衣ゎされる化合物に変換出来る
。

弐ｍで表わされる幾つかの化合物を調製する為の有効な
別の方法は式ＡＨ（Ａは先に定義した意味であるンで表
わされる化合物をフリイーデルータラフト条件で、例え
ば「フリーデル−クラフト及び関連反応（フリーデル−
クラフト及びリレイティドレアクシ冒ン）Ｊ（１１４集
者０１ａｈ）禦１１巻、・９−）１．２３８〜２４０負
（１９６４年）中で説明されている如く酸ハロダン化物
との処理からなる。

塩化アセチルを用いると化合物Ａ−ＣＯＣＨを論製出米
、そして例えばクロロアセチルクロリド又はプロミドを
用いる同様の反応は、成層（式中Ｘ＃ｉクロロ又はブロ
モである）で表わされる化合物を匣接与える。

以下の内容は当業者に明らかであろう、即ち多くの通常
の変換が積重反応の範囲を更に増加する置換ビフェニル
の製造後可能であり、例えばニトロ基を還元し、次いで
ジアゾ什し更にハロ又は水素によシ置換し、ハロゲンを
還元的に除去する等である。

式■のイミダゾールケトンは、本発明中参考として駅明
されているヨークツｌ９特軒出願０．０２９，３５５及
び米国特許４，０７８，０７１において記載されている
方法に従って得られる。

式■の仕合物＃ｉ最後の反応工程における如く環状ケタ
ールを形成することによって式■の化合物４Ｃ５１換さ
れる。この反応は当業者に周知の多くの方法によシ行う
ことが出来、例えば酸又はルイス酸、例えば塩化水素、
適任亜鉛、三フッ什ホウ素又１ｄｔ４ラドルエンスルホ
ン酸１．０２モル当ＪＩｋ〜２モル当量の存在１少なく
とも１モル、好ましくは過鯛のジオールを用いて水を除
去しつつ或いは除去することなくケトンを処理すること
によって行われる６式■で表わされる化合物の酸付加塩
を用いる場合、対応してより少ない酸又はルイス酸（即
ち０．０２〜１モル当ｉｔ）が必要である。ケタール化
の好ましい態様において、通常の有機酊剤の一種中で共
沸物−形成体と共に数時間遠か１．される。適当な共沸
物形成体は例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロホルム、又は四堪什炭卓である。

弐■で表わされる化合物のケタール什ｖＣ対し特に有用
な方法は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｍ）　２３〜
２６頁、１９７４年中に開示されている方法である。弐
ｍのケトンは、環状ケタールを彫成する為に先に説明し
た酸又はルイス酸の相当−ｆる擁（り存在下例えばメタ
ノール、エタノール、ｌ−ブタノール又はベンジルアル
コールの如き簡輌なアルコールを過剰含有する混合物中
で１明した二価アルコールと反応せられる０式１の化合
物ハ又次の反応図式中に示される手順に従って製造する
ことも出来る。

以下余白 反応〆１弐Ｂ ｍ■ （式中、Ａ、Ｚ及びＸは先に足載した意味を有する） 弐ｍで衣わされるハロケトンは弐〇の化合物のケタール
化に対し先［叡明された条件と同様の反応条件の計で式
■の化合物にケタール化される：但し酸又はルイス酸の
触媒菫、即ち約０．０１〜約０２モル当皺が用いられる
。別ＶＣ１式■のハロケタールは式ＡＣＯＣＩ（、のケ
トンをケタール化し、次いで得られたケタールをハロゲ
ン化することＶＣよって得られる。

弐■のハロケタールは次いでイミダゾール又はそれ尋の
金属塩例えばアルカリ金属塩例えばそれ等のナトリウム
塩との反応によシ式ｌで表わされる木登−の化合物に変
換される。イミダゾールを用いる反応は、好ましくは不
活性の極性有機溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ツメチルスルホキシド、アセトニト
リル等中で約２５°〜１８０℃の温度で、好ましくは約
６０Ｑ〜１６０℃の温度で、所望によりアルカリ金属ヨ
ー素什物の存在下で１〜５当量のイミダゾールを用いて
行われる。イきダゾールの金属塩を用いる場合、アルカ
リ金属塩、例えばす）　ＩＪウム地が好ましい０反応は
極性の不活性有機溶剤（９１ｊえはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等）中で約０？〜１５０℃、
好ましくは約２５℃〜１２０℃の温度で当量又は過剰の
塩を用いて行われる。

上記反応式において用いられる二価のアルコールは通常
入手可能なものであυ、例えばアルトリ１．チケミカル
力７ノ臂二イから入手出来る。容易に入手出来ない１，
２−ジオールは、英国％許１．５２８，６３９ｒｃおい
て開示されている様な公知の方法に従って調製出来る。

容品に入手出来ない１．３−ジオールはメルクインｒウ
クス、第９版、１９７６年、０ＮＲ−７１でｅ明されて
いる様な、又はヨーロノノ９や針出願０．（１２９，３
５５中で説明場れている様なプリンス反応に従って調製
出来る。

本発明の土賄什合物は遊ｍ塩基として華離することが出
来る；しかじ、塩基の形１Ｑｒ（ある化合物の多くは油
状であるので、該化合物を酸性付加塩として１１１１１
ｍＬ次いで特性什することが簾々史に好都合である。

ａ離一部の＋ｐ態にある式ｌの化合物は、遊離塩基を、
先に例亭し九通当な１！磯又は無機酸、例えば塩酸、硝
酸、臭酸叫を当量又は過刺量用いて処理することによシ
ｔ１Ｎ＋」什塩Ｋｆｉ換出来る。典型的には、遊１Ｉｌ
ｌ塩基は有機齢剤例えばエーテル、酢酸エチル、アセト
ン又はメタノール中に浴解し次いでそれ等に酸を添加す
る。温度を約０℃〜１００℃、好ましくは室温に保持す
る。得られた酸付加塩は自然に沈殿するか又はよシ極性
の小さい溶剤を用いて溶剤を用いて溶剤からもたらさｈ
る。

以下余白 過剰の適当な塩基、例えけ炭酸カリウム又は水酸化ナト
リウムを用いて、典型的には水性溶剤の存在下受に約０
℃〜１００℃の温度で処理することにより対応する遊ｍ
＊基に変供出来る。遊離塩基は通常の方法、例えば有機
溶剤を用いた抽出により率離さｔＬる。

武１の化合物の塙は地の添解度さ、酸の揮発度又は酸度
全利用することにより又は過当に加圧したイオン交換樹
脂で処、理することにより交換される０例えば、交換は
、式ｌの化合物の塩を、出発の塩の＃成分よりもよ妙手
さなｐＫａｆ有する僅かに過剰の当麺の酸と反応させる
ことによシ行われる。このり倭は０℃及び該手ノ！１に
対し溶媒として用いられる溶剤の沸点との間の温度で行
われる。

９下の特定のｌｌｉ製及び例は本発明の例示的なもので
ありこれ寺は本発明を制限するものと解してはならない
。

調１ この―製は大田の化合物を弐ｎの化合物に変換する為反
応図式Ａで説明される反応を例示する。

３０−の乾燥ジメチルホルムアミド中のイミダゾール（
２４，７Ｆ）のス２リイに、０℃で４−ｌロモアセチル
ピフ、二ｋ（２０，０１、）倉攪拌シ乍ら少雪ずつ添加
した。混合物を一昼侠室温ＶＣなるまで放置し次いで水
Ｉｔ中に注いた。私製した白色固体を簿過し、水で洗浄
し、空気でｔｋ、１１１１次いで６憾メタノール／塩化
メチレンを用いてシリカ？ｈ−を単一したクロマトダラ
フィー処ｆ＃ｒｃ　委ね純粋な１−（２−（４−ビフェ
ニル）エタン−２−オン−１−イル〕イｉダシ−ルーＩ
ＬＯ，！ｉ＋を伯た。

エーテル性塩化水累を用いてアセトンから鳩酸聰を沈殿
させ次いで酢酸エチル／メタノールから丹結晶して融点
２１０〜２４０℃を得た。

上記の手ｊＩｊ管同様に行ったが、４−プロモア士チル
ビアエールの代９にハロアセチルｈａ為−ｔ、＜は未置
換を用い以下の化合物を得る： １−（２−（２−ビア８エル）エタン−２−オン−１−
イル〕イｉダゾール； ］−（２−（３−ピア！ニル）エタン−２−オン−１−
イルコイミダゾール； ］　−［２−（４’−メトキシ−４−ビフェニル）エタ
ン−２−オン−１−イルコイミダゾール；１−　（２−
（４’−りｏｎ−４−ビアｘニル）エタン−２−オン−
１−イル〕イｉダゾール；１−　［２−（２’−メチル
−４１−メトキシ−４−ビフェニル）エタン−２−オン
−１−イルコイミダゾール； １−　（２−（２’　、　４’−ジメトキシ−４−ピフ
ェニル）エタン−２−オン−１−イル〕−イｆ／ゾール
； ｌ−［２−（３’−クロロ−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）エタン−２−オン−１−イルコイミダゾール； １−　（２−（４’−プロピル−４−ビフェニル）エタ
ン−２−オン−１−イル〕イミタソール；］−（２−（
４’−）リフルオロメチル−４−ビフェニル）エタン−
２−オン−１−イル〕−インＩゾール； ］　−（２−（４’−クロロ−２−ビフェニル）工タン
−２−オン−１−イルコイミダゾール；１−（２−（４
−フルオロ−２−ビフェニル）エタン−２−オン−１−
イル）４＜グー、ゾール；１−（２−（２，５−ジエチ
ル−４１−メトキシ−４−ビフェニル）エタン−２−オ
ン−１〜イル〕イミダゾール；及び １−　（２−（３’　、　４’−ツメチル−２−ビフェ
ニル）エタン−２−オン−１−イル〕−イミダゾール。

磨製２ 反応図式ＢＥ関して、弐■で表される化合物會次の方法
ｒ（よって＠製する。

トルエン（４５ｍｌ）に溶解し九４−！＋１七アセチル
！フェニル（ｓ、ｌ）、エチレングリコール（１，３６
，９）、−一プタノール（８，０，！？）及びｐ−）ル
エンスルホンＩＩ（４００■）ｏ　混合ｍｔ、ディーン
ーズターク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ　）セ・母レータ
−を用いて攪拌し乍ら一昼夜加熱還流した。水の分離が
完結したら、七ノナレータ−のサイドアームを乾燥し、
３Ａモレキ、ラージ−１で充填し次いで一昼夜加熱を継
続した。得られ九混合物を水性炭酸ナトリウムで塩基性
にし、有機相を分離し次いで水層をエタール（２ｘ７ｓ
ｉａｊ）で抽出した。

−緒にした有機層を洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム
）次いで蒸発させ２−（４−ビフェニル）−２−ブロモ
メチル−１，３−ジオキソランを得た。

上記の手Ｉ＃會同様に行い、但し４−ブロモアセチルビ
フェニルの代りに適当なフォ一ル及び適当なハロケトン
を用いて例えは以■の化合物を得る：２−（４−ビフェ
ニル）−２−ゾロモメナルー１゜３−ジオキソラン； ２−（４−ビフェニル）−２−ブロモメチル−４−メチ
ル−】、３−ジオキソラン； ２−（４−ビフェニル）−２−／クモメチル−４−エチ
ル−１，３−ジオキソラン； ２−（４−ビフェニル）−２−７’ロモメチルー４−ｎ
−プロピル−１，３−ジオキソラン；２−（４−ビフェ
ニル）−２−ブロモメチル−４−ｎ−フチルー１，３−
ジオキソラン； ２−　（４’−メチル−４−ビフェニル）−２−ブロモ
メチル−１，３−ジオキソラン； ２−（４−ビフェニル）−２−ブロモメチル−４−メチ
ル−１，３−ジオキノラン； ２−（４’−クロロ−４−一フェニル）−２−ブロモメ
チル−１，３−ジオキソラン； ２−　（４’−メトキシ−４−ビフェニル）−２−ブロ
モメチル−４−エチル−１，３−ジオキソラン；２−（
２−ビフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキ
ソラン； ２−（３−ビフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−
ジオキソラン； ２−（２−クロロ−４−ビフェニル）−２−ブロモメチ
ル−４−ｎ−ブチル−１，３−ジオキソラン； ２−（４−ビフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−
ジオキサン； ２−　（４−”ビフェニル）−２−ブロモメチル−５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン；２−（４−ビフェ
ニル）−２−ブロモメチル−４−メチル−１，３−ジオ
キサン： ２−　（４’−メチル−４−ビフェニル）−２−ブロモ
メチル−１，３−ジオキサン； ２−（４−ビフェニル）−２−ブロモメチル−４−エチ
ル−１，３−ジオキサン； ２−　（４’−クロロ−４−ビフェニル）−２−ブロモ
メチル−１，３−ジオキサン；及び２−（４−ビフェニ
ル）−２−ブロモメチル−４−Ｅｌ−ブチル〜１．３−
ジオキサン。

実施例Ｉ この実施例は調製２に係る化合物を式■で表されるＮ−
アルキルイミダゾール類に変換する例を不す・ ツメチルホルムアミドに溶解した２−（４−ビフェニル
）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（３，０
６，９）及びイミダゾール（２，８Ｊｉｌ）倉、乾燥ゾ
メチルアセトアイド中輩素雰囲気下４日間攪拌し乍ら加
熱還流した。溶剤を真空下で除去し、残留物を水で処理
し次いで生成物を酢酸エチル（３ｘ７ｓａｚ）で抽出し
た。合した抽出物を加熱し、乾燥しく　ＭＫ８０４）、
蒸発し次いで塩化メチレンの５１メタノールで溶離し乍
らシリカグルを充填したクロマトグラフィー処理に委ね
１−（（２−（４−ビフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）メチル〕イｉダゾール１に得友。

２−（４−ビフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−
ジオキソランの代らに適当なジオキソラン又Ｕジオキサ
ンを用い、先に述べた手ｌａｍｔｌ−回様に行い例えば
次の化合物を得る： １−　（（２−（４’　−ブチル−４−ビフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕イミダノ
ール；１−　（（２−（４’−メトキシ−４−ビフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチルコイ
ミダゾール；１−（（２−（４−ビフェニル）−４−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕−イ
ミダ！−ル；１−（（２−（４’−フルオロ−４−１フ
エニル）−１４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）メチル〕イ着ダゾール； １−［（２−（４’−）リフルオロメチル−４−ビフェ
ニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチルコイ電ダゾール；１−［（２−（４−ビフェニ
ル）−４−１１−フチルー１，３−ノオキソランー２−
イル）−メチル〕インダゾール； １−　（（２−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−
１，３−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾー
ル； １−　（（２−（４’−クロロ−４−ビフェニル戸１．
３−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダシーク； １−［（２−（４−ビフェニル）−４−メチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾール； １−　Ｃ（２−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−
４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル〕
イｉダゾール； １−［：（２−（４’−１−ｆチル−４−ビフェニル）
−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
メチルコイ２ダゾール； １−　［（２−（４’−上りフルオロメチル−４−ビフ
ェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ゾオキサン〜２
−イル）メチルコイ建〆ゾール；ｌ−Ｃ（２−（３’−
クロロ−４′−メトキシ−４−ビフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル）メチル〕イオダゾール； １−（（２−（３’−プロ毫−４１−メト今シー４−ビ
フェニル）−１、３−ジオキソラン−２−イル）メチル
コイ２〆ゾール； １−Ｃ（２−（２−メトキシ−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−２−イル）　メチルコイミダゾール； １−　（（２−（４’−エチル−４−ビフェニル）−１
，３−−／オキサンー２−イル）メチル〕−イきダゾー
ル； １−（（２−（４−メチル−５−クロロ−３−ビフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール； １−（（２°−（２′−メチル−４−メトキシ−４−ビ
フェニル）−１，３−ジオ中ソランー２−イル）メチル
コイミダゾール； ｌ−（（２−（２’−エチル−４１−メトキシ−４−ビ
フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
コイミダゾール； １−（（２−（２’、４’−ジメトキシ−４−ピフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール； １−　（（２−（４’−メチル−２−ビフェニル）−１
，３−ジオキノラン−１−イル）−メチルコイ２ダゾー
ル； １−［（２−（２’−１−グチル−２−ビフエニル）−
１、３−ジオキソラン−１−イル）−メチルコイミダゾ
ール； ｌ−［（２−（４’−プロ七−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキソラン−１−イル）−メチルコイミダゾール
； １−Ｃ（２−（５−ブロモー２−ビフェニル）−１，３
−ジオキソラン−１−イル）−メチルコイミダゾール； ｌ−（（２−（２’−ブチル−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキプンー１−イル）−メチルコイミダゾール： １−　［（２−（４’−ブロモ−２−ビフェニル）−１
．３−ジオキサン−１−イル）−メチル〕イＳダゾール
； １−（（２−（５−プロモー２−ビフェニル）−１，３
−ジオキサン−１−イル）−メチルコイきダゾール； １−（（２−（３’、５’−ジフルオロ−２−ビフェニ
ル）−１，３−ジオキサン−１−イル）−メチルコイミ
ダゾール； １−（（２−（３’、４’−ジメチル−２−ビフェニル
）−１，３−ジオキサン−ｌ−イル）−メチルコイミダ
ゾール； １−ＣＣ２−Ｃ２’−ｆロール−４′−メトキシ−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ルコイミダゾール； １−　［（２−（２’　、４’−ジフト中シー４−ピフ
ェニル）−−１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチ
ルコイミダゾール； １−［（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕
イミ〆ゾール； １−　Ｃ（２−（２’〜エチル−４′−メトキシ−４−
ビフェニル）−４〜メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチルコイミダゾール；１−　（（２−（２’
−プロピル−４′−メトキシ−４−ビフェニル）−４−
メチル−１，３−ジオキソラン−２〜イル）メチル〕イ
ミダソール；１−（（２−（２’　、４’−ジメトキシ
−４−ビフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキンラ
ン−２−イル）−メチルコイはダソール； １−（（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチル〕イｉダゾール；１−　［（２−（２’　、
４’−ジメトキシ−４−ビフェニル３−ｔ、３−ノオキ
ザンー２−イル）−メナル〕イミダゾール： １−（（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイ
ミダゾール； １−（（２−（２−メチル−２′−メチル−４′−メト
キシ−４−ビフェニル）−ｔ、３−ｚオキサン−２−イ
ル）メチル：Ｈｔ／ゾール；１−［（２−（４−ビフェ
ニル）−４−ｎ−ピロピル−１，３−ジオキサン−２−
イル）メチルコイミダゾール： １−（（２−（４−ビフェニル）−４−ｎ−ブチル−１
，３−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾール
； １−（（２−（４−ビフェニル）−５−メチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾール： １−４（２−（４−ビフェニル）−５−エチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾール。

以下余白 実施例■ この実施例は式…のタイグのケトンから式Ｉに係る化合
物の製法を示す・ １、８４　Ｎの１〜（２−（４−ビフェニル）エタン−
２−オン−１−イル）イミダゾール、２．６６＃Ｏｐ−
トルエンスルホンＩＩ−水和物、５１Ｌｔのエチレング
リコール及び５ＱａＪのトルエンの混合物ｒディーンー
スターク（Ｄｓａｎ　−８ｔａｒｋ）　コｙデンサーを
用いて約４時間還流した。冷却後、反応混合物を希炭酸
カリウムｌＱＱｍＡ’中に注ぎ、エーテルで抽出しく３
Ｘ７５１１１１Ｊ）、次いで抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を乾燥させ次いで残留物を少鎗のエー
テルに吸収させ更に沈殿が完結するまでエーテル性塩化
水素で処理した。得られた沈殿物ｔｒ別し次いで酢酸エ
チル／メタノールから再結晶し融点２６２〜２７７℃を
有する１−［（２−（４−ビフェニル）−１，３−ジオ
キノラン−２−イル）メチル〕イｉダｌ−ル塩酸塩を得
九。

１−（２−（４−ビフェニル）エタン−２−オノーｌ−
イル）イミダゾールの代りに適当なノオール及び適当な
ケトンを用いて上鮎の同様の手順により次の化合物を得
る： １−［（２−（４−ビフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）メチルクーイミダゾール；１−　（（２
−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−メチルコイミダゾール；ｌ−〔
（ｚ−〔ｒ−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミダゾー
ル： １−　（（２−４’−クロロ−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキソラン−２−イル）−メチルコイミグゾール
； １−［２−（４’−メチル−４−ビフェニル）−１，３
−ジオキシラン−２−イル）−メチルコイミダゾール客 １−　（２−（４’　−ｔ−ブチル−４−ビフェニル）
−１，３−ノオキソランニ２−イル）−メチルコイミダ
ゾール； １−［（２−（４’−メトキシ−４−ビフェニル）−１
，３−ジオキソラン−２−イル）−メチルコイミダゾー
ル； １−［（２−（４−ビフェニル）−４−メチル−１，３
−ジオキノラン−２−イル）メチルクーイミダゾール： １−（（２−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−４
−メチル−１，３−ジオキノラン−２−イル）メチルコ
イミグゾール； １−（（２−（４’−）リフルオロメチル−４−ビフェ
ニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチルコイミグゾール：１−〔（２−（４′−クロロ
−４−ビフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）メチル〕イミダ！−ル； １−（１−（４′−メチル−４−ビフェニル）−４−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール； １−　（２−（４′４　ｔ’□−！チルー４−ビフェニ
ル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
メチルコイミダゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−４−エチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチルクーイミダゾール： １−　（（２−（４−ビフェニル）−４−ｎ−プロピル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチルコイミダ
ゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−４−ｎ−２チル−１
，３−Ｘ）オキソラン−２−イル）−メチルコイミダゾ
ール： １−（（２−（４−ビフェニル）−１，３−ジオキサン
−２−イル）メチルコイミダゾール；１−（（２−（４
’−フルオロ−４−ビフェニル）−１，３−ジオキサン
−２−イル）メチルクーイミダゾール； １−　（（２−（４’−クロロ−４−ビフェニル）−１
，３−・ジオキサン−２−イル）メチルクーイミダゾー
ル： １−（（２−（４″−メチル−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−２−イル）メチルクーイミダゾール； １−（（２−（４’−ｔ−ジチル−４−ビフェニル）−
１，３−ジオキサン−２−イル）メチルクーイミダゾー
ル； １−　（（２−（４’−トリフルオロメチル−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイ
ミダゾール； １−［（２−（４−ビフェニル）−４−メチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダｌ−ル： １−（（２−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−４
−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイ
ミダゾール； １−　Ｃ（２−（４’−クロロ−４−ビフェニル）−４
−ノナルー１．３−ノオキサンー２−イル）メチルコイ
ばダゾール； １−　（（２−（４’−メトキシ−４−ビフェニル）−
４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコ
イミダゾール； １−　Ｃ（２−（４’　−ｔ−ブチル−４−ビフェニル
）−４〜メチル−１，３−ノオキサンー２−イル）メチ
ルコイミダゾール １−（（２−（４’−トリフルオロメチル−４−ビフェ
ニル）−４−メチル−１，３−ノアｊ−１サンー２−イ
ル）メチルコイミダゾール： １−　［（２−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−
５，５−ツメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メ
チルコイミダゾール； １−　［（２−（４’−クロロ−４−ビフェニル）＝５
．５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチ
ルコイミダゾール； １−　（（２−（４’−メチル−４−ビフェニル）−５
，５−ツメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチ
ル〕イｉダゾール； １−（（２−（４′−ｔ−ブチル−４−ビフェニル）−
５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メ
チルコイミダゾール； １−　（（２−（４’−トリフルオロメチル−４−ビフ
ェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）メチルコイミダゾール：１−［（２−（４−ビ
ア、ニル）−４−エチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）メチル〕−イミダゾール； １−（（２−（２−メトキシ−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキノラン−２−イル）−メチルコイミダゾール
； １−　Ｃ（２−（４’−エチル−４−ビフェニル）−１
，３−ジオキノラン−２−イル）メチル〕−イミダゾー
ル； １−（（２−（４′−プロピル−４〜ビフエニル）−１
，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕イミダ／−
ル； １−　［２−（４’−ブロモ−４−ビフェニル）−１，
３−ノオキソランー２−イル）メチル〕−イミダゾール
： １−　（（２−（３′−クロロ−４′〜メトキシ−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ルコイミダゾール； １−　（（２（３’−ノロモー４′−メトキシ−４−ピ
フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
〕、イミダノール： １−［（２−（２−メトキシ−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−２−イル）−メチルコイミダゾール； １−（（２−（４′−エチル−４−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾール； １−［（２−（４’−７”ロピルー４−ピフェニル）−
１，３−ジオキサン−２−イル）−メチルコイミダゾー
ル； １−　（：　（２−（４’−ブロモー４−ビフェニル）
−１，３ジオキサン−２−イル）メチル〕−イミダゾー
ル； １−　（（２−（３’−クロロ−４′−メトキシ−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル
コイミダゾール； １−〔２二（３′−ブロモ−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイ
ミダゾール； １−（（２−（４−メチル−５−クロロ−３−ビフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール： １−（（２−（τ−メチルー４′−メトキシー４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキノラン−２−イル）メチルコ
イミダゾール； １−　（（２−（２’−エチル−４′−メトキク−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル〕イミダ／−ル； １−　（（２−（２’−１０ビル−４゛−メトキシ−４
−ビフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メ
チルコイミダゾール： １−　［（２−（２’　、　４’−ノメトキシー４−ビ
フェニル）−１、３−ジオキソラン−２−イル）メチル
コイミダゾール； ｌ−（（２−（３’−メチル−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキノラン−１−イル）−メチルコイミダゾール
； １−　（（２−（４’−メチル−２−ビフェニル）−１
，３−ジオキノラン−１−イル）メチルコイミダゾール
； １−（（２−（２’−ｔ−ブチル−２−ピフェニル）−
１，３−ジオキソラン−１−イル）−メチルコイミダゾ
ール； １−　（（２−（４’−ブロモー２−ビフェニル）−１
，３−ジオキソラン−１−イル）メチルコイミダゾール
： １−（（２−（４’−り°コロ−２−ビフェニル）−１
，３−ジオキソラン−１−イル）メチルコイミダゾール
： １−　（（２−（４−クロロ−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキソラン−１−イル）メチルコイミダゾール： １−［（２−（４−ブロモ−２−ビアェニＡ）−１，３
−ジオキソラ、ンーｌ−イル）メチルコイミダゾール； １−（（２−（５−クロロ−２−ビフェニル）−１，３
−ジオキソラン−ｌ−イル）メチルコイミダゾール； １−［（２−（５−ブロモー２−ビフェニル）−１，３
−ジオキソラン−１−イル）−メチルコイばダ′ゾール
； ェニル）−１，３−ジオキノラン−１−イル）−メチル
〕イミグ／−ル； １−　［（２−（３’　、　４’−ツメナル−２−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキソラン−１−イル）メチルコ
イミダゾール； １−　［２−（３’−メチル−２−ビフェニル〕−１，
３−ジオキサン−１−イル）メチル〕イミダ／−ル； １−［（２−（４’−メチル−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−１−イル）メチル〕イミグ／−ル； １−Ｃ（２−（２′−ｔ−ブチル−２〜ビフエニル）−
１，３−ジオキサン−１−イル）メチル〕イεグ！−ル
； １−　［＜　２−　＜　４゛−ブロモー２−ビフェニル
）−１，３−ジオキ茅ンー１−イル）メチルコイミダゾ
ール； １−［（２−（４’−クロロ−２−ビフェニル）−１，
３−ジオキサン−１−イル）メチルコイミダゾール； １−（（２−（４−クロロ−２−ビフェニル）−１，３
−ジオキサン−１−イル）メチルコイミダゾール； １−Ｃ（２−（４−ゾロモー２−ビフェニル）−１，３
−ジオキサン−１−イル）メチルコイミダゾール： １−（（２−（５−クロロ−２−ビフェニル）−１，３
−ジオキサン−１−イル）メチルコイミダゾール； １−（２−（５−〕〕？モー２−ピフェニル−１，３−
ジオキサン−１−イル）メチルクイミグゾール： １−　［２−（３’　、　５’−ジフルオロ−２−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキサン−１−イル）メチル〕イ
ミダゾ−んｔ １−　〔（２−（３’　、　４’−ジメチル−２−ピフ
ェニル）−ｔ　、３−ジオキサン−１１ル）メチルコイ
ミダゾール】 １−（（２−（４’−ｎ−ブトキシ−４−ビフェニル）
−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミダゾ
ール； １−　（（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビ
フェニル）−１，３−ジオΦノランー２−イル）メチル
コイミダゾール； ］　−（（２−（２、２’−ツメチル−４′−メトキシ
−４−ビフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチルコイミダゾール； １−（（２−（３−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキノラン−２−イル）メチルコ
イミダゾール； １−［（２−（２’、５−ジエチル−４゛−メトキフー
４−ビフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）
メチルコイミダゾール： １−　（（２−（４’−メトキシ−４−ビフェニル）−
４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
コイミダゾール； １−　（（２−（２’−メチル−４′−メトキシ−４−
ビフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチル〕イミダゾール：１−　（（２−（２′
−エチル−４′−メトキシ−４−ビフェニル）−４−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール；１−　（（２−（２’−プロピル−４′−メ
トキシ−４〜ビフエニル）−４−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）メチルコイミダゾール；１−　（
（２−（２’　、　４’−ジメトキシ−４−ピフェニル
）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メ
チルコイミダゾール； １−［（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチル〕イミダ！−ル；１−　［（２−（４’−メ
トキシ−４−ビフェニル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）メチルコイミダゾール； １−〔（２，−（２’−メチル−４′−メトキン−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル
コイミダゾール １−　［（２−（２’−エチル−４′−メトキシ−４−
ビフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）１−　
［（２−（２’−ゾロピル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイ
ミダゾール： １−　（（２−（Ｚ’　、　４’−ジメトキシ−４−ビ
フェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）−メチル
コイミグゾール： １−（（２−（２−メチル−４−メトキシ−４−ビフェ
ニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイミ
ダゾール： １−（（２−（２−メチル−２′−メチル−４′−メト
キシ−４−ビフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）メチルコイミダゾール；１−（（２−（３−メチル
−４′−メトキシ−４−ビフェニル）−１，３−ジオキ
サン−２−イル）メチルコイミグゾール； １−（（２−（２，５−ジエチル−４′−メトキシー４
−ビフエニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチ
ルコイミダゾール； １−　（（２−（２’−ゾロビル−４′−メトキシー４
−ピフエニル）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）メチルコイミダゾール：１−（（２−（２’、
４’−ジメトキシ−４−ビフェニル）−４−メチル−１
，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイミダゾール； １−（（２−（２−メチル−４′−メトキシ−４−ビフ
ェニル）−４−メチル−１，３−ノオ千サンー２−イル
）メチルコイミダゾール；１−（（２−（２，２’−ジ
メチル−４′−メトキシ−４−ビフェニル）−４−メチ
ル−１，３−ジオキサン−２−イル〕メチル〕イミダゾ
ール；１−（（２−（３−メチル−４′−メトキシ−４
−ビフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）メチルコイ２ダゾール；１−（（２−（４−ビ
フェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキサン−
２−イル）メチルコイミダゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−４−ｎ−ブチル−１
，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイミグゾール； １−　（（２−（４−ビフェニル）−５−メチル−１，
３−ノオキサンー２−イル〕メチル〕イミダゾール； １−（（２−（４−ビフェニル）−５−エチル−１，３
−ジオキサン−２−イル）メチルコイミダゾール； １−［（２−（４−ビフェニル）−５−ｎ−ブナルー１
．３−ジオキサン−２−イル）メチル〕イミダ！−ル； １−　［（２−（４−ビフェニル）−５，５−ツメチル
−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイミダゾー
ル： １−［（２−（３−ビフェニル）−１，３−ジオキサン
−２−イル）メチルコイミダゾール：１４（２−（２−
ビフェニル）　＋、　１　、３−ジオキサン−２−イル
）メチル〕イミダゾール；以下余白 実施例団 遊離塩基の塩への変換 エーテル性塩化水素を、無水エーテル３０１に溶解した
１−（（２−（４−ビフェニル）　−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）メチルコイミダゾールの攪拌浴液に、
沈殿が完結するまで調下する。

生成物を濾別し、エーテルで洗浄し、空気乾課し次いで
メタノール／酢酸エーテルから再結晶し、融点２６２〜
２７７℃ｔＶする１−（（２−（，４−ビフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイ建メゾー
ル塩駿塩を得る。

同様の方法によ襲、塩基の形態にある式Ｉの全ての化合
物を以下の遍歯な鐵を用いて処理することによりそれ等
の医薬として許容され得ゐ酸付加塩に変換することが出
来る：例えば、塩−１美戚、硫酸、嬶＊、りン峨、酢酸
、ゾロビオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シ
、つ績、マロン−、コハタ鍍、りンｆ＠、ｖイレン戚、
フマール酸、泊石識、クエン酸、安息香酸、ケイ灰戚、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルホンスルホン酸、又はサリチル酸等。

夾癩例■ 塩の遊離塩基−＼の変換 ノクロロメタン１ＯＱＨｉ中Ｖ化会物１−（（２−（４
−ビフェニル）−１、３−ジオキサン−２−イル）−メ
チル〕イｉダゾール銅鍍塩を塩が完全に溶層するまで過
刺の４炭酸カリウム醪液で掘盪する０次いで有機層を分
離し、水で二回洗浄し、乾鯖しくＭｇ８０４）　ｖ＜い
で蒸発させ油状物として１−［（２−（４−ビフェニル
）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル〕イミダ／
−ルｔ−得た。

同様の方法により、夷厖例Ｉ及び頚で表されている悸な
弐Ｉで表さｎる全ての化合齋の酸付加塩を塩基の形總に
６るそれ等の対応する化合物に変換され得る。

兼適例Ｖ 酸付加塩の直齋交換 酢酸エチルに溶解した１−（（２−（４−ビフェニル）
−１，３−ジオキサン−２−イル）メチルコイミダゾー
ルアセテートを、沈殿が丁度完結するまでエーテル性塩
化水素で処理する。生成物を濾別し、乾燥し、次いでメ
タノール／アセトンから再結晶し融点２６２〜２７７℃
を有する１−（（２−（４−ビフェニル）−１、３−ジ
オキサン−２−イル）メチルコイミダゾール塩酸塩を得
る。

爽處例■ 鎮痘作用 ム４大亀気刺激試験 ｌＡ！！ｉ！作用の開始はＪ、　Ｐｈａｒｎｉａｓ＊ｌ
　、　ｋｇ、　Ｔｈ＠ｒ。

１０６巻、３１９〜３３０頁（１９５２年）に記載され
ている如龜「抗痙−作用−最大電気刺激試験」及び以下
の例によって決定される。

１０匹のオスのヒル）　、ｆ１国！ウスの債畝岬をこれ
等の実験の為に用いた。試験前の予め定められた時間に
、薬物又社ビしクルｔｍ腔円又ｔｉ鮭口の例れかによシ
投与し九、過当な時間に、電気刺砿装置により発生した
経角膜電気刺練にマウスを安ねた（Ｗｏｏｌｂｕｒｙ、
　Ｌ、ム、及びＤａｖｅｎｐｏｒｔ、Ｖ、Ｄ　：デザイ
ンアンドユース第１アニ、−エレクトロン、。

クスイージャーアノ譬しイタスアンドアナリシスがノア
クターズオルタリングスイノヤースレ、シュホールドア
ンド／ｌターン（Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｕｓｅ　ｏｆ
　ａｎｅｗ＊ｌ＠ｃｔｒｏ＠ｈ＠ｅｋ　ｓ＠１ｚｕｒｅ
　ａｐａｒａｔｕｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｙａｔａａｆｔ
＊＠ｔ＠ｒ＊　　ａｌｔ＠ｒｉｎｇ　　ｓ＊１ｉｕｒ＠
　ｔｈｒ＠５ｈｏｌｄ　　ａｎｄ　　ｐａｔｔ＠ｒｎ）
、Ａｒａｂ＠Ｉｎｔ＠ｒｎ、　Ｐｈａｒｏｕｓｏｋｙｎ
、　Ｔｈ＊ｒ、　９２巻＝９７〜１０７ｊ［，１９５２
年）、刺激（５０ミリアンペア、０．２秒）は三種の禰
成費素の発作七−起し九二’１ｉｂｉｔ性伸臘、！ｉ！
ｌＩＩ性屈曲及び間代性発作、この試−の判定基準、即
ち強直性伸展性発作の拮抗作用はエンドポイントとして
利用され友、試験化合物の数回の投与から巣められた針
数的結米ＩＷＤ５ｏ’ｉ決定する為に用い九（Ｌｉ　ｔ
ｃｈｆ　ｔｏ　１ｄａＪ−Ｔ−及びＷｉｌ・・Ｘ・―、
Ｆ、：シンプリファイドメソドオツ工ヴアリ、・エイデ
ィングドーズーエフェ・クティプイクススペリメント（
Ａ　５１ｍｐＨｆｉ＠ｄ　ｈ／１ａｔｈｏｄ　ｏｆＷｖ
ａｌｕａｔｉｔ＋ｇ　Ｌ）ｏａｔ　−ｅｆｆ＠ｃｔｉｖ
＠ｆｉｘｐｅｒｉｍ＊ｎｔｓ　）　Ｊ。

Ｐｈａｎｉ＋ａｃｏ１．ｋｐ＊Ｔｈ＊ｒ、　９．６％、
９９〜１１３貝、１９４９牛）。

不Ｓａ明化ビ切に％’ｉ１する電大電Ａ−１１瓢Ｅ馬０
（経口）を下記の表に示す。

Ｂ、神経学的欠損試験 テーブルの上方に吊し丸鋼線上にマウスｔ装置いた。１
０秒以上縁上に残っているマウスは化付物によりて璽さ
れなかったものとみなした。賦−化合物ｔ−数回投与す
ることによって１ｋＪｃ）られ九耐畝的績米を、神経学
的欠損の誘発を決定する為に用い九。本発明の化合物に
対する神経学的欠損ＥＤ５゜ｋｌＦ記の衆に示す。

ＥＤ５゜（経口）の−釆 ビフェニル　Ｃ＝９　　　３０　　　）１００　　）１
００　　　　１ピア、＝ル　０ＣｋＬ２ＣＨ２０３０３
０＞２００　　　）６．７鑞気刺減に対する神経学的欠
損のＥＤ　ｓｏの割合は化合物の安定性を示す、その値
が大きければ大きい種化合物の安全限界は大きい。

実施例■ 次の＠粂組成′＠は、ａｍｔ’治僚す治療に哺乳動物に
経口投与する為に用いられるｍｈｉ、＠の代表例である
。

活性成分　　　　　　　　　　２００ ステアリン赦マグネシウム　　　　　　３デンプン　　
　　　　　　　　　３０ ラクトース　　　　　　　　　１１６ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　３活社成分１
−（（２−（４−ビフェニル）　−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）メチルコイ電ダゾール塩誠塩を、慣の成
分と配合し欠いで＃混合物を感剤としてメタノールを用
いて粒状にした０次いで製剤ｔｔｇ１１ｔ、、適当なタ
ブレット成＃慣を用いて活性化合物２００　＜　ＩＪグ
ラムを金層する錠剤に成形し友。

！ＪｌｌＩｍｉＰＩｌ！１ａｌ 静脈内及び非経口的注入用に適する製剤は、久の物質を
含むことが出来る。

成分　　　　　−ｗ／ｖ 活性成分　　　　　　　　　　　　υ、５Ｉ／プロピレ
ングリコール　　　　　　　　２０．（１ポリエチレン
グリコール４００　　　　　　　２０．０ｊｌトウイー
ン　８０　　　　　　　　　１．０１０．９ｓ食塩婚液
適量　　　　　　　　１００ｍ活性化合物１−（（２−
（４−ビフェニル）１．３−ジオキソラン−２−イル）
メチルコイミダゾール塩酸塩をプロピレンダリコール、
ポリエチレングリコール４００及びトウイーン８ｏに俗
解する６次いで０．９％の食塩浴液の充分量を攪拌し乍
ら添加し１００−の＃ｌ液を得、これｔ　Ｏ，２ミクロ
ンのメンブランフィルタ−に通して濾過し畝−条件下で
充積する・ 以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式Ｉ： （式中、Ａは未置換ビフェニルであるか、又は一つの環
   又は双方の環を一権もしくはそれ以上の・・口、又は低
   級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチ
   ル置換基で置換したビフェルであシ； ２は未置換エチレンもしくは１個の低級アルキル置換基
   で置換されたエチレン、又は未置換プロピレンもしくＦ
   ｉ１棟又は二種の低級アルキル置換基で置換されたプロ
   ピレンである〕 で六わされる化合物； 又はそれらの医薬として許容され得る酸付加塩単独又は
   少なくとも一種の医薬として許容され得る賦形剤と混合
   して含んでなる医薬組成物・２　前ｋＺが未置換もしく
   は置換エチレンである、特＃ｅ＋’―求の軛囲鉋ｌ填配
   躯の組成物。 ３、　　ｌＩｆ’ｉｃ’Ａが未置換ビフェニルである、
   竹ｉＦＦ艙求の範囲第２項記載の組成物。 ４　前舊〔化合物が１−（２−（４−ビフェニル）−１
   ，３−ジオキソラン−２−イル）メチルコイミダゾール
   又はそれらの医業として許容され得る酸付加塩である、
   特許請求の範囲第３項記載の組成物。